이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 주사용 의약품과 생물의약품의 허용 초과 충전량과 표시 바이알 충전 용량에 관한 의약품평가연구센터(CDER)와 생물의약품평가연구센터(CBER)의 현재 견해를 제약업계에 제공한다. 이 가이던스는 2014년 3월 14일에 공고된 같은 이름의 초안(79 FR 14517)을 대체한다. 구체적으로, 이 가이던스는 주사용 바이알의 허용 초과 충전량에 관한 FDA 규제 요건과 권고사항을 명확히 하고, 이러한 주사용 의약품³에서 제안한 초과 충전량에 타당성 근거가 필요한 경우를 설명한다. 또한 이 가이던스는 주사용 의약품에서 적절한 충전량이 중요함을 다루고, 표시 바이알 충전 용량이 의약품의 의도된 용도와 투여에 적절하도록 권고한다.

This guidance provides the pharmaceutical industry with the Center for Drug Evaluation and Research’s (CDER’s) and the Center for Biologics Evaluation and Research’s (CBER’s) current thinking on allowable excess volume and labeled vial fill size in injectable drug and biological products. It replaces the draft of the same name that was published on March 14, 2014 (79 FR 14517). Specifically, the guidance clarifies the FDA regulatory requirements and recommendations pertaining to allowable excess volume in injectable vials and describes when justification is needed for a proposed excess volume in these injectable drug³ products. This guidance also discusses the importance of appropriate fill volumes for injectable drug products and recommends that labeled vial fill sizes be appropriate for the intended use and dosing of the drug product.

이 가이던스는 재구성(reconstitution)이 필요한 제품을 포함하여 바이알과 앰플에 포장된 주사용 의약품의 회수 가능 용량(withdrawable volume)과 표시 바이알 충전 용량을 다룬다. 다른 포장 형태(예: 프리필드 시린지 포장 시스템, 정맥 주입용 백)의 주사용 의약품이나 비주사제는 이러한 포장 구성에 고유한 고려사항이 있을 수 있으므로 다루지 않는다. 이 가이던스의 권고사항은 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 생물의약품 허가신청(BLA)과, 새 포장 또는 충전량에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 변경을 위한 이들 신청의 변경신청(supplement)이나 그 밖의 변경에 적용된다.

This guidance addresses withdrawable volume and labeled vial fill size for injectable drug products that are packaged in vials and ampules, including products that require reconstitution. It does not address injectable drug products in other packaging types (e.g., prefilled syringe package systems and intravenous infusion bags) or noninjectable products, because there may be unique considerations for these packaging configurations. The recommendations in this guidance apply to new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), as well as supplements or other changes to these applications for new packaging or other changes that may affect the fill volume.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

안전하지 않은 취급과 주사 기법을 포함한 주사용 바이알의 오용은 바이알 오염과 환자 사이 혈액매개 질환 전파 위험 증가로 이어져 왔다.^4,5 부적절한 초과 충전량과 표시 바이알 충전 용량은 소비자와 의료인의 안전하지 않은 취급·주사 행위에 기여할 수 있는 두 가지 요인이다. FDA는 이 문제를 우려해 왔으며, 규제 요건과 권고사항을 명확히 하기 위해 이 가이던스를 발행한다.

Injectable vial misuse, including unsafe handling and injection techniques, has led to vial contamination and an increased risk of bloodborne illness transmission between patients.^4,5 Inappropriate excess volume and labeled vial fill sizes are two factors that may contribute to unsafe handling and injection practices by consumers and health care providers. FDA has been concerned about these issues and is publishing this guidance to clarify its regulatory requirements and recommendations.

미국약전(USP) 일반 항목(General Chapter) <1> Injections는 주사제의 각 용기에 표시 내용량을 약간 넘는 용량을 충전하도록 규정한다.⁶ 초과 충전량은 표시 용량을 뽑아내어 투여할 수 있을 만큼 충분해야 한다는 취지이다. FDA 규정 21 CFR 201.51(g)은 주사용 앰플 또는 바이알에 든 의약품의 경우 표시된 정미 내용량을 최소 내용량으로 본다고 정하고, 나아가 표시량을 넘는 변동은 USP에 정한 초과 충전량을 따르도록 요구한다. USP 일반 항목 <1151> Pharmaceutical Dosage Forms는 여러 충전량 범위에서 유동성 액체와 점성 액체의 초과 충전량 권고치를 제시하며, 권고된 초과 충전량이 보통 표시 용량을 뽑아내어 투여하기에 충분하다고 밝힌다.

The United States Pharmacopeia (USP) General Chapter <1> Injections provides that each container of an injectable product is filled with a volume that slightly exceeds the content indicated in the labeling.⁶ The excess volumes are meant to be sufficient to permit withdrawal and administration of the labeled volumes. FDA regulations at 21 CFR 201.51(g) provide that for drugs in ampules or vials that are intended for injection, the declaration of net quantity of contents on the label is considered to express the minimum quantity of contents and further requires that variation above the stated measure must comply with the excess volumes set forth in USP. USP General Chapter <1151> Pharmaceutical Dosage Forms provides excess volume recommendations for mobile and viscous liquids in a range of fill volumes, noting that the excess volumes recommended are usually sufficient to permit withdrawal and administration of the labeled volumes.

허용 초과 충전량은 “과충전(overfill)”이라고도 부를 수 있지만, 별도 가이던스에서 다루는 “과량 투입(overage)”과 혼동해서는 안 된다.⁷ 일반적으로 신청자는 용기 표시에 과충전량을 기재하지 않아야 한다.

Allowable excess volume may also be referred to as “overfill,” but should not be confused with “overage,” which is addressed in a separate guidance.⁷ Generally, an applicant should not declare the amount of overfill on the container label.

FDA는 바이알의 초과 충전량이 적절한 타당성 근거 없이 USP 권고량보다 많거나 적은 경우를 우려한다. 이러한 초과나 부족은 투약 오류를 일으킬 수 있고, 남은 의약품의 오용이나 1회 용량을 얻기 위한 바이알 합치기(pooling)로 이어질 수 있다.

FDA becomes concerned when the excess volume in a vial is greater or less than the USP recommended amount without appropriate justification. Such excesses and deficiencies may result in medication errors and may lead to misuse of leftover drug product or pooling of vials to obtain a single dose.

주사용 의약품에서는 투여 용량의 유연성이 필요하지만, 신청자는 바이알이 실제로 어떻게 쓰일지를 고려하여 제품 개발 중에 적절한 바이알 충전 용량을 정하여야 한다. 예를 들어 1회용 바이알(single-dose vial)은 한 환자에게 1회 주사/주입으로 쓰도록 설계된다. 그러나 적절히 표시되어 있더라도 1회 용량에 필요한 양보다 상당히⁸ 많은 의약품이 든 1회용 바이알은 남은 의약품의 오용으로 이어질 수 있다. 마찬가지로, 한 환자의 1회 용량을 위해 1회용 바이알 여러 개를 합쳐야 한다면 투약 오류와 미생물 오염이 생길 수 있다.

While dosing flexibility is necessary with injectable drug products, applicants should determine the appropriate vial fill sizes during product development, considering how the vials are likely to be used. For example, single-dose vials are designed for use in a single patient as a single injection/infusion. However, even when appropriately labeled, single-dose vials that contain significantly⁸ more drug than is required for a single dose may result in the misuse of the leftover drug product. Similarly, the need to combine several single-dose vials for a single patient dose may lead to medication errors and microbial contamination.

USP 일반 항목 <1>에 따르면, USP 완제의약품 각조에서 달리 정하지 않는 한 다회용 바이알(multiple-dose vial)의 최대 용기 용량은 총 30 mL 이하를 뽑아낼 수 있는 정도이다.^9,10 다회용 바이알의 최대 용량을 정하면 바이알 고무마개(septum) 천자 횟수가 최소화되어, 바이알 완전성이 손상될 위험과 바이알 오염 가능성이 줄어든다.

According to USP General Chapter <1>, multiple-dose vials have a maximum container volume sufficient to permit the withdrawal of not more than a total of 30 mL, unless otherwise specified in the USP drug product monograph.^9,10 Setting a maximum volume in multiple-dose vials will minimize vial septum punctures, which will reduce the risk of compromising vial integrity and the potential for vial contamination.

허용 초과 충전량과 관련하여, 주사용 앰플 또는 바이알 의약품의 신청자는 21 CFR 201.51(g)의 요건을 따라야 한다. 이 규정은 신청자가 USP에서 정한 초과 충전량 권고를 따르도록 요구한다. 따라서 주사용 앰플과 바이알 의약품의 신청자는 USP 일반 항목 <1151>에 나온 초과 충전량 권고를 따라야 한다.¹¹ 재구성이 필요한 의약품은 표시량과 허용 가능한 과충전량을 충족하고 정확한 투여가 가능하도록 설계하여야 한다. 초과 충전량에 관하여 USP 일반 항목 <1151>의 권고에서 벗어나는 경우에는 타당성을 입증하여야 한다.¹²

With respect to allowable excess volume, the applicant of drugs in ampules or vials intended for injection must follow the requirements in 21 CFR 201.51(g). The regulation requires an applicant to comply with the excess volume recommendations prescribed by the USP. Therefore, for drugs in ampules and vials intended for injection, the applicant must comply with the excess volume recommendations that appear in USP General Chapter <1151>.¹¹ In the case of drug products requiring reconstitution, the product should be designed to meet the label claim and acceptable overfill, and allow for correct dosing. Deviations from the recommendations in USP General Chapter <1151> with regard to excess volume should be justified.¹²

FDA는 USP 일반 항목 <1>의 Packaging, Determination of Volume of Injection in Containers에 기술된 회수 가능 내용량 시험(extractable content testing) 또는 그 밖의 타당성이 입증된 방법으로 데이터를 확보하여 타당성 근거를 제시할 것을 권고한다. 검체 수집에는 예를 들어 다음과 같은 다양한 접근 방법이 허용될 수 있다.

FDA recommends providing the justification by obtaining extractable content testing data, which is described in USP General Chapter <1> under Packaging, Determination of Volume of Injection in Containers, or other appropriately justified methods. A variety of approaches may be considered acceptable for sample collection, for example:

신청자는 제안한 초과 충전량에 관한 데이터를 신청서의 다음 부분에 제출하여야 한다.¹³

The applicant should provide data related to proposed excess volume in the following sections of the application:¹³

FDA는 의약품의 바이알 충전 용량이 그 제품의 표시 용도와 투여에 적절하여야 한다고 권고한다.¹⁴ 신청서에서 제안한 표시 바이알 충전 용량의 적절성에 의문이 있으면 FDA는 타당성 근거를 요청할 수 있다. 무엇이 적절한지 정할 때 신청자는 다음을 고려하여야 한다.

FDA recommends that a drug product’s vial fill size should be appropriate for the labeled use and dosing of the product.¹⁴ FDA may request justification when there are questions about the appropriateness of the proposed labeled vial fill sizes in an application. When deciding what is appropriate, applicants should consider the following:

모든 신청 유형에서, 신청자는 의약품 개발 과정 초기에 바이알 충전 용량과 고유한 초과 충전량 문제에 관해 FDA와 협의하여야 한다. 예를 들어 신청자는 임상시험계획(IND)에 대한 2상 종료(end of phase II) 회의나 그 밖의 협의 때 이러한 협의를 고려하여야 한다.

For all application types, the applicant should communicate with FDA early in the drug development process about the vial fill size and unique excess volume concerns. For example, applicants should consider such communications during the end of phase II meetings or other communications for investigational new drug applications (INDs).

FDA는 Guidance for Review Staff and Industry Good Review Management Principles and Practices for PDUFA Products를 포함하여, 신청자와의 소통에 관한 기존 권고에 따라 FDA와 협의할 것을 권고한다.¹⁷

We recommend communicating with FDA as outlined in existing recommendations related to communication with applicants, including the Guidance for Review Staff and Industry Good Review Management Principles and Practices for PDUFA Products.¹⁷