이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)는 잠재적 의뢰자(예: 제대혈은행, 등록기관, 이식센터, 의뢰자-시험책임자 역할을 하는 개별 의사)인 귀하에게, 태반/제대혈 유래의 특정 조혈전구세포(HPC, Cord Blood)¹에 대한 임상시험계획(IND) 신청서 제출을 돕기 위한 조언을 제공한다. 이는 해당 HPC, Cord Blood 단위가 연방규정집 제21편 601부(21 CFR 601)에 따라 허가되지 않았고, 유전성·후천성이거나 골수제거 치료로 인해 발생한 조혈계 질환 환자의 조혈 및 면역 재건을 위해 적합한 인간백혈구항원(HLA) 일치 제대혈 이식이 필요하며, 만족스러운 대체 치료가 없는 경우에 해당한다.

We, the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), FDA, are providing advice to you, potential sponsors (e.g., cord blood banks, registries, transplant centers, or individual physicians serving as sponsor-investigators), to assist in the submission of an Investigational New Drug Application (IND) for certain hematopoietic progenitor cells from placental/umbilical cord blood (HPC, Cord Blood)¹, when such HPC, Cord Blood units are not licensed in accordance with Title 21 of the Code of Federal Regulations Part 601 (21 CFR Part 601), and when a suitable human leukocyte antigen (HLA) matched cord blood transplant is needed for hematopoietic and immunologic reconstitution in patients with disorders affecting the hematopoietic system that are inherited, acquired, or result from myeloablative treatment and there is no satisfactory alternative treatment available.

허가되지 않은 HPC, Cord Blood 단위를 임상 사용에 제공하는 경우, 21 CFR 312의 해당 요건을 충족하는 IND에 따라 유통하여야 한다.

If unlicensed HPC, Cord Blood units are made available for clinical use, they must be distributed under an IND meeting the applicable requirements in 21 CFR Part 312.

이 가이던스는 2013년 6월자 같은 제목의 초안 가이던스(78 FR 36194)를 최종화한 것이며, 2011년 6월자(2011년 8월 2일, 76 FR 46303) “Guidance for Industry and FDA Staff: Investigational New Drug Applications (INDs) for Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications”(2011 IND 가이던스)를 대체한다.

This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated June 2013, (78 FR 36194) and supersedes the guidance entitled “Guidance for Industry and FDA Staff: Investigational New Drug Applications (INDs) for Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications” dated June 2011 (August 2, 2011, 76 FR 46303) (2011 IND guidance).

2011 IND 가이던스에서 바뀐 점은 용어 “HPC-C”를 이 제품의 정식 명칭인 “HPC, Cord Blood”로 바꾼 것, 임상 적응증을 넓힌 것, IND 제출 자료에 목차를 넣어야 하는 요건의 적용 범위를 명확히 한 것이다.

The changes from the 2011 IND guidance include replacing the term “HPC-C” with the term “HPC, Cord Blood,” which is the proper name for these products, expanding the clinical indication, and clarifying the applicability of the requirement for a table of contents in the IND submission.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 2007년 1월 17일자 연방관보 공고(72 FR 1999)에서 최소 조작 제대혈의 허가에 관한 2006년 12월자 초안 가이던스 “Guidance for Industry: Minimally Manipulated, Unrelated, Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution in Patients with Hematological Malignancies”(2006 허가 초안 가이던스)를 공개하였다. FDA는 2006 허가 초안 가이던스에 대한 의견을 받아 검토하였고, 가이던스를 최종화하였다.

In the Federal Register notice dated January 17, 2007 (72 FR 1999), FDA announced the availability of the draft guidance for licensure of minimally manipulated cord blood entitled “Guidance for Industry: Minimally Manipulated, Unrelated, Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution in Patients with Hematological Malignancies” dated December 2006 (2006 draft licensure guidance). FDA received comments on the 2006 draft licensure guidance, those comments were considered, and the guidance was finalized.

FDA는 2009년 10월 20일자 연방관보 공고(74 FR 53753)에서 2009년 10월자 최종 가이던스 “Guidance for Industry: Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications”(2009 허가 가이던스)를 공개하였다. 2009 허가 가이던스는 특정 적응증에 대해 HPC, Cord Blood 단위의 허가를 신청하는 제대혈 제조업자에게 권고 사항을 제공하였다.

In the Federal Register notice dated October 20, 2009 (74 FR 53753), FDA announced the availability of the finalized guidance entitled “Guidance for Industry: Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications” dated October 2009 (2009 licensure guidance). The 2009 licensure guidance provided recommendations to cord blood manufacturers applying for licensure of their HPC, Cord Blood units for specified indications.

2006 허가 초안 가이던스에 대해 FDA가 받은 의견 가운데 일부는 허가 기준을 충족하지 못해 허가받을 수 없는 HPC, Cord Blood 단위에 대한 접근성과 가용성이 중요하다는 점을 강조하였다. FDA는 환자에게 적절히 일치하는 허가된 제대혈 단위가 없고, 허가되지 않은 제대혈 단위가 가장 잘 일치하는 상황이 있을 것임을 인정하였다. 이 제품들의 중요성을 인식하였기에, FDA는 허가되지 않은 HPC, Cord Blood의 IND 제출을 다루는 짝 초안 IND 가이던스를 2009년 10월에 공표하였다. FDA는 2011년 8월에 이 초안 IND 가이던스를 최종화하였다(2011 IND 가이던스).

Some of the comments received by FDA on the 2006 draft licensure guidance expressed the importance of access and availability of HPC, Cord Blood units that do not meet standards for licensure and therefore cannot be licensed. FDA acknowledged that there would be situations in which there will not be a licensed cord blood unit that provides an appropriate match for a patient and that an unlicensed cord blood unit may be the best match. Because we recognized the importance of these products, we published the companion draft IND guidance in October 2009 to address IND submissions for unlicensed HPC, Cord Blood. FDA finalized the draft IND guidance in August 2011 (2011 IND guidance).

FDA는 2011 IND 가이던스를 대체하는 이 가이던스를 발행하는 것과 함께, 2009 허가 가이던스를 대체하는 2014년 3월자 가이던스 “Guidance for Industry: Biologics License Applications for Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic and Immunologic Reconstitution in Patients with Disorders Affecting the Hematopoietic System”(2014 허가 가이던스)도 발행한다.

In addition to issuing this guidance, which supersedes the 2011 IND guidance, we are also issuing a guidance which supersedes the 2009 licensure guidance, entitled “Guidance for Industry: Biologics License Applications for Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic and Immunologic Reconstitution in Patients with Disorders Affecting the Hematopoietic System” dated March 2014 (2014 licensure guidance).

그 가이던스에서 설명하듯이, 2014 허가 가이던스는 2009 허가 가이던스에 있던 임상 적응증을 넓히고 추가로 내용을 명확히 하였다.

As discussed therein, the 2014 licensure guidance expands the clinical indication that was in the 2009 licensure guidance and makes additional clarifying changes.

이 가이던스의 임상 적응증은 2011 IND 가이던스와 2009 허가 가이던스의 적용 범위에 열거된 적응증과 다르다. 이 차이는 FDA가 기존 docket 자료를 다시 검토하고, 2011년 9월 세포·조직·유전자치료 자문위원회(Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee) 회의 내용을 고려한 결과이다(참고문헌 1).

The clinical indications contained in this guidance differ from the indications listed in the scope of the 2011 IND guidance and the 2009 licensure guidance. This difference is a result of the Agency’s re-examination of the legacy docket data and the Agency’s consideration of the proceedings of the September 2011 meeting of the Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee (Ref. 1).

이 가이던스 문서는 만족스러운 대체 치료가 없는 경우에 이식용으로 제공되는 특정 미허가 HPC, Cord Blood 단위에 적용된다. 따라서 이 가이던스는 다음에 해당하는 HPC, Cord Blood 단위에 적용된다.

This guidance document is applicable to certain unlicensed HPC, Cord Blood units that are made available for transplantation in cases when no satisfactory alternative treatments are available. Thus, this guidance applies to HPC, Cord Blood units that are:

이 가이던스는 위에 기술한 것 외의 적응증에 미허가 HPC, Cord Blood를 사용하는 경우에는 적용되지 않는다. 또한 이 가이던스는 허가된 HPC, Cord Blood의 어떠한 사용에도 적용되지 않는다.

This guidance does not apply to the use of unlicensed HPC, Cord Blood for indications other than described above. In addition, this guidance does not apply to any use of licensed HPC, Cord Blood.

HPC, Cord Blood 단위가 허가되지 않은 이유는 여러 가지일 수 있다. 예를 들어 그 이유에는 다음이 포함될 수 있다.

There are a variety of reasons why an HPC, Cord Blood unit may not be licensed. For example, these reasons may include:

이 가이던스 III항에 기술한 HPC, Cord Blood 단위는 IND를 FDA에 제출하고 그 IND가 21 CFR 312.40(b)에 따라 효력을 발생한 때 임상 사용에 제공될 수 있다. IND를 제출하는 개인 또는 단체는 의뢰자로 본다(21 CFR 312.3(b)). IND 의뢰자는 제조업자(일반적으로 제대혈은행), 이식센터, 또는 참여 제대혈은행의 HPC, Cord Blood 단위 유통을 조정하는 국내 또는 국제 제대혈 등록기관일 수 있다.

The HPC, Cord Blood units described in section III of this guidance, may be made available for clinical use when an IND is submitted to FDA and the IND goes into effect under 21 CFR 312.40(b). The individual or entity that submits an IND is considered a sponsor (21 CFR 312.3(b)). The sponsor of the IND may be the manufacturer (generally a cord blood bank), a transplant center, or a national or international cord blood registry involved in coordinating the distribution of HPC, Cord Blood units from participating cord blood banks.

미허가 HPC, Cord Blood 단위를 이식하려는 의사는 IND에 따라 시험책임자가 될 수 있지만, 의뢰자-시험책임자가 될 수도 있다(21 CFR 312.3(b)). 직접 지휘하에 임상시험용 의약품이 투여되거나 조제되는 면허 의사는 시험책임자로 본다. 직접 지휘하에 임상시험용 의약품이 투여되거나 조제되면서 이 가이던스에 기술한 대로 IND도 제출하는 면허 의사는 의뢰자-시험책임자로 보며, 21 CFR 312 D subpart에 규정된 의뢰자와 시험책임자에게 적용되는 요건을 그 IND에 적용되는 범위에서 준수하여야 한다(21 CFR 312.3(b)).

A physician seeking to transplant an unlicensed HPC, Cord Blood unit may serve as an investigator under the IND, but a physician also can be a sponsor-investigator (21 CFR 312.3(b)). A licensed physician under whose immediate direction an investigational drug is administered or dispensed is considered an investigator. A licensed physician under whose immediate direction an investigational drug is administered or dispensed, and who also submits an IND as described in this guidance, is considered a sponsor-investigator, and must comply with the requirements applicable to a sponsor and investigator set forth in 21 CFR Part 312 Subpart D to the extent they are applicable to the IND (21 CFR 312.3(b)).

의뢰자는 다음을 책임진다.

Sponsors are responsible for:

시험책임자는 다음을 책임진다.

Investigators are responsible for:

이 가이던스 문서는 이 가이던스에 기술한 HPC, Cord Blood 단위의 IND에 포함하여야 하는 최소한의 정보를 설명한다. 이 가이던스를 따르는 의뢰자는 여러 제대혈 단위의 사용을 포괄하는 IND 하나를 제출하거나, 환자 한 명에게 사용할 때마다 별도의 IND를 제출하는 방식 가운데 하나를 선택할 수 있다. IND 제출 자료에 포함할 정보의 일반적인 내용과 형식은 21 CFR 312.23에서 찾을 수 있다. 이 가이던스가 적용되는 HPC, Cord Blood 단위의 IND에 포함하여야 하는 최소한의 정보는 표 A에 요약되어 있다. 표 A에 열거한 요건이 전부를 망라한 목록은 아님에 유의한다. 21 CFR 312의 추가 규제 요건이 적용될 수 있다.

This guidance document outlines the minimum information that should be included in an IND for the HPC, Cord Blood units described in this guidance. Sponsors who follow this guidance may choose to either submit one IND to cover the use of multiple cord blood units, or submit a separate IND for each single-patient use. The general content and format of information to be included in the submission of an IND can be found in 21 CFR 312.23. The minimal information that should be included in the IND for the HPC, Cord Blood units for which this guidance is applicable is summarized in Table A. Note that the requirements listed in Table A are not meant to be an exhaustive list. Additional regulatory requirements in 21 CFR Part 312 may be applicable.

A. 표지 – 표지에는 의뢰자의 이름, 주소, 전화번호, 신청 일자, IRB가 시험의 심사와 승인을 책임진다는 서약, 임상시험 모니터링 책임자의 이름과 직함, 의뢰자의 서명을 포함하여야 한다. 이 정보는 Form FDA-1571로 제출하며, 양식은 http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM083533.pdf 에서 볼 수 있다.

A. Cover Sheet – The cover sheet must include: the sponsor’s name, address, and telephone number; date of the application; commitment that an IRB will be responsible for review and approval of the study; name and title of the person responsible for monitoring the clinical investigation; and signature of the sponsor. A Form FDA-1571 is used to convey this information, available at http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM083533.pdf.

B. 목차 – 위에서 밝힌 대로 모든 신청서에는 목차를 넣어야 한다. 환자 한 명의 치료 요청에 대한 목차는 간단할 것으로 예상한다.

B. Table of Contents – As indicated above, all applications must include a table of contents. We expect that a table of contents for requests for treatment of a single patient will be brief.

C. 서두 진술 – 제출 공문(cover letter)에는 IND를 이 가이던스에 따라 제출한다는 점을 분명히 밝혀야 한다. 제출 공문에는 사용할 HPC, Cord Blood 단위를 허가받을 수 없는 이유도 밝혀야 한다(해당 적응증은 이 가이던스 III항 참조).

C. Introductory Statement – The cover letter should plainly indicate that the IND is being submitted in accordance with this guidance. The cover letter should also indicate the reason(s) why the HPC, Cord Blood unit(s) to be used cannot be licensed (see section III of this guidance for applicable indications).

D. 임상시험자 자료집(IB) – 의뢰자가 HPC, Cord Blood 단위를 시험책임자에게 유통하는 경우 IB가 필요하다. 의뢰자-시험책임자는 IB를 작성하지 않아도 된다. IB의 권장 형식은 1996년 4월자 ICH E6 문서 “Good Clinical Practice: Consolidated Guidance”의 7장에 설명되어 있으며, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM073122.pdf 에서 볼 수 있다. IB에는 최소한 제품과 그 제형(세포 함량과 첨가제)을 기술하고, 가능한 위험에 대한 설명을 담아야 한다.

D. Investigator’s Brochure (IB) – An IB is required when the sponsor is distributing an HPC, Cord Blood unit to an investigator. A sponsor-investigator is not required to prepare an IB. The recommended format for an IB is outlined in Chapter 7 of the ICH E6 document “Good Clinical Practice: Consolidated Guidance” dated April 1996, available at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM073122.pdf. At a minimum, the IB must describe the product and its formulation (cell content and additives), and contain a description of possible risks.

HPC, Cord Blood의 취급, 해동, 투여에 관한 지침과 제품 관련 중대한 이상사례 보고에 관한 지침도 포함하여야 한다.

Instructions for HPC, Cord Blood handling, thawing and administration, and instructions for reporting a serious adverse event related to the product should also be included.

E. 계획서 – 환자 한 명의 치료 요청에는 제출 공문 또는 별도의 추가 문서에 환자의 진단명, 치료 이력과 관련 동반 질환, 치료 계획(최소 HPC, Cord Blood 세포 용량 포함), 안전성 모니터링 일정, 안전성 보고 계획, 동의서를 포함하여야 한다. 여러 환자의 치료 요청에서는 계획서에 시험대상자 적격성 요건, 치료 계획, 안전성 모니터링, 결과 평가, 안전성 보고 계획, 표준 동의서 양식을 포함하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(6)(iii)). 계획서의 세부 내용은 HPC, Cord Blood 단위의 사용만으로 한정할 수 있다.

E. Protocol – A request to treat a single patient should include in the cover letter, or an additional separate document, the patient’s diagnosis, treatment history and relevant comorbidities, the treatment plan (including minimum HPC, Cord Blood cell dose), safety monitoring schedule, safety reporting plan, and consent form. For a request to treat multiple patients, the protocol should include the subject eligibility requirements, treatment plan, safety monitoring, outcomes assessment, safety reporting plan, and model consent form (21 CFR 312.23(a)(6)(iii)). The details in the protocol may be limited to use of the HPC, Cord Blood units alone.

결과 평가에는 확인된 이상 경험(예: 혈청전환이나 관련 감염성 질환 병원체 또는 질환 전파의 그 밖의 증거, 생착 실패) 또는 그 밖의 중대하거나 예상하지 못한 결과가 제품 제조상의 문제 때문일 수 있는지를 판단하기 위한 데이터 검토 계획을 포함하여야 한다. 또는 과학적 목적을 가진 일반적인 계획서를 제출할 수도 있다. 어느 경우든 적격성 판단 대상 진단은 이 가이던스 III항에 열거된 것으로 한정된다.

The outcome assessment should include a plan for data review to determine whether any adverse experience (e.g., seroconversion or other evidence of relevant communicable disease agent or disease transmission, failure to engraft) or other serious or unexpected outcomes identified may be due to problems with product manufacture. Alternatively, a conventional protocol with scientific objectives may be submitted. In all cases, the diagnoses for eligibility are limited to those listed in section III of this guidance.

F. 공여자 적격성 – 2005년 5월 25일 이후 제조된 HPC, Cord Blood 단위에 대해서는 21 CFR 1271 C subpart(공여자 적격성 규정)를 따라야 하며, 여기에는 동종 HPC, Cord Blood 공여자마다 공여자 적격성 판정을 하여야 한다는 요건이 포함된다. 환자 한 명의 치료 요청에서는 IND에 공여자 적격성 판정 결과를 포함하여야 한다(21 CFR 1271.55(b) 기록 요약 참조). 여러 환자 대상 계획서에서는 IND에 공여자 적격성 판정에 사용하는 절차를 기술하여야 한다.

F. Donor Eligibility – For HPC, Cord Blood units manufactured on or after May 25, 2005, you must follow 21 CFR Part 1271 Subpart C (Donor Eligibility Regulations) including the requirement that a donor eligibility determination must be made for each allogeneic HPC, Cord Blood donor. For a request to treat a single patient, the IND should include the results of the donor eligibility determination (See 21 CFR 1271.55(b) Summary of records). For a multiple patient protocol, the IND should describe procedures used for making a donor eligibility determination.

공여자 적격성 판정에 관한 추가 정보는 2007년 8월자 FDA 가이던스 “Guidance for Industry: Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)”에서 볼 수 있으며, 이 가이던스는 http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/ucm072929.htm 에서 볼 수 있다. 2005년 5월 25일 전에 제조된 HPC, Cord Blood 단위에 대해서는 감염성 질환 확산을 막기 위해 실시한 공여자 선별검사와 시험을 기술한다.

Additional information about the donor eligibility determination is available in the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)” dated August 2007, available at http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/ucm072929.htm. For HPC, Cord Blood units manufactured before May 25, 2005, describe the donor screening and testing performed to prevent the spread of communicable disease.

HPC, Cord Blood가 부적격 공여자에게서 얻은 것이라면, 21 CFR 1271.3(u)에 정의된 긴급한 의학적 필요가 문서화되어 있고 21 CFR 1271.65에 기술된 요건이 충족된 경우에만 그 HPC, Cord Blood 단위를 사용할 수 있다. 마찬가지로 공여자 적격성 판정이 완료되지 않은 공여자에게서 얻은 HPC, Cord Blood 단위는 21 CFR 1271.3(u)에 정의된 긴급한 의학적 필요가 문서화되어 있고 21 CFR 1271.60의 요건이 충족된 경우에만 사용할 수 있다. 부적격 공여자나 선별검사와 시험이 완전히 이루어지지 않은 공여자에게서 얻은 HPC, Cord Blood 단위에 대한 추가 표시기재 요건은 이 가이던스 H항을 참조한다.

In the event that the HPC, Cord Blood is from an ineligible donor, the HPC, Cord Blood unit may only be used if there is a documented urgent medical need as defined in 21 CFR 1271.3(u) and the requirements described in 21 CFR 1271.65 are met. Similarly, an HPC, Cord Blood unit from a donor for whom the donor eligibility determination is not complete may only be used, if there is a documented urgent medical need as defined in 21 CFR 1271.3(u) and the requirements in 21 CFR 1271.60 are met. See Section H of this guidance, for additional labeling requirements for HPC, Cord Blood units from ineligible or incompletely screened and tested donors.

G. 제조, 출하 시험 및 기준 – IND의 이 부분에는 HPC, Cord Blood 제조의 요약을 제출하여야 하며, 여기에는 처리 과정, 단위에 대해 실시한 시험, 사용한 시험방법, 그리고 단위를 환자에게 사용하도록 출하하기 전에 얻어야 하는 시험 결과의 허용기준에 대한 설명이 포함된다. 처리 과정에 대한 설명에는 혈장 감소, 적혈구 제거, 또는 그 밖에 사용한 유핵세포 농축 방법 등 부피 감소에 관한 정보를 포함하여야 한다. 제조 정보에는 동결보존 절차와 보관에 대한 설명도 포함하여야 한다.

G. Manufacturing, Release Testing and Specifications – In this section of the IND, you should provide a summary of the manufacturing of the HPC, Cord Blood, which includes a description of the processing, testing performed on the unit, test methods used, and the acceptance criteria for test results that should be obtained before the unit is released for use in patients. The description of processing should include information on volume reduction such as plasma reduction, red cell depletion, or other nucleated cell concentrating methods that were used. The manufacturing information should also include the description of the cryopreservation procedure and storage.

FDA는 IND 의뢰자가 여러 HPC, Cord Blood 단위의 처리와 시험에 관한 정보를 모두 얻지 못하는 상황이 있을 것임을 인정한다. 특히 IND에 따라 사용하는 HPC, Cord Blood 단위가 서로 다른 절차, 시험방법, 허용기준을 사용하는 다양한 제조업자에게서 온 경우가 그러할 수 있다. 이런 경우 IND 의뢰자는 HPC, Cord Blood 단위를 선택하는 데 사용할 기준과, 이식 전에 실시할 추가 시험이 있다면 그 내용(예: HLA 확인)을 기술하여야 한다. 이 설명에는 함께 제공되는 제조 기록과 시험 결과, 공여자 기록, 라벨과 표시기재를 어떻게 검토할 것인지, 그리고 HPC, Cord Blood의 수용 여부를 결정하는 데 어떤 기준을 사용할 것인지를 포함하여야 한다.

FDA acknowledges that there will be circumstances in which the IND sponsor may not be able to obtain all of the information on processing and testing of the various HPC, Cord Blood units. In particular, this may be true if the HPC, Cord Blood units that are used under the IND are from a wide range of manufacturers where different procedures, test methods, and acceptance criteria are used. In such cases, an IND sponsor should describe the criteria they will use to select an HPC, Cord Blood unit and what, if any, additional testing will be performed prior to transplantation (e.g., confirmation of HLA). This description should include how you will review accompanying manufacturing records and testing results, donor records, labels and labeling, and what criteria you will use to make decisions on the acceptability of the HPC, Cord Blood.

제조업자에게서 가능한 한 많은 정보를 얻어 그 정보를 IND에 제출하여야 한다. 또한 매 연차 보고에 HPC, Cord Blood 단위를 제공한 제조업자의 누적 목록과, 동결보존 전에 HPC, Cord Blood를 어떻게 조작하였는지에 관한 정보(예: 부피 감소)를 제출할 것을 권장한다.

You should obtain as much information as possible from the manufacturer and submit that information to the IND. We also recommend that you provide in each annual report a cumulative list of the manufacturers that provided the HPC, Cord Blood units and the information on how the HPC, Cord Blood was manipulated before cryopreservation (e.g., volume reduction).

HPC, Cord Blood 단위의 최소 허용기준은 2014 허가 가이던스에서 권고한 출하 기준을 충족할 것을 제안한다. 동결보존 전 시험의 경우 다음이 포함된다.

We suggest that the minimum acceptance criteria for an HPC, Cord Blood unit meet the release criteria recommended in the 2014 licensure guidance. For pre-cryopreservation testing, this would include:

이 기준을 충족하지 못하는 것이 단위를 IND에 따라 사용해야 하는 이유 가운데 하나일 수 있음을 FDA는 이해한다. 따라서 대체 기준과 그 대체 기준이 타당한 조건을 IND 제출 자료에 명확히 정의하고 뒷받침하여야 한다. HPC, Cord Blood 평가에 사용한 그 밖의 시험 결과도 보고하여야 한다. 예를 들어 그러한 시험 결과에는 유핵적혈구 함량, 집락형성단위 시험(CFU), 그 밖의 표현형 분석이 포함될 수 있다.

We understand that failure to meet these criteria may be one of the reasons that a unit will need to be used under IND. Therefore, alternative specifications and the conditions where the alternative would be justified should be clearly defined and supported in the IND submission. Results of other tests used to evaluate the HPC, Cord Blood should be reported. For example, results of such testing may include nucleated red blood cell content, colony forming unit assay (CFU), and other phenotyping analysis.

IND 의뢰자가 제조업자이기도 하다면, IND에는 HPC, Cord Blood를 투여용으로 어떻게 준비하여야 하는지에 관한 이식센터 또는 최종 사용자용 지침을 포함하여야 한다. 이 지침에는 해동, 동결보호제 제거를 위한 세척, 희석, 투여용 재조제 절차가 포함될 수 있다. IND 의뢰자가 제조업자가 아니라면, 단위의 해동과 준비에는 제조업자의 지침을 따를 것을 권장한다.

If the IND sponsor is also the manufacturer, the IND should include instructions for the transplant center or end user regarding how the HPC, Cord Blood should be prepared for administration. Such instructions may include procedures for: thawing; washing to remove cryoprotectant; dilution; and reformulating for administration. If the IND sponsor is not the manufacturer, we recommend that the instructions from the manufacturer be followed for thawing and preparation of the unit.

제조 정보는 다른 IND나 원료의약품 등록자료(DMF) 같은 다른 규제 파일을 참조로 인용할 수 있다. 이렇게 하면 FDA는 귀하의 IND 심사를 뒷받침하기 위해 참조된 규제 파일의 정보를 사용할 수 있다. 다른 규제 파일을 참조하려면, FDA가 이 정보에 접근할 권한이 있음을 밝힌 서명된 상호 참조 서한을 받아 IND 신청서에 포함하여야 한다(21 CFR 312.420(b)). 이 허가 서한에는 참조할 정보와 그 정보가 참조 파일의 어디에 있는지를 명시하여야 한다(21 CFR 312.420(b)). DMF에 관한 정보는 21 CFR 314.420을 참조한다.

Manufacturing information may be incorporated by reference from another regulatory file, such as another IND or a drug master file. This allows FDA to use information in that referenced regulatory file to support the review of your IND. To reference another regulatory file, you must obtain and include in your IND application a signed letter of cross reference stating that FDA has permission to access this information (21 CFR 312.420(b)). This authorization letter must specify the information to be referenced and where the information is located in the referenced file (21 CFR 312.420(b)). See 21 CFR 314.420 for information on drug master files.

H. 표시기재 – 표시기재에는 용기 라벨과 HPC, Cord Blood에 함께 제공되는 모든 문서가 포함된다. 규정에 기술된 모든 용기 라벨과 영어 보충 표시기재(해당하는 경우)의 대표 사본을 IND에 제출하여야 한다. 또한 직접 포장 라벨을 HPC, Cord Blood 단위에 어떻게 부착할 것인지에 대한 설명을 IND에 제출하여야 한다. 예를 들어 의뢰자는 유통 시점에 꼬리표(tie-tag), 2차 겉포장, 또는 그 밖의 수단을 사용하도록 제안하고 그 타당성을 제시할 수 있다.

H. Labeling – Labeling includes the container label and all documents that accompany the HPC, Cord Blood. A representative copy of all container labels and English language supplemental labeling (if applicable), as described in the regulations, should be submitted in the IND. In addition, a description of how the immediate package label will be attached to the HPC, Cord Blood unit should be submitted in the IND. For example, the sponsor may propose and justify the use of tie-tags, a second overwrap, or other means at the time of distribution.

직접 포장 라벨에는 “Caution: New Drug - Limited by Federal (or United States) law to investigational use”(주의: 신약 – 연방(또는 미국) 법에 따라 임상시험용으로만 사용) 문구를 넣어야 한다(21 CFR 312.6(a)).

The immediate package label must include the statements, “Caution: New Drug - Limited by Federal (or United States) law to investigational use” (21 CFR 312.6(a)).

공여자 적격성 기록 요약은 언제나 HPC, Cord Blood와 함께 있어야 한다(2005년 5월 25일 이후 제조된 HPC, Cord Blood 단위의 경우(21 CFR 1271.55). HPC, Cord Blood의 준비와 투여 지침도 HPC, Cord Blood 단위와 함께 제공하여야 한다.

The donor eligibility summary of records must accompany the HPC, Cord Blood at all times (for HPC, Cord Blood units manufactured on or after May 25, 2005 (21 CFR 1271.55). You should also provide instructions for preparation and administration of the HPC, Cord Blood with the HPC, Cord Blood unit.

추가 표시기재 요건이 적용될 수도 있다. 21 CFR 1271.75, 21 CFR 1271.80, 21 CFR 1271.85의 요건이 완전히 충족되지 않았다면, HPC, Cord Blood 단위에는 21 CFR 1271.65(b)(2) 또는 21 CFR 1271.60(d)(2) 가운데 해당하는 요건에 따라 표시하여야 한다.

Additional labeling requirements may also be applicable. If the requirements in 21 CFR 1271.75, 21 CFR 1271.80 and 21 CFR 1271.85 have not been fully satisfied, the HPC, Cord Blood unit must be labeled according to the requirements in 21 CFR 1271.65(b)(2) or 21 CFR 1271.60(d)(2), whichever applies.

필요한 공여자 선별검사와 시험을 모두 마친 뒤 공여자가 부적격으로 판정되면, HPC, Cord Blood 단위에는 생물학적 위해(Biohazard) 표시와 “WARNING: Advise patient of communicable disease risks.”(경고: 환자에게 감염성 질환 위험을 알릴 것) 문구를 표시하여야 하며(21 CFR 1271.65(b)(2)), 위험 요인을 기록 요약에 기재하여야 한다(21 CFR 1271.55(b)(4)).

If, upon completion of all required donor screening and testing, the donor is determined to be ineligible, the HPC, Cord Blood unit must be labeled with the Biohazard legend and with the statement “WARNING: Advise patient of communicable disease risks.” (21 CFR 1271.65(b)(2)); and the risk factor must be listed in the summary of records (21 CFR 1271.55(b)(4)).

필요한 공여자 선별검사와 시험을 모두 마친 뒤 공여자가 양성 시험 결과 때문에 부적격으로 판정되면, HPC, Cord Blood 단위에는 “WARNING: Reactive test results for (name of disease agent or disease).”(경고: (질환 병원체 또는 질환 이름)에 대한 반응성 시험 결과) 문구를 추가로 표시하여야 한다(21 CFR 1271.65(b)(2)).

If, on completion of all required donor screening and testing, the donor is determined to be ineligible because the donor has a positive test result, the HPC, Cord Blood unit must additionally be labeled with the statement “WARNING: Reactive test results for (name of disease agent or disease).” (21 CFR 1271.65(b)(2)).

선별검사와 시험이 완전히 이루어지지 않았고 긴급한 의학적 필요 상황에서 사용될 공여자의 HPC, Cord Blood 단위(21 CFR 1271.60(d)(1))에 대한 표시기재 요건은 위에 기술한 표시기재 요건과 다르다. 공여자 적격성 판정이 완료되지 않았다면, HPC, Cord Blood 단위에는 “NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES”(감염성 물질에 대해 평가되지 않음)와 “WARNING: Advise patient of communicable disease risks.”(경고: 환자에게 감염성 질환 위험을 알릴 것)를 표시하여야 한다.

The labeling requirements for HPC, Cord Blood units from donors who have not been completely screened and tested and that are to be used under conditions of urgent medical need (21 CFR 1271.60(d)(1)) are different from the labeling requirements described above. If the donor eligibility determination has not been completed, the HPC, Cord Blood unit must be labeled, “NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES” and “WARNING: Advise patient of communicable disease risks.”

완료된 필수 공여자 선별검사와 시험의 결과, 그리고 아직 완료되지 않은 필수 선별검사나 시험의 목록이 HPC, Cord Blood 단위와 함께 있어야 한다(21 CFR 1271.60(d)(2)).

The results of any required donor screening and testing that have been completed, as well as a list of any required screening or testing that have not yet been completed, must accompany the HPC, Cord Blood unit (21 CFR 1271.60(d)(2)).

비슷한 표시기재 절차를 사용하지 않는 여러 제조업자에게서 HPC, Cord Blood 단위를 받는 경우, IND에는 해당 규정을 준수하기 위해 제안하는 접근 방법을 기술하여야 한다.

In situations where the HPC, Cord Blood units are obtained from various manufacturers that do not use similar labeling procedures, the IND should describe your proposed approach to complying with the applicable regulations.

I. 약리/독성 – 이 가이던스에 따라 제출하는 IND에는 약리 또는 독성 정보가 필요하지 않다. 계획한 용량과 투여 경로로 사람에게 사용하기에 안전함을 입증하기 위해 추가 정보가 필요한 제품이라면, 이 가이던스는 적용되지 않을 가능성이 높다.

I. Pharmacology/Toxicology – No pharmacology or toxicology information is required for INDs submitted in accordance with this guidance. If the product is such that additional information is needed to demonstrate that the product is safe to use in humans in the dose and route planned, then it is likely this guidance does not apply.

J. 사람에 대한 기존 사용 경험 – 이 가이던스에 따라 제출하는 IND에는 사람에 대한 기존 사용 경험의 요약이 필요하지 않다. 사람에 대한 기존 사용 경험에 관한 설명은 www.regulations.gov 의 docket 번호 FDA-1997-N-0010(기존 docket 번호 1997N-0497)과 FDA-2006-D-0157(기존 docket 번호 2006D-0514)에서 볼 수 있으며, 여기에는 이 가이던스와 2013 허가 초안 가이던스를 만드는 데 사용한 데이터가 들어 있다. 제안한 계획서를 뒷받침하기 위해 사람에 대한 기존 사용 경험에 관한 추가 정보가 필요하다면, 이 가이던스는 적용되지 않을 가능성이 높다.

J. Prior Human Experience – No summary of prior human experience is required for the INDs submitted in accordance with this guidance. A description of the prior human experience is available at www.regulations.gov under Docket numbers FDA-1997-N-0010 (Legacy Docket number 1997N-0497) and FDA-2006-D-0157 (Legacy Docket number 2006D-0514), which contain the data used to develop this guidance and the 2013 draft licensure guidance. If additional information about prior human experience is needed to support the proposed protocol, then it is likely this guidance does not apply.

K. IND에 따른 임상시험용 의약품 비용 청구 – IND에 따라 사용하는 임상시험용 의약품에 비용을 청구하려면 FDA의 사전 서면 허가를 받아야 한다(21 CFR 312.8(a)(3)). 이 가이던스에 따라 제출하는 IND에는 비용 청구 요청을 포함할 수 있다. 이 요청은 21 CFR 312.8에 규정된 요건을 준수하여야 하며, 청구할 금액과 그 금액 산정 근거 문서를 포함하여야 한다.

K. Charging for Investigational Drugs under an IND – You must obtain prior written authorization from FDA to charge for an investigational drug used under an IND (21 CFR 312.8(a)(3)). For INDs submitted in accordance with this guidance, a request to charge may be included. The request must comply with the requirements set forth by 21 CFR 312.8, and include the amount to be charged and the documentation for the calculation of that amount.

IND 의뢰자가 HPC, Cord Blood 단위의 제조업자가 아니더라도, 의뢰자는 임상 계획서뿐 아니라 이 가이던스에 기술한 화학·제조·품질관리(CMC) 정보와 표시기재 정보에 대해서도 책임을 진다. FDA와 IND 전 회의(pre-IND meeting)를 요청하여 FDA 심사팀에 구체적인 질문을 할 수 있다.

Although an IND sponsor may not be the manufacturer of an HPC, Cord Blood unit, the sponsor is responsible for the chemistry, manufacturing and control (CMC) information as well as the labeling information as described in this guidance, in addition to the clinical protocol. You may request a pre-IND meeting with FDA during which you can pose specific questions to the FDA review team.

IND 전 회의 요청에 관한 정보는 2000년 2월자 “Guidance for Industry: Formal Meetings With Sponsors and Applicants for PDUFA Products”를 참조하며, 이 가이던스는 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM079744.pdf 에서 볼 수 있고 IND 전 회의를 요청하는 방법을 다룬다.

For information on requesting pre-IND meetings, please see the following “Guidance for Industry: Formal Meetings With Sponsors and Applicants for PDUFA Products” dated February 2000, available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM079744.pdf, which addresses how to request a pre-IND meeting.