이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 2012년 9월 25일 연방관보(Federal Register)에 공고된 산업계 대상 가이던스 초안 「ANDA: 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험」²(FDA 안정성 가이던스)에 대해 접수한 공개 의견의 질문에 답한다. 같은 제목의 산업계 대상 최종 가이던스는 2013년 6월 20일 연방관보에 공고되었다. 2013년 8월 27일 연방관보에 공고된 이 가이던스 초안에 대해 접수한 의견도 반영하였다. 이 가이던스는 일반 사항, 원료의약품 등록자료(DMF), 완제의약품 제조 및 포장, 안정성 시험을 다루며, 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 대한 안정성 시험 자료 권고 사항을 명확히 하기 위한 것이다. 이 문서에서 원료의약품(drug substance)과 활성 약리성분(API)이라는 용어는 같은 뜻으로 쓴다.

This guidance provides answers to questions from the public comments we received on the draft guidance for industry on ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products² (FDA stability guidance) that published in the Federal Register of September 25, 2012. The final guidance for industry of the same title published in the Federal Register of June 20, 2013. Comments received on the draft of this guidance published in the Federal Register of August 27, 2013 have also been incorporated. General issues; drug master files (DMFs); drug product manufacturing and packaging; and stability studies are discussed in this guidance and are intended to clarify the stability testing data recommendations for abbreviated new drug applications (ANDAs). In this document, the terms drug substance and active pharmaceutical ingredient (API) are used interchangeably.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

A1: FDA 안정성 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)항에 따른 모든 신규 ANDA와 DMF(ANDA를 뒷받침하는 원료의약품의 Type II DMF)에 적용된다. 허가 후 변경에는 적용되지 않는다.

A1: The FDA stability guidance covers all new ANDAs under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, section 505 (j), and DMFs (Type II for drug substances that support the ANDAs). It does not apply to postapproval changes.

시행일은 2014년 6월 20일이다.

The implementation date is June 20, 2014.

A2: 화학·제조·품질관리(CMC) 정보에 대해서는, PEPFAR ANDA는 산업계 대상 가이던스 「HIV 치료용 기허가 항레트로바이러스제의 고정용량 복합제, 동시 포장 의약품 및 단일 성분 제품(Fixed Dose Combinations, Co-Packaged Drug Products, and Single-Entity Versions of Previously Approved Antiretrovirals for the Treatment of HIV)」을 따라야 한다.³

A2: For chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information, PEPFAR ANDAs should follow the guidance for industry on Fixed Dose Combinations, Co-Packaged Drug Products, and Single-Entity Versions of Previously Approved Antiretrovirals for the Treatment of HIV.³

PET ANDA의 경우, FDA는 제안한 방사능 농도의 상한 또는 그 근처에서 최소 3개 배치를 권장한다. 서로 다른 합성기(합성 방법)를 사용하는 경우, 합성 방법마다 제안한 방사능 농도의 상한 또는 그 근처에서 3개 배치가 권장된다. 배치를 같은 시설에서 제조할 필요는 없다. 추가 제조 시설이 있으면, 신청자는 각 시설에서 제안한 방사능 농도의 상한 또는 그 근처로 제조한 배치 최소 1개의 안정성 자료를 제출하여야 하며, 다만 브래키팅 방법을 제출해 검토받을 수도 있다. 추가 정보는 FDA가 발간한 산업계 대상 가이던스 「PET 제품에 대한 FDA 감독: 질의응답(FDA Oversight of PET Products, Questions and Answers)」에 있다.⁴

For PET ANDAs, the Agency recommends a minimum of three batches at or near the upper end of the proposed radio-concentration. If different synthesizers (methods of synthesis) are used, three batches from each method of synthesis at or near the upper end of the proposed radio-concentration are recommended. Batches do not have to be made in the same facility. For any additional manufacturing facilities, applicants should provide stability data on at least one batch at or near the upper end of the proposed radio-concentration from each facility, although bracketing approaches may be submitted for review. For additional information, the Agency has published a guidance for industry on FDA Oversight of PET Products, Questions and Answers.⁴

A3(i): 그렇다. ANDA 신청자는 제출 시점에 6개월 가속 안정성 자료와 6개월 장기 안정성 자료를 제출하여야 한다. 다만 6개월 가속 자료에서 어느 특성이든 유의한 변화⁵ 또는 부적합이 나타나면, 신청자는 제출 시점에 6개월 중간 조건 자료도 제출하여야 한다.

A3(i): Yes. An ANDA applicant should submit 6 months of accelerated stability data and 6 months of long-term stability data at the time of submission. However, if 6 months of accelerated data show a significant change⁵ or failure of any attribute, the applicant should also submit 6 months of intermediate data at the time of submission.

A3(ii): ANDA 신청자는 가속 안정성 시험이 부적합일 경우 제출 시점에 자료를 확보할 수 있도록 가속·중간 조건·장기 안정성 시험을 동시에 시작하여야 한다.

A3(ii): An ANDA applicant should start accelerated, intermediate, and long-term stability studies at the same time so the data are available at the time of submission if the accelerated stability study fails.

A3(iii): 가속 자료에서 1개 이상의 배치에 어느 특성이든 유의한 변화 또는 부적합이 나타나면, 신청자는 3개 배치 모두의 중간 조건 자료를 제출하여야 한다. 또한 제출 자료에는 부적합 분석(즉, 관찰된 부적합에 대한 고찰)이 들어 있어야 한다.

A3(iii): If accelerated data show a significant change or failure of any attribute in one or more batches, an applicant should submit intermediate data for all three batches. In addition, the submission should contain a failure analysis (i.e., discussion concerning the observed failure(s)).

A4: 그렇다. 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 대상 가이던스 「Q1D 신약 원료의약품 및 완제의약품 안정성 시험의 브래키팅 및 매트릭싱 설계」⁶와 그 예시 표를 따라야 한다.

A4: Yes. You should follow the International Conference on Harmonisation (ICH) guidance for industry on Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products⁶ and its example tables.

A5(i,ii): 제출 자료가 만족스럽고 ICH Q1E에 따라 자료 평가와 적절한 이행약속이 제공된다면, FDA는 「ICH Q1E 안정성 자료의 평가(ICH Q1E)」 가이던스⁷의 권고에 따라 허가 시점에 확보된 장기 자료 기간의 2배(최대 24개월)를 유효기간으로 부여한다. ICH Q1E의 의사결정도(부록 A)를 참고한다. ANDA는 심사 기간 동안 12개월 장기 자료로 갱신하여야 한다.

A5(i,ii): FDA will grant a shelf life period of two times the available long-term data at the time of approval (up to 24 months) following the recommendation of the ICH Q1E Evaluation of Stability Data (ICH Q1E) guidance,⁷ provided the submitted data are satisfactory, and data evaluation and appropriate commitments are provided in accordance with ICH Q1E. Please refer to the decision tree (Appendix A) in ICH Q1E. The ANDA should be updated with 12 months of long-term data during the review cycle.

A6: FDA 안정성 가이던스에 따르면 신청자는 파일럿 규모 배치 3개의 자료, 또는 파일럿 규모 배치 2개와 소규모 배치 1개의 자료를 제출하여야 한다. 이는 모든 제형에 적용된다. 파일럿 규모 배치의 크기가 ICH 권고를 따르지 않으면 신청자는 타당성을 제시하여야 한다. 예외에 관한 추가 정보는 C 부분 질문 20도 참고한다.

A6: According to the FDA stability guidance, the applicant should submit data from three pilot scale batches or should submit data from two pilot scale batches and one small scale batch. This applies to all dosage forms. If the size of the pilot scale batch does not follow ICH recommendations, the applicant should provide a justification. See also section C, question 20 for additional information regarding exceptions.

A7: ICH Q1E 원칙이 유효기간 계산에 도움이 된다. 3개 ANDA 제출 배치의 자료(즉, 6개월), 모든 기준을 충족하는(ICH Q1A(R2)에 따른 유의한 변화가 없는) 가속 자료, 변동이 없는 12개월 장기 자료는 통계적 평가가 필요 없으며, 적절한 허가 후 안정성 이행약속과 함께 24개월 유효기간으로의 외삽을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

A7: ICH Q1E principles will help in the calculation of shelf life. Data from the three ANDA submission batches (i.e., 6 months), accelerated data meeting all criteria (without significant change per ICH Q1A(R2)), and 12 months long-term data without variability will not need statistical evaluation, and with appropriate post approval stability commitments, can be used to support extrapolation to a 24 months shelf life.

가속 자료에 유의한 변화가 있으면, 중간 조건 안정성 자료가 언제 권장되는지는 ICH Q1E 부록 A에 더 자세히 나와 있다.

If there is a significant change in the accelerated data, ICH Q1E, Appendix A, provides more details regarding when intermediate condition stability data are recommended.

A8: 아니다. FDA는 ICH 안정성 가이던스의 권고에 따라 기간을 주가 아니라 개월로 표시한다.

A8: No. FDA, following the recommendations of ICH stability guidances refers to timeframes in terms of months and not weeks.

A9: 아니다. 특허 상황과 관계없이 FDA 안정성 가이던스의 자료 권고를 따라야 한다.

A9: No. Data recommendations in the FDA stability guidance should be followed irrespective of patent status.

A10: 검체 보관 기간은 생물학적 동등성 시험 검체와 관련하여 21 CFR 320.38과 21 CFR 320.63에서 다룬다. 일반적으로 ANDA 제출 배치 검체는 ANDA 허가 후 1년 동안 보관하여야 하며, 생물학적 동등성 시험에 사용한 완제의약품 검체는 21 CFR 320.38과 21 CFR 320.63에 나열된 요건에 따라 보관하여야 한다(must). 또한 관련 생체이용률 및 생물학적 동등성 시험의 보존 검체 취급 절차에 대해서는 산업계 대상 가이던스 「BA 및 BE 시험 검체의 취급 및 보존(Handling and Retention of BA and BE Testing Samples)」⁸이 도움이 될 수 있다.

A10: Sample storage times are discussed in 21 CFR 320.38 and 21 CFR 320.63 in connection with bioequivalence study samples. In general, ANDA submission batch samples should be stored for 1 year after approval of the ANDA, and samples of the drug product used for bioequivalence studies must be stored following the requirements listed in 21 CFR 320.38 and 21 CFR 320.63. In addition, the guidance for industry on Handling and Retention of BA and BE Testing Samples⁸ may be helpful regarding the procedure for handling reserve samples from relevant bioavailability and bioequivalence studies.

(보존 목적의) 검체 수량에 관한 추가 정보는 21 CFR 211.170 (a) 및 (b) 「보존 검체(Reserve Samples)」에서 다룬다.

Additional information on sample quantities (for retention purposes) is discussed in 21 CFR 211.170 (a) and (b), Reserve Samples.

A1(i): 완전성 평가를 통과하려면 DMF에 안정성 시험 계획서, 이행약속, 안정성 시험이 시작되었음을 보여 주는 자료가 들어 있어야 한다. 가속 시험과 장기 시험의 초기 시점과 추가 시점 1개면 충분하다. 완전성 평가 시점에 DMF가 아래 A1(ii)의 권고를 충족하지 못하면, DMF 보유자는 본격적인 과학적 심사에 대비하여 갱신된 안정성 자료로 DMF를 보완하여야 한다.

A1(i): To pass the Completeness Assessment, DMFs should include the stability protocol, commitments, and data demonstrating that stability studies have started. The initial and one additional time point for the accelerated studies and long-term studies are sufficient. If the DMF does not meet the recommendations under A1(ii) below at the time of the Completeness Assessment the DMF holder should amend the DMF with updated stability data to prepare for full scientific review.

A1(ii): 그렇다. ICH Q1A(R2)에 따라 공식 안정성 시험의 자료는 최소 3개의 주요 배치⁹에 대하여 제공하여야 하며, DMF에 제출하는 원료의약품의 경우 이들 배치는 최소한 파일럿 규모¹⁰로 제조하여야 한다. 이들 배치는 CGMP에 따라 제조하여야 한다. FDA 안정성 가이던스는 DMF의 본격적인 과학적 심사를 위해 파일럿 규모 배치에 대해 6개월 가속 자료와 6개월 장기 자료를 제출할 것을 권고한다. 3개 배치 모두의 추가 장기 자료는 제안 재시험 기간에 걸쳐 확보되는 대로 보완자료(amendment)로 제출하여야 한다.

A1(ii): Yes. Per ICH Q1A(R2) data from formal stability studies should be provided on at least three primary batches⁹ and the batches should be manufactured to a minimum of pilot scale¹⁰ for the drug substance to be filed in the DMF. These batches should be made under CGMPs. The FDA stability guidance recommends 6 months of accelerated data and 6 months of long-term data for the pilot scale batches to be submitted for a full scientific review of the DMF. Additional long-term data for all three batches, as the data becomes available through the proposed retest period, should be submitted as an amendment.

A2: 그렇다. ICH Q1A(R2) II항 A, 8, 안정성 이행약속(2.1.8)에 따라, CGMP에 따라 제조한 생산 배치 최소 3개의 만족스러운 안정성 자료를 6개월 가속 자료 및 제안 재시험 기간을 포괄하는 장기 보관 조건 검체 자료와 함께 DMF에 제출하면 그 제출은 적절하다.

A2: Yes. Per ICH Q1A(R2), section II, A, 8, Stability Commitment (2.1.8), the submission is appropriate if satisfactory stability data from at least three production batches made under CGMP are filed in the DMF with 6 months of accelerated data and data for samples stored under long-term conditions that cover the proposed retest period.

A3: 대표적인 실제 작성 배치 제조기록서 1부면 충분하다.

A3: One representative executed batch record will be sufficient.

A1: ICH Q1A(R2)와 일관되도록, 서로 다른 벌크 용액 배치를 대표하는 별개의 완제품 배치를 생산할 것을 권고한다. 벌크 용액 1개 배치를 나누어 서로 다른 충전량으로 충전한 것은 별개의 배치가 되지 않는다.

A1: To be consistent with ICH Q1A(R2), we recommend that discrete finished product batches be produced that represent different batches of bulk solution. Split filling one batch of bulk solution into different fill volume sizes would not constitute discrete batches.

A2: 블로우-필-실 용기는 일반 포장의 예외가 아니며, 보통 2차 용기나 종이 상자 안에 포장된다. 3개 배치 모두에 2차 포장을 포함하여야 한다. ICH Q1A(R2)는 2차 포장의 유용성을 다룬다(II항 B, 4, 완제의약품 용기 마개 시스템(2.2.4) 참조).

A2: Blow-fill-seal containers are not an exception from regular packaging and are usually packaged inside a secondary container or a carton. The secondary packaging should be included in all three batches. ICH Q1A(R2) addresses secondary packaging usefulness (see section II, B, 4, Drug Product Container Closure System (2.2.4)).

A3: 그렇다. 3개 배치 모두를 시판용으로 제안한 용기 마개 시스템에 포장하여야 한다. ICH Q1A(R2)가 이 질문을 다룬다(II항 B, 4, 완제의약품 용기 마개 시스템(2.2.4) 참조).

A3: Yes. You should package all three batches in the container closure system proposed for marketing. ICH Q1A(R2) addresses this question (see section II, B, 4, Drug Product Container Closure System (2.2.4)).

A4: 포장재가 완제의약품의 성능 및/또는 전달에 영향을 미칠 수 있는 경우를 제외하면 서로 다른 로트의 포장재를 사용할 필요는 없다. 완제의약품 주요 배치 3개를 제조하는 데 최소 2개 로트의 원료의약품을 사용하여야 한다.¹¹

A4: It is not necessary to use different lots of packaging material, except in cases where the packaging material could affect drug product performance and/or delivery. A minimum of two lots of the drug substance should be used to prepare the three primary batches of drug product.¹¹

A5: 그렇다. 소규모 배치는 상업용 설비로 포장하거나, 시판 유통 전에 사용하기로 제안한 설비와 유사한 포장 설비로 포장하여야 한다. 아니다, 소규모 배치를 연구용 설비나 수작업으로 포장하는 것은 권장되지 않는다. ICH Q1A(R2) II항 B, 3, 배치 선정(2.2.3)과 주요 배치의 용어 정의를 참고한다.

A5: Yes. Small scale batches should be packaged with commercial equipment, or the packaging equipment should be similar to that proposed for use prior to market distribution. No, it is not recommended to package small scale batches using research equipment or by hand. Please refer to ICH Q1A(R2) section II, B, 3, Selection of Batches (2.2.3) and the glossary definition for primary batches.

A6: ICH Q1A(R2) II항 B, 4, 완제의약품 용기 마개 시스템(2.2.4)을 따를 것을 권고한다.

A6: We recommend following ICH Q1A(R2) section II, B, 4, Drug Product Container Closure System (2.2.4).

A7: ICH Q1A(R2)에 따라 신청자는 방출 조절 제형을 포함한 모든 제형에 대해 3개 배치의 자료를 제공하여야 한다. ICH 안정성 가이던스는 제형에 따라 구분하지 않는다.

A7: Per ICH Q1A(R2) the applicant should provide data on three batches of all dosage forms including modified release dosage forms. ICH stability guidances do not distinguish among different dosage forms.

A8: 신청자는 모든 제형에 대해 제출 시점에 별개의 배치 3개와 6개월 가속 자료 및 6개월 장기 자료를 제공하여야 한다. 이 문서에서 다른 제형을 구체적으로 다루는 다른 질문과 답변(예: 질문 Q7, Q13)도 참고한다.

A8: The applicant should provide three discrete batches and 6 months of accelerated data and 6 months of long-term data at the time of submission for all dosage forms. Also, refer to other questions and corresponding answers that specifically discuss other dosage forms included in this document (e.g., questions Q7, Q13).

A9: ICH 안정성 가이던스에 따라 3개 제출 배치 모두에 대해 6개월 가속 안정성 자료를 제공하여야 한다.

A9: Following ICH stability guidances, 6 months accelerated stability data on all three submission batches should be provided.

A10: 그렇다.

A10: Yes.

A11: 그렇다. API나 첨가제를 2개 이상 로트 사용한 경우, 모듈 3의 해당 부분에 적절한 CMC 정보가 들어 있어야 한다.

A11: Yes. When more than one lot of API or excipients is used, the corresponding section in Module 3 should contain appropriate CMC information.

A12: 같은 원료의약품에 대해 API 공급원을 추가하려는 경우, 다음 CMC 정보를 제공하여야 한다.

A12: If you propose to add additional sources of API for the same drug substance, you should provide the following CMC information:

A13: ANDA 신청을 위한 소규모 배치가 무엇인지에 대한 해석을 아래에서 제형별로 포장 권고와 함께 자세히 설명한다. 아래에 따로 적지 않은 한, 주요 배치 1개는 완전히 포장하여야 한다.

A13: The interpretation of what constitutes a small scale batch for the purpose of filing ANDAs is further elaborated below for various dosage forms and their packaging recommendations. Unless specifically noted below, one primary batch should be fully packaged.

(a) 정제/캡슐제(예: 속방성, 서방성, 저작성, 구강붕해 및 지연방출 정제 또는 캡슐제): 3개 배치 중 2개 배치는 제안 생산 배치의 10% 이상 또는 완제 단위 100,000개 중 더 큰 쪽 이상이어야 한다(즉, 파일럿 규모 배치). 세 번째 배치는 제안 생산 배치의 10%보다 작을 수 있으나, 파일럿 규모 배치의 25%보다 작아서는 안 된다. 3개 ANDA 제출 배치에 대해 제안 시판 용기로 안정성 자료를 만들 것을 권고한다. 제안한 모든 포장 단위를 합해 최소 100,000 단위가 권장된다. 21 CFR 211.166(a)(1-5) 및 211.166(b)를 준수하도록, 3개 배치 모두의 대표 검체를 충분한 수의 제안 시판 포장 단위로 포장하여야 한다(must).

(a) Tablets/Capsules (e.g., immediate release, extended release, chewable, orally disintegrating and delayed release tablets or capsules): Two of the three batches should be of at least 10 percent of the proposed production batch or 100,000 finished dosage units, whichever is greater (i.e., pilot scale batches). The third batch can be smaller than the 10 percent of the proposed production batch, but should not be less than 25 percent of the pilot scale batch. We recommend stability data be generated for the three ANDA submission batches in the proposed marketing container. A minimum of 100,000 units in all proposed presentations is recommended. Representative samples from all three batches must be packaged in a sufficient number of proposed marketing presentations to comply with 21 CFR 211.166(a)(1-5) and 211.166(b).

(b) 산제/액제/현탁제: 3개 배치 중 2개 배치는 제안 최대 상업 배치 크기의 10% 이상이어야 한다. 세 번째 배치는 제안 상업 배치의 10%보다 작을 수 있으나, 파일럿 규모 배치의 25%보다 작아서는 안 된다. 포장으로 생기는 변동성을 반영하도록, 모든 배치의 제품을 포장 공정에 사용하여야 한다. 21 CFR 211.166(a)(1-5) 및 211.166(b)를 준수하도록, 3개 배치 모두의 대표 검체를 충분한 수의 제안 시판 포장 단위로 포장할 것을 권고한다.

(b) Powders/Solutions/Suspensions: Two of the three batches should be at least 10 percent of the proposed maximum size commercial batch. The third batch can be smaller than 10 percent of the proposed commercial batch, but should not be less than 25 percent of the pilot scale batch. To capture variability introduced by packaging, the product from all the batches should be used in the packaging process. We recommend packaging representative samples from all three batches of a sufficient number of proposed marketing presentations to comply with 21 CFR 211.166(a)(1-5) and 211.166(b).

액제/용액용 분말(동결건조 케이크)/현탁제/무균 국소제(점안제 및 점이제): 3개 배치 중 2개 배치는 포장을 포함하여 (a) 제안 최대 상업 배치 크기의 10%(즉, 파일럿 규모 크기), (b) 50 L(바이알당 충전량 구성이 2.0 mL보다 크면 배치당), (c) 30 L(충전량이 2.0 mL 이하이면 배치당) 중 가장 큰 것 이상이어야 한다.¹² 신청자가 여러 충전량(예: 1 mL, 2 mL, 3 mL)을 제안하는 경우에는 배치 크기 50 L가 권장된다. 세 번째 배치는 제안 상업 배치의 10%보다 작을 수 있으나, 파일럿 규모 배치(포장 포함)의 25%보다 작아서는 안 된다.¹³ 포장으로 생기는 변동성을 반영하도록, 여러 충전량 배치 각각의 제품을 포장 공정에 사용하여야 한다.

Solutions/Powders for Solutions (lyophilized cakes)/Suspensions/Sterile Topicals (Ophthalmic and Otic drug products): Two of the three batches should be at least (a) 10 percent of the proposed maximum size commercial batch (i.e., pilot scale size), (b) 50 L (per batch if the fill volume configurations per vial is larger than 2.0 mL), or (c) 30 L (per batch if the fill volume size is up to 2.0 mL) whichever is larger including packaging.¹² When multiple fill volume sizes are proposed by the applicant (e.g., 1 mL, 2 mL, and 3 mL), then 50 L per batch size is recommended. The third batch can be smaller than 10 percent of the proposed commercial batch, but should not be less than 25 percent of the pilot scale batch (with packaging).¹³ To capture variability introduced by packaging, the product from each of multiple fill volume batches should be used in the packaging process.

모든 배치를 무균 요건을 충족하도록 제조할 것을 권고한다. 포장 요건은 21 CFR 211.166(a) (1-5) 및 211.166 (b)에서도 다룬다.

We recommend manufacturing all the batches to meet sterility requirements. Packaging requirements are also discussed in 21 CFR 211.166(a) (1-5) and 211.166 (b).

각 함량에 대해 3개 배치 중 2개 배치의 크기는 제안 상업 생산 배치(포장 포함)의 10% 이상 또는 25,000 단위(각 함량별) 중 더 큰 쪽 이상이어야 한다. 세 번째 배치는 제안 상업 배치(포장 포함)의 10%보다 작을 수 있으나, 파일럿 규모 배치(포장 포함)의 60%보다 작아서는 안 된다. 함량이 경피 패치 크기(표면적)로 구분되는 경피 매트릭스 제품은 3개 배치 크기 권고를 충족하도록, 제출 시점에 서로 다른 매트릭스 라미네이트 3개를 사용하여 제조한 패치의 자료를 제공할 것을 권고한다(해당하는 경우 각 라미네이트를 잘라 신청서의 여러 함량을 뒷받침할 수 있다). 다른 기술(예: 저장소형)로 경피 패치를 제조하는 경우 해당 OGD 심사 부서에 문의할 것을 권고한다.¹⁴

Two of the three batch sizes for each strength should be at least 10 percent of the proposed commercial production batch (with packaging) or 25,000 units (for each strength), whichever is greater. The third batch can be smaller than 10 percent of the proposed commercial batch (with packaging), but should not be less than 60 percent of the pilot scale batch (with packaging). For transdermal matrix products, where different strengths are identified by the transdermal patch size (surface area), to comply with the three batch size recommendation, we recommend providing data on patches manufactured using three distinct matrix laminates at the time of submission (each laminate can be cut to support multiple strengths in the application, where applicable). We recommend you contact the appropriate OGD review division if you are manufacturing transdermal patches using other technologies (e.g., reservoir).¹⁴

21 CFR 211.166(a)(1-5) 및 211.166(b)를 준수하도록, 지지층, 점착제, 박리 라이너 및 그 밖의 핵심 첨가제의 서로 다른 구성 요소를 사용한 3개 배치 모두의 대표 검체를 넣어 충분한 수의 제안 시판 포장 단위로 포장하여야 한다.

You should include a representative sample from all three batches using different components of backing, adhesives, release liner, and other critical excipients used in packaging a sufficient number of proposed marketing presentations to comply with 21 CFR 211.166(a)(1-5) and 211.166(b).

(a) 크림제/로션제/겔제: 비무균 반고형 제형¹⁵의 경우, 2개 파일럿 규모 배치는 포장된 상태로 100 Kg 또는 생산 배치의 10% 중 더 큰 쪽 이상이어야 한다.¹⁶ 세 번째 배치는 제안 상업 배치의 10%보다 작을 수 있으나, 포장된 상태로 파일럿 규모 배치의 40%보다 작아서는 안 된다.¹⁷ 포장 요건은 21 CFR 211.166(a) (1-5) 및 211.166 (b)에서도 다룬다.

(a) Creams/Lotions/Gels: For nonsterile semi-solid dosage forms,¹⁵ the two pilot scale batches should be at least 100 Kg or 10 percent of the production batch, whichever is larger, packaged.¹⁶ The third batch can be smaller than 10 percent of the proposed commercial batch, but not less than 40 percent of the pilot scale batch, packaged.¹⁷ Packaging requirements are also discussed in 21 CFR 211.166(a) (1-5) and 211.166 (b).

(b) 흡입 용액제/비강 분무제(비정량 비강 분무기): 정보는 산업계 대상 가이던스 「비강 분무제 및 흡입 용액제, 현탁제, 분무제 의약품 – 화학·제조·품질관리 자료(Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products – Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation)」와 「국소 작용 비강 에어로솔 및 비강 분무제의 생체이용률 및 생물학적 동등성 시험(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action)」을 참고한다.¹⁸

(b) Inhalation Solutions/Nasal Sprays (nasal nonmetered dose atomizer): Please refer to the following guidances for industry for information: Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products – Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, and Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action.¹⁸

이 문서에서 다루지 않는 그 밖의 제형 및/또는 투여 경로는 OGD에 문의하여 논의한다.

Please contact OGD to discuss other dosage forms and/or routes of administration not covered in this document.

A14: 아니다. 신청자는 원료의약품과 완제의약품에 관련된 ANDA 제출용 CGMP 요건을 따라야 한다. 원료의약품의 품질은 완제의약품의 안정성에 영향을 줄 수 있으므로, (신청을 뒷받침하는) ANDA 배치에 사용하는 원료의약품은 시판 제품에 사용할 원료의약품과 품질이 같아야 한다. 다른 등급의 원료의약품을 사용한 제품의 자료는 보조 자료로 본다.

A14: No. The applicant should follow CGMP requirements for ANDA submission as they relate to drug substance and finished drug product. Because the drug substance quality can affect the drug product stability, the drug substance used for the ANDA batches (supporting the application) should be of the same quality intended for the market product. We would consider data from the use of a different grade drug substance for a product as supporting data.

A15: 모든 ANDA 제출 배치는 CGMP에 따라 제조하여야 한다.

A15: All ANDA submission batches should be made following CGMP.

A16: 그렇다. 제출하는 3개 ANDA 제출 배치 모두 완제품 기준 및 시험방법이 같아야 한다.

A16: Yes. The finished product specification should be the same for all three ANDA submission batches submitted.

A17: 아니다. ICH Q1A(R2)와 일관되도록, 무균 제품의 소규모 배치는 실생산 규모 배치에 적용할 제조공정을 대표하여야 하므로 비무균 시설에서 제조해서는 안 된다. 무균성은 무균 제품의 핵심품질특성(CQA)이다.

A17: No. To be consistent with ICH Q1A(R2), sterile product small scale batches should be representative of the manufacturing processes to be applied to a full production scale batch, and therefore should not be manufactured in a nonsterile facility. Sterility is a critical quality attribute (CQA) for sterile products.

A18: 그렇다. 소규모 배치는 제안 상업 생산 장소에서 생산하여야 한다. 신청서에 제출하는 주요 배치 정보는 제안한 상업 제품 제조를 뒷받침하는 데 사용된다. 제안 상업 생산 장소가 아닌 다른 장소에서 생산한 제품 배치는 주요 배치로 보지 않는다.

A18: Yes. Small scale batches should be produced at the proposed commercial site. The primary batch information submitted in the application is used to support the proposed commercial product manufacture. Product batches produced at a different site than the proposed commercial site would not be considered as primary batches.

A19(i): 아니다. (용량 비례인) 여러 함량을 포함하는 ANDA는 별개의 중간 벌크 과립물(또는 혼합물) 3개를 제조하여야 한다. 벌크 과립물(또는 혼합물) 1개 배치로 제안한 모든 함량을 제조하여야 한다. 나머지 2개 벌크 과립물(또는 혼합물)로는 BE 시험에 사용한 함량에 더해 최저 함량과 최고 함량만 제조할 수 있다(즉, BE 시험에서 시험한 함량은 3개 배치가 있어야 한다). 안정성 시험은 여전히 완제의약품 3개 배치 모두를 사용하여야 한다.

A19(i): No. For ANDAs that contain multiple strengths (that are dose proportional), three separate intermediate bulk granulations (or blends) should be manufactured. One batch of bulk granulation (or blend) should be used to manufacture all the strengths proposed. The other two bulk granulations (or blends) can be used to manufacture only the lowest and the highest strengths, in addition to the strength used in BE studies (i.e., the strength(s) tested in the BE studies should have three batches). Stability testing should still use all three batches of drug product.

A19(ii): 그렇다. 설명한 경우에는 캡슐 껍질의 차이가 허용된다.

A19(ii): Yes differences in the capsule shell are allowed in the described case.

A20: 다음 상황 중 어느 하나에 해당하면, ANDA 제출 배치는 ICH 정의에 따라 정한 파일럿 규모보다 작을 수 있다.

A20: The submission ANDA batches can have a smaller size than the established pilot scale, according to the ICH definition, when any one of the following circumstances prevails:

A21: 아니다. 3개 ANDA 제출 배치는 구성 성분 및 조성에 대해 제품 개발 연구를 근거로 선택한 처방을 유지하여야 한다.

A21: No. The three ANDA submission batches should maintain the chosen formula based on product development studies for components and composition.

A22: FDA 안정성 가이던스는 ICH Q1E 부록 A에 따라 자료를 분석할 것을 권고한다. 그 가이던스의 흐름도는 분석이 일반적으로 권장되는 상황과 불필요한 상황을 명확히 보여 준다. 또한 ICH Q1E B.7의 그림은 함량과 분해산물에 대해 회귀선과 신뢰 상한·하한을 사용하여 3개 배치의 그래프를 어떻게 작성하여야 하는지 보여 주는 예시 도표를 제공한다.

A22: The FDA stability guidance recommends analysis of data in accordance with ICH Q1E, Appendix A. The flowchart in that guidance provides clear situations where analysis is normally recommended or unnecessary. In addition, ICH Q1E B.7 figures provide example diagrams for assay and degradation products that illustrate how plots should be generated for the three batches using regression lines and upper and lower confidence limits.

A23: 산업계 대상 가이던스 「정제 분할선: 명명, 표시기재 및 평가 자료(Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation)」¹⁹에서 권고한 대로, 일반적으로 분할선이 있는 각 함량에 대해 분할 정제 1개 배치를 시험하면 충분하다.

A23: In general, one batch testing for each scored strength on the split tablets will suffice, as recommended in the guidance for industry, Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation.¹⁹

A24: ANDA 제출 시점에 전체 CMC 정보와 함께 위약 정제 1개 배치를 넣어야 하지만, (위약 정제를 담은) 최종 포장 단위는 가속 및 장기 안정성 시험 자료가 있어야 한다. 해당하는 경우 제출 시점에 위약 정제를 포함한 전체 포장 단위에 대해 6개월 가속 및 장기 안정성 자료가 권장된다.

A24: One batch of placebo tablets with full CMC information should be included at the time of ANDA submission; however, the final packaging presentation (containing the placebo tablets) should have data from accelerated and long-term stability testing. Six months of accelerated and long-term stability data are recommended for the entire packaging presentation including placebo tablets, where applicable, at the time of submission.

A1: 최종 FDA 안정성 가이던스 시행일 후 심사 중인 ANDA에 제출하는 모든 보완자료는, 제출된 안정성 자료에 우려가 없는 한, 최초 ANDA 제출 당시 시행 중이던 안정성 자료 기준을 적용받는다.

A1: All amendments submitted to pending ANDAs after the effective date of the final FDA stability guidance will be held to the standards in place concerning stability data at the time of the original ANDA submission, unless there is a concern with the submitted stability data.

A1: 신청자는 0(초기 출하), 3, 6개월에 시험하여야 하며, 가속 조건의 추가 시점은 모든 ANDA에 대해 ICH Q1A(R2) 권고를 따른다.²⁰

A1: The applicant should test at 0 (initial release), 3, and 6 months; for additional time points on accelerated conditions, please follow ICH Q1A(R2) recommendations for all ANDAs.²⁰

A2: 액상, 용액, 반고형 및 현탁 제품의 주요 배치는 거꾸로 세운(또는 눕힌) 방향과 바로 세운(또는 수직) 방향으로 두어야 한다. 일상적인 안정성 시험에서는 신청자가 최악 조건의 방향을 골라 시험하여야 한다.

A2: For primary batches of liquids, solutions, semi-solids, and suspensions, the product should be placed into an inverted (or horizontal) position and an upright (or vertical) position. For routine stability studies, the applicant should pick the worst case orientation for the study.

A3: 3개 배치 모두에 대해 ICH Q1A(R2) II항 B, 7, 보관 조건(2.2.7)에 나열된 권고를 따라야 한다. 이 시험은 완제의약품 표시기재에 재구성 또는 희석이 표시된 경우에 수행하여야 한다.

A3: Recommendations listed in ICH Q1A(R2), section II, B, 7, Storage Conditions (2.2.7) should be followed for all three batches. These studies should be performed when the drug product is labeled for reconstitution or dilution.

A4: 반투과성 용기의 예는 ICH Q1A(R2) 용어 정의에 있다. 반투과성 용기의 안정성 기대 사항에 대한 권고는 ICH Q1A(R2) II항 B, 7, c. 반투과성 용기에 포장된 완제의약품(2.2.7.3)에 자세히 나와 있다.

A4: Examples of semipermeable containers are provided in the ICH Q1A(R2) glossary. The recommendations for stability expectations for semipermeable containers are detailed in ICH Q1A(R2) section II, B, 7, c. Drug products packaged in semipermeable containers (2.2.7.3).

A5: 완제의약품 주요 배치 중 1개는 제안 유효기간 말에 (보존제 함량에 더해) 항미생물 보존력 시험을 하여야 한다. 완제의약품 기준 및 시험방법에는 보존제 함량 시험이 포함되어야 하며, 이 특성은 모든 안정성 시험에서 시험하여야 한다.

A5: One of the primary batches of the drug product should be tested for antimicrobial preservative effectiveness (in addition to preservative content) at the end of the proposed shelf life. The drug product specification should include a test for preservative content, and this attribute should be tested in all stability studies.

추출물/용출물 시험은 일반적으로 1회성 시험이지만, 포장에 여러 종류의 용기/마개를 사용하는 경우 추가 시험이 권장될 수 있다.

Extraction/leachable studies are generally one-time studies; however, if multiple types of containers/closures are employed for packaging, then additional studies could be recommended.

A6: E 부분 「안정성 시험」의 답변 A3을 참고한다.

A6: Please refer to response A3 under section E, Stability Studies.

A7: ICH Q1A(R2) II항 B, 8, 안정성 이행약속(2.2.8)이 이 질문을 다룬다. 2.1.8항은 원료의약품의 안정성 이행약속에 관한 정보를 제공한다.

A7: ICH Q1A(R2), section II, B, 8, Stability Commitment (2.2.8) addresses this question. Section 2.1.8 provides information regarding stability commitment for drug substances.

또한 ANDA와 DMF에는 각각 완제의약품과 원료의약품 1개 배치를 연간 장기 안정성 프로그램에 넣고 연차 보고에 안정성 자료를 제출하겠다는 이행약속이 들어 있어야 한다.

Also, ANDAs and DMFs should include a commitment to place one batch of drug product and drug substance, respectively, into the annual long-term stability program, and to provide stability data in the annual reports.