FDA ANDA 제출: 불순물 한도의 타당성 근거 부족에 따른 접수 거부 한글 번역

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ANDA 제출: 불순물 한도의 타당성 근거 부족에 따른 접수 거부

ANDA Submissions — Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2016년 8월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 낼 때 불순물 한도의 근거가 부족하면 FDA가 서류를 아예 접수하지 않는다(RTR)는 점을 알려 주는 문서예요.

안전성 확인 역치를 넘는 지정된 확인 불순물, 확인 역치를 넘는 지정된 미확인 불순물은 한도를 정한 근거를 꼭 붙여야 하고, 비지정 불순물 한도는 확인 역치보다 높게 잡으면 안 돼요.

근거는 참조의약품(RLD) 수준 이하, 주요 대사체, 과학 문헌, 독성시험 네 가지 중 하나로 보여 주면 되니, III항 B의 목록과 각주를 먼저 읽어 두면 좋아요.

USP 모노그래프 기준이 확인 역치보다 높아도 확인 역치를 넘지 못한다는 각주처럼 실무에서 자주 헷갈리는 내용이 각주에 많으니 꼼꼼히 보세요.

역치의 정의와 계산은 ICH Q3A(R2)와 Q3B(R2)를 함께 보면 이해가 훨씬 쉬울 거예요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs)이 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Office of Generic Drugs in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 최초 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과, 신청자가 완제의약품의 새로운 함량에 대한 허가를 받고자 하는 ANDA의 사전승인 변경신청(PAS)을 FDA에 제출하려는 신청자를 돕기 위한 것이다.² 이 가이던스는 FDA가 ANDA의 접수를 거부(refuse to receive, RTR)하는 원인이 될 수 있는 불순물 정보 관련 결함을 집중적으로 다룬다.^3,4 접수 거부 결정은 ANDA가 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하지 않다고 FDA가 판단하였음을 뜻한다.⁵

This guidance is intended to assist applicants preparing to submit to the Food and Drug Administration (FDA) original abbreviated new drug applications (ANDAs) and prior approval supplements (PASs) to ANDAs for which the applicant is seeking approval of a new strength of the drug product.² The guidance highlights deficiencies in relation to information about impurities that may cause FDA to refuse to receive (RTR) an ANDA.^3,4 An RTR decision indicates that FDA determined that an ANDA is not sufficiently complete to permit a substantive review.⁵

² 이 가이던스에서 ANDA라는 용어는 ANDA와 새로운 함량에 대한 PAS 제출을 뜻한다.

² For purposes of this guidance, the use of the term ANDA will mean ANDAs and new-strength PAS submissions.

³ 이는 허가 거부(refuse-to-approve) 결정과 혼동해서는 안 된다.

³ This should not be confused with a refuse-to-approve determination.

⁴ 현재 다음 유형의 제품은 이 가이던스에서 제외된다. (1) 생물의약품/생명공학의약품, (2) 펩타이드, (3) 올리고뉴클레오타이드, (4) 방사성의약품, (5) 발효 제품, (6) 발효 제품에서 유래한 반합성 제품, (7) 생약 제품, (8) 동물 또는 식물 유래의 조제품(crude products), (9) 거울상이성질체 불순물. ANDA에 대한 적용 여부에 관한 추가 정보는 산업계 가이던스 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」와 「ANDAs: Impurities in Drug Products」를 참조하고, 산업계 가이던스 「Q3A(R) 신규 원료의약품 중 불순물(Q3A(R))」과 「Q3B(R2) 신규 완제의약품 중 불순물(Q3B(R2))」도 참조한다.

⁴ The following types of products are currently excluded from this guidance: (1) biological/biotechnologicals; (2) peptides; (3) oligonucleotides; (4) radiopharmaceuticals; (5) fermentation products; (6) semisynthetic products derived from fermentation products; (7) herbal products; (8) crude products of animal or plant origin; and (9) enantiomeric impurities. For additional information on the applicability to ANDAs, see guidances for industry ANDAs: Impurities in Drug Substances; ANDAs: Impurities in Drug Products; See also, guidances for industry Q3A(R) Impurities in New Drug Substances (Q3A(R)); and Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (Q3B(R2)).

⁵ 21 CFR 314.101(b)(1).

접수 거부 결정으로 이어지는 대표적인 결함은 다음과 같다. (1) 원료의약품과 완제의약품에서 안전성 확인 역치를 초과하는 지정된 확인 불순물에 대해 제안한 한도의 타당성 근거를 제시하지 않은 경우, (2) 확인 역치를 초과하는 지정된 미확인 불순물에 대해 제안한 한도의 타당성 근거를 제시하지 않은 경우, (3) 비지정 불순물(예: 모든 미지 불순물)에 대해 확인 역치를 초과하는 한도를 제안한 경우.

Typical deficiencies leading to an RTR decision include: (1) failing to provide justification for proposed limits in drug substances and drug products for specified identified impurities that are above qualification thresholds; (2) failing to provide justification for proposed limits for specified unidentified impurities that are above identification thresholds; and (3) proposing limits for unspecified impurities (e.g., any unknown impurity) that are above identification thresholds.

이 가이던스는 FDA가 접수 거부 판정을 내릴 수 있거나 내리게 될 불순물 정보 관련 결함을 빠짐없이 나열하려는 것이 아니다. 이 가이던스는 제안한 불순물 한도의 타당성 근거를 제시하지 않으면 FDA가 ANDA의 접수를 거부할 수 있음을 분명히 하려는 것이다. 또한 신청자가 ANDA 제출자료에 불순물에 대한 적절한 타당성 근거를 포함하도록 권고 사항을 제시한다.

This guidance is not meant to be a comprehensive list of deficiencies in relation to impurity information that may or will lead FDA to make an RTR determination. Rather, this guidance clarifies that a failure to provide justification for proposed impurity limits may lead FDA to RTR an ANDA. It also makes recommendations to ensure that applicants include appropriate justification for impurities in their ANDA submissions.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로서 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.⁶

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.⁶

⁶ 이 가이던스는 여러 곳에서, FDA가 ANDA에서 특정 유형의 결함을 발견하면 그 ANDA의 접수를 거부할 것이라고 밝힌다. 이러한 서술은 신청자나 FDA에 법적 의무를 부과하는 것이 아니라 투명성을 위해 넣은 것임을 이해하는 것이 중요하다. 이는 FDA가 통상적인 경우 이 가이던스에 기술한 사유로 ANDA의 접수를 거부할 것이라는 뜻이다. 이 가이던스는, 이 가이던스에 기술한 바와 같이 FDA가 통상적인 경우라면 신청서가 충분히 완전하지 않다고 보아 접수를 거부할 때에도, ANDA 신청자가 특정 상황에서 ANDA 접수에 관한 규정 요건이 충족되었음을 입증할 수 있는 가능성을 배제하지 않는다.

⁶ At various points this guidance notes that when FDA sees a particular type of deficiency in an ANDA it will RTR the ANDA. It is important to understand that such statements do not impose legal obligations on applicants or on FDA, but are included for purposes of transparency. This means that FDA, in the normal course, will RTR an ANDA on the grounds described in this guidance. This guidance does not preclude the possibility that an ANDA applicant may be able to demonstrate, in particular circumstances, that the regulatory requirements for receiving an ANDA have been met even when, as described in this guidance, FDA would in the normal course find the application not sufficiently complete and RTR it.

II. 배경II. BACKGROUND

2012년 제네릭의약품 허가 수수료 개정법(Generic Drug User Fee Amendments of 2012, GDUFA)의 제정에 따라,⁷ 제네릭의약품실(OGD)은 “프로그램 1년 차 말까지 ANDA 및 기타 관련 제출자료에 대한 강화된 접수 거부 기준”의 개발을 비롯한 여러 업무를 맡게 되었다.⁸ 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하지 않은 ANDA를 제출한 뒤 신청자의 재제출과 FDA의 회신을 여러 차례 거치며 “보완”하는 관행은 본질적으로 비효율적이고 자원을 낭비하므로, 강화된 접수 거부 기준이 중요하다.

Pursuant to the enactment of the Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (GDUFA),⁷ the Office of Generic Drugs (OGD) is tasked with a number of activities, including the development of “enhanced refusal to receive standards for ANDAs and other related submissions by the end of year 1 of the program….”⁸ Enhanced RTR standards are important because the practice of submitting an ANDA that is not sufficiently complete to permit a substantive review, which then is “repaired” via several cycles of applicant resubmission and FDA response, is inherently inefficient and wasteful of resources.

⁷ 2012년 제네릭의약품 허가 수수료 개정법(GDUFA), 공법(Public Law) 112-144, 제III편.

⁷ Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (GDUFA), Public Law 112-144, Title III.

⁸ 「Generic Drug User Fee Act Program Performance Goals and Procedures」(합의서, Commitment Letter) 참조: http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/UCM282505.pdf.

⁸ See Generic Drug User Fee Act Program Performance Goals and Procedures (the Commitment Letter): http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/UCM282505.pdf.

FDA는 제출된 ANDA를 하나하나 평가하여 FDA 심사를 위해 접수할 수 있는지 판단한다. FDA가 ANDA를 접수했다는 것은 그 ANDA가 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하다는 1차 판단을 FDA가 내렸다는 뜻이다.⁹ 21 CFR 314.101의 FDA 규정은 FDA가 어떤 경우에는 ANDA의 접수를 거부할 수 있고 다른 경우에는 거부하게 되는 규제 권한을 부여한다.¹⁰

FDA evaluates each submitted ANDA individually to determine whether it can be received for Agency review. FDA’s receipt of an ANDA means the Agency has made a threshold determination that the ANDA is sufficiently complete to permit a substantive review.⁹ FDA’s regulations at 21 CFR 314.101 provide the regulatory authority by which FDA may in certain cases, and will in others, RTR an ANDA.¹⁰

⁹ 21 CFR 314.101(b)(1) 참조.

⁹ See 21 CFR 314.101(b)(1).

¹⁰ 21 CFR 314.101(d)-(e) 참조.

¹⁰ See 21 CFR 314.101(d)-(e).

일반적으로 FDA는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)항과 21 CFR 314.101 및 기타 규정(예: 다음 규정)에서 요구하는 정보가 포함되지 않은 ANDA는 실질 심사를 위해 접수하지 않는다.¹¹

Generally, FDA will not receive an ANDA for substantive review unless it contains the information required under Section 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and in 21 CFR 314.101 and other regulations, for example:¹¹

21 CFR 314.50
21 CFR 314.94
21 CFR 320.21
21 CFR 320.22

21 CFR 314.50
21 CFR 314.94
21 CFR 320.21
21 CFR 320.22

¹¹ 경우에 따라 다른 법률이나 규정이 적용될 수 있다.

¹¹ In certain cases, other statutes or regulations may apply.

이 가이던스는 제안한 불순물 한도의 타당성 근거가 없어 FDA가 ANDA의 접수를 거부할 것으로 예상되는 경우를 중점적으로 다룬다.¹²

This guidance focuses on when FDA expects to RTR an ANDA because it lacks justification for proposed impurity limits.¹²

¹² FDA는 접수(filing) 시점에 ANDA의 내용을 검토하여, 무엇보다도 ANDA 신청자가 제안한 불순물 한도에 대해 완전한 타당성 근거를 제시했는지 판단한다. FDA는 제안한 불순물 한도의 타당성 근거에 대한 면밀한 검토를 접수 이후 ANDA의 기술 심사 단계에서야 실시한다. 신청자가 원료의약품(§314.50(d)(1)(i))과 완제의약품(§314.50(d)(1)(ii)(a))의 적절한 순도를 보장하도록 돕기 위해, FDA는 다음 산업계 가이던스를 발간하였다. 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」, 「ANDAs: Impurities in Drug Products」, 「M7 잠재적 발암 위험을 제한하기 위한 의약품 중 DNA 반응성(돌연변이원성) 불순물의 평가 및 관리」.

¹² At the time of filing, FDA reviews the content of an ANDA to determine, among other things, whether the ANDA applicant has provided a complete justification for proposed impurity limits. FDA does not conduct a thorough review of the justification of the proposed impurity limits until after filing, during technical review of the ANDA. To help applicants ensure the appropriate purity of their drug substance (§314.50(d)(1)(i)) and drug product (§314.50(d)(1)(ii)(a)), FDA has published the following guidances for industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances; ANDAs: Impurities in Drug Products; and M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

III. 원료의약품 및 완제의약품 중 불순물 한도의 타당성 입증III. JUSTIFYING IMPURITY LIMITS IN DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS

모든 ANDA에는 원료의약품과 완제의약품의 조성, 제조 및 기준 및 시험방법에 대한 기술이 포함되어야 한다(21 CFR 314.94(a)(9) 및 314.50(d)(1) 참조). 신청자는 원료의약품의 합성(또는 분리) 및 정제 방법, 제조·포장 중 사용하는 공정 관리, 원료의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보장하는 데 필요한 기준 및 시험방법 등을 포함하되 이에 한정되지 않는, 원료의약품에 대한 완전한 기술을 제출하여야 한다(§314.50(d)(1)(i)).

All ANDAs must contain a description of the composition, manufacture, and specifications of the drug substance and the drug product (see 21 CFR 314.94(a)(9) and 314.50(d)(1)). Applicants are required to submit a full description of the drug substance including, but not limited to: its method of synthesis (or isolation) and purification of the drug substance; the process controls used during manufacture and packaging; and the specifications necessary to ensure the identity, strength, quality, and purity of the drug substance (§314.50(d)(1)(i)).

신청자는 또한 완제의약품 제조에 사용하는 모든 구성 성분¹³의 목록(완제의약품에 남아 있는지와 관계없이), 각 구성 성분의 기준 및 시험방법, 그리고 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가 및 생체이용률을 보장하는 데 필요한 기준 및 시험방법을 제출하여야 한다(§314.50(d)(1)(ii)(a)). 순도를 보장하기 위해, 신청자는 원료의약품과 완제의약품 중 불순물에 대한 적절한 한도를 제안하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

Applicants are also required to submit a list of all components used in the manufacture of the drug product¹³ (regardless of whether they appear in the drug product) and a statement of the specifications for each component and the specifications necessary to ensure the identity, strength, quality, purity, potency, and bioavailability of the drug product (§314.50(d)(1)(ii)(a)). To ensure purity, applicants should propose and justify appropriate limits on the impurities in their drug substances and drug product.

¹³ 완제의약품에서 모니터링하는 불순물은 분해산물로 분류된다. 원료의약품 합성에서 생기는 공정 불순물은 보통 원료의약품 시험에서 관리하므로, 분해산물이기도 한 경우가 아니면 일반적으로 완제의약품 기준 및 시험방법에 포함하지 않는다.

¹³ Impurities that are monitored in the drug product are classified as degradation products. Process impurities from the drug substance synthesis are normally controlled during drug substance testing, and therefore are not generally included in drug product specifications, unless they are also degradation products.

A. 불순물 정보 부족에 따른 접수 거부A. Refusal to Receive for Lack of Impurities Information

FDA는 §314.94에서 요구하는 정보 — 원료의약품과 완제의약품의 순도 입증 및 불순물과 잔류물에 관한 정보를 포함한다 — 를 외견상 포함하지 않아 충분히 완전하지 않은 ANDA의 접수를 거부할 수 있다(§§314.101(d)(3), 314.94(a)(9)(ANDA에 § 314.50(d)(1)에서 요구하는 정보를 포함하도록 요구함))(Final Rule on Abbreviated New Drug Applications, 57 FR 17950 at 17959 (1992년 4월 28일)도 참조).¹⁴

FDA may RTR an ANDA that is not sufficiently complete because it does not on its face contain information required under §314.94, which includes a demonstration of the purity of the drug substance and drug product and information on impurities and residues (§§314.101(d)(3), 314.94(a)(9) (requiring ANDA to contain the information required under § 314.50(d)(1)) (see also Final Rule on Abbreviated New Drug Applications, 57 FR 17950 at 17959 (Apr. 28, 1992)).¹⁴

¹⁴ “ANDA 제품에 존재할 수 있는 불순물 또는 잔류물에 관해서는, ANDA 신청자가 신청서의 화학, 제조 및 품질관리 항의 일부로 원료의약품과 완제의약품에 관한 정보를 제공하여야 한다. 여기에는 불순물과 잔류물에 관한 정보가 포함된다.” 57 FR 17950 at 17959.

¹⁴ “As for possible impurities or residues in the ANDA product, ANDA applicants would be required to provide information on the drug substance and the drug product as part of the chemistry, manufacturing, and controls section of the application. This would include information on impurities and residues.” 57 FR 17950 at 17959.

따라서 FDA는 다음의 경우 ANDA의 접수를 거부할 수 있다. (1) 원료의약품과 완제의약품에서 안전성 확인 역치를 초과하는 지정된 확인 불순물에 대해 제안한 한도의 타당성 근거를 제시하지 않은 경우, (2) 확인 역치를 초과하는 지정된 미확인 불순물에 대해 제안한 한도의 타당성 근거를 제시하지 않은 경우, (3) 비지정 불순물(예: 모든 미지 불순물)에 대해 확인 역치를 초과하는 한도를 제안한 경우. FDA는 신청자가 관찰된 모든 불순물을 검출할 수 있는 적절한 분석방법을 개발하여 사용할 것으로 기대한다.

Accordingly, FDA may RTR an ANDA for: (1) failing to provide justification for proposed limits in drug substances and drug products for specified identified impurities that are above qualification thresholds; (2) failing to provide justification for proposed limits for specified unidentified impurities that are above identification thresholds; and (3) proposing limits for unspecified impurities (e.g., any unknown impurity) above identification thresholds. FDA expects applicants to develop and use appropriate analytical methods to detect all observed impurities.

원료의약품과 완제의약품의 불순물 특성분석에 관한 자세한 정보는 산업계 가이던스 초안 「ANDA Submissions – Content and Format of Abbreviated New Drug Applications」를 검토할 것을 권장한다.

Applicants are encouraged to review the draft guidance for industry ANDA Submissions – Content and Format of Abbreviated New Drug Applications for more information on the characterization of impurities for drug substances and drug products.

B. 불순물 한도의 타당성 근거 제시B. Providing Justification for Impurity Limits

II항에서 밝힌 바와 같이, 신청자가 원료의약품(§314.50(d)(1)(i))과 완제의약품(§314.50(d)(1)(ii)(a))의 적절한 순도를 보장하도록 돕기 위해 FDA는 두 가지 산업계 가이던스 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」와 「ANDAs: Impurities in Drug Products」를 발간하였다. 이들 가이던스는 원료의약품 중 불순물과 완제의약품 중 분해산물로 분류되는 불순물의 보고, 확인 및 안전성 확인에 관하여 신청자가 포함하여야 할 CMC 정보에 대한 권고를 제시한다. 이들 가이던스는 원료의약품 또는 완제의약품에서 적절한 불순물 한도¹⁵의 타당성을 입증하는 방법에 관한 권고를 제시한다.¹⁶

As stated in Section II, to help applicants ensure the appropriate purity of their drug substance (§314.50(d)(1)(i)) and drug product (§314.50(d)(1)(ii)(a)), FDA has published two guidances for industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances and ANDAs: Impurities in Drug Products. These guidances provide recommendations on what CMC information applicants should include regarding the reporting, identification, and qualification of impurities in drug substances and impurities that are classified as degradation products in drug products. These guidances provide recommendations for justifying appropriate impurity limits¹⁵ in a drug substance or drug product.¹⁶

¹⁵ 이 가이던스에서 사용하는 “불순물 한도(impurity limit)”라는 용어와 이 문단 및 각주 4에서 언급한 FDA 가이던스에서 사용하는 “허용기준(acceptance criterion)”이라는 용어는 같은 뜻이다.

¹⁵ The terms “impurity limit” as used in this guidance and “acceptance criterion” as used in the FDA guidances referenced above in this paragraph and in note 4 are synonymous.

¹⁶ 언급한 가이던스는 일반적으로 원료의약품과 완제의약품에 적용된다. 그러나 FDA가 제품별 가이던스를 발간한 경우에는 가장 엄격한 불순물 확인 역치 또는 안전성 확인 역치가 적용된다. 예를 들어 산업계 가이던스 「Nasal Spray and Inhalation Solution Suspension, and Spray Drug Products – Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation」은 0.1% 이상 수준의 비지정 불순물(분해산물)은 지정하여야 한다고 밝히고 있다. 따라서 이들 특정 제품의 경우 비지정 불순물(분해산물)의 한도는 0.1%를 초과해서는 안 된다.

¹⁶ The referenced guidances apply to drug substances and drug products, generally. However, if FDA has issued a product-specific guidance, the most stringent impurity identification or qualification threshold would apply. For example, the guidance for industry Nasal Spray and Inhalation Solution Suspension, and Spray Drug Products – Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation states that unspecified impurities (degradation products) at levels of 0.1% or greater should be specified. Therefore, for these specific products, the limits for unspecified impurities (degradation products) should not exceed 0.1%.

제네릭 제품에 안전성 확인 역치¹⁷를 초과하는 지정된 확인 불순물 또는 확인 역치^19,20,21를 초과하는 지정된 미확인 불순물¹⁸이 있는 경우, ANDA에서는 불순물 한도를 제안하고 다음 중 하나를 입증하는 근거 자료를 포함하여야 한다.

If a generic product contains specified identified impurities that exceed the qualification thresholds¹⁷ or specified unidentified impurities¹⁸ that exceed identification thresholds,^19,20,21 the ANDA should propose impurity limits and include supporting data to demonstrate that:

¹⁷ 산업계 가이던스 Q3A(R) 및 Q3B(R2) 참조. 확인 역치와 안전성 확인 역치는 의약품의 1일 최대 투여량(MDD)과 불순물의 1일 총 섭취량에 근거하여야 하며, 이는 공개된 완제의약품 용법·용량 표시 정보를 기준으로 한다. 이들 역치는 백분율로 보고하여야 하며, 백분율은 모든 불순물에 대해 ICH 가이던스 표에 따른 불순물의 가장 낮은 1일 총 섭취량(TDI)에 근거하여야 한다.

¹⁷ See guidances for industry Q3A(R) and Q3B(R2). Identification and qualification thresholds should be based on the maximum daily dose (MDD) of the drug and total daily intake of impurities, which refers to the publicly available drug product dosage labeling. These thresholds should be reported as a percentage, and percentages should be based on lowest total daily intake (TDI) of impurities per ICH guidance tables for all impurities.

¹⁸ 앞의 각주 16 참조. 기준 및 시험방법에 지정된 미확인 불순물을 기재하는 경우, FDA는 신청자가 시도한 확인 노력을 기술하고 불순물 수준을 설정할 때 사용한 절차와 세운 가정을 명확히 밝힐 것을 권고한다. 지정된 미확인 불순물은 적절한 정성적 분석 표지(예: 미확인 A, 상대 머무름 0.9인 미확인 불순물)로 지칭하는 것이 중요하다.

¹⁸ See supra, note 16. When specified unidentified impurities are listed in the specification, FDA recommends that applicants describe the identification efforts attempted and clearly identify the procedure used and assumptions made in establishing the level of the impurity. It is important that specified unidentified impurities are referred to by an appropriate qualitative analytical descriptive label (e.g., unidentified A, unidentified with relative retention of 0.9).

¹⁹ 앞의 각주 16 참조. 경우에 따라 불순물의 안전성 확인 역치를 낮추는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어 특정 약물 계열이나 치료 계열의 어떤 불순물이 이전에 환자의 이상반응과 관련되었다는 증거가 있으면, 더 낮은 안전성 확인 역치를 설정하는 것이 중요할 수 있다. 이러한 상황이 생기고 그 상황이 제품별 가이던스에서 이미 고려되지 않은 경우, 이러한 변경은 접수 심사에서 평가하지 않고 ANDA의 기술 심사에서 다룬다.

¹⁹ See supra, note 16. In some cases, it may be appropriate to decrease the threshold for qualifying impurities. For example, if there is evidence that an impurity in certain drug classes or therapeutic classes has previously been associated with adverse reactions in patients, it may be important to establish a lower qualification threshold. When such circumstances arise, and when these circumstances have not already been contemplated in a product-specific guidance, these changes will not be evaluated during the filing review but will be addressed during the technical review of the ANDA.

²⁰ 확인된 불순물, 확인 역치, 안전성 확인, 안전성 확인 역치의 정의는 산업계 가이던스 Q3A(R) 및 Q3B(R2) 참조.

²⁰ See guidances for industry Q3A(R) and Q3B(R2) for definitions of an identified impurity, identification threshold, qualification, and qualification threshold.

²¹ 미국약전(USP) 모노그래프에 비지정 (기타) 불순물에 대해 더 높은 허용기준이 기재되어 있는 경우에도, 비지정 불순물의 허용기준은 산업계 가이던스 Q3A(R) 및 Q3B(R2)의 확인 역치를 초과해서는 안 된다. USP 모노그래프의 비지정 (기타) 불순물 허용기준이 Q3A(R) 및 Q3B(R2)의 확인 역치보다 낮으면, 비지정 불순물의 허용기준은 USP 수준으로 설정하여야 한다.

²¹ Acceptance criteria for unspecified impurities should not exceed the identification threshold in the guidances for industry Q3A(R) and Q3B(R2), even in the case when higher acceptance criteria for unspecified (other) impurities are listed in the U.S. Pharmacopeia (USP) monograph. If the acceptance criteria for unspecified (other) impurities in the USP monograph are lower than the identification threshold in Q3A(R) and Q3B(R2), the acceptance criteria for unspecified impurities should be set to the USP level.

(1) 관찰된 불순물 수준과 제안한 불순물 한도가 참조의약품(RLD)에서 관찰된 수준을 초과하지 않는다.²²
(2) 그 불순물이 원료의약품의 주요 대사체이다.²³
(3) 관찰된 불순물 수준과 제안한 불순물 한도가 과학 문헌으로 적절히 타당성이 입증된다.²⁴ 또는
(4) 관찰된 불순물 수준과 제안한 불순물 한도가 독성시험에서 적절히 평가된 수준을 초과하지 않는다.²⁵

(1) the observed impurity levels and proposed impurity limits do not exceed the level observed in the reference listed drug (RLD) product;²²
(2) the impurity is a significant metabolite of the drug substance;²³
(3) the observed impurity levels and proposed impurity limits are adequately justified by the scientific literature;²⁴ or
(4) the observed impurity levels and proposed impurity limits do not exceed the level that has been adequately evaluated in toxicity studies.²⁵

²² RLD가 더 이상 판매되지 않아 ANDA 신청자가 비교 분석을 위한 검체를 구할 수 없는 경우, 신청자는 그 ANDA가 접수되도록 이 가이던스에 기술한 다른 기준(예: 대사체, 과학 문헌 또는 독성시험)에 근거하여 제안한 불순물 한도의 타당성 근거를 제시하여야 한다. 다른 접근 방법을 사용하려는 신청자는 ANDA 제출 전에 그 접근 방법이 수용 가능한지 확인하기 위해 공식 질의(controlled correspondence)를 제출할 것을 권장한다.

²² In the event that the RLD is no longer marketed, thereby preventing the ANDA applicant from obtaining samples to conduct a comparative analysis, an applicant is required to provide a justification of the proposed impurity limits based on other criteria delineated in this guidance (e.g., metabolite, scientific literature, or toxicity studies) in order for that ANDA to be received. An applicant that wishes to use an alternative approach is encouraged to submit a controlled correspondence to determine the acceptability of the approach prior to ANDA submission.

²³ 산업계 가이던스 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」와 「ANDAs: Impurities in Drug Products」는 원료의약품의 주요 대사체를 안전성이 확인된 것으로 본다고 밝히고 있다. 그러나 주요 대사체인 불순물의 수준이 너무 높으면 역가 등 다른 품질 특성이 크게 영향을 받을 수 있다. 이 경우 FDA는 허용기준을 안전성이 확인된 수준보다 낮게 설정할 것을 권고한다.

²³ The guidances for industry ANDAs: Impurities in Drug Substances and ANDAs: Impurities in Drug Products state that a significant metabolite of the drug substance is considered qualified. However, if the level of the significant metabolite impurity is too high, other quality attributes, such as potency, could be significantly affected. In this case, FDA recommends that the acceptance criterion be set lower than the qualified level.

²⁴ 신청자가 발표된 문헌에 근거하는 경우, 각 문헌의 완전하고 읽기 쉬운 사본을 ANDA 제출자료에 포함하여야 한다.

²⁴ If the applicant relies on published literature, complete and legible copies of each publication should be included in the ANDA submission.

²⁵ 독성 평가에는 인실리코(in silico), 시험관내 및/또는 생체내 분석을 포함할 수 있는 잠재적 유전독성 불순물(PGI)에 대한 평가도 포함하여야 한다.

²⁵ The toxicity assessment should also include an evaluation of potentially genotoxic impurities (PGI) that may include in silico, in vitro and/or in vivo analyses.

ANDA에 위에 기술한 바와 같이 안전성 확인 역치를 초과하는 지정된 확인 불순물 및/또는 확인 역치를 초과하는 지정된 미확인 불순물에 대해 제안한 한도의 타당성을 입증하는 근거 자료나 정보가 없으면, FDA는 §314.101(d)(3)에 따라 그 ANDA의 접수를 거부한다. 또한 비지정 불순물에 대해 확인 역치를 초과하는 한도를 제안한 ANDA도 FDA는 §314.101(d)(3)에 따라 접수를 거부한다.

FDA will RTR an ANDA under §314.101(d)(3) if the ANDA lacks supporting data or information to justify the proposed limits for specified identified and/or specified unidentified impurities that exceed qualification thresholds and/or identification thresholds, respectively, as described above. Also, FDA will RTR an ANDA under §314.101(d)(3) with proposed limits for unspecified impurities that exceed identification thresholds.

자주 묻는 질문

FDA는 어떤 불순물 결함이 있으면 ANDA 접수를 거부하나요?

안전성 확인 역치를 초과하는 지정된 확인 불순물이나 확인 역치를 초과하는 지정된 미확인 불순물에 대해 제안한 한도의 타당성 근거 자료가 없는 경우, 그리고 비지정 불순물에 대해 확인 역치를 초과하는 한도를 제안한 경우 FDA는 §314.101(d)(3)에 따라 ANDA의 접수를 거부합니다.

불순물 한도의 타당성은 어떻게 입증하나요?

관찰된 불순물 수준과 제안한 한도가 참조의약품(RLD)에서 관찰된 수준을 초과하지 않거나, 그 불순물이 원료의약품의 주요 대사체이거나, 과학 문헌으로 적절히 입증되거나, 독성시험에서 적절히 평가된 수준을 초과하지 않음을 보여 주는 근거 자료를 ANDA에 포함하여야 합니다. 문헌에 근거할 때는 각 문헌의 완전하고 판독 가능한 사본을 넣어야 합니다.

USP 모노그래프의 기타 불순물 허용기준이 확인 역치보다 높으면 USP 기준을 따라도 되나요?

아닙니다. USP 모노그래프에 더 높은 허용기준이 있어도 비지정 불순물의 허용기준은 Q3A(R)·Q3B(R2)의 확인 역치를 초과해서는 안 됩니다. 반대로 USP 기준이 확인 역치보다 낮으면 USP 수준으로 설정하여야 합니다.

RLD가 더 이상 판매되지 않아 비교 분석을 못 하면 어떻게 하나요?

대사체, 과학 문헌, 독성시험 등 이 가이던스에 기술한 다른 기준으로 제안한 불순물 한도의 타당성 근거를 제시하여야 ANDA가 접수됩니다. 다른 접근 방법을 쓰려면 ANDA 제출 전에 공식 질의(controlled correspondence)로 수용 가능성을 확인할 것을 권장합니다.