이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 제안된 치료용 생물의약품이 참조의약품과 바이오시밀러²라는 결정을 뒷받침하기 위한 임상약리시험의 설계와 활용에 대해 의뢰자를 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 치료용 생물의약품처럼 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위해 약동학(PK) 및 약력학(PD) 자료가 필요한 제품에 적용된다. 구체적으로 이 가이던스는 바이오시밀러 제품의 임상약리 시험과 관련된 몇 가지 전반적인 개념, 적절한 임상약리 자료 체계를 구축하는 접근 방법, 임상시험 설계를 위한 모델링·시뮬레이션의 유용성을 다룬다.

This guidance is intended to assist sponsors with the design and use of clinical pharmacology studies to support a decision that a proposed therapeutic biological product is biosimilar² to its reference product. This guidance pertains to those products—such as therapeutic biological products—for which pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) data are needed to support a demonstration of biosimilarity. Specifically, the guidance discusses some of the overarching concepts related to clinical pharmacology testing for biosimilar products, approaches for developing the appropriate clinical pharmacology database, and the utility of modeling and simulation for designing clinical trials.

이 가이던스는 FDA가 2009년 생물의약품 가격경쟁 및 혁신법(BPCI Act)을 시행하기 위해 마련하고 있는 일련의 가이던스 가운데 하나이다.³ 이 가이던스는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 단계적 접근 방법의 일부로서, 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))에 따라 제출하는 신청(351(k) 신청)을 뒷받침할 수 있는 임상약리시험을 설계하는 데 의뢰자를 돕기 위한 것이다.⁴

This guidance is one in a series that FDA is developing to implement the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act).³ This guidance is intended to assist sponsors in designing clinical pharmacology studies that can support an application submitted under section 351(k) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262(k)) (a 351(k) application) as part of a stepwise approach to support a demonstration of biosimilarity.⁴

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

적정부담보험법(Affordable Care Act)의 일부로 제정된 BPCI Act는 FDA가 허가한 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능함이 입증된 생물의약품에 대해 FDA 허가를 받는 약식 경로를 마련하였다. 이 경로는 PHS Act 351(k)항에 기술되어 있다.

The BPCI Act, which was enacted as part of the Affordable Care Act, established an abbreviated pathway for FDA licensure of biological products that are demonstrated to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed reference product. This pathway is described in section 351(k) of the PHS Act.

PHS Act 351(k)(2)항에 따라, 351(k) 신청에는 무엇보다도 분석 시험, 동물시험, 그리고 면역원성·PK·PD 평가를 포함한 하나 이상의 임상시험에서 얻은 자료에 근거하여 해당 생물의약품이 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 정보가 포함되어야 한다.⁵ 다만 FDA가 재량으로 351(k) 신청에서 일부 시험이 불필요하다고 판단하는 경우는 예외이다.⁶

Under section 351(k)(2) of the PHS Act, a 351(k) application must contain, among other things, information demonstrating that the biological product is biosimilar to a reference product based on data derived from analytical studies, animal studies, and a clinical study or clinical studies, including an assessment of immunogenicity, PK, and PD,⁵ unless FDA determines, in its discretion, that certain studies are unnecessary in a 351(k) application.⁶

PHS Act 351(i)(2)항은 바이오시밀러성을, 임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있음에도 해당 생물의약품이 참조의약품과 고도로 유사하고, 제품의 안전성·순도·역가 측면에서 해당 생물의약품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 것으로 정의한다.

Biosimilarity is defined at section 351(i)(2) of the PHS Act to mean that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components and that there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.

비교 분석 자료는 PHS Act 351(k)항에 따라 제출하려는 바이오시밀러 후보 제품 개발 프로그램의 토대가 된다. 임상약리시험은 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 단계적 접근 방법에서 비교 분석 시험 위에 쌓이며, 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 입증을 뒷받침함으로써 보통 바이오시밀러성 입증의 핵심 부분이 된다. 이 시험들은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 PK 유사성 정도를 나타내는 자료를 제공한다. 또한 임상약리시험에는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지 평가하기 위한 PD 평가변수(치료 효과와 독성 모두)와 계량약리 분석이 포함되는 경우가 많다.

Comparative analytical data provide the foundation for a development program for a proposed biosimilar product intended for submission under section 351(k) of the PHS Act. Clinical pharmacology studies build on the comparative analytical studies in the stepwise approach to support a demonstration of biosimilarity, and are normally a critical part of demonstrating biosimilarity by supporting a demonstration that there are no clinically meaningful differences between the proposed biosimilar product and the reference product. These studies provide the data that describe the degree of PK similarity between the proposed biosimilar product and the reference product. In addition, clinical pharmacology studies often include PD endpoints (both therapeutic and toxic) and pharmacometric analysis to assess whether there are clinically meaningful differences between the proposed biosimilar product and the reference product.

이러한 임상약리시험은 분석 평가 후에 남은 잔여 불확실성을 해소할 수 있고, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 증거의 총체성에 더해질 수 있으며, 바이오시밀러성 전체 입증에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 입증하기 위한 후속 임상시험의 필요성과 설계를 모두 이끌 수 있다. 임상약리 자료는 하나 이상의 추가 사용 조건으로 자료를 외삽하는 것을 뒷받침하는 과학적 타당성의 중요한 구성 요소가 될 수 있다.⁷

These clinical pharmacology studies may address residual uncertainties that remain after the analytical evaluation, can add to the totality of the evidence supporting a demonstration of biosimilarity, and can guide both the need for and design of subsequent clinical testing to support a demonstration of no clinically meaningful differences in the overall demonstration of biosimilarity. Clinical pharmacology data can be an important component of the scientific justification supporting extrapolation of data to one or more additional conditions of use.⁷

수행할 임상약리시험의 종류는 바이오시밀러 제품 개발의 증거의 총체성에 더하기 위해 이 시험들이 해소할 수 있는 바이오시밀러성에 관한 잔여 불확실성에 따라 달라진다.

The types of clinical pharmacology studies to be conducted will depend on the residual uncertainties about biosimilarity that these studies can address to add to the totality of evidence for biosimilar product development.

세 가지 핵심 개념, 즉 PK 및 PD 반응 평가, 잔여 불확실성 평가, 분석적 품질과 유사성에 관한 가정은 바이오시밀러 후보 제품의 단계적 개발과 특히 관련이 깊으며 이 항에서 더 자세히 다룬다. 생체시료분석 방법과, 안전성 및 면역원성 정보를 얻기 위한 임상약리시험의 활용도 검토한다.

Three key concepts—namely a PK and PD response assessment, an evaluation of residual uncertainty, and assumptions about analytical quality and similarity—are especially relevant to the stepwise development of proposed biosimilar products and are discussed in more detail in this section. Bioanalytical methodology and the use of clinical pharmacology studies to gain safety and immunogenicity information are also examined.

바이오시밀러 개발 프로그램에서 잘 설계된 임상 PK 및 PD 시험의 목적은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 PK 및 PD 프로파일의 유사점과 차이점을 평가하는 것이다. 잘 설계된 임상 PK 및 PD 시험에는 생물의약품에 대한 노출, 그리고 가능하면 노출-반응에 관한 정보가 포함되어야 하며, 이는 두 제품 사이에 임상적으로 의미 있는 잠재적 차이가 있는지 평가하는 데 중요하다. 생물의약품은 본질적으로 복잡하고 불균일하기 때문에 생물의약품의 노출-반응을 결정하는 것은 특히 어려울 수 있다. 임상약리 유사성 평가에는 PK 유사성 평가와, 해당하는 경우 PD 유사성 평가가 포함되어야 한다.

The objective of a well-designed clinical PK and PD study in a biosimilar development program is to evaluate the similarities and differences in the PK and PD profiles between the proposed biosimilar product and the reference product. A well-designed clinical PK and PD study should include information about the exposure and, when possible, the exposure-response to the biological products, which are important for assessing whether there are any potential clinically meaningful differences between two products. Determining the exposure-response to a biological product can be particularly challenging because of the complex nature and heterogeneity of biological products. An evaluation of clinical pharmacology similarity should include assessments of PK similarity, and if applicable, PD similarity.

PD 반응을 측정하는 데 사용하는 PD 바이오마커는 제품의 표적 효과 특성을 효과적으로 보여 주는 단일 바이오마커이거나 여러 바이오마커의 복합이어야 한다. 과학적으로 적절한 단일 PD 바이오마커나 둘 이상의 관련 PD 바이오마커 복합을 사용하면 제품 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 존재하는지에 관한 잔여 불확실성을 줄일 수 있고, 바이오시밀러성 전체 입증에 크게 보탬이 될 수 있다. 제품의 여러 약리학적 효과를 포착하는 더 넓은 PD 바이오마커 패널(예: 단백질 또는 mRNA 마이크로어레이 분석 수행)을 사용하면 추가적인 가치가 있을 수 있다. 반응 측정에 사용할 바이오마커를 정할 때에는 다음 다섯 가지 특성을 고려하는 것이 중요하다.

The PD biomarker(s) used to measure PD response should be a single biomarker or a composite of biomarkers that effectively demonstrate the characteristics of the product’s target effects. Use of a single scientifically appropriate PD biomarker or a composite of more than one relevant PD biomarker can reduce residual uncertainty regarding the existence of any clinically meaningful differences between products and can significantly add to the overall demonstration of biosimilarity. Using broader panels of PD biomarkers (e.g., by conducting a protein or mRNA microarray analysis) that capture multiple pharmacological effects of the product can be of additional value. When determining which biomarkers should be used to measure response, it is important to consider the following five characteristics:

PK 및 PD 결과 제출을 통해 이러한 특성이 다루어지면, 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지 평가하는 데 필요한 추가 임상시험의 설계와 규모 양면에서 임상 개발 프로그램의 범위를 조정할 수 있다. 위에 열거한 관련 특성을 갖춘 PD 바이오마커가 확인되지 않는 경우도 있지만, 그런 경우에도 의뢰자는 PK 평가의 농도 범위에서 넓은 동적 범위를 보이는 PD 바이오마커를 포함하도록 권장되는데, 이러한 PD 바이오마커는 유사성을 뒷받침할 수 있는 잠재적 직교 시험이 되기 때문이다.

If these characteristics are addressed, through the submission of PK and PD results, the extent of the clinical development program can be refined in both the design and extent of additional clinical trials necessary to assess whether there are clinically meaningful differences between the proposed biosimilar product and the reference product. In some instances, PD biomarkers with the relevant characteristics listed above are not identified, but the sponsor is still encouraged to incorporate PD biomarkers that achieve a large dynamic range over the concentration range in the PK evaluation because these PD biomarkers represent potential orthogonal tests that can support similarity.

PD 바이오마커가 임상적으로 의미 있는 차이를 검출할 만큼 민감하거나 특이적이지 않으면, 임상약리 관점에서 유사성을 평가하는 주된 근거로 도출된 PK 파라미터를 사용하여야 하며, PD 바이오마커는 PK 자료를 보강하는 데 사용할 수 있다. PK와 PD 유사성을 함께 보는 것은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 입증하는 데 중요한 평가가 될 수 있다.

When PD biomarkers are not sensitive or specific enough to detect clinically meaningful differences, the derived PK parameters should be used as the primary basis for evaluating similarity from a clinical pharmacology perspective, and the PD biomarkers can be used to augment the PK data. A combination of PK and PD similarity can be an important assessment in demonstrating that there are no clinically meaningful differences between the proposed biosimilar product and the reference product.

바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 의뢰자의 자료를 평가할 때, FDA는 위험 기반 접근 방법을 사용하여 제출된 자료와 정보의 총체를 고려하며, 여기에는 구조적·기능적 특성분석, 비임상 평가, 임상 PK 및 PD 시험, 임상 면역원성 시험과 임상 안전성 조사, 그리고 적절한 경우 임상 유효성의 자료가 포함된다. 이러한 자료는 단계적으로 수집하여야 한다. FDA의 임상약리 평가와 특히 관련이 깊은 것은 임상 PK 및 PD 자료, 그리고 임상약리시험과 함께 얻은 면역원성 및 기타 안전성 자료이다. 이 점진적 접근 방법의 각 단계에서 추가 시험이 필요한지는 각 단계에서 제품의 유사성에 관해 남아 있는 잔여 불확실성의 정도와, 그 시험이 이러한 불확실성을 해소할 수 있는지에 따라 결정된다.

In evaluating a sponsor’s data to support a demonstration of biosimilarity, FDA will consider the totality of the data and information submitted using a risk-based approach, including data from the structural and functional characterizations, nonclinical evaluations, clinical PK and PD studies, clinical immunogenicity testing and an investigation of clinical safety, and, when appropriate, clinical effectiveness. These data should be collected in a stepwise manner. Especially pertinent to FDA’s clinical pharmacology evaluation are the clinical PK and PD data and immunogenicity and other safety data obtained in conjunction with the clinical pharmacology studies. The need for additional studies at each step in this progressive approach will be determined by the degree of residual uncertainty that remains at each step regarding the similarity of the products and whether the study can address these uncertainties.

바이오시밀러성의 단계적 평가에서는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품이 고도로 유사한지 평가하기 위해 광범위하고 견실한 비교 구조·기능 시험(예: 생물학적 분석, 결합 분석, 효소 반응속도 시험)을 수행하여야 한다. 바이오시밀러성의 의미 있는 평가는 무엇보다도, 예를 들어 단백질의 분자량, 고차 구조와 번역 후 변형, 불균일성, 기능적 특성, 불순물 프로파일, 안정성을 나타내는 분해 프로파일을 평가할 수 있는 최신 분석법의 역량에 달려 있다. 의뢰자는 분석 평가에 사용한 방법의 역량과 한계를 기술하여야 한다.

In a stepwise assessment of biosimilarity, extensive and robust comparative structural and functional studies (e.g., bioassays, binding assays, and studies of enzyme kinetics) should be performed to evaluate whether the proposed biosimilar product and the reference product are highly similar. A meaningful assessment of biosimilarity depends on, among other things, the capabilities of available state-of-the-art analytical assays to evaluate, for example, the molecular weight, the higher-order structure and post-translational modifications, heterogeneity, functional properties, impurity profiles, and degradation profiles denoting stability of the protein. The sponsor should describe the capabilities and limitations of the methods used in the analytical assessment.

광범위한 분석적 특성분석으로 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 차이가 드러날 수 있다. 두 제품 사이의 차이의 유형·성격·정도를 명확히 확인하여야 하고, 이러한 차이가 미칠 수 있는 영향을 다루고 적절한 자료로 뒷받침하여야 한다. 경우에 따라서는 추가 시험으로, 확인된 차이가 바이오시밀러 후보 제품을 참조의약품과 고도로 유사하다고 볼 수 있는 적절한 범위 안에 있음을 입증할 수 있다.⁸ 그러나 분석적 특성분석 결과의 어떤 차이는 바이오시밀러 후보 제품이 참조의약품과 고도로 유사하다는 FDA의 판단을 가로막을 수 있으며, 따라서 351(k) 규제 경로를 통한 바이오시밀러 후보 제품의 추가 개발은 권장되지 않는다.

An extensive analytical characterization can reveal differences between the proposed biosimilar product and the reference product. The type, nature, and extent of any differences between the two products should be clearly identified, and the potential effect of these differences should be addressed and supported by appropriate data. In some cases, additional studies can demonstrate that the identified difference is within an appropriate range to consider the proposed biosimilar product to be highly similar to the reference product.⁸ However, certain differences in the results of the analytical characterization can preclude a determination by FDA that the proposed biosimilar product is highly similar to the reference product and, therefore, the further development of the proposed biosimilar product through the 351(k) regulatory pathway is not recommended.

직교 방법을 사용하여 많은 수의 제품 특성과 그 조합을 높은 민감도로 다루는 의미 있는 지문 유사 분석 알고리즘으로 바이오시밀러 후보 제품의 품질 특성을 참조의약품의 품질 특성과 비교하는 것이 유용할 수 있다. 이런 방식의 품질 특성 비교는 두 제품 사이의 전체 유사성을 더 정량화할 수 있고, 후속 동물시험 및/또는 임상시험에 더 선별적이고 표적화된 접근 방법을 쓰는 근거를 제공할 수 있다.

It may be useful to compare the quality attributes of the proposed biosimilar product with those of the reference product using a meaningful fingerprint-like analysis algorithm that covers a large number of product attributes and their combinations with high sensitivity using orthogonal methods. Comparison of quality attributes in this manner can further quantify the overall similarity between two products and might provide a basis for a more selective and targeted approach to subsequent animal and/or clinical studies.

제품 개발 중 비교 분석적 특성분석의 결과는 개발 단계의 연속선 안에서 다음 네 가지 평가 중 하나로 이어질 수 있으며, FDA는 허가 시점이 되어서야 바이오시밀러 후보 제품이 미국 허가 참조의약품과 고도로 유사하다는 최종 판단을 내린다는 점을 전제로 한다.

The result of the comparative analytical characterization during product development can lead to one of the following four assessments within a development-phase continuum, with the understanding that FDA does not make the ultimate determination that the proposed biosimilar product is highly similar to the U.S.-licensed reference product until the time of licensure.

비교 분석적 특성분석의 결과는 바이오시밀러성 입증의 다음 단계를 정하는 근거가 되어야 한다.

The outcome of the comparative analytical characterization should inform the next steps in the demonstration of biosimilarity.

임상약리 유사성을 평가할 때에는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 PK 및 PD 특성을 평가하기 위해 적절한 생체시료분석법을 사용하는 것이 매우 중요하다. 생물의약품은 일반적으로 분자 구조가 복잡하기 때문에 통상적인 분석법은 생물의약품에 적합하지 않을 수 있다. PK 및 PD 평가에 사용하는 생체시료분석법은 정확하고, 정밀하며, 특이적이고, 민감하며, 재현성이 있어야 한다. 생체시료분석법의 과학적 요건은 별도의 FDA 가이던스 문서에 기술되어 있다.⁹

When performing an evaluation of clinical pharmacology similarity, it is critical to use the appropriate bioanalytical methods to evaluate the PK and PD properties of a proposed biosimilar product and the reference product. Because of the generally complex molecular structure of biological products, conventional analytical methods might not be suitable for biological products. The bioanalytical methods used for PK and PD evaluations should be accurate, precise, specific, sensitive, and reproducible. The scientific requirements of bioanalytical methods are described in a separate FDA guidance document.⁹

의뢰자는 작용 기전(참조의약품의 작용 기전이 알려진 범위에서) 및/또는 활성에 핵심적인 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 구조적 요소를 충분히 이해한 바탕 위에서 분석법을 설계하거나 선택하여야 한다. 약리/PD 활성과 상관관계가 있는 농도 자료를 산출하는 분석법이 바람직하다. 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 농도 측정에는 같은 분석법을 사용하여야 하며, 그 분석법은 두 제품 모두에 대한 사용이 밸리데이션되어야 한다. 분석법의 설계 및 성능 파라미터는 현행 업계 모범 관행과 일치하여야 한다.

A sponsor should design or choose an assay based on a thorough understanding of the mechanism of action (to the extent that the mechanism of action is known for the reference product) and/or structural elements of the proposed biosimilar product and reference product that are critical for activity. An assay producing concentration data that correlate to the pharmacological/PD activity is preferred. The same assay should be used for measuring concentrations of the proposed biosimilar product and the reference product and validated for use with both products. Analytical assays should have design and performance parameters that are consistent with current industry best practices.

의뢰자는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 PK, 생물학적 활성 및/또는 PD 효과를 의미 있게 반영하는 자료를 얻기 위해 가장 적합한 분석법과 방법론을 사용하도록 모든 노력을 기울여야 한다. 또한 의뢰자는 FDA에 제출하는 자료에서 분석법 선택 근거와 그 분석법이 약물 활성과 갖는 관련성을 제시하여야 한다.

Sponsors should make every effort to employ the most suitable assays and methodologies to obtain data that are meaningful and reflective of PK, the biological activity, and/or the PD effect of the proposed biosimilar product and the reference product. Furthermore, in submissions to the FDA, the sponsor should provide a rationale for the choice of assay and the relevance of the assay to drug activity.

바이오시밀러 제품 개발에는 세 가지 유형의 분석법, 즉 리간드 결합 분석법, 농도 및 활성 분석법, PD 분석법이 특히 중요하다.

Three types of assays are of particular importance for biosimilar product development: ligand binding assays, concentration and activity assays, and PD assays.

현재 혈중 생물의약품 대부분의 농도는 리간드 결합 분석법으로 측정한다. 이 분석법은 분석 시약(예: 항체, 수용체 또는 리간드)과 생물의약품 사이의 고친화성·선택적 거대분자 상호작용을 정량하는 분석 방법이다. 생물의약품 검출을 위해 선택한 리간드 결합 분석 시약은 해당 생물의약품의 약리 활성 및/또는 PD 효과에 의미가 있고 이를 반영하는 제품 농도 자료를 산출한다는 목표 아래 신중하게 평가하여야 한다. 표적과의 약리/생화학적 상호작용에 관여하는 항체 시약과 에피토프에 의존하는 분석법이 표적 결합 활성에 의미 있는 농도 자료를 산출할 가능성이 가장 높다.

Currently, the concentration of most biological products in circulation is measured using ligand binding assays. These assays are analytical methods for quantifying high affinity and selective macromolecular interactions between assay reagents (e.g. antibodies, receptors or ligands) and the biological product. The ligand binding assay reagents chosen for detecting the biological product should be carefully evaluated with the goal of producing product concentration data that are meaningful to, and reflective of, the pharmacological activity and/or PD effect of the biological product of interest. Assays that rely upon antibody reagents and epitopes involved in pharmacological/biochemical interactions with targets are most likely to produce concentration data that are meaningful for target binding activity.

어떤 생물의약품은 여러 차례의 분자 상호작용을 거친 뒤에야 약리 효과를 나타낸다. 예를 들어 단클론항체, 이중특이항체 또는 융합단백질의 생체내 작용 기전에는 경우에 따라 단백질 제품의 서로 다른 부위가 매개하는 결합이 관여한다(예: 단백질의 표적 항원 결합 에피토프를 통한 리간드나 수용체와의 결합, 그리고 단백질의 결정화 가능 절편(Fc) 부위를 통한 Fc 감마 수용체와의 결합. 의뢰자는 측정할 가장 적절한 상호작용을 선택하여야 한다. 일반적으로 단클론항체 제품 농도 분석법은 항원 결합(Fab) 부위, 특히 상보성 결정 부위(CDR)의 에피토프가 관여하는 분자 상호작용에 의존한다.

Some biological products exert pharmacological effects only after multiple molecular interactions. For example, in some cases, the in vivo mechanism of action of monoclonal antibodies, bispecific antibodies, or fusion proteins involves binding mediated by different regions of the protein product (e.g. binding to both a ligand or receptor through a target antigen binding epitope of the protein and to Fc gamma receptors with the fragment crystallizable (Fc) region of the protein. A sponsor should choose the most appropriate interactions to measure. Generally, assays for monoclonal antibody product concentrations rely on molecular interactions involving the antigen binding (Fab) region, in particular epitopes in the complementarity determining regions (CDRs).

리간드 결합에 기반하지 않은 생체시료분석법도 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 농도 정량에 사용할 수 있다. 효소 대체에 사용하는 제품 같은 일부 생물의약품은 약물 가용성 측정이 활성에 의존할 수 있으며, 적절한 활성 분석법으로 측정하여야 한다. 구조적 특징의 복잡성에 따라, 일부 생물의약품은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 전신 노출을 특성분석하기 위해 둘 이상의 분석법을 갖추어야 한다. 둘 이상의 분석법을 사용하는 경우, 관련이 있다면 질량분석법과 기타 분석법이 제품 변이체의 구조를 구별하는 데 유용할 수 있다.

Bioanalytical methods that are not based on ligand binding can be used for quantification of the proposed biosimilar product and the reference product concentrations. For some biological products, such as those that are used to achieve enzyme replacement, the drug availability measurements may rely on activity and should be captured through an appropriate activity assay. Depending on the complexity of the structural features, some biological products should have more than one assay to characterize the systemic exposure of the proposed biosimilar product and the reference product. If more than one assay is used, mass spectrometry and other assays can be useful for distinguishing the structures of product variants, if relevant.

임상약리시험을 통한 바이오시밀러 후보 제품 개발을 뒷받침할 관련 PD 바이오마커가 항상 있는 것은 아니다. 그러나 PD 평가가 바이오시밀러성 평가의 한 구성 요소일 때에는 의뢰자는 (1) PD 평가변수 및/또는 바이오마커 선정 근거와 (2) 분석법의 품질을 입증하는 자료를 제출하여야 한다. PD 분석법은 제품 또는 제품군에 대해 민감하여야 하며, 생물의약품의 약리 효과를 정량적으로 평가하도록 설계되어야 한다. 제품 약리 활성의 서로 다른 측면을 반영하는 상호 보완적인 PD 분석법을 여럿 사용하면 제품 간 임상적으로 의미 있는 차이에 관한 잔여 불확실성을 줄이는 데 특히 유용할 수 있다. PD 분석법은 제품의 약리 활성에 크게 의존하므로, 분석법 밸리데이션 접근 방법과 분석 성능 특성은 특정 PD 분석법에 따라 다를 수 있다.

Relevant PD biomarkers might not always be available to support a proposed biosimilar product’s development through clinical pharmacology studies. However, when PD assessment is a component of the biosimilarity evaluation, sponsors should submit (1) a rationale for the selection of the PD endpoints and/or biomarkers and (2) data to demonstrate the quality of the assay. PD assays should be sensitive for a product or product class and designed to quantitatively evaluate the pharmacological effects of the biologic product. The use of multiple complementary PD assays that reflect different aspects of pharmacologic activity of the product might be particularly useful to reduce residual uncertainty regarding clinically meaningful differences between the products. Because the PD assay is highly dependent on the pharmacological activity of the product, the approach for assay validation and the characteristics of the assay performance might differ depending on the specific PD assay.

그러나 PK 분석법 선택의 일반 지도 원칙(즉, 특이성·신뢰성·완건성 입증)은 PD 분석법에도 적용된다.

However, the general guiding principles for choosing PK assays (i.e., demonstration of specificity, reliability, and robustness) also apply to PD assays.

예를 들어 면역원성으로 PD 효과나 유효성이 상실되거나(예: 중화항체) 면역 매개 독성이 나타나는 경우, 그 반응의 발생률과 중증도를 평가하여야 한다.¹⁰ 임상약리시험에서 얻은 안전성 및 면역원성 자료를 수집하고 평가하여야 한다. FDA는 이 시험들에서 얻은 안전성 및 면역원성 자료를 추가 평가로 보완해야 할 수 있음을 인정한다. 전체 면역원성 평가에는 면역저하 상태가 아니어서 면역반응을 일으킬 수 있는 관련 환자 집단이 포함되어야 한다. 그러나 바이오시밀러성 전체 평가에서 맡는 역할의 일부로서, 임상약리시험은 때때로 제품 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 있음을 시사할 수 있으며, 이는 이러한 잠재적 차이를 조사하기 위해 수행하는 추가 조사 및/또는 임상시험의 설계와 세부 사항을 정하는 데 참고가 될 수 있다.

When immunogenicity results in, for example, either loss of PD effect or efficacy (e.g., neutralizing antibodies) or immune-mediated toxicity, the incidence and severity of the response should be assessed.¹⁰ Safety and immunogenicity data from the clinical pharmacology studies should be collected and evaluated. FDA recognizes that safety and immunogenicity data derived from these studies may need to be supplemented by additional evaluations. The overall immunogenicity assessment should include relevant patient populations that are not immunocompromised and thus are able to mount an immune response. However, as part of their role in the overall assessment of biosimilarity, clinical pharmacology studies can sometimes suggest that there are clinically meaningful differences between the products that can inform the design and the details of additional investigations and/or clinical studies conducted to investigate these potential differences.

이러한 잠재적 차이의 정도에 따라 바이오시밀러 후보 제품의 추가 개발을 계속할지, 그리고 계속한다면 어떤 시험을 수행할지가 결정된다.

The extent of such potential differences will determine whether or not further development of the proposed biosimilar product should continue, and if so, what studies should be conducted.

임상약리시험에 안전성 및 면역원성 측정을 포함할 때에는 참조의약품의 안전성 및 면역원성 프로파일에 관해 공개된 정보를 고려하여야 한다.¹¹ 예를 들어 참조의약품이 면역 매개 독성을 일으킬 가능성이 있다고 알려진 경우, 면역원성을 실시간으로 평가할 수 있도록 PK 및 PD 시험에서 얻은 검체를 분석하기 위해 결합항체(와 그 중화능)를 검출할 수 있는 분석법을 미리 개발하여야 한다. 일반적으로 그러한 분석법이 아직 개발되지 않았다면 검체를 보관해 두었다가 나중에 분석할 수 있다.¹² 어떤 경우든 의뢰자는 바이오시밀러 후보 제품이나 참조의약품의 전신 존재 같은 분석 교란 요인을 신중히 고려하여야 한다. 면역원성 분석법 개발에 관한 권고사항은 별도의 FDA 가이던스 문서에 기술되어 있다.¹³

Publicly available information on the safety and immunogenicity profile of the reference product should be considered when incorporating safety and immunogenicity measurements in the clinical pharmacology studies.¹¹ For example, when the reference product is known to have the potential for immune-mediated toxicity, assays capable of detecting binding antibodies (and their neutralizing potential) should be developed in advance to analyze samples obtained from PK and PD studies, so that immunogenicity can be evaluated in real time. Generally, samples can be stored for future analysis if such assays are not yet developed.¹² In all cases, sponsors should carefully consider assay confounders such as the systemic presence of the proposed biosimilar product or the reference product. Recommendations for immunogenicity assay development are described in a separate FDA guidance document.¹³

PK 및 PD 시험 중 수집한 자료(예: 안전성 또는 면역원성)를 평가할 때, 의뢰자는 안전성 신호나 면역반응이 나타나고 사라지는 시간 경과를 이해하고 있어야 한다. 바이오시밀러 후보 제품의 PK 프로파일 및/또는 참조의약품의 공개 PK 자료를 안전성 신호나 면역원성 추적관찰 기간을 정하는 데 활용할 수 있다.

When evaluating data (e.g., safety or immunogenicity) collected during the PK and PD studies, sponsors should have an understanding of the time course of the appearance and resolution of safety signals or immune responses. The PK profile of the proposed biosimilar product and/or the publicly available PK data for the reference product can be used to inform the duration of follow-up for safety signals or immunogenicity.

의뢰자는 바이오시밀러 제품 개발 프로그램 초기 단계에 임상약리 개발 계획을 FDA와 논의하도록 권장된다. FDA와 논의하여야 할 핵심 주제는 아래와 같다.

Sponsors are encouraged to discuss their clinical pharmacology development plan with FDA in the early stages of the biosimilar product development program. Critical topics that should be discussed with FDA are set forth below.

바이오시밀러 후보 제품 개발에서 임상 PK 및 PD 유사성을 평가하는 데에는 두 가지 시험 설계, 즉 교차 설계와 평행 설계가 특히 관련이 있다. 바이오시밀러 후보 제품의 모든 임상약리시험은 허가를 받으면 시판 제품에 사용할 것으로 예상되는 최종 제조공정에서 나온 물질을 사용하여 수행하여야 한다. 다른 제조공정에서 나온 물질을 사용한 시험에서 제출된 자료의 관련성은, 예를 들어 시판 예정 제품과의 분석적·PK 가교를 확립하여 적절히 타당성을 입증해야 할 수 있다.

To evaluate clinical PK and PD similarity for the development of proposed biosimilar products, two study designs are of particular relevance: crossover designs and parallel study designs. All clinical pharmacology studies of the proposed biosimilar product should be performed using materials from the final manufacturing process expected to be used for the marketed product if approval is granted. The relevance of data submitted from studies using materials from different manufacturing processes may need to be adequately justified, for example, by establishing an analytical and PK bridge to the to-be-marketed product.

PK 유사성 평가에는 일반적으로 단회 투여 무작위배정 교차 시험이 선호된다. 교차 시험은 반감기가 짧고(예: 5일 미만), PD 반응이 빠르며(예: 약물 노출에 따른 발현 시간, 최대 효과, 소실), 면역원성 발생률이 낮을 것으로 예상되는 제품에 권장된다. 이 설계는 PK 유사성 평가에 가장 민감한 것으로 여겨지며, 최소한의 시험대상자 수로 노출 차이에 대한 신뢰할 수 있는 추정값을 제공할 수 있다. PD 유사성 평가에서는 PD 효과가 지연되거나 그 밖에 단회 투여 약물 PK 프로파일과 나란히 움직이지 않는 경우 반복 투여 설계가 적절할 수 있다. 교차 설계를 사용하는 시험에서는 면역원성이 나타나고 사라지는 시간 경과와 그것이 휴약기와 갖는 관계를 고려하여야 한다.

For PK similarity assessments, a single-dose, randomized, crossover study is generally preferred. A crossover study is recommended for a product with a short half-life (e.g., shorter than 5 days), a rapid PD response (e.g., the time of onset, maximal effect, and disappearance in conjunction with drug exposure), and a low anticipated incidence of immunogenicity. This design is considered the most sensitive to assess PK similarity, and can provide reliable estimates of differences in exposure with a minimum number of subjects. For PD similarity assessments, a multiple-dose design may be appropriate when the PD effect is delayed or otherwise not parallel to the single-dose drug PK profile. The time course of appearance and disappearance of immunogenicity and its relation to the washout period should be considered for studies using a crossover design.

많은 생물의약품은 반감기가 길고 면역원성 반응을 유발한다. 평행군 설계는 반감기가 긴 제품이나, 반복 노출로 면역반응이 증가하여 PK 및/또는 PD 유사성 평가에 영향을 줄 수 있는 제품에 적절하다. 이 설계는 약물 노출과 관련된 시간 의존적 변화를 보이는 질환에도 적절하다.

Many biological products have a long half-life and elicit immunogenic responses. A parallel group design is appropriate for products that have a long half-life or for products where repeated exposures can lead to an increased immune response that can affect the PK and/or PD similarity assessments. This design is also appropriate for diseases that exhibit time-related changes associated with exposure to the drug.

바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위한 분석 시험, 임상 PK 시험, 그리고 적절한 경우 PD 시험에는 바이오시밀러 후보 제품을 미국 허가 참조의약품과 직접 적절히 비교하는 내용이 포함되어야 한다. 다만 의뢰자는 제안된 생물의약품이 미국 허가 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 것을 뒷받침하기 위해 일부 시험에서 미국 외 허가 비교제품을 사용할 수 있다. 의뢰자가 PHS Act 351(k)(2)(A)항의 요건을 일부 충족하기 위해 바이오시밀러 후보 제품을 미국 외 허가 비교제품과 비교한 임상시험의 자료를 사용하려는 경우, 의뢰자는 이 비교 자료가 바이오시밀러성 평가에 과학적으로 관련이 있음을 과학적으로 입증할 적절한 자료나 정보를 제공하고 미국 허가 참조의약품과의 수용 가능한 가교를 확립하여야 한다.¹⁴

Analytical studies, clinical PK and, if appropriate, PD studies that are intended to support a demonstration of biosimilarity should include an adequate comparison of the proposed biosimilar product directly with the U.S.-licensed reference product. However, a sponsor could use a non-U.S.-licensed comparator product in certain studies to support a demonstration that the proposed biological product is biosimilar to the U.S.-licensed reference product. If a sponsor seeks to use data from a clinical study comparing its proposed biosimilar product to a non-U.S.-licensed comparator product to address, in part, the requirements under section 351(k)(2)(A) of the PHS Act, the sponsor should provide adequate data or information to scientifically justify the scientific relevance of these comparative data to an assessment of biosimilarity and establish an acceptable bridge to the U.S.-licensed reference product.¹⁴

건강한 시험대상자 대 환자: 선정하는 시험 집단은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 PK 및 PD 프로파일 차이를 검출하고 평가하는 데 가장 많은 정보를 주는 집단이어야 한다. 제품을 건강한 시험대상자에게 안전하게 투여할 수 있다면 임상 PK 및 PD 시험은 건강한 시험대상자에서 수행하여야 한다. 건강한 시험대상자에서의 시험은 기저 질환 및/또는 동반 질환, 병용 약물 같은 잠재적 교란 요인이 있는 환자에서의 시험보다 PK 및/또는 PD 변동성이 작을 가능성이 높으므로 제품 유사성 평가에 더 민감한 것으로 여겨진다.

Healthy Subject vs. Patient: The study population selected should be the most informative for detecting and evaluating differences in PK and PD profiles between the proposed biosimilar product and the reference product. Clinical PK and PD studies should be conducted in healthy subjects if the product can be safely administered to them. A study in healthy subjects is considered to be more sensitive in evaluating the product similarity because it is likely to produce less PK and/or PD variability compared with a study in patients with potential confounding factors such as underlying and/or concomitant disease and concomitant medications.

일부 제품에서 안전성이나 윤리적 고려사항(예: 참조의약품의 면역원성 또는 알려진 독성) 때문에 건강한 시험대상자가 사람 대상 PK 및 PD 시험에 참여할 수 없거나, PD 바이오마커가 해당 질환이나 상태를 가진 환자에서만 의미가 있을 수 있는 경우에는, 임상약리시험을 그러한 환자에서 수행하여야 한다. 다른 집단에서의 시험이 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 잠재적 차이를 검출하는 데 더 민감한 경우가 아니라면, 약물의 대상 환자 집단을 대표하는 집단이 적절할 것이다.

If safety or ethical considerations preclude the participation of healthy subjects in human PK and PD studies for certain products (e.g., immunogenicity or known toxicity from the reference product), or if PD biomarkers can only be relevant in patients with the relevant condition or disease, the clinical pharmacology studies should be conducted in such patients. A population that is representative of the patient population to which the drug is targeted will be appropriate unless a study in a different population would be more sensitive to detect potential differences between the proposed biosimilar product and the reference product.

인구학적 집단: 임상약리시험은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 차이를 가장 민감하게 측정할 수 있을 것으로 보이는 시험대상자 또는 환자 인구학적 집단에서 수행하여야 한다. 의뢰자는 임상약리시험에 선택한 시험대상자 또는 환자 집단이 왜 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 차이를 충분히 민감하게 측정할 수 있는지 타당성을 제시하여야 한다. 시험대상자 총수는 PK 유사성 평가, 그리고 관련이 있는 경우 PD 유사성 평가에 적절한 통계적 검정력을 제공하여야 한다. 자료 분석은 미리 정한 분석 계획에 따라 수행하여야 하며, 사후 통계 분석은 모두 탐색적 분석일 뿐이다.

Demographic Group: Clinical pharmacology studies should be conducted in the subject or patient demographic group most likely to provide a sensitive measure of differences between the proposed biosimilar product and the reference product. The sponsor should justify why the subject or patient group chosen for clinical pharmacology studies will provide an adequately sensitive measure of difference between the proposed biosimilar product and the reference product. The total number of subjects studied should provide adequate statistical power for PK, and, when relevant, PD similarity assessment. Analysis of the data should be conducted according to the pre-specified analysis plan, and any post hoc statistical analysis is exploratory only.

시험 집단 선정과 마찬가지로, 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 PK 및 PD 프로파일 차이를 검출하고 평가하는 데 가장 민감한 용량을 선택하여야 한다. 선택한 용량은 임상적으로 의미 있고 해석 가능한 자료를 줄 가능성이 가장 높은 용량이어야 한다. 환자 집단에서 시험을 수행한다면 참조의약품의 승인 용량이 적절한 선택일 수 있는데, 이 승인 용량이 임상 환경에서 약리 효과를 가장 잘 보여 줄 수 있기 때문이다. 그러나 PD를 측정하거나 평가 대상으로 건강한 시험대상자를 선정한 경우에는 일반적으로 노출-반응 곡선의 가파른 부분에 있는 더 낮은 용량이 적절하다(V항 「시험 설계 및 자료 분석에서 시뮬레이션 도구의 유용성」 참조).

As in the selection of study population, the most sensitive dose should be selected to detect and to evaluate differences in the PK and PD profiles between the proposed biosimilar product and the reference product. The dose selected should be one most likely to provide clinically meaningful and interpretable data. If a study is conducted in a patient population, the approved dose for the reference product can be the appropriate choice, because this approved dose can best demonstrate the pharmacological effects in a clinical setting. However, a lower dose on the steep part of the exposure-response curve is generally appropriate when PD is being measured or when healthy subjects are selected for evaluation (See section V, “Utility of Simulation Tools in Study Design and Data Analysis”).

경우에 따라서는 여러 용량 범위에서 선택한 용량이 임상 PK 및 PD 유사성 평가에 유용할 수 있다. 예를 들어 참조의약품의 농도-효과 관계가 변동성이 매우 크거나 비선형인 것으로 알려진 경우, 용량-반응을 평가하기 위해 여러 용량을 사용할 수 있다(V항 「시험 설계 및 자료 분석에서 시뮬레이션 도구의 유용성」 참조).

In certain cases, a dose selected from a range of doses can be useful for a clinical PK and PD similarity assessment. For example, if the concentration-effect relationship of the reference product is known to be highly variable or nonlinear, a range of doses can be used to assess dose-response (See Section V, “Utility of Simulation Tools in Study Design and Data Analysis”).

제품을 환자에게만 투여할 수 있는 경우, 승인 용량이 비선형 PK를 나타내거나 최대 PD 효과에 필요한 용량을 넘는다면, 차이 검출 민감도를 높이기 위해 만성 적응증에 대한 단회 투여나 승인 용량보다 낮은 용량 같은 대체 투여 요법이 바람직할 수 있다. 대체 투여 요법의 적절성은 몇 가지 요인, 예를 들어 더 낮은 용량이 승인 용량과 같은 효과를 내는 것으로 알려져 있는지, 그리고 효과 차이가 있음에도 더 낮은 용량을 투여하는 것이 윤리적으로 적절한지에 따라 달라진다. 대체 투여 요법 선택에 대한 적절한 타당성을 제시하여야 한다.

If the product can only be administered to patients, an alternative dosing regimen such as a single dose for a chronic indication or a lower dose than the approved dose may be preferable to increase the sensitivity for detecting differences if the approved dose either results in nonlinear PK or exceeds the dose required for maximal PD effect. The appropriateness of an alternative dosing regimen will depend on certain factors, e.g., whether the lower dose is known to have the same effect as the approved dose and whether it is ethically appropriate to give lower doses notwithstanding differences in effect. An adequate justification for the selection of an alternative dosing regimen should be provided.

적절한 경우 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 PK/PD 유사성을 평가하는 데 PD 바이오마커를 사용하여야 한다. 노출-반응 곡선의 가파른 부분을 포함하는 노출-반응 프로파일을 구축하는 것은 제품 간 PK/PD 유사성에 대한 민감한 시험이며, 제품 간 임상약리 유사성이 입증되면 경우에 따라 노출-반응 프로파일이 제품 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지에 대한 적절한 평가를 뒷받침할 수 있고, 다른 경우에는 그러한 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지에 관한 잔여 불확실성을 해소하기 위한 더 표적화된 임상 개발 프로그램을 뒷받침할 수 있다.

When appropriate, PD biomarkers should be used to assess PK/PD similarity between the proposed biosimilar product and the reference product. Development of an exposure-response profile that includes the steep part of the exposure-response curve is a sensitive test for PK/PD similarity between products; if clinical pharmacology similarity between products is demonstrated, in some instances, the exposure-response profile might support an adequate assessment of whether there are clinically meaningful differences between the products, and in others, the exposure-response profile might support a more targeted clinical development program to address residual uncertainty regarding whether there are any such clinically meaningful differences.

임상 PK 및 PD 시험은 제안된 생물의약품과 참조의약품에 같은 투여 경로를 사용하여 수행하여야 한다. 참조의약품에 둘 이상의 투여 경로(예: 정맥과 피하 모두)가 승인되어 있다면, PK 및 PD 유사성 평가에 선택하는 경로는 임상적으로 의미 있는 차이를 검출하는 데 가장 민감한 경로여야 한다. 대부분의 경우 가장 민감한 경로는 피하 또는 그 밖의 혈관외 투여 경로일 가능성이 높은데, 혈관외 경로는 분포 및 소실 단계뿐 아니라 흡수 단계에서의 잠재적 PK 차이도 파악할 수 있게 해 주기 때문이다. 또한 혈관외 투여 경로는 면역원성 차이를 더 민감하게 평가할 수 있다.

Clinical PK and PD studies should be conducted using the same route of administration for the proposed biological product and the reference product. If more than one route of administration (e.g., both intravenous and subcutaneous) is approved for the reference product, the route selected for the assessment of PK and PD similarity should be the one most sensitive for detecting clinically meaningful differences. In most cases, the most sensitive route is likely to be the subcutaneous or other extravascular routes of administration, because extravascular routes can provide insight into potential PK differences during the absorption phase in addition to the distribution and elimination phases. In addition, extravascular routes of administration may provide a more sensitive assessment for differences in immunogenicity.

모든 PK 측정값은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 모두에 대해 얻어야 한다. 의뢰자는 관련 생체액에서 최고 농도(Cmax)와 곡선하 총면적(AUC)의 측정값을 얻어야 한다. 단회 투여 시험에서 AUC는 시간 0부터 무한대까지의 생물의약품 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-∞)으로 계산하여야 하며, 여기서 AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/kel(즉, Ct(마지막 측정 가능 시점의 농도)를 kel(소실 속도 상수)로 나눈 값)은 적절한 방법으로 계산한다. Cmax는 보간 없이 자료에서 구하여야 한다. 정맥 투여 시험에서는 AUC0-∞를 일차 평가변수로 본다. 피하 투여 시험에서는 Cmax와 AUC를 공동 일차 평가변수로 본다.

All PK measures should be obtained for both the proposed biosimilar product and the reference product. The sponsor should obtain measures of peak concentration (Cmax) and total area under the curve (AUC) in a relevant biological fluid. For single-dose studies, AUC should be calculated as the area under the biological product concentration-time curve from time zero to time infinity (AUC0-∞), where AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/kel (or Ct (concentration at the last measurable timepoint) divided by kel (elimination rate constant)) is calculated based on an appropriate method. Cmax should be determined from the data without interpolation. For intravenous studies, AUC0-∞ will be considered the primary endpoint. For subcutaneous studies, Cmax and AUC will be considered coprimary study endpoints.

반복 투여 시험에서 총 노출 측정값은 항정상태에서 시간 0부터 투여 간격 끝까지의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-tau)이어야 하며, 이를 일차 평가변수로 본다. 반복 투여 중 다음 투여 직전 농도(Ctrough ss)와 Cmax는 모두 이차 평가변수로 본다. 집단 PK 자료로는 PK 유사성을 적절히 평가할 수 없다.

For multiple dose studies, the measurement of total exposure should be the area under the concentration-time profile from time zero to the end of the dosing interval at steady-state (AUC0-tau), and is considered the primary endpoint. Both the concentration prior to the next dose during multiple dosing (Ctrough ss) and Cmax are considered secondary endpoints. Population PK data will not provide an adequate assessment for PK similarity.

특정 상황에서는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이에 유사한 노출과 반응을 보여 주는 임상 PK 및 PD 자료만으로도, 면역원성을 적절히 평가해야 할 필요는 별개로 하고, 제품 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지 완전히 평가하기에 충분할 수 있다. PD 측정값이 PK 시험에서 도달한 약물 농도 범위에 걸쳐 넓은 동적 범위를 가질 때에는, 바이오시밀러성 평가는 약물 작용 기전을 반영하는 바이오마커를 사용한 PD 유사성에 근거하여야 한다. 이러한 경우에도 안전성과 면역원성에 대한 전면적인 평가는 여전히 수행하여야 한다.

In certain circumstances, clinical PK and PD data that demonstrate similar exposure and response between a proposed biosimilar product and the reference product can be sufficient to completely assess whether there are clinically meaningful differences between products, notwithstanding the need for an adequate assessment of immunogenicity. The biosimilarity assessment should be based on similarity in PD using a biomarker that reflects the mechanism of drug action when the PD measure has a wide dynamic range over the range of drug concentrations achieved during the PK study. In such instances, a full evaluation of safety and immunogenicity should still be conducted.

PK/PD 시험의 사람 PD 자료가 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지 완전히 평가하기에 불충분하더라도, 사람 PD 자료는 후속 임상 안전성 및 유효성 자료 수집에 더 표적화된 접근 방법을 뒷받침하는 데 도움이 될 수 있다. PD 바이오마커 측정에 적절한 시점과 기간의 선택은 PD 바이오마커의 특성(예: 제품의 반감기와 예상되는 효과 지속 기간에 근거한, 제품 투여 후 PD 반응의 시기)에 따라 달라진다. 제품 투여 시작 후 PD 반응이 늦게 나타나는 경우, 특히 제안된 치료가 장기 사용을 위한 것이라면 반복 투여·항정상태 조건의 시험이 중요할 수 있다. 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품에 대해 평가한 PD 바이오마커는 효과 곡선하 면적(AUEC)을 구하여 비교하여야 한다.

When human PD data in a PK/PD study are insufficient to fully assess whether there are clinically meaningful differences between the proposed biosimilar and the reference product, human PD data can nonetheless be helpful to support a more targeted approach for the collection of subsequent clinical safety and effectiveness data. Selection of appropriate time points and durations for the measure of PD biomarkers will depend on the characteristics of the PD biomarkers (e.g., the timing of the PD response after administration of the product based on the half-life of the product and the anticipated duration of the product’s effect). When a PD response lags after initiation of product administration, a study of multiple-dose and steady state conditions can be important, especially if the proposed therapy is intended for long-term use. The PD biomarker(s) evaluated for the proposed biosimilar product and the reference product should be compared by determining the area under the effect curve (AUEC).

PD 바이오마커의 특성 때문에 PD 측정값을 하나만 얻을 수 있다면, 그 측정값을 동시에 측정한 약물 농도와 연결하여야 한다. 그런 다음 약물 농도와 PD 바이오마커의 관계를 제품 간 비교의 근거로 사용하여야 한다.

If only one PD measurement is available because of the characteristics of the PD biomarker, the measurement should be linked to a simultaneous drug concentration measurement. The relationship of drug concentration and the PD biomarker should then be used as a basis for comparison between products.

위에서 설명한 과학적으로 적절한 단일 PD 바이오마커나 둘 이상의 관련 PD 바이오마커 복합을 사용하면, 제품 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지에 관한 잔여 불확실성을 줄이고 바이오시밀러성 전체 입증에 크게 보탬이 될 수 있다. 제품의 여러 약리학적 효과를 포착하는 더 넓은 바이오마커 패널(예: 단백질 또는 mRNA 마이크로어레이 분석 수행)을 사용하는 것도 가치를 더할 수 있다.

Use of a single, scientifically appropriate PD biomarker as described above, or a composite of more than one relevant PD biomarkers, can reduce any residual uncertainty about whether there are clinically meaningful differences between products and add significantly to the overall demonstration of biosimilarity. Using broader panels of biomarkers (e.g., by conducting a protein or mRNA microarray analysis) that capture multiple pharmacological effects of the product can also add value.

이용할 수 있고 적절하다면, 임상약리시험의 임상 평가변수도 두 제품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지에 관해 유용한 정보를 줄 수 있다.

When available and appropriate, clinical endpoints in clinical pharmacology studies can also provide useful information about the presence of clinically meaningful differences between two products.

PD 측정값을 구하기 위한 최적 채혈 전략은 PK 측정값에 쓰는 전략과 다를 수 있다. PK 채혈에서는 일반적으로 제품 투여 직후 이른 시점에 자주 채혈하고 이후 빈도를 줄이는 것이 농도-시간 프로파일을 특성분석하는 데 가장 효과적이다. 그러나 PD-시간 프로파일은 PK-시간 프로파일과 같은 모양이 아닐 수 있다. 그런 경우에는 PD 채혈의 타당성을 충분히 입증하여야 한다. 임상약리시험에서 PK와 PD 자료를 모두 얻을 때에는 PK와 PD 측정값 모두에 대해 채혈 전략을 최적화하여야 한다.

The optimal sampling strategy for determining PD measures can differ from the strategy used for PK measures. For PK sampling, frequent sampling at early time points following product administration with decreased frequency later is generally most effective to characterize the concentration-time profile. However, the PD-time profile might not mirror the PK-time profile. In such cases, the PD sampling should be well justified. When both PK and PD data are to be obtained during a clinical pharmacology study, the sampling strategy should be optimized for both PK and PD measures.

PK 및 PD 시험에서 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 임상약리 유사성 평가는 통계적 평가에 근거한다. 권장되는 임상약리 유사성 평가는 (1) 비교를 가능하게 하는 기준, (2) 그 기준에 대한 신뢰구간, (3) 바이오시밀러성 평가를 위한 허용 한계에 의존한다. FDA는 통계 분석 전에 노출 측정값을 로그 변환할 것을 권고한다. 의뢰자는 반복 설계와 비반복 설계 시험 모두에서 PK 및 PD 파라미터를 비교하는 데 평균 동등성 통계적 접근 방법¹⁵을 사용하여야 한다. 이 평균 동등성 접근 방법에서는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품의 파라미터 기하평균 비에 대한 90% 신뢰구간을 계산한다. PK 및/또는 PD 유사성을 확립하려면 계산한 신뢰구간이 허용 한계 안에 들어야 한다.

The assessment of the clinical pharmacology similarity of a proposed biosimilar product and the reference product in PK and PD studies is based on statistical evaluation. The recommended clinical pharmacology similarity assessment relies on: (1) a criterion to allow the comparison, (2) a confidence interval for the criterion, and (3) an acceptable limit for the biosimilarity assessment. FDA recommends that log-transformation of the exposure measures be performed before the statistical analysis. Sponsors should use an average equivalence statistical approach¹⁵ to compare PK and PD parameters for both replicate and nonreplicate design studies. This average equivalence approach involves a calculation of a 90% confidence interval for the ratio between the geometric means of the parameters of the proposed biosimilar product and the reference product. To establish PK and/or PD similarity, the calculated confidence interval should fall within an acceptable limit.

신뢰구간과 허용 한계의 선택은 제품에 따라 다를 수 있다. 비의 신뢰구간에 대한 허용 한계의 적절한 출발점은 80–125%이며, 다른 한계를 제안한다면 의뢰자는 바이오시밀러 후보 제품에 대해 선택한 한계의 타당성을 입증하여야 한다. PK 및/또는 PD 시험 결과가 미리 정한 한계를 벗어나는 상황이 있을 수 있다. 그러한 결과는 351(k) 경로를 통한 개발을 가로막을 수 있는 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 근본적 차이가 존재함을 시사할 수 있으므로, FDA는 의뢰자가 개발 프로그램의 다음 단계로 나아가기 전에 그러한 결과를 분석·설명하고 FDA와 논의하도록 권장한다.

Selection of the confidence interval and the acceptable limits can vary among products. An appropriate starting point for an acceptable limit for the confidence interval of the ratio is 80–125%; if other limits are proposed, the sponsor should justify the limits selected for the proposed biosimilar product. There can be situations in which the results of the PK and/or PD study fall outside the pre-defined limits. Because such results can suggest existence of underlying differences between the proposed biosimilar product and the reference product that can preclude development under the 351(k) pathway, FDA encourages sponsors to analyze and explain such findings and discuss them with the FDA before proceeding to the next step in the development program.

모델링 및 시뮬레이션 도구는 PK 및/또는 PD 시험을 설계할 때 유용할 수 있다. 예를 들어 이러한 도구는 PD 유사성 평가에 가장 많은 정보를 주는 용량을 선택하는 데 기여할 수 있다. 바이오마커 기반 비교를 사용할 때에는 선택한 용량이 참조의약품 용량-반응 곡선의 가파른 부분에 있는 것이 바람직하다. 의뢰자는 선택한 용량이 두 제품 사이의 차이를 검출하기 어려운 용량-반응 곡선의 정체 구간이 아니라 가파른 부분에 있다는 주장을 뒷받침하는 자료를 제공하여야 한다. PK 및/또는 PD 시험에 선택한 용량의 타당성을 입증하기 위해, 참조의약품의 용량(또는 노출)-반응 관계에 관한 공개 자료를 모델 기반 시뮬레이션으로 분석할 수 있다.

Modeling and simulation tools can be useful when designing a PK and/or PD study. For instance, these tools can contribute to the selection of an optimally informative dose or doses for evaluating PD similarity. When a biomarker-based comparison is used, it is preferable that the selected dose be on the steep portion of the dose-response curve of the reference product. Sponsors should provide data to support the claim that the selected dose is on the steep part of the dose-response curve and not on the plateau of the dose-response curve where it is not likely to detect differences between the two products. Publicly available data for the dose (or exposure)-response relationship of the reference product can be analyzed using model-based simulations to justify the dose selected for the PK and/or PD study or studies.

참조의약품의 노출-반응 자료가 없으면, 의뢰자는 소규모 시험으로 이 정보를 생성하여 가장 많은 정보를 주는 용량(예: 참조의약품의 50% 최대 반응을 얻는 유효 용량[ED50]에 해당하는 용량)을 정할 수 있다. 이 소규모 시험에서는 용량-반응 및/또는 노출-반응 자료를 얻기 위해 여러 용량 수준(예: 저용량, 중간 용량, 최고 승인 용량)에서 PK/PD 관계를 평가할 수 있다.¹⁶ 또는 가능하다면, 의뢰자는 뚜렷한 용량-반응이 관찰되는 저용량, 중간 용량, 최고 승인 용량으로 참조의약품과 바이오시밀러 후보 제품 사이의 PK/PD 유사성 시험을 수행할 수 있다. 여러 용량을 시험한다면 EC50, 최대 PD 반응(Emax), 농도-효과 관계의 기울기 같은 PK/PD 파라미터의 유사성을 평가하여야 한다.

If the exposure-response data for the reference product are not available, the sponsor can decide to generate this information using a small study to determine an optimally informative dose (e.g., a dose representing the effective dose to achieve the 50% maximal response [ED50] of the reference product). This small study can involve evaluating the PK/PD relationship at multiple dose levels (e.g., the low, intermediate, and highest approved dose) to obtain dose-response and/or exposure-response data.¹⁶ Alternatively, when possible, sponsors can conduct a PK/PD similarity study between the reference product and the proposed biosimilar product with low, intermediate, and the highest approved doses where a clear dose-response is observed. If multiple doses are studied, PK/PD parameters such as EC50, the maximum PD response (Emax), and the slope of the concentration-effect relationship should be evaluated for similarity.

이러한 시험은 임상약리 평가가 임상적으로 의미 있는 차이를 평가하는 주된 정보원이 될 가능성이 높을 때 PK, PK/PD, PD 유사성 입증에 유용할 것이다. 바이오마커와 임상 평가변수의 관계에 관한 공개 정보를 모델링 및 시뮬레이션과 함께 사용하여 PD 유사성의 적절한 한계를 정할 수도 있다.

Such studies should be useful for the demonstration of PK, PK/PD, and PD similarity when the clinical pharmacology evaluation is likely to be the major source of information to assess clinically meaningful differences. Publicly available information on biomarker-clinical endpoint relationships accompanied with modeling and simulation can also be used to define the appropriate limits for PD similarity.

임상약리시험은 바이오시밀러 제품 개발에서 핵심적인 역할을 한다. 이 시험들은 바이오시밀러 후보 제품과 참조의약품 사이의 바이오시밀러성을 입증하는 단계적 과정의 일부이다. 이 시험들은 제품 간에 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 입증을 뒷받침할 수 있다. 이 시험들은 분석 평가 후에 남은 잔여 불확실성을 해소할 수 있고, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 증거의 총체성에 더해질 수 있으며, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위해 권장되는 후속 임상시험 설계에 선별적이고 표적화된 접근 방법을 뒷받침할 수도 있다.

Clinical pharmacology studies play a critical role in the development of biosimilar products. These studies are part of a stepwise process for demonstrating biosimilarity between a proposed biosimilar product and the reference product. These studies may support a demonstration that there are no clinically meaningful differences between the products. These studies may address residual uncertainties that remain after the analytical evaluation, may add to the totality of the evidence supporting a demonstration of biosimilarity, and may also support a selective and targeted approach to the design of any recommended subsequent clinical studies to support a demonstration of biosimilarity.