이 초안 가이던스가 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the Food and Drug Administration’s (FDA’s or the Agency’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 생물의약품을 개발하는 의뢰자, 생물의약품 허가신청(BLA)의 의뢰자, 그 밖의 이해관계자가 2009년 생물의약품 가격경쟁·혁신법(BPCI Act)으로 추가된 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)(7)(C)항에 따라 FDA가 참조의약품의 최초 허가일을 결정하는 데 도움이 되는 정보를 제공할 수 있도록 돕기 위한 것이다. 351(k)(7)항에 따라, PHS Act 351(k)항에 따른 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 제품의 신청(351(k) 신청이라고도 한다)에 대한 허가는 그 351(k) 신청에서 참조한 참조의약품이 PHS Act 351(a)항에 따라 최초로 허가된 날부터 12년이 지난 날까지 FDA가 효력을 발생시킬 수 없다.

This guidance is intended to assist sponsors who are developing biological products, sponsors of biologics license applications (BLAs), and other interested parties in providing information that will help the Agency determine the date of first licensure for a reference product under 351(k)(7)(C) of the Public Health Service Act (PHS Act), as added by the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act). Under 351(k)(7), licensure of an application for a biosimilar or interchangeable product under 351(k) of the PHS Act (also known as a 351(k) application) may not be made effective by FDA until the date that is 12 years after the date on which the reference product referred to in the 351(k) application was first licensed under section 351(a) of the PHS Act.

또한 351(k) 신청은 참조의약품의 최초 허가일부터 4년이 지날 때까지 심사를 위해 FDA에 제출할 수 없다. 351(k) 신청을 허가할 수 없는(또는 심사를 위해 제출할 수 없는) 이 기간을 참조의약품 독점권² 기간이라고 한다. 따라서 351(a)항에 따라 제출된 참조의약품의 최초 허가일에 관한 351(k)(7)(C)항에 따른 결정은 사실상 참조의약품 독점권의 적격성과 그 독점권이 시작되는 날에 관한 결정이다.

In addition, a 351(k) application may not be submitted to FDA for review until 4 years after the date of first licensure of the reference product. This period of time in which a 351(k) application may not be licensed (or submitted for review) is known as the reference product exclusivity² period. Thus, a decision under 351(k)(7)(C) regarding the date of first licensure of a reference product submitted under 351(a) is, in effect, a decision on eligibility for reference product exclusivity and on the date on which such exclusivity begins to run.

351(a)항에 따른 생물의약품의 모든 허가가 그 자체의 독점권 기간을 발생시키는 ‘최초 허가’로 간주되는 것은 아니다. 351(k)(7)항의 규정에 따르면, 같은 의뢰자 또는 일정한 관련 의뢰자가 이미 허가된 생물의약품에 대해 일정한 변경을 신청하여 받은 허가의 날짜는 참조의약품 독점권 기간을 발생시키는 목적상 최초 허가일로 보지 않는다고 명시되어 있다. 이 가이던스에서 더 자세히 설명하듯이, 참조의약품 의뢰자는 일반적으로 351(k)(7)(C)항에 따른 최초 허가일 결정과 관련된, 이미 허가된 제품의 변경 사항과 다른 의뢰자와의 기업 관계에 관하여 더 나은 정보를 가지고 있다. 이 가이던스에서는 FDA가 참조의약품 의뢰자의 제품에 대한 최초 허가일을 결정하는 데 도움이 되도록 참조의약품 의뢰자가 제공하여야 하는 정보의 종류를 설명한다.

Not every licensure of a biological product under 351(a) is considered a “first licensure” that gives rise to its own exclusivity period. Under the terms of 351(k)(7), the dates of licensure of applications for certain changes to previously licensed biological products from the same or certain related sponsors are explicitly not considered the dates of first licensure for purposes of giving rise to a period of reference product exclusivity. As discussed further in this guidance, reference product sponsors generally have superior information about changes to previously licensed products and corporate relationships to other sponsors that are relevant to a determination of the date of first licensure under 351(k)(7)(C). In this guidance, we describe the types of information that reference product sponsors should provide to facilitate FDA’s determination of the date of first licensure for their products.

이 가이던스를 비롯한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권장한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

BPCI Act는 2010년 3월 23일 환자 보호 및 적정 부담 의료법(Affordable Care Act, 공법 111–148)의 일부로 제정되었다. BPCI Act는 PHS Act와 그 밖의 법률을 개정하여, FDA가 허가한 생물학적 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 생물의약품을 위한 약식 허가 경로를 만들었다(Affordable Care Act 7001조부터 7003조까지 참조). BPCI Act로 추가된 PHS Act 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))은 바이오시밀러 후보 제품의 신청, 그리고 상호교환 가능 후보 제품의 신청 또는 변경신청(supplement)에 대한 요건을 정한다.

The BPCI Act was enacted as part of the Patient Protection and Affordable Care Act (Affordable Care Act) (Public Law 111–148) on March 23, 2010. The BPCI Act amends the PHS Act and other statutes to create an abbreviated licensure pathway for biological products shown to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed biological reference product (see sections 7001 through 7003 of the Affordable Care Act). Section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)), added by the BPCI Act, sets forth the requirements for an application for a proposed biosimilar product and an application or a supplement for a proposed interchangeable product.

‘참조의약품의 독점권’이라는 제목의 PHS Act 351(k)(7)항은 참조의약품 독점권, 즉 351(k) 의뢰자가 참조의약품을 참조하는 351(k) 신청을 제출할 수 없고 FDA가 이를 허가할 수 없는 기간을 설명하며, 여기서 참조의약품이란 351(k) 신청에서 생물의약품을 평가하는 비교 대상이 되는, PHS Act 351(a)항에 따라 허가된 단일 생물의약품을 말한다.³ 이 조항에서 참조의약품의 독점권은 최초 허가일부터 일정 기간 동안 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 제품의 신청을 접수하거나 승인하는 것을 금지하는 방식으로 규정되어 있다.

Section 351(k)(7) of the PHS Act, entitled “Exclusivity for Reference Product,” describes reference product exclusivity, the period of time in which a 351(k) sponsor is not permitted to submit and FDA is not permitted to license a 351(k) application that references a reference product, the single biological product licensed under section 351(a) of the PHS Act against which a biological product is evaluated in a 351(k) application.³ Under this section, exclusivity for the reference product is described in terms of a prohibition on acceptance or approval of an application for a biosimilar or interchangeable product for a period of time starting from the date of first licensure.

구체적으로, 351(k) 신청의 승인은 참조의약품의 최초 허가일부터 12년이 지날 때까지 효력을 발생시킬 수 없으며, 법률상 이 최초 허가일에는 변경신청과 일정한 그 밖의 신청의 허가일이 포함되지 않는다.⁴ 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 생물의약품에 대한 351(k) 신청은 참조의약품이 PHS Act 351(a)항에 따라 최초로 허가된 날부터 4년이 지날 때까지 심사를 위해 제출할 수 없다.⁵

Specifically, approval of a 351(k) application may not be made effective until 12 years after the date of first licensure of the reference product, which under the statute excludes the date of licensure of supplements and certain other applications.⁴ A 351(k) application for a biosimilar or interchangeable biological product cannot be submitted for review until 4 years after the date on which the reference product was first licensed under section 351(a) of the PHS Act.⁵

PHS Act 351(m)항에 따라, 의뢰자가 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C Act) 505A조에 따른 소아 독점권 요건을 충족하는 소아 시험을 수행하면 12년 및 4년 기간에 각각 6개월의 독점권 기간(이 기간에는 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 생물의약품을 허가하거나 심사를 위해 접수할 수 없다)이 추가로 붙는다.⁶

As provided by section 351(m) of the PHS Act, an additional six-month period of exclusivity (in which a biosimilar or interchangeable biological product cannot be licensed or accepted for review) will attach to the 12- and 4-year periods, respectively, if the sponsor conducts pediatric studies that meet the requirements for pediatric exclusivity pursuant to section 505A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act).⁶

또한 희귀질환 또는 희귀상태에 대한 적응증을 가지고 FD&C법 527(a)항에 따라 7년의 ‘희귀의약품 독점권’을 받은 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능한 것으로 허가를 받으려는 생물의약품은, 7년의 희귀의약품 독점권 기간 또는 PHS Act 351(k)(7)항에 따라 부여된 12년의 참조의약품 독점권 기간 중 나중에 끝나는 기간이 만료된 뒤에야 보호되는 희귀 적응증에 대해 FDA의 허가를 받을 수 있다.⁷

Furthermore, a biological product seeking licensure as biosimilar to or interchangeable with a reference product indicated for a rare disease or condition and granted 7 years of “orphan drug exclusivity” under section 527(a) of the FD&C Act, may not be licensed by FDA for the protected orphan indication until after the expiration of the 7-year orphan drug exclusivity period or the 12-year reference product exclusivity period granted under section 351(k)(7) of the PHS Act, whichever is later.⁷

참조의약품의 최초 허가일을 결정하면, 이에 따라 특정 생물의약품이 PHS Act 351(k)(7)항에 따른 독점권 기간을 받을 자격이 있는지, 그리고 독점권이 있다면 그것이 만료되는 날이 정해진다. PHS Act 351(k)(7)항의 요건을 고려하면 이 결정에는 특유의 어려움이 따를 수 있다. 저분자 의약품에 비해 더 크고 대개 더 복잡한 생물의약품의 구조, 그리고 이러한 생물의약품을 만드는 공정과 관련될 수 있는 과학적·기술적 복잡성 때문에 이러한 어려움은 더 커진다. 따라서 351(a) 신청자는 FDA가 PHS Act 351(k)(7)항에 따라 생물의약품의 최초 허가일을 분석하는 데 도움이 되도록 이 가이던스에서 설명하는 정보나 그 밖의 관련 정보를 FDA에 제공할 수 있다.⁸

Determining the date of first licensure for a reference product, in turn, determines whether a particular biological product qualifies for a period of exclusivity under 351(k)(7) of the PHS Act and the date on which such exclusivity, if any, will expire. Making this determination can present unique challenges given the requirements of section 351(k)(7) of the PHS Act. These are made more acute because of the scientific and technical complexities that may be associated with the larger and typically more complex structures of biological products as compared with small molecule drugs, as well as the processes by which such biological products are made. Therefore, the 351(a) applicant may provide information to FDA, such as that described in this guidance or other relevant information, to assist FDA with its analysis of the date of first licensure for a biological product under section 351(k)(7) of the PHS Act.⁸

PHS Act 351(a)항에 따라 허가를 받기 위해 제출된 생물의약품(351(a) 신청)은, 그 허가일이 351(k)(7)(C)항의 제외 대상에 해당하여 최초 허가일로 보지 않는 경우가 아니라면, 허가일부터 시작되는 독점권 기간을 받을 자격이 있을 수 있다. 대부분의 경우 최초 허가일은 해당 제품이 미국에서 처음 허가된 날이 된다.

A biological product submitted for licensure under section 351(a) of the PHS Act (a 351(a) application) may be eligible for a period of exclusivity that commences on the date of its licensure unless its date of licensure is not considered a date of first licensure because it falls within an exclusion under 351(k)(7)(C). In most instances, the date of first licensure will be the initial date the particular product at issue was licensed in the United States.

그러나 PHS Act 351(k)(7)(C)항에 따르면, PHS Act 351(a)항에 따라 허가된 생물의약품의 허가가 다음에 해당하는 경우에는 최초 허가일에 그 허가일이 포함되지 않는다(그리고 새로운 독점권 기간도 주어지지 않는다).

Under section 351(k)(7)(C) of the PHS Act, however, the date of first licensure does not include the date of licensure of (and a new period of exclusivity shall not be available for) a biological product licensed under section 351(a) of the PHS Act if the licensure is for:

위의 제외 조항은 의회가 PHS Act 351(a)항에 따라 허가된 모든 생물의약품이 별도의 참조의약품 독점권 기간을 받을 자격을 갖도록 의도하지 않았음을 보여 준다. 이러한 제외 조항 때문에, FDA는 PHS Act 351(a)항에 따라 허가되어 바이오시밀러 신청의 참조의약품이 될 수 있는 각 제품에 대해 최초 허가일을 결정하여야 한다.

The exclusions noted above indicate that Congress did not intend for every biological product licensed under section 351(a) of the PHS Act to be eligible for a separate period of reference product exclusivity. Because of these exclusions, for each product licensed under section 351(a) of the PHS Act that may serve as a reference product for a biosimilar application, FDA must make a determination regarding the date of first licensure.

따라서 예를 들어 FDA는 어떤 신청이 ‘같은 생물의약품 의뢰자나 제조업자(또는 라이선스 제공자, 권리 선행자, 기타 관련 주체)가 제출한 후속 신청’에 해당하는지 결정하여야 한다. 이러한 신청에 대해 FDA는 해당 신청이 그 주체가 이전에 허가받은 생물의약품의 ‘구조 변형’에 관한 것인지 결정하여야 한다. 관련 주체가 제출한 특정 신청이 같은 의뢰자나 제조업자 또는 그 라이선스 제공자, 권리 선행자, 기타 관련 주체가 제출한 351(a) 신청의 대상이었던 기허가 생물의약품의 ‘구조 변형’을 포함한다고 FDA가 결론 내리면, FDA는 그 구조 변형이 ‘안전성, 순도 또는 역가의 변화’를 가져오는지도 결정하여야 한다.

Thus, for instance, FDA must determine whether an application is considered a “subsequent application filed by the same sponsor or manufacturer of the biological product (or a licensor, predecessor in interest, or other related entity).” For such applications, FDA must determine whether a particular application is for a “modification to the structure” of a biological product previously licensed by such an entity. If FDA concludes that a particular application filed by a relevant entity includes a “modification to the structure” of a previously licensed biological product that was the subject of a 351(a) application filed by the same sponsor or manufacturer, or its licensor, predecessor in interest, or other related entity, FDA must also determine whether such a structural modification would result in a “change in safety, purity, or potency.”

의뢰자는 FDA가 생물의약품의 최초 허가일을 결정하여 그 제품이 자체 독점권 기간을 받을 자격이 있는지 또는 351(k)(7)(C)항에 규정된 제외 대상에 해당하는지 판단하는 데 도움이 되도록 이 가이던스 문서 IV항에서 설명하는 정보를 제출할 수 있다. 의뢰자가 생물의약품의 특성을 적절히 분석할 수 없으면, FDA는 의뢰자가 추가 안내를 받기 위해 FDA와 협의할 것을 권장한다.

A sponsor may submit the information described in section IV of this guidance document to assist FDA in determining the date of first licensure for a biological product to determine whether the product is eligible for its own period of exclusivity or is subject to an exclusion described in 351(k)(7)(C). If the sponsor cannot adequately characterize the biological product, FDA recommends that the sponsor consult FDA for additional guidance.

PHS Act 351(k)(7)(C)항은 이미 허가된 생물의약품의 의뢰자와 같은 의뢰자 또는 그 의뢰자와 ‘관련된’ 라이선스 제공자, 권리 선행자나 그 밖의 주체가 제출한 변경신청과 일정한 후속 신청의 승인일을 최초 허가일에서 제외한다. FDA는 신약 허가신청(NDA)의 독점권 적격성을 판단하기 위해 사업 주체 사이의 관계를 검토하도록 요구하는 다른 조항을 해석한 경험이 있다.¹⁰ 예를 들어 3년 신약 독점권의 맥락에서, FDA는 독점권 적격성 평가에 신청자의 권리 선행자가 수행하거나 자금을 지원한 시험을 포함해 왔다.

Section 351(k)(7)(C) of the PHS Act excludes from the date of first licensure the date of approval of supplements and certain subsequent applications filed by the same sponsor or a licensor, predecessor in interest, or other entity that is “related” to the sponsor of a previously licensed biological product. The Agency has experience in construing other provisions that require examination of the relationships between business entities to determine eligibility of a new drug application for exclusivity.¹⁰ For example, in the context of 3-year new drug product exclusivity, the Agency has included studies conducted or funded by the applicant’s predecessor in interest in any assessment of eligibility for exclusivity.

FDA는 ‘권리 선행자’라는 용어를 의뢰자가 인수 또는 합병하거나 매입한 주체(예: 법인), 또는 의뢰자가 그 의약품[참조의약품]에 대한 모든 권리를 매입한 상대 주체를 뜻하는 것으로 해석해 왔다.¹¹ 또한 FDA는 권리 선행자에 신약 허가신청 또는 독점권의 근거가 되는 데이터에 대한 배타적 권리를 신청자에게 부여한 주체를 포함하는 것으로 해석해 왔으며, 여기에는 사안의 상황에 따라 라이선스 제공자, 양도인, 합작투자 파트너가 포함될 수 있다.¹²

It has construed the term “predecessor in interest” to mean an entity (e.g., a corporation) that the sponsor has taken over, merged with, or purchased, or from which the sponsor has purchased all rights to the drug [reference product].¹¹ Also, the Agency has construed a predecessor in interest to include an entity which has granted to the applicant exclusive rights to a new drug application or the data upon which exclusivity is based, which may include licensors, assignors, and joint venture partners, depending on the circumstances of the case.¹²

351(k)(7)(C)항과 관련하여, FDA는 ‘권리 선행자’라는 용어를 3년 신약 독점권 맥락에서와 같이 해석하고자 한다.¹³ FDA는 의뢰자가 인수 또는 합병하거나 매입한 주체, 또는 351(a) 신청에 따른 생물의약품을 판매할 배타적 권리를 의뢰자에게 부여했거나 그 신청의 근거가 되는 데이터에 대한 배타적 권리를 가졌던 주체를 PHS Act 351(k)(7)(C)항의 최초 허가 조항 목적상 권리 선행자로 볼 것이다.

With respect to 351(k)(7)(C), the Agency intends to interpret the term “predecessor in interest” as it does in the 3-year new drug product exclusivity context.¹³ It will consider any entity that the sponsor has taken over, merged with, or purchased, or that has granted the sponsor exclusive rights to market the biological product under the 351(a) application, or had exclusive rights to the data underlying that application to be a predecessor in interest for purposes of the first licensure provisions at section 351(k)(7)(C) of the PHS Act.

FDA는 BPCI Act에 따른 ‘라이선스 제공자’를, 라이선스의 배타성 여부와 관계없이 의뢰자에게 생물의약품을 판매할 라이선스를 부여한 모든 주체로 보고자 한다. 이 용어에는 예를 들어 생물의약품을 개발, 제조 또는 판매할 권리 및/또는 생물의약품을 대상으로 하는 지식재산권을 계속 보유하는 주체가 포함된다.

The Agency intends to consider a “licensor” under the BPCI Act to be any entity that has granted the sponsor a license to market the biological product, regardless of whether such license is exclusive. This term would include, for instance, entities that continue to retain rights to develop, manufacture, or market the biological product, and/or rights to intellectual property that covers the biological product.

BPCI Act는 ‘기타 관련 주체’라는 용어를 정의하지 않지만, FDA는 일반적으로 (1) 어느 한 주체가 다른 주체를 (직접 또는 하나 이상의 다른 주체를 통해) 소유하거나 지배하거나 소유 또는 지배할 권한을 가지는 경우, 또는 (2) 두 주체가 공동 소유 또는 공동 지배 아래 있는 경우 이 맥락에서 신청자를 ‘관련 주체’로 볼 것이다. FDA는 또한 두 주체가 해당 생물의약품의 개발과 관련된 일정한 상업적 협력을 하고 있거나 했던 경우 BPCI Act 목적상 관련 주체라고 판단할 수 있다.¹⁴ 당사자 사이의 관계로 보아 이들이 ‘기타 관련 주체’라고 판단될지 분석할 때, FDA는 임상시험계획(IND)과 BLA의 소유 및 지배뿐 아니라 개발 프로그램 전체에 걸친 주체 간 협력 수준도 고려할 것으로 예상한다.

Although the BPCI Act does not define the term “other related entity,” the Agency generally will consider an applicant to be a “related entity” in this context if (1) either entity owns, controls, or has the power to own or control the other entity (either directly or through one or more other entities) or (2) the entities are under common ownership or control. The Agency also may find that two parties are related entities for purposes of the BPCI Act if the entities are or were engaged in certain commercial collaborations relating to the development of the biological product(s) at issue.¹⁴ In analyzing whether the relationship between the parties would result in a finding that they were “other related entities,” the Agency expects to consider not only ownership and control of the investigational new drug application (IND) and the BLA, but also the level of collaboration between the entities during the development program as a whole.

법률은 새로운 적응증, 투여 경로, 투여 일정, 제형, 전달 시스템, 전달 기구 또는 함량을 가져오는 변경에 대한 신청의 승인일을, 그 변경이 ‘생물의약품 구조의 변형’을 포함하고 그 변형이 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져오는 경우가 아니라면, 최초 허가일에서 제외한다(따라서 그 승인일부터 새로운 독점권 기간이 진행되지 않는다)고 규정한다. 따라서 새 제품의 허가가 자체 독점권 기간을 발생시키는 최초 허가인지 평가하려면, 먼저 새 제품이 기허가 제품 구조의 변형을 포함하는지 결정하는 것이 필수적이다.

The statute specifies that the date of first licensure excludes (and, therefore, a new period of exclusivity will not run from) the date of approval of an application for a change that results in a new indication, route of administration, dosing schedule, dosage form, delivery system, delivery device, or strength unless that change includes a “modification to the structure of the biological product” and such modification results in a change in safety, purity, or potency. It is thus essential to first determine whether a new product includes a modification to the structure of a previously licensed product to assess whether the licensure of the new product is a first licensure that triggers its own period of exclusivity.

그러므로 351(a)항에 따라 허가된 참조의약품의 최초 허가일 결정에 FDA를 돕고자 하는 의뢰자는, 신청 제품과 같은 의뢰자나 제조업자(또는 그 라이선스 제공자, 권리 선행자, 기타 관련 주체)가 제출한 351(a) 신청의 대상이었던 모든 기허가 생물의약품 사이의 구조적 유사점과 차이점을 기술하여야 한다. 단백질 제품의 경우, 기술하는 구조적 차이에는 적절히 아미노산 서열, 당쇄화 양상, 3차 구조, 번역 후 변화(페길화 같은 분자 구조의 화학적 변형 포함), 번역 또는 전사의 부정확성 등의 차이가 포함되어야 한다. 생물의약품이 기허가 생물의약품 구조의 변형을 포함하는지 결정할 때, FDA는 두 제품의 주요 분자 구조적 특징과 변형된 제품이 기허가 제품과 같은 분자 표적에 작용하는지도 고려할 것이다.

Therefore, a sponsor seeking to assist FDA in determining the date of first licensure for a reference product licensed under 351(a), should describe the structural similarities and differences between its proposed product and any previously licensed biological product that was the subject of a 351(a) application filed by the same sponsor or manufacturer (or its licensor, predecessor in interest, or other related entity). For protein products, described structural differences should include, as appropriate, any differences in amino acid sequence, glycosylation patterns, tertiary structures, post-translational events (including any chemical modifications of the molecular structure such as pegylation), and infidelity of translation or transcription, among others. In determining whether a biological product includes a modification to the structure of a previously licensed biological product, FDA also will consider the principal structural molecular features of both products and whether the modified product affects the same molecular target as the previously licensed product.

의뢰자가 기허가 제품 제조에 사용한 세포주를 변형한 세포주(예: 변형된 유전자 구조체를 사용하는 세포주)로 새 제품을 제조하더라도, 구조의 변형이 있다고 그냥 추정하지는 않는다. 그 대신, 이 새 제품이 그럼에도 자체 독점권 기간을 받을 자격이 있음을 입증하려는 의뢰자는 먼저 제품의 구조가 변형되었음을 입증하여야 한다. 구조가 변형되었다는 입증에 이어, 아래 III.C에서 설명하는 바와 같이 그 변경이 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져왔다는 입증이 뒤따라야 한다.

If a sponsor employs a cell line modified from that used to manufacture the previously licensed product (for example, one employing a modified gene construct) to manufacture a new product, modification of the structure will not simply be presumed. Instead, a sponsor seeking to demonstrate that this new product is nevertheless eligible for its own period of exclusivity should first demonstrate that the product has been structurally modified. Any demonstration that the structure has been modified should be followed by a demonstration that the change has resulted in a change in safety, purity, or potency, as explained in section III.C below.

PHS Act 351(k)(7)(C)(ii)(II)항은 기허가 제품 구조의 변형 가운데 ‘안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져오지 않는’ 변형의 승인일을 최초 허가일에서 제외한다.¹⁵ 구조 변형이 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져오는지에 대한 결정은 사례별로 이루어지며 일반적으로 의뢰자가 제출한 데이터에 근거하여야 할 것이다. 제공하는 근거 정보에는 그 변형이 기허가 제품과 비교하여 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 어떻게 가져왔는지를 명확히 설명하는 측정 가능한 효과(일반적으로 비임상시험 또는 임상시험에서 입증되고 생물학적 활성 시험(bioassay) 같은 적절한 방법으로 나타낸 것)가 포함되어야 한다. 근거 정보에는 기허가 제품의 351(a) 신청에서 제출된 데이터와 정보에 대한 인용이 포함될 수 있다.

Section 351(k)(7)(C)(ii)(II) of the PHS Act excludes from the date of first licensure the dates of approval of those modifications to the structure of the previously licensed product that do not “result in a change in safety, purity, or potency.”¹⁵ The determination of whether a structural modification results in a change in safety, purity, or potency will be made case-by-case and will generally need to be based on data submitted by the sponsor. The supporting information provided should include measurable effects (typically demonstrated in preclinical or clinical studies and shown by relevant methods such as bioassays) clearly describing how the modification resulted in a change in safety, purity, or potency compared to the previously licensed product. Supporting information can include references to the data and information submitted in the 351(a) application of the previously licensed product.

변경이 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져왔다는 증거에는 그 변경이 기허가 생물의약품과 비교하여 치료상의 이점이나 그 밖의 상당한 이익 같은 공중보건상의 의미 있는 이익을 가져올 것이라는 증거가 포함될 수 있다.

Evidence that a change resulted in a change in safety, purity, or potency may include evidence that the change will result in a meaningful benefit to public health, such as a therapeutic advantage or other substantial benefit when compared to the previously licensed biological product.

신청 생물의약품이 기허가 생물의약품 구조의 변형을 포함한다고 FDA가 결정한 경우, 신청 제품의 의뢰자가 그 제품이 원래 제품과 다른 분자 표적에 작용함을 입증하면 FDA는 일반적으로 그 변형이 신청 제품의 안전성, 순도 또는 역가에 변화를 가져왔다고 추정할 것이다. 분자 표적은 제품에 의해 활성이 변화되어 바람직한 치료 효과를 내는 체내의 모든 분자가 될 수 있다. 이러한 분자 표적에는 수용체, 효소, 이온 통로, 구조 단백질 또는 막 수송 단백질, 핵산, 병원체 등이 포함될 수 있다.

In cases where FDA determines that a proposed biological product includes a modification to the structure of a previously licensed biological product, FDA generally will presume that the modification has resulted in a change to the proposed product’s safety, purity, or potency if the sponsor of the proposed product demonstrates that it affects a different molecular target than the original product. A molecular target can be any molecule in the body whose activity is modified by the product, resulting in a desirable therapeutic effect. Such molecular targets can include receptors, enzymes, ion channels, structural or membrane transport proteins, nucleic acids, and pathogens, among others.

변형된 제품이 기허가 제품과 같은 분자 표적에 작용하는 경우, 그 의뢰자는 구조의 변경이 기허가 제품과 비교하여 변형된 제품의 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져온다는 것을 보여 주는 데이터를 제공하여야 한다. 의뢰자가 그러한 데이터를 제공할 수 있으면, FDA는 변형된 제품의 허가일이 PHS Act 351(k)(7)(C)항에 규정된 최초 허가일이라고 결정할 수 있다.

If the modified product affects the same molecular target as the previously licensed product, its sponsor should provide data to show that the changes in structure result in a change in safety, purity, or potency of the modified product when compared to the previously licensed product. If a sponsor can provide such data, FDA may determine that the date of licensure of the modified product is the date of first licensure as set forth in section 351(k)(7)(C) of the PHS Act.

의뢰자가 구조의 변형이 기허가 제품과 비교하여 안전성, 순도 또는 역가의 변화를 가져온다는 것, 또는 변형된 제품이 기허가 제품과 다른 분자 표적에 작용한다는 것(이 경우 안전성, 순도 또는 역가의 변화가 있다고 추정된다)을 입증하지 못하면, 변형된 제품의 허가일은 일반적으로 최초 허가일이 되지 않으며, 따라서 그 제품은 자체 독점권 기간을 받을 자격이 없다.

If the sponsor does not demonstrate that a modification in the structure results in a change in safety, purity, or potency compared to the previously licensed product, or that the modified product affects a different molecular target than the previously licensed product (resulting in a presumption that there is a change in safety purity or potency), the date of licensure of the modified product generally would not be the date of first licensure, and that product would therefore not be eligible for its own period of exclusivity.

PHS Act 351(k)(7)(C)(ii)(I)항에 따라, 같은 의뢰자(또는 라이선스 제공자, 권리 선행자, 기타 관련 주체)가 기허가 제품에 대해 한 변경으로서 의뢰자의 원래 제품 구조의 변형은 포함하지 않지만 새로운 적응증, 투여 경로, 투여 일정, 제형, 전달 시스템, 전달 기구 또는 함량을 가져오는 변경의 승인일은 최초 허가일에서 제외되며, 그러한 변경에 대한 신청은 자체 독점권 기간을 받을 자격이 없다.

Under 351(k)(7)(C)(ii)(I) of the PHS Act, the date of approval of a change to a previously licensed product from the same sponsor (or a licensor, predecessor in interest, or other related entity) that does not include a modification to the structure of the sponsor’s original product but which results in a new indication, route of administration, dosing schedule, dosage form, delivery system, delivery device, or strength is excluded from the date of first licensure; and an application for such a change is not eligible for its own period of exclusivity.

FDA는 의뢰자가 이 가이던스에서 설명하는 것과 같은 정보를 351(a) 신청 제출 시점에, 또는 이미 허가된 351(a) 신청의 경우에는 그 신청에 대한 서신으로 제출할 것을 권장한다.¹⁶ 또는 이 정보를 351(a) 신청에 대한 보완(amendment)으로 제출할 수도 있다. 그러나 최초 허가일과 독점권 적격성에 대한 결정은 항상 허가 시점에 이루어지지는 않을 수 있으며, 특히 그 결정에 복잡한 과학적·법적·사실적 쟁점이 있거나, 결정을 뒷받침하는 정보가 심사 주기 후반에 제출되거나, 그 정보가 불완전하거나, FDA가 결정을 위해 추가 정보를 요청하는 경우에 그러하다.

FDA recommends that a sponsor include information such as that described in this guidance at the time the 351(a) application is submitted or, in the case of an already licensed 351(a) application, as correspondence to the application.¹⁶ Alternatively, this information can be submitted as an amendment to the 351(a) application. However, the determination of the date of first licensure and of eligibility for exclusivity may not always be made at the time of licensure, particularly if the determination presents complicated scientific, legal, or factual issues; if the information to support such a determination is submitted late in the review cycle; if such information is incomplete; or if FDA requests additional information to make its determination.

PHS Act 351(k)(7)(C)항에 규정된 최초 허가일을 FDA가 평가하는 데 도움이 되도록, FDA는 의뢰자가 다음 정보를 제공할 것을 제안한다.

To assist FDA in evaluating the date of first licensure as described in section 351(k)(7)(C) of the PHS Act, FDA suggests that sponsors provide the following information:

FDA가 351(a) 신청의 최초 허가일에 관한 결정을 내리는 데 도움이 될 그 밖의 정보와 데이터도 포함하여야 한다.

Any other information and data that would assist the FDA in making a determination regarding the date of first licensure for a 351(a) application should also be included.

FDA는 참조의약품 독점권과 최초 허가일에 관한 정보를 공개하는 방안을 검토하고 있다. 방법이 정해지면 이 정보를 알리는 계획을 FDA 웹사이트에 안내할 것이다.

FDA is reviewing options for making information publicly available regarding reference product exclusivity and dates of first licensure. Once a method is determined, plans to communicate this information will be provided on FDA’s Web site.