이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), NDA 변경신청(supplement)에 의약품의 생체이용률(BA)과 생물학적 동등성(BE) 정보를 포함하려는 의뢰자 및/또는 신청자에게 권고 사항을 제공한다(이하 NDA BA·BE 초안 가이던스).² 이 가이던스는 21 CFR 320에 규정된 BA·BE 요건을 경구 투여용 제형에 적용할 때 이를 충족하는 방법에 관한 조언을 담고 있다.³ 이 가이던스는 BA·BE를 입증하는 데 전신 노출 지표에 의존하는 것이 적합한 경우 비경구 투여 의약품(예: 경피 전달 시스템, 일부 직장·비강 투여 의약품)에도 적용될 수 있다.

This guidance provides recommendations to sponsors and/or applicants planning to include bioavailability (BA) and bioequivalence (BE) information for drug products in investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), and NDA supplements (referred to as the NDA BA and BE Draft Guidance).² This guidance contains advice on how to meet the BA and BE requirements set forth in 21 CFR part 320 as they apply to dosage forms intended for oral administration.³ The guidance may also be applicable to non-orally administered drug products when reliance on systemic exposure measures is suitable to document BA and BE (e.g., transdermal delivery systems and certain rectal and nasal drug products).

이 가이던스는 NDA를 위한 IND 기간 동안 BA·BE 시험을 수행하는 신청자와, NDA 대상 의약품의 특정 변경에 대해 허가 후 기간 동안 BE 시험을 수행하는 신청자에게도 도움이 될 것이다.⁴ 이 가이던스 문서는 공중보건서비스법(Public Health Service Act) 351항에 따라 허가된 생물의약품의 비교동등성 또는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위해 수행하는 시험에 관한 권고를 제공하려는 것이 아니다.⁵

The guidance should be helpful for applicants conducting BA and BE studies during the IND period for an NDA and also for applicants conducting BE studies during the postapproval period for certain changes to drug products that are the subject of an NDA.⁴ This guidance document is not intended to provide recommendations on studies conducted in support of demonstrating comparability or biosimilarity for biological products licensed under section 351 of the Public Health Service Act.⁵

이 가이던스는 최종 확정되면, FDA의 2003년 3월 산업계 가이던스 Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations(이하 2003년 3월 BA·BE 가이던스) 가운데 IND, NDA, NDA 변경신청을 위한 BA·BE 시험에 관한 부분을 개정·대체한다.⁶ 2003년 3월 BA·BE 가이던스가 발행된 뒤, FDA는 BA·BE 시험에 관한 정보를 신청 유형에 따라 별도의 가이던스로 제공하는 것이 의뢰자와 신청자에게 유익하다고 판단하였다.

When finalized, this guidance will revise and replace the parts of FDA’s March 2003 guidance for industry on Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations (the March 2003 BA and BE Guidance) relating to BA and BE studies for INDs, NDAs, and NDA supplements.⁶ Since the March 2003 BA and BE Guidance was issued, FDA has determined that providing information on BA and BE studies in separate guidances according to application type will be beneficial to sponsors and applicants.

이에 따라 FDA는 이 NDA BA·BE 초안 가이던스를 발행하며, 앞서 언급했듯이 ANDA와 ANDA 변경신청을 위해서는 ANDA BE 초안 가이던스를 발행하였다.⁷

Thus, FDA is issuing this NDA BA and BE Draft Guidance and, as previously noted, has issued the ANDA BE Draft Guidance for ANDA and ANDA supplements.⁷

FDA는 이 가이던스가 IND와 NDA를 위한 BA·BE 시험 평가에 관한 모든 사안을 다룰 수 없음을 인정하므로, 의뢰자와 신청자는 이 가이던스에서 다루지 않은 구체적인 질문에 대해서는 담당 심사부서에 문의하여 안내를 받을 것을 제안한다.

We recognize that this guidance cannot address every issue pertaining to the assessment of BA or BE studies for INDs and NDAs, so we suggest sponsors and applicants contact the appropriate review division for guidance on specific questions not addressed by this guidance.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스 문서에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance documents means that something is suggested or recommended, but not required.

제제의 BA 평가는 신약 개발의 한 구성 요소이다. 이 가이던스에서 설명하는 BA·BE 평가 접근 방법은 IND, NDA 또는 NDA 변경신청 대상 제품의 안전성과 유효성을 FDA가 평가하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이를 위해 FDA는 제출 자료에 있는 정보 전체를 활용하며, 여기에는 무엇보다도 BE 원칙을 이용해 수집한 정보, 노출-반응 평가, 임상시험 결과가 포함된다. 이와 달리 제네릭의약품에서의 BE 평가는 제네릭 제품이 그 참조의약품을 대체할 수 있다는 판단을 뒷받침하는 데 사용되며, ANDA에서 허용되는 다른 유형의 자료를 고려한다. 따라서 이 가이던스에서 설명하는 접근 방법은 ANDA BE 초안 가이던스의 유사한 BE 논의와 다를 수 있다.

BA assessment of formulations is a component of new drug development. The approaches of evaluating BA and BE discussed in this guidance are designed to aid FDA evaluation of the safety and effectiveness of a product that is the subject of an IND, NDA, or NDA supplement. In this endeavor, we use the totality of information available in the submission, which includes, among other things, information gathered using the principles of BE, exposure-response evaluations, and clinical trial results. The evaluation of BE in the generic drug context, by contrast, is used to support a determination that a generic product may be substituted for its reference listed drug, and involves consideration of different types of data permitted in an ANDA. Accordingly, the approaches discussed in this guidance may differ from similar discussions of BE in the ANDA BE Draft Guidance.

예를 들어, 이 NDA BA·BE 초안 가이던스는 FDA의 2002년 산업계 가이던스 Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies(이하 2002년 음식물 영향 가이던스)에 제시된 접근 방법으로 BA에 대한 음식물의 영향을 평가할 것을 권고한다. IND, NDA 또는 NDA 변경신청을 평가할 때 FDA가 고려하는 정보 전체를 감안하면, 일반적으로 공복 BE 시험으로 충분하다. 이와 달리 ANDA BE 초안 가이던스에서는 FD&C법 505(j)항에 따른 BE 입증과 나아가 대체 가능성을 뒷받침할 구체적인 정보를 제공하는 식후 및 공복 BE 시험을 권고한다.

For example, this NDA BA and BE Draft Guidance recommends assessment of the effect of food on BA using the approaches set forth in FDA’s 2002 guidance for industry on Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (the 2002 Food-Effect Guidance). Fasting BE studies generally are sufficient, given the totality of information we consider in evaluating INDs, NDAs, or NDA supplements. In contrast, we recommend in the ANDA BE Draft Guidance fed and fasting BE studies that will provide specific information to support a demonstration of BE under section 505(j) of the FD&C Act, and in turn, to support substitutability.

ANDA BE 초안 가이던스가 2002년 음식물 영향 가이던스 중 ANDA와 ANDA 변경신청에 관한 부분을 개정·대체하기는 하지만, 이 NDA BA·BE 초안 가이던스는 2002년 음식물 영향 가이던스 중 IND, NDA, NDA 변경신청을 위한 시험에 관한 부분을 대체하지 않는다.⁸

Even though the ANDA BE Draft Guidance revises and replaces the parts of the 2002 Food-Effect Guidance pertaining to ANDAs and ANDA supplements, this NDA BA and BE Draft Guidance does not replace the 2002 Food-Effect Guidance relating to studies for INDs, NDAs, and NDA supplements.⁸

제품의 BA를 측정하거나 BE를 확립하는 시험은 IND, NDA, NDA 변경신청을 뒷받침하는 중요한 요소이다. 생체이용률이란 활성성분 또는 활성부분이 의약품으로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도를 말한다(21 CFR 320.1(a)). BA 자료는 흡수된 약물 분율의 추정값을 제공할 뿐 아니라 약물의 약동학에 관한 정보도 제공한다. 생물학적 동등성이란 제제학적 동등제제 또는 제제학적 대체제제를 적절히 설계된 시험에서 유사한 조건으로 같은 몰 용량을 투여했을 때, 그 활성성분 또는 활성부분이 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도에 유의한 차이가 없는 것을 말한다(21 CFR 320.1(e)).

Studies to measure BA and/or establish BE of a product are important elements in support of INDs, NDAs, and NDA supplements. Bioavailability means the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action (21 CFR 320.1(a)). BA data provide an estimate of the fraction of the drug absorbed, as well as provide information related to the pharmacokinetics of the drug. Bioequivalence means the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study (21 CFR 320.1(e)).

두 제품 사이의 BE를 확립하는 시험은 의약품 개발 단계와 허가 후 단계에서 일어나는 일부 제제 또는 제조 변경에 중요하다. BE 시험에서는 시험약의 노출 프로파일을 대조약의 노출 프로파일과 비교한다.

Studies to establish BE between two products are important for certain formulation or manufacturing changes occurring during the drug development and postapproval stages. In BE studies, the exposure profile of a test drug product is compared to that of a reference drug product.

특정 제제의 BA는 경구 투여 용량 중 전신순환으로 흡수되는 상대 분율의 추정값을 제공한다. 경구 투여 의약품의 BA는 전신 노출 프로파일을 적절한 대조약의 프로파일과 비교하여 입증할 수 있다. 프로파일은 전신순환에서 채취한 검체에서 활성성분 및/또는 활성부분의 시간에 따른 농도와, 적절한 경우 활성 대사체의 시간에 따른 농도를 측정하여 얻을 수 있다. 전신 노출 프로파일은 의약품으로부터 원료의약품이 방출되는 것과, 방출된 뒤 원료의약품에 일어날 수 있는 일련의 전신 전·전신 작용을 함께 반영한다.

BA for a given formulation provides an estimate of the relative fraction of the orally administered dose that is absorbed into the systemic circulation. BA for orally administered drug products can be documented by comparing a systemic exposure profile to that of a suitable reference product. A profile can be generated by measuring the concentration of active ingredients and/or active moieties over time and, when appropriate, active metabolites over time in samples collected from the systemic circulation. Systemic exposure profiles reflect both release of the drug substance from the drug product and a series of possible presystemic/systemic actions on the drug substance after its release from the drug product.

FDA 규정 21 CFR 320.25는 생체내 BA 시험에 관한 지침을 정하고 있다. 이 규정에 따르면, BA 시험의 대조약은 액제, 현탁제 또는 정맥(IV) 투여 제형이어야 한다(21 CFR 320.25(d)(2) 및 (3)). 경구 액제를 대조약으로 BA 시험을 수행하는 목적은 제제가 BA에 미치는 영향을 평가하는 것이다. IV 대조약으로 BA 시험을 수행하면 투여 경로가 BA에 미치는 영향을 평가할 수 있고, 의약품에서 방출된 약물의 절대 BA를 정할 수 있다.

FDA’s regulations at 21 CFR 320.25 set forth guidelines for in vivo BA studies. As provided in this regulation, the reference product for BA studies should be a solution, suspension, or intravenous (IV) dosage form (21 CFR 320.25(d)(2) and (3)). The purpose of conducting a BA study with an oral solution as a reference is to assess the impact of formulation on BA. Conducting a BA study with an IV reference enables assessment of the impact of route of administration on BA and defines the absolute BA of the drug released from the drug product.

앞서 언급했듯이 BA와 BE는 모두 의약품으로부터의 원료의약품 방출과 이어지는 전신순환으로의 흡수에 초점을 둔다. 그 결과 FDA는 BE를 판정하는 접근 방법이 일반적으로 BA에 사용하는 접근 방법과 비슷하게 따를 것을 권고한다. BE 입증에는 특정 대조약을 사용하고, 비교를 위한 정해진 기준과 그 기준에 대해 미리 정한 BE 한계를 적용하는 보다 공식적인 비교 시험이 포함된다.

As noted previously, both BA and BE focus on the release of a drug substance from a drug product and subsequent absorption into systemic circulation. As a result, we recommend that approaches to determining BE generally follow approaches similar to those used for BA. Demonstrating BE involves a more formal comparative test that uses specific references with specified criteria for comparisons and predetermined BE limits for such criteria.

BE 입증 자료는 IND 기간 동안 (1) 초기와 후기 임상시험 제제, (2) 서로 다른 경우 임상시험에 사용한 제제와 안정성시험에 사용한 제제, (3) 서로 다른 경우 임상시험 제제와 시판 예정 의약품, (4) 적절한 경우 함량 간 동등성을 비교하는 데 유용할 수 있다. 각 비교에서 새 제제, 새 제조방법으로 생산한 제제 또는 새 함량이 후보 제품, 즉 시험약이 되고, 이전 제제, 이전 제조방법 또는 이전 함량이 대조약이 된다.

BE documentation can be useful during the IND period to compare (1) early and late clinical trial formulations; (2) formulations used in clinical trials and stability studies, if different; (3) clinical trial formulations and to-be-marketed drug products, if different; and (4) product strength equivalence, as appropriate. In each comparison, the new formulation, formulation produced by the new method of manufacture, or new strength is the candidate, or test product and the prior formulation, prior method of manufacture, or prior strength is the reference product.

의약품 개발 중 BE를 입증할지는 일반적으로 의뢰자의 판단에 맡겨지며, 의뢰자는 관련 가이던스의 원칙(이 가이던스에서는 II.C.2항 허가 후 변경과 III.D항 시험관내 시험 참조)을 이용해 구성 성분, 조성 및/또는 제조방법의 변경이 언제 추가적인 시험관내 및/또는 생체내 시험을 수행할 필요가 있음을 시사하는지 판단한다.

The decision to document BE during drug development is generally left to the judgment of the sponsor, using the principles of relevant guidances (in this guidance, see sections II.C.2, Postapproval Changes, and III.D, In Vitro Studies) to determine when changes in components, composition, and/or method of manufacture suggest that further in vitro and/or in vivo studies be performed.

허가 후 구성 성분, 조성, 제조소 및/또는 제조방법에 일부 주요 변경이 있으면, FDA는 변경 후 의약품에 대해 변경 전 의약품과 비교한 생체내 BE를 입증할 것을 권고한다. 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 506A(c)(2)항(21 U.S.C. 356a(c)(2))에 따라, 시험 완료가 필요한 일부 허가 후 변경은 변경신청(supplement)으로 제출하여 그 변경을 적용해 만든 의약품을 유통하기 전에 FDA의 승인을 받아야 한다. NDA로 허가된 속방성 및 변형방출 의약품에서 특정 허가 후 변경에 권고되는 시험관내 용출시험과 생체내 BE 시험의 유형에 관한 정보는 다음 FDA 가이던스에 제공되어 있다.

In the presence of certain major changes in components, composition, manufacturing site, and/or method of manufacture after approval, FDA recommends that in vivo BE be demonstrated for the drug product after the change in comparison to the drug product before the change. Under section 506A(c)(2) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 356a(c)(2)), certain postapproval changes that require completion of studies must be submitted in a supplement and approved by FDA before distributing a drug product made with the change. Information on the types of recommended in vitro dissolution and in vivo BE studies for immediate-release and modified-release drug products approved as NDAs for specified postapproval changes is provided in the following FDA guidances:

BE 시험은 보통 교차 설계로 수행한다. 이러한 시험에서는 시험 대상자 수를 정할 때 개체내 변동성을 고려하여야 한다. BE를 평가하는 데 평행 설계가 필요한 경우에는 개체내 변동성만이 아니라 개체간 변동성을 포함한 전체 변동성을 고려하여야 한다.

BE studies are usually conducted using a crossover design. For such studies, intrasubject variability should be considered when determining the study sample size. In cases when a parallel design is necessary to evaluate BE, consideration should be given to total variability, including intersubject variability instead of just intrasubject variability.

시험약은 흡수 속도 및/또는 정도의 지표가 대조약과 비교해 허용 가능한 상한 또는 하한을 벗어나 생물학적 동등성을 입증하지 못할 수 있다. 예를 들어, 시험약의 전신 노출이 대조약보다 유의하게 높으면, 더 높은 전신 농도에 대해서는 대개 안전성 측면의 경험이 제한적이라는 점이 우려된다. 시험약의 전신 노출이 대조약보다 유의하게 낮으면, 시험약의 치료 효과가 부족할 가능성이 우려된다. 시험약의 변동성이 대조약보다 크면, 시험약의 성능이 대조약과 비교할 만하지 않고 시험약의 변동이 너무 커서 임상적으로 유용하지 않을 수 있음을 시사할 수 있으므로 안전성과 유효성 모두에 관한 우려가 된다.

A test product might fail to demonstrate bioequivalence because it has measures of rate and/or extent of absorption compared to the reference product outside acceptable higher or lower limits. For example, when the test product results in a systemic exposure that is significantly higher than that of the reference product, the concern is the typically limited experience from a safety standpoint for higher systemic concentrations. When the test product has a systemic exposure that is significantly lower than that of the reference product, the concern is potentially a lack of therapeutic efficacy of the test product. When the variability of the test product is greater than the reference product, the concern relates to both safety and efficacy, because it may suggest that the performance of the test product is not comparable to the reference product, and the test product may be too variable to be clinically useful.

BE가 입증되지 않으면, 의뢰자는 이용 가능한 용량-반응 또는 농도-반응 자료를 근거로 흡수 속도와 정도의 차이가 안전성과 유효성에 유의한 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다. 이러한 근거가 없으면, BE를 입증하지 못했다는 것은 시험약의 제제를 다시 설계하거나 시험약의 제조방법을 바꾸어야 한다거나, 시험약에 대해 추가적인 안전성 또는 유효성 자료가 필요할 수 있음을 시사할 수 있다. 경우에 따라, 시험약과 대조약의 전신 농도-시간 프로파일이 다르면(예: 최고 약물 농도 도달 시간(Tmax)이 다른 경우) 시험약과 대조약 사이의 최고 약물 농도(Cmax)와 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)에 근거한 BE 결론만으로는 안전성이나 유효성에 차이가 없음을 입증하기에 충분하지 않을 수 있다.

When BE is not demonstrated, the sponsor should demonstrate that the differences in rate and extent of absorption do not significantly affect the safety and efficacy based on available dose-response or concentration-response data. In the absence of this evidence, failure to demonstrate BE may suggest that the test product should be reformulated, or the method of manufacture for the test product should be changed, or additional safety or efficacy data may be needed for the test product. In some cases, conclusions of BE based on the peak drug concentration (Cmax) and area under the plasma concentration time curve (AUC) between the test product and the reference product may be insufficient to demonstrate that there is no difference in safety or efficacy if the systemic concentration-time profiles of the test product and the reference product are different (e.g., time to reach peak drug concentration (Tmax) is different).

예를 들어, 시험약과 대조약 사이에 전신 농도 프로파일의 모양이 다르면 시험약이 대조약과 같은 임상 반응을 나타내지 않을 수 있음을 의미할 수 있다. 이러한 경우에는 두 제품의 BE를 평가하기 위해 추가 자료 분석(예: 부분 AUC), 노출-반응 평가 또는 임상시험이 권고될 수 있다.

For example, differences in the shape of the systemic concentration profile between the test and reference products could imply that the test product may not produce the same clinical response as the reference product. In such cases, additional data analysis (e.g., partial AUCs), exposure-response evaluation, or clinical studies may be recommended to evaluate the BE of the two products.

FDA 규정에 따라, 신청자는 제품의 BA 또는 BE를 입증하는 데 이용 가능한 가장 정확하고 민감하며 재현성 있는 방법을 사용하여야 한다(21 CFR 320.24(a)). 21 CFR 320.24에 언급되어 있듯이, BA를 측정하고 BE를 확립하는 데 여러 생체내·시험관내 방법을 사용할 수 있다. 여기에는 대체로 선호 순서대로 약동학(PK) 시험, 사람 생체내 BA를 예측하는 시험관내 시험(생체외-생체내 상관성), 약력학(PD) 시험, 임상적 유익성 평가변수를 사용한 시험, 그 밖의 시험관내 시험이 포함된다. 또한 BA 입증에 생체내 자료가 적절한 경우, FDA 규정은 특정 유형의 생체내 BA 시험에 관한 지침을 제공한다(21 CFR 320.25~320.29 참조).

Under FDA’s regulations, applicants must use the most accurate, sensitive, and reproducible method available to demonstrate BA or BE of a product (21 CFR 320.24(a)). As noted in 21 CFR 320.24, several in vivo and in vitro methods can be used to measure BA and to establish BE. These include, in general order of preference, pharmacokinetic (PK) studies, in vitro tests predictive of human in vivo BA (in vitro-in vivo correlation), pharmacodynamic (PD) studies, studies with clinical benefit endpoints, and other in vitro studies. In addition, where in vivo data are appropriate to demonstrate BA, our regulations provide guidelines on specific types of in vivo BA studies (see 21 CFR 320.25 through 320.29).

이 가이던스는 주로 BA 또는 BE를 입증하기 위한 PK 시험의 사용에 초점을 둔다.

This guidance predominantly focuses on the use of PK studies to document BA or BE.

FDA 규정은 일반적으로 BA와 BE를 활성성분 또는 활성부분이 작용 부위로 흡수되는 속도와 정도로 정의한다.⁹ 생체내 시험에 대해서 규정은 의약품으로부터 원료의약품이 전신순환으로 방출되는 것을 나타내기 위해 혈액, 혈장 및/또는 혈청 같은 접근 가능한 생체 매트릭스에서 PK 지표를 사용하는 것도 규정하고 있다.¹⁰ BA와 BE는 흔히 전신 노출 정도를 평가하는 AUC, 전신 흡수 속도를 평가하는 Cmax와 Tmax 같은 PK 지표에 의존한다. 상대 BA를 기술하거나 BE를 판정하기 위한 PK 기반 비교는, 작용 부위에서 활성부분이나 활성성분을 측정하는 것이 일반적으로 불가능하다는 이해와, 유효성/안전성과 전신순환 중 활성부분 및/또는 그 중요한 대사체의 농도 사이에 어떤 관계가 있다는 가정을 전제로 한다.

FDA’s regulations generally define BA and BE in terms of rate and extent of absorption of the active ingredient or moiety to the site of action.⁹ For in vivo studies, the regulations also provide for use of PK measures in an accessible biological matrix such as blood, plasma, and/or serum to indicate release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation.¹⁰ BA and BE frequently rely on PK measures such as AUC to assess extent of systemic exposure and Cmax and Tmax to assess rate of systemic absorption. PK-based comparisons to describe relative BA or make BE determinations are predicated on an understanding that measuring the active moiety or ingredient at the site of action is generally not possible and on an assumption that some relationship exists between the efficacy/safety and concentration of the active moiety and/or its important metabolite(s) in the systemic circulation.

일반적인 시험은 교차시험으로 수행한다. 교차 설계는 환자 고유 요인으로 인한 변동성을 줄여 제제로 인한 차이를 구별하는 능력을 높인다.

A typical study is conducted as a crossover study. The crossover design reduces variability caused by patient-specific factors, thereby increasing the ability to discern differences because of formulation.

의뢰자가 원하면 본격적인 BA 또는 BE 시험을 진행하기 전에 소수의 시험대상자로 예비시험을 수행할 수 있다. 예비시험은 분석 방법을 밸리데이션하고, PK 변동성을 평가하고, 적절한 검정력을 얻기 위한 시험대상자 수를 정하고, 검체 채취 시간 간격을 최적화하고, 투여 사이에 필요한 휴약기의 길이를 정하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 일반 속방성 제품에서는 초기 검체 채취 시점을 신중히 정하면 이후 본시험에서 첫 검체 채취가 Cmax 이후에 이루어졌다는 결과가 나오는 것을 피할 수 있다. 변형방출 제품에서는 예비시험이 지연 시간(lag time)과 용량 덤핑(dose dumping)을 평가하는 데 필요한 검체 채취 일정을 정하는 데 도움이 될 수 있다.

If the sponsor chooses, a pilot study in a small number of subjects can be carried out before proceeding with a full-scale BA or BE study. The pilot study can be used to validate analytical methodology, assess PK variability, determine sample size to achieve adequate power, optimize sample collection time intervals, and determine the length of the washout period needed between treatments. For example, for conventional immediate-release products, careful timing of initial samples may avoid a subsequent finding in a full-scale study that the first sample collection occurs after the Cmax. For modified-release products, a pilot study can help determine the sampling schedule needed to assess lag time and dose dumping.

시험의 설계와 수행이 적합하고 충분한 수의 시험대상자가 시험을 완료했다면, 예비시험 결과를 BA 또는 BE를 입증하는 유일한 근거로 사용할 수 있다.

The results of a pilot study can be used as the sole basis to document BA or BE provided the study’s design and execution are suitable and a sufficient number of subjects have completed the study.

PK 측정에 근거한 표준 BA 또는 BE 시험에 관한 일반 권고 사항은 부록 A에 제시되어 있다. 속방성 및 변형방출 제형의 BA·BE 시험에는 비반복 교차 설계가 권고된다. 그러나 의뢰자 및/또는 신청자는 BE 시험에 반복 설계를 사용할 수도 있다. 반복 교차 설계는 (1) 대조약 또는 시험약과 대조약 모두의 개체내 분산, (2) 시험대상자와 제제 간 상호작용 분산 성분을 추정할 수 있게 하기 위해 사용한다. 이 설계는 비반복 교차 접근법과 비교할 때 BE 시험의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 시기간(inter-occasion) 변동성을 고려한다. 비반복 또는 반복 시험에서 BE를 평가하기 위해 권고되는 분석 방법은 IV항에서 설명하는 평균 BE이다.

General recommendations for a standard BA or BE study based on PK measurements are provided in Appendix A. Nonreplicate crossover study designs are recommended for BA and BE studies of immediate-release and modified-release dosage forms. However, sponsors and/or applicants have the option of using replicate designs for BE studies. Replicate crossover designs are used to allow estimation of (1) within-subject variance for the reference product, or for both the test and reference products, and (2) the subject by formulation interaction variance component. This design accounts for the inter-occasion variability that may confound the interpretation of a BE study as compared to a non-replicate crossover approach. The recommended method of analysis for nonreplicate or replicate studies to evaluate BE is average BE, as discussed in section IV.

반복 시험 설계의 수행과 평가에 관한 권고 사항은 FDA 산업계 가이던스 Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence에서 찾을 수 있다.

Recommendations for conducting and evaluating replicate study designs can be found in the FDA guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence.

BA 또는 BE 시험에 모집하는 시험대상자는 18세 이상이고 동의를 할 수 있어야 한다. 일반적으로 BA·BE 시험은 제품을 건강한 자원자에게 안전하게 투여할 수 있다면 이 집단에서 수행하여야 한다. 건강한 자원자 시험은 기저 질환 및/또는 동반 질환, 병용 약물 같은 교란 요인이 있을 수 있는 환자 시험에 비해 PK 변동성이 작을 가능성이 크다. 한 성별을 제외할 특별한 이유가 없으면 BA·BE 시험에는 남성과 여성 시험대상자를 모두 등록하여야 한다. 이러한 제외는 의약품이 한 성별에만 적응증이 있거나 한 성별에서 다른 성별보다 이상반응 가능성이 큰 경우와 관련될 수 있다. 예를 들어, 경구 피임제는 적응증이 여성에 한정되므로 여성 시험대상자에서 평가한다. 약물이 기형 유발 가능성이 있으면 의약품을 남성 시험대상자에서 평가하여야 한다.

Subjects recruited for BA or BE studies should be 18 years of age or older and capable of giving informed consent. In general, BA and BE studies should be conducted in healthy volunteers if the product can be safely administered to this population. A study in healthy volunteers is likely to produce less PK variability compared with that in patients with potentially confounding factors such as underlying and/or concomitant disease and concomitant medications. Male and female subjects should be enrolled in BA and BE studies unless there is a specific reason to exclude one sex. Such exclusions could be related to the drug product being indicated in only one sex or a greater potential for adverse reactions in one sex compared to the other. For example, oral contraceptives are evaluated in female subjects because the indication is specific to females. If a drug has the potential to be a teratogen, the drug product should be evaluated in male subjects.

시험에 등록한 여성 시험대상자는 시험 시작 시점에 임신 상태가 아니어야 하며 시험 기간 중 임신하지 않아야 한다. 일부 경우(예: 안전성을 고려할 때 건강한 시험대상자를 사용할 수 없는 경우)에는 의약품을 사용할 대상 환자에서 BA와 BE를 평가해야 할 수 있다. 이 경우 의뢰자 및/또는 신청자는 시험 기간 동안 질병 경과가 안정적일 것으로 예상되는 환자를 등록하도록 노력하여야 한다.

Female subjects enrolled in the study should not be pregnant at the beginning of the study and should not become pregnant during the study. In some instances (e.g., when safety considerations preclude use of healthy subjects), it may be necessary to evaluate BA and BE in patients for whom the drug product is intended. In this situation, sponsors and/or applicants should attempt to enroll patients whose disease process is expected to be stable for the duration of the study.

이 가이던스는 BA와 BE를 평가하는 데 일반적으로 단회 투여 PK 시험을 권고하는데, 의약품으로부터 원료의약품이 전신순환으로 방출되는 속도와 정도를 평가하는 데 일반적으로 항정상태 시험보다 민감하기 때문이다.

This guidance generally recommends single-dose PK studies to assess BA and BE because they are generally more sensitive than steady-state studies in assessing rate and extent of release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation.

FDA 규정 21 CFR 320.27은 반복 투여 생체내 BA 시험의 설계에 관한 지침을 제공한다. 이 규정은 반복 투여 BA 시험이 요구될 수 있는 경우도 제시한다.

FDA’s regulations at 21 CFR 320.27 provide guidelines on the design of a multiple-dose in vivo BA study. This regulation also identifies instances in which multiple-dose BA studies may be required:

반복 투여 시험 설계를 사용한다면, 항정상태 도달을 입증할 수 있도록 적절한 용량 투여와 검체 채취를 수행할 것을 권고한다.

We recommend that if a multiple-dose study design is performed, appropriate dosage administration and sampling be carried out to document attainment of steady state.

의뢰자는 BA·BE 시험의 생체시료분석 방법이 정확하고, 정밀하며, 특이적이고, 민감하며, 재현성이 있도록 보장할 것을 권고한다. 의뢰자의 생체시료분석 방법 밸리데이션을 돕기 위한 별도의 FDA 가이던스 Bioanalytical Method Validation이 있다.¹²

We recommend that sponsors ensure that bioanalytical methods for BA and BE studies be accurate, precise, specific, sensitive, and reproducible. A separate FDA guidance, Bioanalytical Method Validation, is available to assist sponsors in validating bioanalytical methods.¹²

BA 또는 BE 시험은 공복 시 내약성 문제가 예상되는 경우를 제외하고 공복 조건(최소 10시간 밤새 금식한 뒤)에서 수행하여야 한다. 이러한 경우에는 신청자가 식후 시험만 수행할 것을 권고한다. 의뢰자를 돕기 위한 별도의 FDA 가이던스 Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies가 있다.

The BA or BE study should be conducted under fasting conditions (after an overnight fast of at least 10 hours) except when tolerability issues are anticipated with fasting. In these cases, we recommend that applicants conduct only a fed study. A separate FDA guidance, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies is available to assist sponsors.

BA 시험에서는 채취한 생체액에서 제형으로부터 방출된 활성성분 또는 그 활성부분과, 적절한 경우 그 활성 대사체¹³를 측정하여야 한다.

The active ingredient that is released from the dosage form or its active moiety and, when appropriate, its active metabolites¹³ should be measured in biological fluids collected in BA studies.

BE 시험에서는 일반적으로 대사체보다 활성성분 또는 활성부분을 측정할 것이 권고되는데, 활성성분 또는 활성부분의 농도-시간 프로파일이 대사체 생성·분포·소실을 더 많이 반영하는 대사체의 프로파일보다 제제 성능 변화에 더 민감하기 때문이다. 다음은 활성 대사체를 측정하여야 하는 경우이다.

Measurement of the active ingredient or the active moiety, rather than metabolites, is generally recommended for BE studies because the concentration-time profile of the active ingredient or the active moiety is more sensitive to changes in formulation performance than that of the metabolite, which is more reflective of metabolite formation, distribution, and elimination. The following are instances when an active metabolite(s) should be measured.

이 가이던스는 BA와 BE를 평가하는 데 전신 노출 지표를 사용할 것을 권고한다. 노출 지표는 다음에 설명하는 것처럼 혈장, 혈청 또는 혈액 농도-시간 프로파일의 최고, 부분, 전체 부분에 대하여 정의된다.

This guidance recommends that systemic exposure measures be used to evaluate BA and BE. Exposure measures are defined relative to peak, partial, and total portions of the plasma, serum, or blood concentration-time profile, as describe here:

최고 노출은 보간 없이 전신 약물 농도 자료에서 직접 얻은 Cmax를 측정하여 평가할 것을 권고한다. Tmax는 흡수 속도에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 혈액 및/또는 혈장 측정에 근거한 농도-시간 곡선의 첫 시점이 가장 높은 농도인 경우가 있는데, 이는 초기 검체 채취 시점이 충분하지 않아 진정한 Cmax 측정에 의문을 일으킨다. 신중하게 수행한 예비시험은 이 문제를 피하는 데 도움이 될 수 있다. 투여 후 5~15분 사이에 초기 시점 검체를 한 번 채취하고, 이어 투여 후 첫 1시간 안에 추가 검체(예: 2~5회)를 채취하면 초기 최고 농도를 평가하는 데 충분할 수 있다. 이 검체 채취 방법을 따랐다면, 관찰된 최고 농도가 첫 시점에 나타나더라도 FDA는 그 자료를 적절한 것으로 본다.

We recommend that peak exposure be assessed by measuring the Cmax obtained directly from the systemic drug concentration data without interpolation. The Tmax can provide important information about the rate of absorption. The first point of a concentration-time curve based on blood and/or plasma measurements is sometimes the highest concentration, which raises a question about the measurement of true Cmax because of insufficient early sampling times. A carefully conducted pilot study may help to avoid this problem. Collection of an early time point between 5 and 15 minutes after dosing followed by additional sample collections (e.g., two to five) in the first hour after dosing may be sufficient to assess early peak concentrations. If this sampling approach is followed, we consider the data to be adequate, even when the highest observed concentration occurs at the first time point.

단회 투여 시험에서는 전체 노출을 다음과 같이 측정할 것을 권고한다.

For single-dose studies, we recommend that the measurement of total exposure be:

항정상태 시험에서는 전체 노출을 항정상태의 한 투여 간격에 걸친 0시간부터 tau까지의 혈장, 혈청 또는 혈액 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-tau)으로 측정할 것을 권고하며, 여기서 tau는 투여 간격의 길이이다.

For steady-state studies, we recommend that the measurement of total exposure be the area under the plasma, serum, or blood concentration time curve from time zero to time tau over a dosing interval at steady state (AUC0-tau), where tau is the length of the dosing interval.

경구 투여 의약품에서는 일반적으로 최고 노출과 전체 노출을 측정하여 BA와 BE를 입증할 수 있다. 일부 약물 계열과 일부 상황(예: 진통 효과의 발현을 평가하는 경우)에서는, 치료 효과에 대한 추가 근거를 제공함으로써 서로 다른 제제의 성능을 뒷받침하기 위해 부분 노출 평가를 사용할 수 있다. 이 가이던스는 부분 노출 지표로 부분 AUC를 사용할 것을 권고한다. 부분 면적을 절단하는 시점은 임상적으로 의미 있는 PD 지표와 관련되어야 한다. 또한 부분 면적을 적절히 추정할 수 있도록 정량 가능한 검체를 충분히 채취할 것을 권고한다. PD 지표의 적합성이나 부분 노출 사용 전반에 관한 질문이 있으면, 의뢰자 및/또는 신청자는 담당 심사부서와 상의할 것을 권고한다.

For orally administered drug products, BA and BE can generally be demonstrated by measurements of peak and total exposure. For certain classes of drugs and under certain circumstances (e.g., to assess onset of an analgesic effect), an evaluation of the partial exposure could be used to support the performance of different formulations by providing further evidence of therapeutic effect. This guidance recommends the use of partial AUC as a partial exposure measure. The time to truncate the partial area should be related to a clinically relevant PD measure. We also recommend that sufficient quantifiable samples be collected to allow adequate estimation of the partial area. For questions on the suitability of the PD measure or use of partial exposure in general, we recommend that sponsors and/or applicants consult the appropriate review division.

BE 비교에는 동등성 접근법이 권고된다. 권고되는 접근법은 (1) 비교를 가능하게 하는 기준, (2) 그 기준에 대한 신뢰구간, (3) BE 한계에 근거한다. 통계 분석 전에 노출 지표를 로그 변환할 것이 권고된다. 이 가이던스는 속방성과 변형방출 제품 모두의 반복 및 비반복 BE 시험에서 전신 노출 지표를 비교하는 데 평균 BE 기준을 사용할 것을 권고한다. 자료 분석에 관한 추가 정보는 부록 A와 FDA 산업계 가이던스 Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence를 참조한다.

An equivalence approach is recommended for BE comparisons. The recommended approach relies on (1) a criterion to allow the comparison, (2) a confidence interval for the criterion, and (3) a BE limit. Log-transformation of exposure measures before statistical analysis is recommended. This guidance recommends use of an average BE criterion to compare systemic exposure measures for replicate and nonreplicate BE studies of both immediate- and modified-release products. For additional information on data analysis, refer to Appendix A and to the FDA guidance for industry on Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence.

일부 상황에서는 BA/BE 입증을 뒷받침하기 위해 다른 접근 방법이 권고된다. 아래는 이러한 다른 접근 방법에 관한 일반 고려 사항이다. 의뢰자는 이러한 방법에 관한 추가 정보를 얻기 위해 FDA 산업계 가이던스도 참고하여야 한다.¹⁴

In certain circumstances, other approaches are recommended to support a demonstration of BA/BE. Below are some general considerations regarding these other approaches. Sponsors should consult FDA’s guidances for industry for additional information on these methods as well.¹⁴

생체외-생체내 상관성(IVIVC)은 제형의 시험관내 특성(예: 약물 방출 속도 또는 정도)과 관련 생체내 반응(예: 혈장 약물 농도 또는 흡수된 약물의 양) 사이의 관계를 기술하는 접근 방법이다. 이 모델 관계는 서방성 제형의 합리적인 개발과 평가를 쉽게 한다. IVIVC가 밸리데이션되면, 시험관내 시험은 BA 및/또는 BE 시험의 대리 시험이 될 뿐 아니라 제제 스크리닝과 용출/약물 방출 허용기준 설정의 도구가 된다.

In vitro-in vivo correlation (IVIVC) is an approach to describe the relationship between an in vitro attribute of a dosage form (e.g., the rate or extent of drug release) and a relevant in vivo response (e.g., plasma drug concentration or amount of drug absorbed). This model relationship facilitates the rational development and evaluation of extended-release dosage forms. Once an IVIVC is validated, the in vitro test serves as a surrogate for BA and/or BE testing, as well as a tool for formulation screening and setting of the dissolution/drug-release acceptance criteria.

특히, 검토하는 모든 서방성 제품 제제(시제품 제제 포함)에 대해, 특히 서로 다른 제품 제제의 생체내 흡수 특성을 규명하고 있다면, 시험관내 용출/약물 방출 특성 분석을 권장한다. 이러한 노력으로 IVIVC를 확립할 수 있을 것이다. IVIVC 또는 연관성이 확립되면(21 CFR 320.24(b)(1)(ii)), 시험관내 시험은 제조공정의 품질관리 기준이 될 뿐 아니라 제품이 생체내에서 어떻게 작용할지를 나타내는 지표가 될 수 있다.

Specifically, in vitro dissolution/drug-release characterization is encouraged for all extended-release product formulations investigated (including prototype formulations), particularly if in vivo absorption characteristics are being defined for the different product formulations. Such efforts may enable the establishment of an IVIVC. When an IVIVC or association is established (21 CFR 320.24(b)(1)(ii)), the in vitro test can serve not only as a quality control specification for the manufacturing process, but also as an indicator of how the product will perform in vivo.

IVIVC의 개발과 밸리데이션에 관한 추가 정보는 FDA 산업계 가이던스 Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations에서 찾을 수 있다.

Additional information on the development and validation of an IVIVC can be found in the FDA guidance for industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.

약물이 전신순환으로 흡수되고 PK 접근법으로 전신 노출을 평가하여 BA 또는 BE를 평가할 수 있는 경구 투여 의약품에는 PD 시험이 권고되지 않는다. PK 평가변수는 일반적으로 가장 정확하고, 민감하며, 재현성 있는 접근 방법이므로 선호된다. 그러나 PK 평가변수를 사용할 수 없는 경우에는 충분히 타당성이 입증된 PD 평가변수를 사용하여 BA 또는 BE를 입증할 수 있다.

PD studies are not recommended for orally administered drug products when the drug is absorbed into systemic circulation and a PK approach can be used to assess systemic exposure and evaluate BA or BE. PK endpoints are preferred because they are generally the most accurate, sensitive, and reproducible approach. However, in instances where a PK endpoint is not possible, a well-justified PD endpoint can be used to demonstrate BA or BE.

임상 평가변수는 제한된 상황에서 사용할 수 있으며, 예를 들어 접근 가능한 생체액에서 활성성분 또는 활성부분을 측정하는 것(PK 접근법)이나 PD 접근법이 불가능한 경구 투여 의약품이 이에 해당한다. 이러한 상황은 자주 일어나지 않으므로 이 접근법의 사용은 드물 것으로 예상된다.

Clinical endpoints can be used in limited circumstances, for example, for orally administered drug products when the measurement of the active ingredients or active moieties in an accessible biological fluid (PK approach) or PD approach is not possible. Because these circumstances do not occur very often, use of this approach is expected to be rare.

일부 상황에서는 허가 전과 허가 후 단계에서 시험관내 접근법(예: 용출/약물 방출 시험)으로 BA와 BE를 평가할 수 있다(21 CFR 320.24(b)(5) 및 (6) 참조). 예를 들어, 용해도와 투과도가 높고 의약품이 신속하게 용출되는 경구 투여 약물은 생물약제학 분류 체계(Biopharmaceutics Classification System)에 근거하여 시험관내 접근법(용출/약물 방출 시험)으로 BE를 입증하는 것이 적절할 수 있다.¹⁵

Under certain circumstances, BA and BE can be evaluated using in vitro approaches (e.g., dissolution/drug-release testing) during the preapproval and postapproval phases (see 21 CFR 320.24(b)(5) and (6)). For example, orally administered drugs that are highly soluble and highly permeable, and for which the drug product is rapidly dissolving, documentation of BE using an in vitro approach (dissolution/drug-release studies) may be appropriate based on the Biopharmaceutics Classification System.¹⁵

다음 FDA 가이던스는 용출 시험법 개발, 기준 설정, 용출시험의 규제상 활용에 관한 권고를 제공한다.

The following FDA guidances provide recommendations on the development of dissolution methodology, setting specifications, and the regulatory applications of dissolution testing:

또한 시험관내 자료가 제품의 BA 또는 BE를 입증하는 데 적절할 수 있는 경우에 관한 추가 정보는 다른 FDA 가이던스를 참고할 것을 권고한다.

In addition, we recommend that sponsors consult other FDA guidances for additional information on when in vitro data may be appropriate to demonstrate BA or BE of a product.

이 항은 특정 제형과 평가가 허가 전에 이루어지는지 허가 후에 이루어지는지에 따라 BA·BE 시험을 입증하기 위한 권고 사항을 요약한다.

This section summarizes the recommendations for documenting BA and BE studies based on the specific dosage forms and whether these evaluations occur preaapproval or postapproval.

경구 액제, 엘릭서제, 시럽제, 틴크제 또는 그 밖의 용해된 제형은 일반적으로 생체내 BA 및/또는 BE가 자명하므로, 그 제품에 대한 생체내 자료 요건을 면제할 수 있다(21 CFR 320.22(b)(3)). 이러한 경우 신청자는 생체내 자료에 관한 모든 요건을 준수하고 충족한 것으로 간주된다.¹⁶ 비교 시험은 필요하지 않지만, 약물의 약동학 특성 분석은 요구된다(21 CFR 314.50(d)(3)). 또한 서로 다른 액제 제제를 비교하는 생체내 BE 시험은, 의약품으로부터의 원료의약품 방출이 자명하고 액제에 약물 흡수에 유의한 영향을 주는 첨가제가 없다는 가정에 근거하여 면제된다.

For oral solutions, elixirs, syrups, tinctures, or other solubilized forms, in vivo BA and/or BE are generally self-evident and a requirement of in vivo data for a product may be waived (21 CFR 320.22(b)(3)). In such instances, the applicant would be deemed to have complied with and fulfilled any requirement for in vivo data.¹⁶ Although a comparative study is not necessary, characterization of the pharmacokinetics of the drug is required (21 CFR 314.50(d)(3)). In addition, in vivo BE studies that compare different solution formulations are waived based on the assumptions that release of drug substance from the drug product is self-evident and that the solutions do not contain any excipients that significantly affect drug absorption.

그러나 경구 액상 제형에 때때로 사용되는 양에서 BA를 바꿀 수 있는 첨가제가 있다(예: 소르비톨은 약물의 BA를 낮출 수 있고, 비타민 E는 BA를 높일 수 있다). 이 경우에는 생체내 BA 및/또는 BE 평가가 요구될 수 있다.

However, there are certain excipients that may alter the BA (e.g., sorbitol may reduce the BA of drugs, and vitamin E may enhance the BA) in amounts sometimes used in oral liquid dosage forms. In this case, evaluation of in vivo BA and/or BE may be required.

여기서 다루는 것은 캡슐제, 정제(일반정, 박칼정, 츄어블정, 구강붕해정, 설하정 포함), 현탁제이다.

Included in this discussion are capsules, tablets (including conventional, buccal, chewable, orally disintegrating, and sublingual dosage forms), and suspensions.

BA·BE 시험에는 단회 투여 공복 시험을 수행할 것을 권고한다. 일부 상황에서는 반복 투여 BA 시험(III.A.5항 참조) 및/또는 음식물 영향 시험이 필요할 수 있다(FDA 산업계 가이던스 Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence 참조). 비일반 제형(박칼정, 츄어블정, 구강붕해정, 설하정)은 표시기재(labeling)의 사용 목적/지시에 따라 투여하여야 한다. 또한 제품을 실수로 통째로 삼킨 경우의 영향을 평가하기 위해 비일반 제형을 통째로 삼킨 BA 시험이 필요할 수 있다. 검체 채취는 전체 노출에 더하여 Tmax와 Cmax를 적절히 포착하여야 한다.

For BA and BE studies, we recommend a single-dose, fasting study be performed. Under certain circumstances, multiple-dose BA studies (see section III.A.5) and/or food effect studies may be necessary (See the FDA guidance for industry Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence). Unconventional dosage forms (buccal, chewable, orally disintegrating, and sublingual dosage forms) should be administered according to intended label use/instructions. In addition, a BA study may be needed with the unconventional dosage form swallowed intact to assess the impact of accidental swallowing of the intact product. Sampling should adequately capture the Tmax and Cmax in addition to total exposure.

모든 경구 투여 제품에 대해 시험관내 용출을 평가할 것을 권고한다. 시험관내 용출시험 조건은 비일반 제형과 일반 제형이 같을 수도 있고 다를 수도 있다. 용출 자료에 차이가 있으면 담당 심사부서와 논의하여야 한다.

We recommend that in vitro dissolution be evaluated for all orally administered products. In vitro dissolution test conditions could be the same or different for unconventional compared to conventional dosage forms. If differences in dissolution data exist, they should be discussed with the appropriate review division.

허가된 속방성 의약품에 허가 후 변경이 있을 때 필요한 시험관내 용출시험과 생체내 BE 시험의 유형에 관한 정보는 FDA 산업계 가이던스 SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation에 제공되어 있다. 허가 후 변경에서는 시험관내 또는 생체내 비교를 변경 후 제품과 변경 전 제품 사이에서 할 것을 권고한다.

Information on the types of in vitro dissolution and in vivo BE studies needed for approved immediate-release drug products when postapproval changes are made is provided in an FDA guidance for industry entitled SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. We recommend that for postapproval changes, the in vitro or in vivo comparison be made between the post-change and pre-change products.

변형방출(MR) 제품에는 서방성(제어방출, 지속방출)¹⁷ 제품과 지연방출 제품이 포함된다.

Modified-release (MR) products include extended-release (controlled-release, sustained-release)¹⁷ and delayed-release products.

서방성(ER) 제품은 의약품으로부터 활성성분 또는 활성부분의 방출을 연장하거나 지속시키도록 설계된 제형으로, 속방성(IR) 제형으로 투여할 때와 비교해 투여 빈도를 줄일 수 있다. 이러한 의약품은 IR 제품과 비교해 혈장 농도의 변동을 줄이도록 개발할 수 있다. ER 제품은 캡슐제, 정제, 과립제, 펠렛 또는 현탁제일 수 있다.

Extended-release (ER) products are dosage forms that are designed to extend or prolong the release of active ingredient or active moiety from the drug product and may allow a reduction in dosing frequency as compared to when the drug is administered in an immediate-release (IR) dosage form. These drug products can be developed to reduce fluctuations in plasma concentrations when compared to an IR product. ER products can be capsules, tablets, granules, pellets, or suspensions.

지연방출(DR) 의약품은 투여 직후보다 늦은 시점에 활성성분 또는 활성부분을 방출하는 제형이다(즉, 이러한 의약품은 정량 가능한 혈장 농도에 지연 시간을 보인다). 일반적으로 코팅(예: 장용 코팅)을 사용하여 제형이 위의 산성 매질을 통과할 때까지 원료의약품의 방출을 지연시킨다. 일반적으로 DR 제품은 IR 제품으로 취급한다. 그러나 DR 제품의 방출 특성이 복잡하면 관련 심사부서에 문의하여 추가 안내를 받아야 한다.

Delayed-release (DR) drug products are dosage forms that release active ingredient or active moiety at a time later than immediately after administration (i.e., these drug products exhibit a lag time in quantifiable plasma concentrations). Typically, coatings (e.g., enteric coatings) are used to delay the release of the drug substance until the dosage form has passed through the acidic medium of the stomach. Generally, DR products are treated as IR products. However, if the DR product has complex release characteristics, the relevant review division should be contacted for additional guidance.

의약품이 ER 제품이면 다음 권고 사항을 적용한다.

If the drug product is an ER product, the following recommendations apply.

FDA 규정 21 CFR 320.25(f)는 서방성 제품에 대한 BA 시험의 목적을 다루며, 그 목적은 명시된 일정 조건이 충족되는지 판단하는 것이다.¹⁸ 이 규정은 또한 “이러한 생체이용률 시험의 대조 물질은 의약품에 대한 서방성 주장을 적절히 과학적으로 평가할 수 있도록 선택하여야 한다”고 규정한다.¹⁹

FDA’s regulations at 21 CFR 320.25(f) address the purpose of a BA study for an extended-release product, which is to determine if certain delineated conditions are met.¹⁸ This regulation also provides that “the reference material(s) for such a bioavailability study shall be chosen to permit an appropriate scientific evaluation of the extended release claims made for the drug product.”¹⁹

적절한 대조약에는 (1) 활성 약물 성분 또는 치료 부분의 액제 또는 현탁제, (2) 같은 활성 약물 성분 또는 치료 부분을 함유하고 비제어방출 의약품의 표시기재에 있는 용법·용량 권고에 따라 투여하는, 현재 시판 중인 비제어방출 의약품, (3) 승인된 완전한 NDA의 대상으로 같은 활성 약물 성분 또는 치료 부분을 함유하고 현재 시판 중인 ER 제품의 표시기재에 있는 용법·용량 권고에 따라 투여하는, 현재 시판 중인 ER 의약품이 포함될 수 있다.²⁰

Appropriate reference products may include (1) a solution or suspension of the active drug ingredient or therapeutic moiety, (2) a currently marketed non-controlled-release drug product containing the same active drug ingredient or therapeutic moiety and administered according to the dosage recommendations in the labeling of the non-controlled release drug product, and (3) a currently marketed ER drug product subject to an approved full NDA containing the same active drug ingredient or therapeutic moiety and administered according to the dosage recommendations in the labeling of currently marketed ER product.²⁰

일반적으로 ER 제품의 PK 프로파일은 승인된 IR 제품의 프로파일과 일치하지 않을 수 있고(예: Tmax가 다름), 경우에 따라 다른 ER 제품의 프로파일과도 일치하지 않을 수 있다. 이러한 경우 Cmax와 AUC로 PK 프로파일이 유사함을 확립하는 것만으로는 ER 제품이 IR 제품과 생물학적으로 동등함을 보이기에 충분하지 않을 수 있다. 따라서 추가적인 안전성 또는 유효성 시험이나 PK/PD 평가가 권고될 수 있다. 이 가이던스는 NDA로 제출되는 ER 의약품에 대해 아래에 설명한 시나리오별로 다음 BA 시험과 음식물 영향 BA 시험을 수행할 것을 권고한다.

In general, the PK profile of the ER product may not match that of the approved IR product (e.g., Tmax is different) or, in some cases, to another ER product. In such a case, establishing similar PK profiles using Cmax and AUC may not be sufficient to show that the ER product is bioequivalent to the IR product. Thus, additional safety or efficacy studies or PK/PD assessments may be recommended. This guidance recommends that the following BA studies and food effect BA studies be conducted for an ER drug product submitted as an NDA for the scenarios described below:

특정 허가 후 변경이 있을 때 허가된 ER 의약품에 대한 시험관내 용출시험과 생체내 BE 시험의 유형에 관한 정보는 FDA 산업계 가이던스 SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation에 제공되어 있다. 허가 후 변경에서는 시험관내 또는 생체내 비교를 변경 후 제품과 변경 전 제품 사이에서 할 것을 권고한다.

Information on the types of in vitro dissolution and in vivo BE studies for ER drug products approved in the presence of specific postapproval changes are provided in an FDA guidance for industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. We recommend that for postapproval changes, the in vitro or in vivo comparison be made between the post-change and pre-change products.

핵심(pivotal) BE 시험에서 시험 배치는 생산 배치를 대표하여야 한다. 따라서 시험 배치의 크기는 계획된 생산 배치 크기의 10% 이상 또는 최소 100,000단위 중 더 큰 쪽이어야 한다.

For pivotal BE studies, the test batch should be representative of the production batches. Therefore, the size of the test batch should be at least 10% of the planned production batch size, or a minimum of 100,000 units, whichever is larger.

위에서 설명했듯이, FDA 규정은 제품에 생체내 BA 또는 BE 자료가 요구되는 경우 의뢰자가 일정한 상황에서 그 요건의 면제를 요청할 수 있음을 예정하고 있다.²⁵ 예를 들어, 일부 경우에는 의약품의 특정 특성에 근거하여 생체내 BA 또는 BE가 자명하므로(21 CFR 320.22(b)) 생체내 자료 요건이 충족된 것으로 간주된다. 명시된 다른 상황에서는 생체내 BA 또는 BE 자료 요건을 면제하고 생체내 자료 대신 시험관내 자료를 인정할 수 있다(21 CFR 320.22(d)).

As discussed above, FDA’s regulations contemplate that if in vivo BA or BE data are required for a product, a sponsor may seek a waiver of that requirement under certain circumstances.²⁵ For example, in some instances, in vivo BA or BE is self-evident based on certain characteristics of the drug product (21 CFR 320.22(b)), and therefore, any in vivo data requirement has been deemed to have been met. In other delineated circumstances, an in vivo BA or BE data requirement may be waived, and in vitro data may be accepted in lieu of in vivo data (21 CFR 320.22(d)).

예를 들어, 속방성 의약품의 다른 함량에 대해서는 21 CFR 320.22(d)(2)에 따라 (1) 의약품이 같은 제형이지만 함량이 다르고, (2) 이 다른 함량이 같은 제조업자가 승인을 받은 다른 의약품과 활성성분 및 비활성성분이 비례적으로 유사하며, (3) 새 함량이 규정에 제시된 적절한 시험관내 시험을 충족하는 경우 생체내 자료 요건을 면제할 수 있다.²⁶ 또한 더 높은 함량을 면제하려면 치료 용량 범위에서 약동학의 선형성을 입증하여야 한다.

For example, an in vivo data requirement may be waived for different strengths of an immediate-release drug product under 21 CFR 320.22(d)(2) when (1) the drug product is in the same dosage form, but in a different strength; (2) this different strength is proportionally similar in its active and inactive ingredients to another drug product for which the same manufacturer has obtained approval; and (3) the new strength meets an appropriate in vitro test as outlined in the regulation.²⁶ In addition, for waiving higher strengths, linearity of the pharmacokinetics over the therapeutic dose range should be demonstrated.

이 가이던스는 비례적으로 유사함을 다음과 같이 정의한다.

This guidance defines proportionally similar in the following ways:

적절한 타당성을 제시하고 담당 심사부서와 논의한다면 위 정의의 예외가 가능할 수 있다.

Exceptions to the above definitions may be possible if adequate justification is provided and discussed with the appropriate review division.

FDA는 그 밖의 상황에서 시험관내 자료가 BA 또는 BE를 입증하는 가장 정확하고 민감하며 재현성 있는 방법이라고 판단할 수 있다(21 CFR 320.24(b)(5) 및 (6)).²⁷ 아래에서는 이러한 시험의 수행에 관한 추가 안내를 제공한다.

FDA may determine that in vitro data are the most accurate, sensitive, and reproducible method to demonstrate BA or BE in other contexts (21 CFR 320.24(b)(5) and (6)).²⁷ Below we provide additional guidance on the conduct of such studies.

일부 상황에서는 시험관내 자료를 사용하여 의약품 제제를 비교할 수 있다. 신청자가 시험관내 자료로 캡슐제, 정제, 현탁제의 속방성 제제의 BA 또는 BE를 입증하려는 경우, FDA는 의뢰자가 적절한 용출 방법을 사용해 모든 함량의 용출 프로파일을 얻을 것을 권고한다. 용출 결과가 제품의 용출 특성이 pH와 제품 함량에 의존하지 않음을 나타내면, 보통 한 가지 매질의 용출 프로파일로 BE 입증을 뒷받침하기에 충분하다. 그렇지 않으면 최소 세 가지 매질(예: pH 1.2, 4.5, 6.8)의 용출 자료가 권고된다. 제품의 서로 다른 함량의 프로파일을 비교하는 데에는 f2 검정을 사용하여야 한다(FDA 산업계 가이던스 Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms 참조).

In vitro data can be used to compare formulations of drug products under certain circumstances. If an applicant seeks to demonstrate the BA or BE of immediate-release formulations for capsules, tablets, and suspensions using in vitro data, FDA recommends that sponsors generate dissolution profiles for all strengths using an appropriate dissolution method. If the dissolution results indicate that the dissolution characteristics of the product are not dependent on the pH and product strength, dissolution profiles in one medium are usually sufficient to support demonstrating BE. Otherwise, dissolution data in at least three media (e.g., pH 1.2, 4.5, and 6.8) are recommended. The f2 test should be used to compare profiles from the different strengths of the product (see FDA guidance for industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms).

f2 값이 50보다 크면 생물학적 동등성시험 면제(biowaiver)를 뒷받침할 만큼 용출 프로파일이 충분히 유사함을 나타낸다. f2 값이 50보다 작으면 생체내 시험이 필요한지 정하기 위해 담당 심사부서와 논의할 것을 권고한다. f2 접근법은 신속하게 용출되는 의약품(예: 15분 이내에 85% 초과 용출)에는 적합하지 않다.

An f2 value > 50 indicates a sufficiently similar dissolution profile to support a biowaiver. For an f2 value < 50, discussion with the appropriate review division is recommended to determine whether an in vivo study is needed. The f2 approach is not suitable for rapidly dissolving drug products (e.g., > 85% dissolved in 15 minutes or less).

의약품 개발 과정에서 의뢰자는 임상시험에 사용하는 제제를 눈가림해야 할 때가 있다. 일부 상황에서는 시판 예정 제제와 임상시험 제제의 유일한 차이가 제형을 캡슐에 넣었다는 것뿐이다. 이러한 오버인캡슐레이션은 주로 눈가림을 위해 한다. 캡슐에 다른 첨가제를 넣지 않고 세 가지 매질(pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8)에서 용출 프로파일이 비교 가능하다면, 시험관내 자료만으로 시판 예정 제제와 임상시험 제제의 생물학적 동등성을 뒷받침할 수 있다.

During the course of drug development, sponsors sometimes have to blind the formulations that they use in the clinical trials. In certain situations, the only difference between the to-be-marketed and clinical trial formulations is that the dosage form is put into a capsule. This over-encapsulation is done mainly for blinding purposes. It may be possible to support bioequivalence of the to-be-marketed and clinical trial formulations using in vitro data only, provided that no other excipients are added to the capsule and the dissolution profiles are comparable in three media: pH 1.2, pH 4.5 and pH 6.8.

구성 성분과 조성, 스케일업, 제조소, 제조공정 또는 설비에 관한 일부 제제 변경은 허가 후에 할 수 있다. 제조 변경이 제제로부터의 활성성분 방출과 그 BA에 미칠 수 있는 영향에 따라, IR 제품의 일부 제조 변경은 변경 후와 변경 전 제제 사이의 용출 프로파일 유사성만으로 승인될 수 있다.

Certain formulation changes in components and composition, scale-up, manufacturing site, manufacturing process, or equipment can be made postapproval. Depending on the possible impact of the manufacturing change on the release of the active ingredient from the formulation and its BA, certain manufacturing changes for IR products can be approved based solely on similarity of the dissolution profiles between the postchange and prechange formulations.

이러한 상황에서 속방성 의약품에 시험관내 용출과 생체내 BE 시험을 사용하는 것에 관한 권고 정보는 FDA 산업계 가이던스 SUPAC IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation에 제공되어 있다. 이 가이던스에서 설명한 같은 원칙은 시판 예정 제제가 임상시험 제제와 다른 허가 전 변경에도 적용할 수 있다.

Information on recommendations for using in vitro dissolution and in vivo BE studies for immediate-release drug products in such circumstances is provided in FDA’s guidance for industry on SUPAC IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. The same principles described in the guidance can be applied to pre-approval changes in which the to-be-marketed formulation differs from the clinical trial formulation.

특정 허가 후 변경을 신청하는 변형방출 의약품에 시험관내 자료를 사용하는 것이 허용될 수 있다는 점은 FDA 산업계 가이던스 SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation에 기술되어 있다. 이 가이던스에서 설명한 같은 원칙은 허가 전 변경에도 적용될 수 있다. 시험관내 자료 사용에 관한 추가 고려 사항은 아래에 설명한다.

The use of in vitro data may be acceptable for modified-release drug products for which specific postapproval changes are sought is delineated in the FDA guidance for industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. The same principles described in the guidance may also apply to preapproval changes. Additional considerations for use of in vitro data are described below.

활성부분을 함유한 비드의 수만 함량에 따라 다른 ER 비드 캡슐에서는, 최고 함량에 대해 적절한 대로 단회 투여 공복 BA 또는 BE 시험을 수행하여야 한다. 하나 이상의 저함량에 대한 생체내 BA 또는 BE는, 최고 함량에 대해서만 생체내 BA 또는 BE 시험을 수행하고(안전성 이유로 건강한 자원자에게 최고 함량을 투여할 수 없는 경우는 제외) 용출 프로파일 비교에 근거하여 입증할 수 있다. 각 함량의 용출 프로파일은 권고된 용출 방법을 사용하여 얻어야 한다. 용출 방법이 확정되지 않았다면 최소 세 가지 매질(예: pH 1.2, 4.5, 6.8)에서 용출 프로파일을 얻어야 한다.

For ER beaded capsules where the strength differs only in the number of beads containing the active moiety, a single-dose, fasting BA or BE study, as appropriate, should be carried out on the highest strength. In vivo BA or BE of one or more lower strengths can be demonstrated based on dissolution profile comparisons, with an in vivo BA or BE study only on the highest strength (unless safety reasons preclude the administration of the highest strength to healthy volunteers). The dissolution profiles for each strength should be generated using the recommended dissolution method. If the dissolution method has not been finalized, dissolution profiles should be generated in at least three media (e.g., pH 1.2, 4.5, and 6.8).

(1) 제안 용량에 관한 임상 안전성 및/또는 유효성 자료와 고함량의 필요성, (2) 치료 용량 범위에서 약동학의 선형성, (3) 모든 함량에 같은 용출 절차를 사용하여 유사한 용출 결과를 얻은 것에 근거하여 고함량에 대한 생체내 BE 시험이 필요하지 않을 수 있다. f2 검정을 사용해 제품의 서로 다른 함량 사이에 프로파일이 유사함을 입증할 수 있다.

In vivo BE studies for higher strengths may not be necessary based on (1) clinical safety and/or efficacy data on the proposed dose and the need for the higher strength, (2) linearity of pharmacokinetics over the therapeutic dose range, and (3) the same dissolution procedures being used for all strengths with similar dissolution results. The f2 test can be used to demonstrate similar profiles among the different strengths of the product.

MR 제형에서 의약품이 같은 제형이지만 함량이 다르고, (1) 약물이 선형 약동학을 보이며, (2) 각 함량이 활성성분과 비활성성분에서 비례적으로 유사하고²⁸, (3) 약물 방출 기전이 같은 경우, 하나 이상의 저함량에 대한 생체내 BA 또는 BE 판정은 최고 함량에 대해서만 생체내 BA 또는 BE 시험을 수행하고 용출 프로파일 비교에 근거하여 입증할 수 있다. 각 함량의 용출 프로파일은 권고된 용출 방법을 사용하여 얻어야 한다. 용출 방법이 확정되지 않았다면 최소 세 가지 매질(예: pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8)에서 용출 프로파일을 얻어야 한다. 용출 프로파일은 모든 함량의 시험약과 대조약에 대해 같은 용출시험 조건으로 얻어야 한다.

For MR dosage forms, when the drug product is in the same dosage form but in a different strength and when (1) the drug exhibits linear pharmacokinetics, (2) the various strengths are proportionally similar in their active and inactive ingredients²⁸ and (3) the drug-release mechanism is the same, an in vivo BA or BE determination of one or more lower strengths can be demonstrated based on dissolution profile comparisons, with an in vivo BA or BE study only on the highest strength. The dissolution profiles for each strength should be generated using the recommended dissolution method. If the dissolution method has not been finalized, dissolution profiles should be generated in at least three media (e.g., pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8). The dissolution profile should be generated on the test and reference products of all strengths using the same dissolution test conditions.

알코올 음료 섭취는 MR 제제로부터의 원료의약품 방출에 영향을 줄 수 있다. 제제가 MR 특성을 잃어 약물이 더 빨리 방출되고 전신 노출이 달라질 수 있다. 이처럼 약물이 더 빨리 방출되면 약물의 안전성 및/또는 유효성에 해로운 영향을 줄 수 있다.

The consumption of alcoholic beverages may affect the release of a drug substance from an MR formulation. The formulation may lose its MR characteristics, leading to more rapid drug release and altered systemic exposure. This more rapid drug release may have deleterious effects on the drug's safety and/or efficacy.

다양한 알코올 농도의 매질을 사용해 의약품으로부터의 약물 방출을 시험관내에서 평가하여야 한다. 시험관내 평가 결과에 따라 의약품을 알코올과 함께 투여했을 때의 생체내 BA 시험이 필요할 수 있다.

In vitro assessments of the drug release from the drug product using media with various alcohol concentrations should be conducted. Based on the results of the in vitro assessments, an in vivo BA study of the drug product when administered with alcohol may be needed.

라세미 의약품을 개발하는 동안에는 BA 시험에서 라세미체를 측정하여야 한다. 거울상이성질체의 약동학을 규명하기 위해 라세미체의 개별 거울상이성질체를 측정하는 것도 중요할 수 있다. 특정 거울상이성질체를 개발하는 경우에는 키랄 전환을 평가하여야 한다.

During development of a racemic drug product, the racemate should be measured in BA studies. It may also be important to measure the individual enantiomers of the racemate to characterize the pharmacokinetics of the enantiomers. For the development of a specific enantiomer, chiral inversion should be assessed.

BE 시험에는 비키랄 분석법으로 라세미체를 측정할 것이 권고된다. BE 시험에서 개별 거울상이성질체 측정은 다음 조건을 모두 충족할 때에만 권고된다. (1) 거울상이성질체들이 서로 다른 PD 특성을 보이고, (2) 서로 다른 PK 특성을 보이며, (3) 주된 유효성과 안전성 활성이 소량 거울상이성질체에 있고, (4) 적어도 하나의 거울상이성질체에서 비선형 흡수가 있다(약물 유입 속도가 바뀔 때 거울상이성질체 농도비가 바뀌는 것으로 나타남). 이러한 경우에는 BE 기준을 거울상이성질체별로 따로 적용할 것을 권고한다.

Measurement of the racemate using an achiral assay is recommended for BE studies. Measurement of individual enantiomers in BE studies is recommended only when all of the following conditions are met: (1) the enantiomers exhibit different PD characteristics, (2) the enantiomers exhibit different PK characteristics, (3) primary efficacy and safety activity resides with the minor enantiomer, and (4) nonlinear absorption is present (as expressed by a change in the enantiomer concentration ratio with change in the input rate of the drug) for at least one of the enantiomers. In such cases, we recommend that BE criteria be applied to the enantiomers separately.

일부 의약품은 복합 원료의약품(즉, 여러 합성 및/또는 천연 유래 성분의 혼합물인 활성부분 또는 활성성분)을 함유할 수 있다. 이러한 복합 원료의약품의 성분 일부 또는 전부는 화학 구조 및/또는 생물학적 활성 측면에서 충분히 규명되지 않았을 수 있다. BA·BE 시험에서 모든 활성 성분 또는 잠재적 활성 성분을 정량하는 것은 불가능할 수 있다. 이러한 경우에는 BA·BE 시험을 선정한 몇몇 성분에 근거하여 수행할 것을 권고한다. 성분 선정 기준에는 일반적으로 제형 중 그 성분의 양, 그 성분의 혈장 또는 혈중 농도, 그 성분의 생물학적 활성이 포함된다. 의약품으로부터 원료의약품의 흡수 속도와 정도를 PK 접근법으로 평가할 수 없으면 PD, 임상 또는 시험관내 접근법이 적절할 수 있다.

Certain drug products may contain complex drug substances (i.e., active moieties or active ingredients that are mixtures of multiple synthetic and/or natural source components). Some or all of the components of these complex drug substances may not be fully characterized with regard to chemical structure and/or biological activity. Quantification of all active or potentially active components in BA and BE studies may not be possible. In such cases, we recommend that BA and BE studies be based on a select number of components. Criteria for component selection typically include the amount of the moiety in the dosage form, plasma or blood levels of the moiety, and biological activity of the moiety. When PK approaches are infeasible to assess rate and extent of absorption of a drug substance from a drug product, PD, clinical, or in vitro approaches may be appropriate.

반감기가 긴(≥ 24시간) IR 경구 제품에 관한 BA 또는 PK 시험에서 반감기를 적절히 규명하려면 긴 기간에 걸쳐 혈액 검체를 채취하여야 한다. 반감기가 긴 약물을 함유한 의약품의 BA 또는 BE 판정에는, 적절한 휴약기를 둔다면 비반복 단회 투여 교차시험을 수행할 수 있다. 교차시험에 문제가 있으면 평행 설계 시험을 사용할 수 있다. 교차시험이든 평행시험이든, 검체 채취 기간은 의약품의 위장관 통과(약 2~3일)와 원료의약품의 흡수가 완료되도록 보장하기에 충분할 것을 권고한다. Cmax와 적절히 절단한 AUC를 각각 최고 약물 노출과 전체 약물 노출을 규명하는 데 사용할 수 있다. 분포와 청소율의 개체내 변동성이 낮은 약물에는 AUC0-t 또는 AUC0-∞ 대신 절단 AUC(예: AUC0-72 hr)를 사용할 수 있다.

In a BA or PK study involving an IR oral product with a long half-life (≥ 24 hours), adequate characterization of the half-life should include blood sampling over a long period of time. For BA or BE determination of a drug product containing a drug with a long half-life, a nonreplicate, single-dose, crossover study can be conducted, provided an adequate washout period is used. If the crossover study is problematic, a study with a parallel design can be used. For either a crossover or parallel study, we recommend that the sample collection time be adequate to ensure completion of gastrointestinal transit (approximately 2 to 3 days) of the drug product and absorption of the drug substance. Cmax and a suitably truncated AUC can be used to characterize peak and total drug exposure, respectively. For drugs that demonstrate low intrasubject variability in distribution and clearance, a truncated AUC (e.g., AUC0-72 hr) can be used in place of AUC0-t or AUC0-∞.

분포와 청소율의 개체내 변동성이 높은 약물에는 AUC 절단을 사용하지 않아야 한다. 이러한 경우에는 의뢰자 및/또는 신청자가 담당 심사부서와 상의할 것을 권고한다.

For drugs that demonstrate high intrasubject variability in distribution and clearance, AUC truncation should not be used. In such cases, we recommend that sponsors and/or applicants consult the appropriate review division.

원료의약품이 위장관에서 국소 작용으로 효과를 나타내는 경우의 BA·BE 입증은, 적절한 대로 약동학, 허용 가능한 PD 평가변수, 임상 유효성·안전성 시험 및/또는 적절히 설계되고 밸리데이션된 시험관내 시험을 사용하여 할 수 있다. 이러한 경우에는 의뢰자 및/또는 신청자가 담당 심사부서와 상의할 것을 권고한다. 제품의 국소 안전성을 규명하기 위해 추가 안전성 시험도 권고될 수 있다. 시험관내 시험은 중요한 임상 효과를 반영하거나, 임상시험보다 제품 성능 변화에 더 민감하여야 한다. 안전성이 비교 가능함을 보장하기 위해, 음식물과 함께 투여한 경우와 그렇지 않은 경우의 추가 시험은 위장관 국소 작용을 목적으로 하는 의약품을 투여한 뒤 일어나는 전신 노출의 정도를 이해하는 데 도움이 될 수 있다.

Documentation of BA and BE when the drug substance produces its effects by local action in the gastrointestinal tract can be achieved either by using pharmacokinetics, an acceptable PD end point, clinical efficacy and safety studies, and/or suitably designed and validated in vitro studies, as appropriate. For such cases, we recommend that sponsors and/or applicants consult the appropriate review division. Additional safety studies may also be recommended to characterize the local safety of the product. The in vitro studies should reflect important clinical effects or should be more sensitive to changes in product performance compared to a clinical study. To ensure comparable safety, additional studies with and without food may help to understand the degree of systemic exposure that occurs following administration of a drug product intended for local action in the gastrointestinal tract.

둘 이상의 활성성분을 하나의 의약품으로 제제화할 수 있으며, 이를 복합제라고 한다. 일반적으로 복합제에 관한 생체내 BA 시험의 목적은 복합제 중 각 활성 약물 성분 또는 치료 부분의 흡수 속도와 정도를, 별도의 단일 성분 제제로 동시에 투여한 각 활성 약물 성분 또는 치료 부분의 흡수 속도와 정도와 비교하는 것이다(21 CFR 320.25(g).

Two or more active ingredients can be formulated as a single drug product, which is referred to as a combination drug product. Generally, the purpose of an in vivo BA study involving a combination drug product is to compare the rate and extent of absorption of each active drug ingredient or therapeutic moiety in the combination drug product to the rate and extent of absorption of each active drug ingredient or therapeutic moiety administered concurrently in separate single-ingredient preparations (21 CFR 320.25(g).

BA를 규명하거나 필요한 경우 BE를 판정하기 위해, 이 가이던스는 복합제에 대해 다음 시험을 수행할 것을 권고한다.

For the purpose of defining BA or determining BE when required, this guidance recommends that the following studies be conducted for a combination drug product:

복합제의 BE 시험에는 각 활성성분의 전신 농도 측정이 포함되어야 한다. 신뢰구간 접근법은 복합제와 그 대조약의 측정한 각 성분에 적용하여야 한다.

BE studies for the combination product should include the measurement of systemic concentrations of each active ingredient. The confidence interval approach should be applied to each measured entity of the combination drug product and its reference product.

특정한 경우에는 의약품들 가운데 한 약물(대상 약물)의 노출을 높이기 위해 의약품을 병용(복합 제제화하지 않음)으로 투여한다. 두 번째 약물은 치료 효과를 목적으로 하지 않으며 대상 약물의 전신 노출을 높이기 위해서만 투여한다. 대상 약물과 두 번째 약물이 모두 신규 분자물질이면 각각의 BA를 따로 평가하여야 한다. 어떤 이유로든 대상 약물에 BE 시험이 필요하면, 시험약과 대조약 모두에서 대상 약물을 두 번째 약물과 함께 투여하여야 한다. BE 기준에 대한 신뢰구간을 포함한 해당 PK 결과는 대상 약물에 적용하여야 한다. 두 번째 약물의 농도는 측정할 필요가 없다. 두 번째 약물에 필요한 BE 시험은 두 번째 약물만으로 수행하여야 하며, 대상 약물은 두 번째 약물과 함께 투여하지 않는다.

In specific cases, drug products are given in combination (not co-formulated) with the objective of increasing the exposure of one of the drugs (subject drug). The second drug is not intended to have a therapeutic effect and is given only to increase the systemic exposure of the subject drug. When both the subject and second drug are new molecular entities, the BA of each should be assessed separately. If a BE study is needed for the subject drug for any reason, the subject drug should be administered with the second drug for both test and reference products. The corresponding PK results, including confidence intervals for BE criteria, should be applied to the subject drug. It is not necessary to measure the concentrations of the second drug. BE studies that are needed for the second drug should be conducted only with the second drug; the subject drug is not dosed with the second drug.

병용에 신규 분자물질과 승인된 제품이 포함되면 신규 분자물질의 BA만 평가하여야 한다. 승인된 제품의 BA는 이전에 평가된 것으로 간주한다.

When the combination includes a new molecular entity and an approved product, only the BA of the new molecular entity should be assessed. It is assumed that the BA of the approved product has been previously evaluated.

사람에게 내인성인 화합물(예: 테스토스테론)을 함유한 의약품을 개발할 수 있다. 내인성 화합물이 투여하는 약물과 동일하면, 제형으로부터 방출되어 각 시험대상자에게 흡수된 약물의 양을 정하기 어렵다. 대부분의 경우, 혈중(혈장) 화합물의 기저 내인성 농도를 측정·근사하여, 의약품 투여 후 각 시험대상자에서 측정한 총 농도에서 이를 빼는 것이 중요하다. 이렇게 하면 의약품으로부터 실제 약물이 이용되는 정도를 추정할 수 있으므로 BA와 BE를 평가할 수 있다. 내인성 물질에는 그 생성에 영향을 주어 전신 농도에 영향을 미치는 항상성 과정이 있을 수 있다.

Drug products can be developed that contain compounds that are endogenous to humans (e.g., testosterone). When the endogenous compounds are identical to the drug that is being administered, determining the amount of drug released from the dosage form and absorbed by each subject is difficult. In most cases, it is important to measure and approximate the baseline endogenous levels of the compound in blood (plasma) and subtract these levels from the total concentrations measured from each subject after the drug product is administered. In this way, an estimate of actual drug availability from the drug product can be achieved, and therefore BA and BE can be assessed. Endogenous substances may have homeostatic processes that affect their production and therefore impact their systemic concentrations.

이러한 항상성 과정으로 인한 복잡성을 줄이고 기저치 보정의 필요성을 피할 수 있도록, 건강한 자원자 대신 내인성 물질의 생성이 적거나 없는 환자를 BA·BE 시험에 등록하는 대안적 접근법을 사용할 수 있다.

To reduce the complication of these homeostatic processes and to potentially avoid the need for baseline correction, an alternative approach might be to enroll patients in BA and BE studies with low or no production of the endogenous substances instead of healthy volunteers.

신체가 생성하는 내인성 물질의 기저 농도는 시험약 투여 전 기간에 측정한다. 제안하는 적응증에 따라, 각 시험대상자의 투여 후 농도에서 시간 평균 기저치 또는 시간 대응 기저치를 빼는 것이 권고될 수 있다. 내인성 농도가 식사의 영향을 받으면, 시험 전과 시험 중 그 화합물의 식이 섭취를 엄격히 관리하는 것도 적절할 수 있다. 안정된 기저치를 얻으려면 시험대상자를 시험 전 충분한 기간 동안 시험기관에 입원시키고, PK 검체 채취일에 제공하는 식사와 그 화합물 함량이 비슷한 표준 식사를 제공하여야 한다.

Baseline concentrations of the endogenous substance produced by the body are measured in the time period prior to study drug administration. Depending on the proposed indication, subtraction of the time-averaged baseline or time-matched baseline from the post-dose concentration for each subject may be recommended. When the endogenous levels are influenced by diet, strict control of the dietary intake of the compound prior to and during the study may also be appropriate. To achieve a stable baseline, subjects should be housed at the clinic for a sufficient time prior to the study and served standardized meals with similar content of the compound to that of the meals served on the PK sampling day.

어느 경우든 기저 농도는 각 투여기마다 측정하여야 하며, 기저치 보정은 투여기별로 하여야 한다. 기저치 보정 후 음의 혈장 농도 값이 나오면, 기저치 보정 AUC를 계산하기 전에 이를 0으로 하여야 한다. 약동학 및 통계 분석은 적절한 대로 보정하지 않은 자료와 보정한 자료 모두에 대해 수행하여야 한다. 내인성 화합물에 따르는 복잡성 때문에, 의뢰자 및/또는 신청자가 담당 심사부서에 문의하여 추가 안내를 받을 것을 권고한다.

In either case, baseline concentrations should be determined for each dosing period, and baseline corrections should be period-specific. If a negative plasma concentration value results after baseline correction, this should be set to 0 prior to calculating the baseline-corrected AUC. Pharmacokinetics and statistical analysis should be performed on both uncorrected and corrected data as appropriate. Because of the complexities associated with endogenous compounds, we recommend that sponsors and/or applicants contact the appropriate review division for additional guidance.

기존 접근법과 반복 설계를 사용한 평균 BE에 더하여, 반복 설계를 사용한 대조약 기준 척도화(reference-scaled) BE 접근법도 고려할 수 있다. 이 접근법은 개체내 변동성이 큰(≥30%) 약물에만 사용하여야 한다. 대조약 기준 척도화 평균 BE 접근법은 변동성이 큰 약물의 BE 한계를 시험에서 나타난 대조약의 개체내 변동성에 맞추어 척도화하여 조정하고, 기하평균비에 0.8~1.25의 한계를 적용한다.²⁹ 대조약 기준 척도화 BE 접근법의 사용을 계획할 때에는 담당 심사부서와 상의하여야 한다.

In addition to the traditional approach and the use of average BE using replicate designs, the use of a reference-scaled BE approach using a replicate design can be considered. This approach should be reserved for drugs that demonstrate a high intrasubject variability (≥30%). The reference-scaled average BE approach adjusts the BE limits of highly variable drugs by scaling to the within-subject variability of the reference product in the study and imposes a limit of 0.8 to 1.25 on the geometric mean ratio.²⁹ The appropriate review division should be consulted when planning the use of the reference-scaled BE approach.

다음과 같은 일반적인 접근 방법이 권고되며, 일부 원료의약품과 완제의약품에 대해서는 그 요소를 조정할 수 있음을 인정한다.

The following general approaches are recommended, recognizing that the elements can be adjusted for certain drug substances and drug products.

다음 PK 정보를 제출할 것을 권고한다.

The following PK information is recommended for submission:

또한 AUC0-t, AUC0-∞, Cmax에 대해 다음 통계 정보를 제공할 것을 권고한다.

In addition, we recommend that the following statistical information be provided for AUC0-t, AUC0-∞, and Cmax:

또한 BE 입증에 사용하는 지표에 대해 로그 변환을 제공할 것을 권고한다. FDA 산업계 가이던스 Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence가 있다.

We also recommend that logarithmic transformation be provided for measures used for BE demonstration. An FDA guidance for industry, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence, is available.

신청자는 CI 값을 반올림하지 않을 것을 권고한다. 따라서 80~125%의 CI 한계를 통과하려면 값이 80.00% 이상, 125.00% 이하여야 한다.

We recommend that applicants not round off CI values; therefore, to pass a CI limit of 80 to 125 percent, the value should be at least 80.00 percent and not more than 125.00 percent.