이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 FDA에 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과, 신청자가 완제의약품의 새 함량 승인을 받으려는 ANDA 사전승인 변경신청(PAS)을 제출하려는 신청자를 돕기 위한 것이다.² 이 가이던스는 FDA가 ANDA의 접수를 거부(refuse to receive, RTR)하게 될 수 있는 결함을 중점적으로 다룬다.³ RTR 결정은 FDA가 해당 ANDA가 실질적으로 완전하지 않다고 판단했음을 뜻한다.⁴ 실질적으로 완전한 ANDA란 “외견상 실질 심사가 가능할 만큼 충분히 완전한 ANDA”를 말한다.⁵

This guidance is intended to assist applicants preparing to submit to FDA abbreviated new drug applications (ANDAs) and prior approval supplements (PASs) to ANDAs for which the applicant is seeking approval of a new strength of the drug product.² The guidance highlights deficiencies that may cause FDA to refuse to receive (RTR) an ANDA.³ An RTR decision indicates that FDA determined that an ANDA is not substantially complete.⁴ A substantially complete ANDA is “an ANDA that on its face is sufficiently complete to permit a substantive review.”⁵

이 가이던스는 FDA가 RTR 결정을 내릴 수 있거나 내리게 될 결함을 빠짐없이 나열한 목록이 아니다. 이 가이던스는 FDA의 경험상 ANDA의 RTR로 이어졌던 일부 결함과 반복적으로 나타나는 일부 결함을 제시한다. 또한 이 가이던스는 FDA가 접수 검토(filing review) 중 확인한 결함을 어떻게 평가하여 ANDA의 접수 여부를 결정하는지 설명한다. FDA는 그동안 RTR 결정에 이 가이던스에서 설명하는 기준의 상당수를 적용해 왔으므로, 업계는 이미 그 기준의 상당수를 알고 있다.

This guidance is not meant to be a comprehensive list of the deficiencies that may or will lead to an RTR determination by FDA. Instead, this guidance identifies certain deficiencies and certain recurrent deficiencies that in FDA’s experience have led FDA to RTR an ANDA. This guidance also describes how FDA will assess deficiencies identified during FDA’s filing review to determine whether an ANDA should be received. We note that industry is aware of many of the standards described in this guidance because FDA has historically applied many of these standards in its RTR determinations.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 일반적으로 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, generally do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited.

FDA 가이던스에서 “should(~하여야 한다)”라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.⁶

The use of the word “should” in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.⁶

2012년 제네릭의약품 사용자 수수료 개정법(GDUFA)이 제정됨에 따라⁷ 제네릭의약품실(OGD)은 “프로그램 1년 차 말까지 ANDA 및 기타 관련 제출 자료에 대한 강화된 접수 거부 기준”의 마련을 비롯한 여러 활동을 맡게 되었다.⁸ 실질 심사가 가능할 만큼 충분히 완전하지 않은 ANDA를 제출한 뒤, FDA의 회신과 신청자의 보완이 여러 차례 오가는 긴 심사 기간 동안 이를 “고쳐 나가는” 관행은 본질적으로 비효율적이고 자원을 낭비하므로 강화된 RTR 기준이 중요하다. 또한 실질 심사가 가능할 만큼 충분히 완전하지 않은 ANDA는 추가 심사와 서신을 발생시킨다.

Pursuant to the enactment of the Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (GDUFA),⁷ the Office of Generic Drugs (OGD) is tasked with a number of activities, including the development of “enhanced refusal to receive standards for ANDAs and other related submissions by the end of year 1 of the program….”⁸ Enhanced RTR standards are important because the practice of submitting an ANDA that is not sufficiently complete to permit a substantive review and then “repairing” it in the course of an extended review period that needs several cycles of FDA response and applicant repair is inherently inefficient and wasteful of resources. In addition, ANDAs that are not sufficiently complete to permit a substantive review generate extra reviews and letters.

FDA는 제출된 ANDA를 하나하나 평가하여 그 ANDA를 접수할 수 있는지 판단한다. ANDA를 접수했다는 것은 FDA가 그 ANDA가 실질적으로 완전한 신청서, 즉 외견상 실질 심사가 가능할 만큼 충분히 완전한 ANDA라는 1차 판단을 내렸다는 뜻이다.⁹ 충분히 완전하다는 것은 ANDA가 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(j)(2)(A)항에서 요구하는 모든 정보를 담고 있고, 21 CFR 314.101(d) 및 (e)에 기술된 결함이 없다는 뜻이다.¹⁰

FDA evaluates each submitted ANDA individually to determine whether the ANDA can be received. The receipt of an ANDA means that FDA made a threshold determination that the ANDA is a substantially complete application, that is, an ANDA that on its face is sufficiently complete to permit a substantive review.⁹ Sufficiently complete means that the ANDA contains all the information required under section 505(j)(2)(A) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and does not contain a deficiency described in 21 CFR 314.101(d) and (e).¹⁰

FDA 규정 21 CFR 314.101은, 신청서가 실질적으로 완전하다는 1차 판단의 기준을 충족하지 못하는 ANDA를 FDA가 어떤 경우에는 RTR할 수 있고 어떤 경우에는 RTR하게 되는 규제 권한을 정하고 있다.¹¹

Our regulations at 21 CFR 314.101 provide the regulatory authority by which FDA may in certain cases, and will in others, RTR an ANDA that does not satisfy the criteria for a threshold determination that the application is substantially complete.¹¹

2013~2015 회계연도(FY)에 FDA는 GDUFA 수수료 미납 이외의 사유로 ANDA 379건의 접수를 거부하였다. FDA가 접수를 거부한 비율은 전체 최초 ANDA 제출 건 가운데 다음과 같다.

Between Fiscal Years (FY) 2013 to 2015, FDA refused to receive 379 ANDAs for reasons other than failure to pay a GDUFA fee. Of all original ANDA submissions, FDA refused to receive:

FY 2015에 가장 많았던 RTR 결정 사유 다섯 가지는 (빈도순으로) 부적절한 안정성 자료, 정보 요청에 대한 불완전한 회신, 부적절한 용출, 완제의약품이 참조의약품(RLD)과 정성적·정량적으로 같지 않음(Q1/Q2 동일하지 않음), 정해진 기한 안에 정보 요청에 회신하지 않음이었다. .

In FY 2015, the five most frequent bases for an RTR determination were (in order of frequency): inadequate stability data; incomplete information request response; inadequate dissolution; drug product was not qualitatively and quantitatively the same (Q1/Q2 same) as the reference listed drug (RLD); and failure to respond to information request within the prescribed timeframe). .

FDA는 ANDA가 외견상 불완전한지 판단할 때 ANDA에 있는 결함의 수를 포함하여 결함의 성격(예: 중대 또는 경미)을 고려한다.¹³ FDA는 제출된 ANDA의 접수 검토 중에 중대하거나 경미한 결함이 있는지 판단한다. 일반적으로 중대한 결함은 21 CFR 314.101(d) 또는 21 CFR 314.101(e)에 나오는 일부 결함처럼 FDA가 판단하기에 그 성격이 중요한 결함이며,¹⁴ 그 밖의 중대한 결함은 이 가이던스와 다른 가이던스에서 다룬다. 경미한 결함(아래에서 다룬다)이 많으면 그것 역시 중대한 결함이 된다. 중대한 결함이 있으면 FDA는 21 CFR 314.101(d)(3)에 따라 해당 ANDA가 외견상 불완전하다고 판단하므로, 중대한 결함이 있는 ANDA를 RTR한다.

FDA considers the nature (e.g., major or minor) of the deficiencies, including the number of deficiencies in the ANDA, in determining whether an ANDA is incomplete on its face.¹³ During FDA’s filing review of a submitted ANDA, FDA will determine if there are any major or minor deficiencies. Generally, a major deficiency is one that in FDA’s judgment is significant in nature such as certain deficiencies found in 21 CFR 314.101(d) or 21 CFR 314.101(e);¹⁴ other major deficiencies are discussed in this and other guidances. Numerous minor deficiencies (discussed below) also constitute a major deficiency. A major deficiency will result in a determination by FDA that the ANDA is incomplete on its face under 21 CFR 314.101(d)(3), and FDA will therefore RTR an ANDA containing a major deficiency.

경미한 결함은 FDA가 판단하기에 그 성격이 경미하고 쉽게 바로잡을 수 있는 결함이다.¹⁵ 그러므로 FDA는 신청자에게 이러한 결함에 회신할 수 있도록 정해진 기간(이 항 아래에서 설명한다)을 준다. 구체적으로, ANDA의 경미한 결함이 10개 미만(즉, 9개 이하)이라고 FDA가 판단하면, FDA는 전화, 팩스 또는 주된 연락 수단인 이메일로 신청자에게 그 결함을 알린다. FDA는 재량에 따라 신청자에게 역일 7일(7 calendar days) 안에 경미한 결함을 바로잡거나 ANDA를 보완할 기회를 준다.¹⁶ 역일 7일 안에 요청한 정보를 받지 못하면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

A minor deficiency is one that in FDA’s judgment is minor in nature and can be easily remedied.¹⁵ As a result, FDA will allow the applicant a prescribed time period (described below in this section) to provide a response to such deficiencies. In particular, if FDA determines that an ANDA contains fewer than ten minor deficiencies (i.e., nine deficiencies or fewer), FDA will notify the applicant of the deficiencies, by phone, fax, or through the primary method for communication, which is email. FDA, in its discretion, provides applicants with the opportunity to correct minor deficiencies or amend the ANDA, within seven (7) calendar days.¹⁶ If within 7 calendar days the requested information is not received, FDA will RTR the ANDA.

그러나 ANDA에 경미한 결함이 10개 이상 있거나 중대한 결함이 1개 이상 있다고 FDA가 판단하면, FDA는 21 CFR 314.101(b)(1)에 따라 그 ANDA를 실질적으로 완전한 신청서로 보지 않는다. 이 경우 FDA는 그 ANDA가 “접수”되지 않은 것으로 본다는 사실을 신청자에게 알린다. 신청자가 결함을 바로잡기 위해 추가 자료를 제출하기로 하면, 그렇게 보완된 ANDA는 새로운 ANDA 제출로 보아 (실질적으로 완전하다고 인정되는 경우) 보완된 ANDA를 제출한 날짜에 접수된 것으로 하며, 신청자는 새 ANDA 수수료를 내야 한다. ANDA가 접수되지 않았는데 신청자가 아무 조치도 하지 않으면, FDA는 1년 뒤 그 ANDA를 취하된 것으로 볼 수 있다.¹⁷

However, if FDA determines that an ANDA contains ten or more minor deficiencies or one or more major deficiencies, FDA will not consider the ANDA to be a substantially complete application under 21 CFR 314.101(b)(1). In such cases, FDA will notify the applicant that FDA considers the ANDA not to have been “received.” If the applicant decides to submit additional materials to correct the deficiencies, the resulting amended ANDA will be considered a new ANDA submission, received as of the date the amended ANDA is submitted (if deemed substantially complete), and the applicant will be required to pay a new ANDA fee. If an ANDA is not received and the applicant takes no action, FDA may consider the ANDA withdrawn after 1 year.¹⁷

ANDA 신청자가 ANDA에 대한 접수 거부 결정 뒤 조치를 하지 않으면, 신청자가 ANDA 재제출 기한 연장을 요청하지 않는 한 신청자가 ANDA 취하를 요청한 것으로 볼 수 있다.¹⁸ 다만 규정 요건의 예외나 면제가 인정될 수 있는 상황이 있을 수 있다. FDA는 그러한 상황의 타당성을 사안별로 검토한다.¹⁹

An ANDA applicant’s failure to take action after a refuse-to-receive decision on an ANDA may be considered a request by the applicant to withdraw the ANDA, unless the applicant requests an extension of time in which to resubmit the ANDA.¹⁸ There may be circumstances, however, under which an exception to, or a waiver of, a regulatory requirement may be granted. FDA will consider the merits of such circumstances on a case-by-case basis.¹⁹

다음 항들은 FDA가 중대한 결함으로 보는 결함을 다룬다. 경미한 결함 일부는 부록 A에 실었다.

The following sections discuss deficiencies that FDA considers to be major deficiencies. A selection of minor deficiencies is provided in Appendix A.

ANDA에는 작성을 마친 신청서 양식(즉, Form FDA 356h)이 들어 있어야 한다. 이 양식이 들어 있지 않거나 서명되지 않았다면 이는 신청자가 신청서에 담긴 자료를 증명하지 않는다는 뜻이므로, FDA는 그 ANDA를 RTR한다.²⁰

An ANDA must contain a completed application form (i.e., Form FDA 356h). If this form is not included, or is not signed, which indicates that the applicant is not attesting to the material contained in the application, FDA will RTR the ANDA.²⁰

ANDA에 GDUFA 성과 목표가 적용되려면 ANDA를 eCTD 형식으로 작성하여 전자적으로 제출하여야 한다.²¹ FD&C법 745A(a)항에 따라, 신청서의 FDA 전자 제출은 2015년 5월 5일 발행된 최종 산업계 가이던스 Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications(eCTD 가이던스)의 발행일로부터 최소 24개월 뒤부터 의무화된다. 따라서 2017년 5월 5일부터 FDA가 정한 형식으로 ANDA를 전자 제출하는 것이 의무화된다.²²

The ANDA should be formatted according to the eCTD format, and it should be submitted electronically for GDUFA metric goals to apply to the ANDA.²¹ Under Section 745A(a) of the FD&C Act, electronic submissions of applications to FDA will be required at least 24 months after the issuance of the final guidance for industry, Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications (the eCTD guidance), which published on May 5, 2015. Accordingly, the electronic submission of ANDAs in a format specified by FDA is required as of May 5, 2017.²²

FDA는 미이행 사용자 수수료 의무가 있으면 다음과 같은 경우에 ANDA를 RTR한다.²³

FDA will RTR an ANDA in certain cases if there are outstanding user fee obligations²³:

이 모든 경우에 FDA는 GDUFA 사용자 수수료 의무 미이행을 사유로 ANDA를 RTR한다. 해당하는 사용자 수수료 의무를 모두 이행하면, CDER 관리실(Office of Management)이 그 ANDA에 적용되는 조정된 접수일(즉, 미이행 사용자 수수료 의무가 모두 완납된 날)을 밝힌 공식 서신을 신청자에게 보낸다.

In all of these cases, FDA will RTR an ANDA for nonpayment of GDUFA user fee obligations. Upon satisfaction of all applicable user fee obligations, CDER’s Office of Management will issue a formal correspondence to the applicant indicating the adjusted receipt date (i.e., the date on which all outstanding user fee obligations were satisfied in full) for which the ANDA is eligible.

외국 신청자가 미국 내 대리인을 지정하지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 신청서 양식(즉, Form FDA 356h)에 서명하는 사람이 미국 안에 거주하지 않거나 사업장을 두고 있지 않으면, 신청서 양식에는 미국 안에 거주하거나 사업장을 둔 변호사, 대리인 또는 그 밖의 권한 있는 담당자의 이름과 주소가 적혀 있고 그 사람의 연서가 있어야 한다.³⁰

FDA will RTR an ANDA if a foreign applicant does not designate a U.S. agent. If the person signing the application form (i.e., Form FDA 356h) does not reside or have a place of business within the United States, the application form is required to contain the name and address of, and be countersigned by, an attorney, agent, or other authorized official who resides or maintains a place of business within the United States.³⁰

신청자가 심사 중인 적합성 청원(suitability petition)의 사본을 제출하거나 그 청원을 언급하면, 그 ANDA는 제출의 법적 근거가 없으므로 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.³¹ ANDA는 FDA가 청원을 승인한 뒤에만 그 적합성 청원을 제출 근거로 삼을 수 있다. 변경을 요청하는 적합성 청원이 FD&C법 505(j)(2)(C)항과 21 CFR 314.93 및 10.30에 따라 제출되고 FDA가 그 적합성 청원을 승인했다면, 등재 의약품과 다른 의약품에 대해서도 ANDA를 제출할 수 있다. 적합성 청원으로 요청할 수 있는 (RLD로부터의) 변경은 다음과 같다.

If an applicant submits a copy of, or refers to, a pending suitability petition, FDA will RTR the ANDA because it lacks a legal basis for the submission.³¹ An ANDA can rely on a suitability petition as a basis of submission only after the petition has been approved by FDA. ANDAs can be submitted for drug products that differ from the listed drug, provided that a suitability petition requesting a change is submitted pursuant to section 505(j)(2)(C) of the FD&C Act and in accordance with 21 CFR 314.93 and 10.30, and the suitability petition is approved by FDA. The changes (from the RLD) that can be requested in a suitability petition are:

승인된 적합성 청원을 ANDA의 제출 근거로 삼으려는 신청자는 21 CFR 314.93(f)(2)에 기술된 제한에 따라, 승인된 청원에 인용된 등재 의약품을 ANDA의 근거로 밝히면 된다.³² 또한 ANDA 제출 자료에는 공개 의견 수렴 문서번호(docket)와 청원을 승인한 FDA 서신의 사본이 포함되어야 한다.³³,

An applicant who wishes to rely on an approved suitability petition as the basis of submission for an ANDA can do so by identifying the listed drug cited in the approved petition as the basis for the ANDA, subject to the limitation described in 21 CFR 314.93(f)(2).³² In addition, the docket number and a copy of FDA’s correspondence approving the petition must be included in the ANDA submission.³³,

ANDA 안에서든 참조된 원료의약품 등록자료(DMF) 안에서든, 원료의약품(API) 심사 결과 API의 출발물질이 ICH Q11 가이던스의 원칙에 따라 타당하게 설정되지 않은 것으로 드러나면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.^34,35

FDA will RTR an ANDA if the active pharmaceutical ingredient (API) review, whether in an ANDA or in a referenced drug master file (DMF), reveals that the starting material for the API is not justified according to the principles in the ICH Q11 guidance.^34,35

ANDA 안에서든 참조된 DMF 안에서든, API 심사 결과 무균 API의 무균 보증 자료가 빠진 것으로 드러나면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.³⁶

FDA will RTR an ANDA if the API review, whether in an ANDA or a referenced DMF, reveals that sterility assurance data are missing for a sterile API.³⁶

제출 자료가 아래에 기술한 타당성 근거 없이 첨가제 데이터베이스(IID) 등재 수준 중 어느 것이라도 넘는 수준으로 첨가제를 사용하겠다고 제안하면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.^38,39 신청자는 IID를 참조하여 첨가제 수준의 타당성을 입증할 수 있다. IID는 첨가제와 그 최대 사용 수준(투여 단위당 또는 조성 백분율)을 투여 경로나 제형별로 정리한 목록이다.⁴⁰ 제안한 수준이 완제의약품의 해당 투여 경로에 대해 IID에 표시된 양 이하이면, 접수 목적상 그 첨가제는 타당성이 입증된 것으로 본다. 신청자가 IID에 제시된 것보다 높은 단위당 수준으로 첨가제를 사용하려는 경우, ANDA 접수를 돕기 위한 다음 방법을 쓸 수 있다.

FDA will RTR an ANDA if the submission proposes to use an inactive ingredient at a level that exceeds any of the inactive ingredient database (IID) listings without the justification described below.^38,39 Applicants can justify inactive ingredient levels by reference to the IID, which is a listing of inactive ingredients and their maximum levels of use (per dosage unit or percent composition), arranged by either route of administration or dosage form.⁴⁰ An inactive ingredient is considered justified, for receipt purposes, if the proposed level is at or below the amount indicated in the IID for the corresponding route of administration of the drug product. If an applicant wishes to use an inactive ingredient at a level per unit that is higher than what is proposed in the IID, options are available to facilitate receipt of the ANDA:

경구용 액상 완제의약품의 첨가제 타당성 근거는 IID에 등재된 백분율에 근거해서는 안 된다. 액상 제형의 구성 성분은 일반적으로 밀리리터당 밀리그램(%w/v)으로 표시되므로, 특정 첨가제의 %w/v 조성을 IID의 기준 백분율과 단순 비교하는 것만으로는 1회 투여당 전달되는 첨가제의 양을 제대로 확인할 수 없기 때문이다. 대신 신청자는 RLD 표시기재에 적힌 용법 권고에 근거하여 1회 투여당 또는 1일당 전달되는 첨가제의 양(MDI)을 계산하여야 한다. 또한 신청자는 계산한 양의 타당성을 경구 제형(예: 경구용 고형제)에 해당하는 IID의 단위당 양 등재값에 근거하여 입증하여야 한다. 또는 ANDA가 접수 대상으로 검토되도록 이 항에서 앞서 설명한 방법 중 하나를 쓸 수 있다.

Inactive ingredient justification for oral liquid drug products should not be based on a listed percentage in the IID. This is because the components of liquid dosage forms are generally expressed in terms of milligrams per milliliter (%w/v), and as a result, the amount of inactive ingredient delivered per dose cannot be properly ascertained by simply comparing the %w/v composition of a particular inactive ingredient to a threshold percentage in the IID. Instead, the applicant should calculate the amount of inactive ingredient that is delivered per dose or per day (MDI) based on dosing recommendations indicated in the RLD label. In addition, the applicant should justify the calculated amount based on an amount-per-unit IID listing that corresponds to an oral dosage form (e.g., solid oral dosage form). Alternatively, for the ANDA to be considered for receipt, one of the previously discussed options in this section can be used.

경구 현탁용 산제에 들어가는 첨가제는 앞 문단에서 설명한 대로 타당성을 입증하되, 1회 투여당 전달되는 양은 건조 분말의 조성(즉, 재구성 전)을 기준으로 계산하여야 한다.

Inactive ingredients that are included in powders for oral suspension should be justified as described in the preceding paragraph, with calculations of amounts delivered per dose based on the dry powder composition (i.e., prior to reconstitution).

반고형 제형과 외용 제형의 첨가제 타당성을 입증할 때는 IID에 등재된 백분율을 참조할 수 있다. 다만 각 첨가제의 백분율 농도는 mg/mL, mg/g, mL/mL 등의 형태 중 하나로 표시한 양으로 환산하여야 한다.

When justifying inactive ingredients for semi-solid and topical dosage forms, applicants can refer to listed percentages in the IID. However, the percent concentration of each inactive ingredient should be converted into an amount expressed in one of the following forms: mg/mL, mg/g, mL/mL, etc.

비예외 첨가제에 관한 일부 우려 사항이 ANDA에서 다루어지지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁴³

FDA will RTR an ANDA if certain concerns with respect to non-exception inactive ingredients are not addressed in the ANDA.⁴³

주사제는 일반적으로 RLD와 같은 첨가제를 같은 농도로 함유하여야 한다.⁴⁴ 그러나 일부 첨가제(즉, 보존제, 완충제, 항산화제)는 예외 첨가제로 보아 (RLD 완제의약품으로부터의) 특정 변경이 허용된다. 신청자는 차이를 확인하고 특성을 밝혀야 하며, 그 차이가 제안 완제의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하는 정보를 제출하여야 한다.⁴⁵ 이 타당성 근거는 예외 첨가제 허용의 핵심 요소이며, 제안한 예외 첨가제 변경을 뒷받침하도록 ANDA에 제시하여야 한다.

Parenteral drug products generally must contain the same inactive ingredients and in the same concentration as the RLD.⁴⁴ However, specific changes (from the RLD drug product) are permitted for certain inactive ingredients (i.e., preservatives, buffers, and antioxidants), which are considered exception inactive ingredients. Applicants should identify and characterize the differences and should submit information demonstrating that the differences do not affect the safety or efficacy of the proposed drug product.⁴⁵ This justification is a critical aspect of the exception inactive ingredient allowance and should be provided in the ANDA to support the proposed exception inactive ingredient change.

그 밖의 모든 첨가제에 대해서는, 주사제를 대상으로 하는 ANDA는 21 CFR 314.94(a)(9)(iii)에 따라 허용되는 일부 차이를 제외하고 RLD와 정성적·정량적으로 같아야(Q1/Q2 동일) 한다.⁴⁶ 신청자는 FDA가 ANDA의 접수를 거부할 위험을 줄이기 위해, ANDA 제출 전에 공식 질의를 제출하여 제안 처방의 Q1/Q2 평가를 요청할 수 있다.⁴⁷ 첨가제가 RLD와 정량적으로 같다고 판단되더라도, 제안 농도가 Q1/Q2 기준의 상한 범위 안에 드는 경우에는 IID를 참조하여 그 농도의 타당성을 입증하여야 한다.

For all other inactive ingredients, an ANDA whose subject is a parenteral drug product must be qualitatively and quantitatively the same (Q1/Q2 same) as the RLD, with certain allowable differences permitted under 21 CFR 314.94(a)(9)(iii).⁴⁶ Before submitting an ANDA, the applicant can submit a controlled correspondence to request a Q1/Q2 evaluation of proposed formulations to minimize the risk of FDA refusing-to-receive the ANDA.⁴⁷ Even if an inactive ingredient is determined to be quantitatively the same as the RLD, the proposed concentration should be justified with reference to the IID in the event that it falls within the upper limit of the Q1/Q2 threshold.

다시 말해, 첨가제가 RLD와 정량적으로 같음이 입증되었더라도(같다는 것은 RLD 농도 또는 양의 95% 이상 105% 이하를 뜻한다) 해당 투여 경로의 IID 한도를 넘으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁴⁸

In other words, if an inactive ingredient is demonstrated to be quantitatively the same as the RLD (same implies ≥95% but ≤105% of the RLD concentration or amount) yet exceeds the IID limit for the applicable route of administration, FDA will RTR the ANDA.⁴⁸

점안제에 관한 ANDA는 모든 구성 성분에서 RLD와 Q1/Q2 동일하거나, 적절한 생물학적 동등성(BE) 시험 자료를 포함하여야 한다.⁴⁹ 21 CFR 314.94(a)(9)(iv)에서 점안제에도 (주사제와) 비슷한 허용을 두고 있지만, FDA는 과학적 관점에서 RLD와의 정성적·정량적 차이에는 적절한 생체내 BE 시험이 수반되어야 한다고 판단하였다.

An ANDA concerning an ophthalmic drug product should be Q1/Q2 the same as the RLD with respect to all of its components, or include data from appropriate BE studies.⁴⁹ Despite a similar allowance (to parenteral products) provided for ophthalmic drug products in 21 CFR 314.94(a)(9)(iv), FDA has determined that, as a scientific matter, any qualitative or quantitative deviations from the RLD should be accompanied by an appropriate in vivo BE study or studies.

점이제의 경우, 21 CFR 314.94(a)(9)(iv)에 열거된 유형의 첨가제에 관한 차이는, 그 차이를 확인하고 특성을 밝히며 그 차이가 제안 완제의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하는 정보를 제출하면 허용된다.

For otic drug products, differences with respect to the types of inactive ingredients listed in 21 CFR 314.94(a)(9)(iv) are permitted, provided that these differences are identified and characterized and information is submitted demonstrating that these differences do not affect the safety or efficacy of the proposed drug product.

일부 배치 규모 및 시험 권고 사항이 충족되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.^50,51 신청자는 파일럿 규모 배치 3개, 또는 파일럿 규모 배치 2개와 소규모 배치 1개를 제시하되, 배치마다 6개월(180일) 이상의 기간에 걸친 가속 및 장기 자료를 3개 시점(예: 0, 3, 6개월)의 자료로 제시하여야 한다.⁵² 그러나 6개월 가속 자료에서 하나 이상의 배치에 유의한 변화⁵³나 어떤 특성의 부적합이 나타나면, 신청자는 제출 시점에 6개월 중간⁵⁴ 조건 안정성시험 자료도 포함하여야 한다.

FDA will RTR an ANDA if certain batch size and study recommendations are not satisfied.^50,51 The applicant should provide three pilot-scale batches or two pilot-scale and one small-scale batch with both accelerated and long-term data provided for each batch covering a period of no less than 6 months (180 days), with data from three time points (e.g., 0, 3, and 6 months).⁵² However, if 6 months of accelerated data show a significant change⁵³ or failure of any attribute in one or more batches, the applicant should also include 6 months of intermediate⁵⁴ stability studies at the time of submission.

각 시험이 권장 최소 보관 기간인 6개월(180일)을 충족하는지 확인할 수 있도록, 각 안정성시험의 개시일과 각 안정성 시점별 검체 인출일(보관 챔버에서 꺼낸 날)도 자료의 일부로 제시하여야 한다.

The initiation date for each of the stability studies, along with individual pull dates (removal from the storage chamber) for each stability time point should also be provided as part of the data to verify that each study covers the recommended 6-month (180 days) minimum hold time.

액제, 용액제, 반고형제, 현탁제 완제의약품 배치에 대해 V.B.1항과 이 항에 기술된 권고 사항을 따른 최악 조건 및 비최악 조건 안정성 자료가 모두 제출되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁵⁵

FDA will RTR an ANDA if both worst-case scenario and non-worst-case stability data adhering to the recommendations described in section V.B.1 and this section are not submitted for the described drug product batches: liquids, solutions, semi-solids, and suspensions.⁵⁵

FDA 산업계 가이던스 ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers에서 설명한 대로, 시판용으로 제안한 용기·마개 시스템에 최종 완제의약품을 최소(기준) 양 이상 포장하지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁵⁶ 또한 그 가이던스에서 설명한 대로, 포장하여야 하는 기준 양은 ANDA 제출 대상인 최종 완제의약품의 구체적 제형(예: 경구용 고형제, 경구용 산제·용액제·현탁제, 주사제, 점안제·점이제, 경피 패치, 크림·로션·겔 같은 외용제, 흡입용 용액제·비강 분무제)에 따라 정해진다.

FDA will RTR an ANDA if the ANDA does not package a minimum (threshold) amount of the finished drug product in the container/closure systems that are proposed for marketing, as discussed in FDA’s guidance for industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers.⁵⁶ Also as discussed in the guidance, the threshold amount that should be packaged is governed by the specific dosage form (e.g., solid oral dosage forms, oral powders/solutions/suspensions, parenteral drug products, ophthalmic/otic drug products, transdermal patches, and topicals such as creams/lotions/gels and inhalation solutions/nasal sprays) of the finished drug product that is the subject of the ANDA submission.

포장한 투여 단위를 해당 기준 양에 산입하려면, 각 용기·마개 구성마다 다음 세 가지 권장 기준을 충족하여야 한다.

To qualify the dosage units that are packaged toward the applicable threshold, the following three recommended criteria for each container/closure configuration should be satisfied:

상업 규모로의 스케일업 제안 여부와 관계없이, 공란(blank) 배치 기록서와 작성된(executed) 배치 기록서가 제시되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁵⁷ 예를 들어, ANDA를 뒷받침하려고 제조한 파일럿 배치에 대해 상업용(공란) 배치 기록서와 작성된(파일럿) 배치 기록서를 모두, 함께 딸린 수량 대조표와 함께 제출하여야 한다.

FDA will RTR an ANDA if blank and executed batch records are not provided, regardless of whether commercial scale-up is proposed.⁵⁷ For example, both commercial (blank) and executed (pilot) batch records for the pilot batches that are manufactured to support an ANDA should be submitted, along with any accompanying reconciliation sheets.

시험방법 밸리데이션/검증 보고서가 제시되지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁵⁸ 원료의약품(API)과 완제의약품 모두에 대해 모든 분석방법의 시험방법 밸리데이션/검증 보고서를 ANDA의 3.2.S.4.3항과 3.2.P.5.3항에 각각 제시하는 것이 매우 중요하다. 즉, 관련된 공식 미국약전(USP) 완제의약품 모노그래프가 있는 완제의약품이라면 USP 분석절차의 검증⁵⁹ 자료를 제시하여야 한다. Type II API DMF 보유자 같은 외부 출처의 시험방법을 사용한 경우에도, 그 시험방법을 자체적으로 완전히 밸리데이션하지 않았다면 검증 자료를 제출하여야 한다.

FDA will RTR an ANDA if method validation/verification reports are not provided.⁵⁸ It is critical that method validation/verification reports for all analytical methods be provided in sections 3.2.S.4.3 and 3.2.P.5.3 of the ANDA, for both the drug substance (API) and drug product, respectively. That is, for drug products for which a relevant official United States Pharmacopeia (USP) drug product monograph exists, verification⁵⁹ of the USP analytical procedures should be provided. Verification should also be submitted for methods used from outside sources, such as a Type II API DMF holder, unless the methods have been fully validated in house.

자체 시험방법을 사용했다면 분석절차의 밸리데이션 자료를 ANDA의 해당 항(즉, 3.2.S.4.3항 또는 3.2.P.5.3항) 중 하나에 제출하여야 한다. USP 시험방법 대신 사용한 자체 시험방법은 USP 시험방법과 비교하여, 자체 시험방법이 충분함을 입증하는 근거로 삼아야 한다.

For any in-house methods used, validation of the analytical procedure should be submitted in either of the appropriate sections of the ANDA (i.e., sections 3.2.S.4.3 or 3.2.P.5.3). In-house methods used in lieu of USP methods should be compared to the USP method to support a demonstration that the in-house method is sufficient.

또한 전자적으로 제출하지 않는 ANDA⁶⁰의 경우, 신청자는 API, 완제의약품 또는 둘 다에 대한 시험방법 밸리데이션/검증 자료 일체를 3부 제출하여야 한다.⁶¹

In addition, for ANDAs not submitted electronically⁶⁰, the applicant should submit three copies of the method validation/verification package for the API, the drug product, or both.⁶¹

경피 패치 ANDA가 일부 특별 고려 사항을 다루지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.^62,63

FDA will RTR an ANDA for a transdermal patch if the ANDA does not address certain special considerations.^62,63

RLD와 시험 제품 사이에 분할선 구성이 일치하지 않고, 그 불일치를 ANDA 제출 전에 FDA가 검토·승인하지 않았다면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 분할선 구성은 용량 적정을 비롯해, 분할선이 없는 정제는 쪼개기 어려워 부정확해질 환자별 투여 요법을 쉽게 해 주는 경우가 많다(자세한 내용은 FDA 산업계 가이던스 Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation(정제 분할선 가이던스) 참조). FDA 정제 분할선 가이던스는 “제네릭의약품의 분할선 구성은 RLD와 같아야 한다”고 권고하며, 그렇게 하여 시험 제품을 RLD의 용법 권고와 일치하는 방식으로 투여할 수 있음을 입증하도록 하고 있다.

FDA will RTR an ANDA if there are inconsistencies in the scoring configuration between the RLD and the test product and those inconsistencies have not been reviewed and approved by FDA before submission of the ANDA. Scoring configurations often facilitate dose titration and other patient-specific regimens that would be imprecise because of the difficulty of splitting an unscored tablet (for more information, see FDA’s guidance for industry Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation (Tablet Scoring guidance)). FDA’s Tablet Scoring guidance recommends that the “scoring configuration of generic drug products should be the same as the RLD” and so demonstrate that the test product can be administered in a manner consistent with the dosing recommendations of the RLD.

RLD와 시험 제품 사이의 분할선 구성 불일치는 이러한 입증을 어렵게 할 수 있다. 예를 들어, RLD 10 mg 정제에 5 mg 투여가 가능하도록 분할선이 있고(5 mg 투여가 표시기재로 뒷받침되고) 시험 제품에는 분할선이 없으며 5 mg 함량도 없다면, ANDA 신청자는 시험 제품을 RLD의 용법 권고와 일치하는 방식으로 투여할 수 있음을 입증할 수 없을 것이다.

Inconsistencies in scoring configuration between the RLD and the test product may not facilitate this demonstration. For example, if an RLD 10 mg tablet is scored to enable administration of a 5 mg dose (and a 5 mg dose is supported by the label) and the test product is unscored and does not offer a 5 mg strength, an ANDA applicant will be unable to demonstrate that the test product can be administered in a manner consistent with the dosing recommendations of the RLD.

반대로, ANDA 제품(예: 10 mg)에는 분할선을 넣어 제조했는데 RLD 10 mg 정제에는 분할선이 없고 표시기재에 10 mg보다 낮은 권장 용량이 없다면, 시험 제품은 표시기재에 반영되지 않은 용량(5 mg)을 투여할 가능성을 만들며, 이는 새로운 투여 요법으로 볼 것이다. 그 결과 ANDA 신청자는 시험 제품이 RLD의 용법 권고와 일치하는 방식으로만 투여될 것임을 입증할 수 없을 것이다.

Conversely, if the ANDA product (e.g., 10 mg) is manufactured with a score mark and the RLD 10 mg tablet is unscored and the label indicates no recommended dose lower than 10 mg, the test product offers the potential for delivering a dose (5 mg) that is not reflected in the label, which would be considered a new dosing regimen. As a result, an ANDA applicant will be unable to demonstrate that the test product would be administered only in a manner consistent with the dosing recommendations of the RLD.

주사제를 대상으로 하는 ANDA의 충전량이 RLD 완제의약품과 다르고 그 차이가 허용되지 않는 것이면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.^64,65 ANDA 주사제(주사용 완제의약품)는 RLD와 같은 농도와 용기당 총 약물 함량을 가져야 한다. 그러므로 RLD 주사제의 충전량(총 약물 함량)과 다르면 함량 변경에 해당할 수 있다. 함량 변경은 ANDA 제출에서 제안하기 전에 먼저 적합성 청원 절차(이 가이던스 III.F항 참조)로 승인받아야 한다.

FDA will RTR an ANDA whose subject is a parenteral drug product if its fill volume deviates from the RLD drug product and the deviation is not permitted.^64,65 ANDA parenteral (injectable) drug products should contain the same concentration and total drug content per container as the RLD. Therefore, a deviation from the fill volume (total drug content) of the RLD parenteral drug product may constitute a change in strength. A change in strength must first be approved via the suitability petition process (see section III.F of this guidance) before it can be proposed in an ANDA submission.

ANDA에 완제의약품의 안전하고 유효한 사용과 관련될 수 있는, RLD와의 포장 및/또는 표시기재 차이가 있으면 FDA는 사안별로 그 ANDA를 RTR한다.⁶⁶ 일반적으로 RLD가 올바른 투여를 보장하도록 특정 표시기재와 함께 포장되어 있다면, 시험 제품도 비슷하게 포장하고 표시하여야 한다. 예를 들어, RLD 제품은 환자의 복약 순응도와 안전성을 높이기 위해 직접 표시 문구 외에 시각적 및/또는 활자 보조 수단을 조합한 표시를 포장에 넣을 수 있다. 블리스터 포장이 그러한 포장의 예로, 일부 완제의약품은 환자의 복약 순응도를 높이고 잘못된 투여로 생길 수 있는 위해나 상해를 줄이기 위해 블리스터 외부 포장(및/또는 블리스터 자체)에 환자에게 꼭 필요한 정보를 직접 싣는다.

FDA will RTR an ANDA on a case-by-case basis if the ANDA contains differences in packaging and/or labeling from the RLD that may be associated with safe/effective use of the drug product.⁶⁶ Generally, if the RLD is packaged with certain labeling in a manner to ensure its proper administration, the test product should be packaged and labeled similarly. For example, an RLD product may incorporate labeling on its packaging that contains a combination of visual and/or typographical aids, beyond the direct label text, to facilitate patient compliance and safety. Blister packaging is an example of such packaging, whereby certain drug products communicate crucial patient information directly on the blister carton (and/or the blister itself) to both improve patient compliance and reduce the incidence of harm or injury that may result from improper administration of the drug product.

블리스터 외부 포장에는 보충 환자 정보를 직접 붙이기도 더 쉬우며, 이를 통해 각 환자가 약국에서 조제받을 때 필요한 완제의약품 정보를 받도록 보장할 수 있다. 그러한 제안 제품은 이러한 고려 사항을 반영하여 일반적으로 RLD와 비슷하게 포장하여야 한다.

A blister carton may also better allow any supplemental patient information to be attached directly to it, which in turn ensures that each patient receives the necessary drug product information upon dispensing from a pharmacy. Such a proposed product should generally be packaged similarly to the RLD to account for these considerations.

ANDA에 그 밖의 일부 불일치가 있으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다. 21 CFR 314.94(a)(4)에 따라, ANDA에는 완제의약품에 대해 제안한 표시기재에 처방·권고·제안된 사용 조건이 이미 RLD에 대해 승인된 것이라는 진술이 들어 있어야 한다. 다만 일부 예외가 있다(예: ANDA의 제출 근거로 인용된 승인된 적합성 청원에 따라 허용되는 표시기재 차이(자세한 내용은 III.F항 참조)). 그 밖에 제안된 사용 조건 변경은 허용되지 않는다.

FDA will RTR an ANDA if the ANDA contains certain other inconsistencies. In accordance with 21 CFR 314.94(a)(4), an ANDA must include a statement that the conditions of use prescribed, recommended, or suggested in the labeling proposed for the drug product have been previously approved for the RLD. However, there are certain exceptions (e.g., for labeling differences permitted pursuant to an approved suitability petition that is cited as an ANDA’s basis of submission (see section III.F for further details)). Any other proposed condition-of-use changes would not be acceptable.

제안된 사용 조건 변경의 예로는 스프링클 캡슐 제형을 제출 근거로 인용하면서 RLD와 같은 방식으로 투여할 수 없는 캡슐을 생산하는 경우, 또는 1회 투여당 전달되는 유효성분의 양이나 투여 요법을 바꾸어 어느 것도 RLD 표시기재에 기술된 것과 일치하지 않게 제안하는 경우가 있으며, 이에 한정되지 않는다.

Examples of proposed condition-of-use changes may include, but are not limited to, citing a sprinkle capsule dosage form as a basis of submission but producing a capsule that cannot be administered in the same manner as the RLD, or proposing alterations to either the amount of active ingredient delivered per dose or the dosing regimen such that neither are consistent with those described in the RLD labeling.

일반적으로 ANDA에 미생물 관련 고려 사항에 관한 일부 결함이 있으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

Generally, FDA will RTR an ANDA if it contains certain deficiencies related to microbiology considerations.

ANDA에는 아래에 기술한 대로 최종 멸균 완제의약품과 무균 충전 완제의약품의 모든 무균 보증 밸리데이션 시험이 들어 있어야 한다.⁶⁷

An ANDA should contain all sterility assurance validation studies for terminally sterilized drug products and aseptically filled drug products, as described below⁶⁷:

또한 ANDA에는 제출 시점에 최소한 밸리데이션 시험의 요약이 들어 있어야 한다.

In addition, an ANDA should include at the time of submission, at minimum, summaries of validation studies.

일반적으로 ANDA 신청자는 권장되는 생체내 및/또는 시험관내 생물학적 동등성(BE) 시험과 그 밖의 권장 시험에 관한 BE 가이던스를 FDA의 “Product Specific Recommendations for Generic Drug Development” 웹사이트에서 참조하여야 한다.⁶⁸

As a general matter, ANDA applicants should refer to FDA’s “Product Specific Recommendations for Generic Drug Development” website for Bioequivalence (BE) guidances regarding recommended in vivo and/or in vitro BE and other recommended studies.⁶⁸

실패한 생체내 BE 시험만 제출되면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁶⁹ FDA 규정은 신청자가 실패한 BE 시험에 관한 정보를 제출하도록 요구한다.⁷⁰ 일반적으로 실패한 시험이란 곡선하면적(AUC) 또는 최고 혈장 농도(Cmax) 파라미터 중 어느 하나가 90% 신뢰구간(CI) 기준을 충족하지 못하는(예: 0.8-1.25 허용기준 한계를 벗어나는) 시험을 말한다. 고변동성 완제의약품에서 이런 일이 생기면, 신청자는 반복 투여 설계(replicate study design)를 사용한 시험을 제출하고 실패한 파라미터에 대해 참조척도화 평균(RSA) 접근법으로 자료를 분석할 수 있다.

FDA will RTR an ANDA if only a failed in vivo BE study is submitted.⁶⁹ FDA regulations require applicants to submit information on failed BE studies.⁷⁰ Typically, a failed study is one that does not satisfy the 90% confidence interval (CI) criterion (e.g., falls outside of the 0.8-1.25 acceptance criterion limits) for either the area under curve (AUC) or peak plasma concentration (Cmax) parameter. If this occurs for highly variable drug products, the applicant may submit a study using a replicate study design and analyze data using a reference-scaled average (RSA) approach for the failed parameter.

신청자는 BE 가이던스에 관하여 FDA의 “Product Specific Recommendations for Generic Drug Development” 웹사이트를 참조하거나, 제안 제품에 대한 BE 가이던스 요청을 Generic Drugs@fda.hhs.gov 로 제출하여야 한다.

Applicants should refer to FDA’s “Product Specific Recommendations for Generic Drug Development” website for BE guidances or submit BE guidance requests for proposed products to Generic Drugs@fda.hhs.gov.

ANDA에 BE 가이던스에서 권장하지 않은 생체내 시험이 하나 이상 있으면서 적절한 타당성 근거가 없으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁷¹ 적절한 타당성 근거에는 FDA가 게시한 가이던스와 다른 접근법에 대한 타당성 근거가 자료(모듈 2.7 및 모듈 5)와 적절한 참고문헌과 함께 포함되어야 한다. 신청자는 BE 가이던스에 관하여 FDA의 “Product Specific Recommendations for Generic Drug Development” 웹사이트를 참조하거나, 제안 제품에 대한 BE 가이던스 요청을 Generic Drugs@fda.hhs.gov 로 제출하여야 한다.

FDA will RTR an ANDA if the ANDA contains one or more in vivo studies that were not recommended in the BE guidance, without adequate justification.⁷¹ Adequate justification should include justification for an approach that deviates from FDA posted guidance, including data (Module 2.7 and Module 5) and appropriate references. Applicants should refer to FDA’s “Product Specific Recommendations for Generic Drug Development” website for BE guidances or submit BE guidance requests for proposed products to Generic Drugs@fda.hhs.gov.

일부 완제의약품은 ANDA를 뒷받침하는 데 보통 요구되는 생체내 BE 시험 실시를 면제받을 수 있다. 예를 들어 21 CFR 320.22(b)(1)에 따라, 주사제와 점안용·점이용 용액제는 처방이 RLD와 Q1/Q2 동일하다고 인정되면 BE 시험을 면제받을 수 있다.⁷² 그러한 완제의약품이 RLD와 Q1/Q2 동일하지 않다고 판단되면, FDA는 허용 가능한 처방 차이 때문에 그 완제의약품이 면제 대상이 아니라는 판단에 근거하여 그 ANDA를 RTR한다.⁷³

Certain drug products may be eligible for a waiver from conducting in vivo BE studies typically required to support an ANDA. For example, in accordance with 21 CFR 320.22(b)(1), parenteral drug products, in addition to both ophthalmic and otic solutions, may be eligible for a waiver of BE studies, provided that their formulations are considered Q1/Q2 same as the RLD.⁷² If such a drug product is determined not to be Q1/Q2 same as the RLD, FDA will RTR the ANDA based on the determination that the drug product is ineligible for a waiver because of permissible formulation differences.⁷³

점안용 용액제의 경우, 면제 요청을 더 뒷받침하도록 BE 표 Comparative Physicochemical Data of Ophthalmic Solution Drug Products⁷⁴도 작성하여 ANDA 제출 자료의 모듈 2.7에 포함하는 것이 매우 중요하다. 이 표는 시험 제품과 RLD 모두에 관련된 핵심 정보·자료를 담는다. 이 표가 빠지면, 시험 처방이 RLD와 Q1/Q2 동일하다고 판단되더라도 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁷⁵

For ophthalmic solutions, it is critical to also complete and include the BE table Comparative Physicochemical Data of Ophthalmic Solution Drug Products⁷⁴ in Module 2.7 of the ANDA submission to further support the waiver request. This table captures key information/data relevant to both the test product and the RLD. If this table is omitted, FDA will RTR the ANDA despite a determination that the test formulation is Q1/Q2 same as the RLD.⁷⁵

권장되는 모든 용출 시험에 대해 적절한 비교 자료(즉, 시험 제품과 RLD)를 제시하는 것이 매우 중요하다.⁷⁶ ANDA 안에 적절한 용출 시험을 실시하지 않았다는 증거가 있거나 보충 시험이 빠져 있으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.

For any recommended dissolution study, it is critical that appropriate comparison data (i.e., test product and RLD) be provided.⁷⁶ If there is evidence within the ANDA that the appropriate dissolution studies were not conducted or a supplemental study is omitted, FDA will RTR the ANDA.

이 항에서 언급한 BE 가이던스에는 RLD와 시험 제품에 적합한 용출 시험의 유형에 관한 중요한 세부 사항과, 승인을 받으려는 추가 함량에 대한 생체내 BE 자료 요건 면제에 관한 정보가 담겨 있다.⁷⁷ 또한 이 BE 가이던스들은 FDA 웹사이트에서 볼 수 있는 특정 완제의약품 전용 용출 시험방법을 참조할 수 있다.⁷⁸

The BE guidances discussed in this section contain important details about the types of dissolution studies appropriate for the RLD and test products, along with information on waiver of an in vivo BE data requirement for any additional strengths for which approval is sought.⁷⁷ In addition, these BE guidances may reference dissolution methods available through FDA’s Web site that are specific to a particular drug product.⁷⁸

그 밖에 제안되는 비교(즉, 시험 제품과 RLD) 보충 용출 시험의 유형은 다음과 같다.

Other suggested types of comparative (i.e. test product and RLD) supplemental dissolution studies include:

시험 정보(Study Information) BE 표가 불완전하면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁸¹ 시험 정보 BE 표는 시험 유형과 시험 장소에 관한 중요한 정보를 모은 것으로, (다른 BE 요약표와 함께) ANDA의 모듈 2.7에 넣어야 한다. 신청자는 검체 보관과 장기 보관에 관해 요청된 정보를 제시하여야 한다. ANDA 접수는 이 표에 담긴 다음 정보에도 달려 있다.

FDA will RTR an ANDA if the Study Information BE table is incomplete.⁸¹ The Study Information BE table compiles important information about study type and site locations and should be placed in Module 2.7 of the ANDA (along with the other BE summary tables). Applicants should provide the requested information regarding sample storage and long-term storage. Receipt of the ANDA is also predicated on the following information that is captured in the table:

신청자가 생물약제학 분류체계(BCS) 클래스 1 BA/BE 면제를 요청하는 경우, 그 면제 요청을 뒷받침하는 데 필요한 자료 중 어느 하나라도 제출 시점에 ANDA에서 빠져 있으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁸² BCS 클래스 1 원료의약품에 대해 요구되는 생체내 생체이용률(BA) 또는 BE 시험의 면제에 관한 세부 사항은 FDA 산업계 가이던스 Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System을 참조하여야 한다.

If the applicant requests a Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class 1 BA/BE waiver, FDA will RTR the ANDA if any of the data needed to support such a waiver request are missing from the ANDA at the time of submission.⁸² Applicants should refer to FDA’s guidance for industry Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System for details regarding waivers of any required in vivo bioavailability (BA) or BE studies for a BCS Class 1 drug substance.

일부 경우 FDA는 생물학적동등성과(DBE), 임상심사과(DCR) 및/또는 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality)의 권고에 근거하여 ANDA를 RTR한다. 이 모듈들의 결함은 일반적으로 생체내 BE 시험이나 임상 평가변수 BE 시험, 또는 통계 자료 및/또는 설계에 관한 여러 우려 사항과 관련되지만, 이에 한정되지 않는다.

FDA will RTR an ANDA, in certain cases, based on the recommendations of DBE, the Division of Clinical Review (DCR), and/or the Office of Pharmaceutical Quality. Deficiencies in these modules are generally associated with, but not limited to, various concerns with an in vivo BE or clinical endpoint BE study, or statistical data and/or design.

FDA는 자문 부서가 수행한 예비 평가를 고려하여, 약물 전달에 쓰이는 기기가 RLD 전달에 쓰이는 기기와 충분히 비슷하지 않으면 사안별로 의약품-기기 조합제품 ANDA를 RTR한다. 약물 전달에 쓰이는 기기는, 최소한 의료 전문가의 재교육 없이도 제품을 안전하고 올바르게 투여할 수 있도록 보장하고, 그 성능 특성·작동 원리·핵심 설계 특성으로 인해 표시기재에 기술된 사용 조건에서 RLD와 같은 성능을 내는 제품이 되도록 보장할 만큼 RLD에 쓰이는 기기와 비슷하여야 한다. 또한 표시기재 중 기기 사용에 관한 환자 사용 설명은 ANDA에 적용되는 것과 같은 표시기재 요건을 충족하여야 한다.⁸³

On a case-by-case basis and in consideration of preliminary evaluations performed by consultant offices, FDA will RTR an ANDA for a drug-device combination product if a device used to deliver the drug is not sufficiently similar to the device used to deliver the RLD. Any device used to deliver the drug should be similar enough to that used with/for the RLD so as to ensure, at a minimum, safe and proper administration of the product without the need for retraining by a health care professional and to ensure that its performance characteristics, operating principles, and critical design attributes will result in a product that will perform the same as the RLD under the conditions of use described in the labeling. In addition, the patient instructions in the labeling, as it concerns use of the device, should meet the same labeling requirement for ANDAs.⁸³

실시한 임상시험 자료에 시험에 등록된 환자의 개별 증례기록서 사본이 들어 있지 않으면 FDA는 그 ANDA를 RTR한다.⁸⁴ 신청자는 환자를 등록한 모든 시험에 대해 전체 증례기록서 중 최소 10%를 무작위로 골라 제시하여야 한다. 신청자는 어떤 이유로든 시험 분석에서 제외된 시험대상자의 증례기록서도 모두 포함하여야 한다. 또한 신청자는 21 CFR 314.50(f)(2)에 따라, 임상시험 중 사망했거나 약물 관련 여부와 관계없이 이상사례 때문에 시험을 마치지 못한 각 환자(참조약이나 위약을 투여받은 환자 포함)의 개별 증례기록서 사본을 제시하여야 한다.

FDA will RTR an ANDA if a clinical study conducted does not contain copies of individual case report forms for patients enrolled in the study.⁸⁴ Applicants should provide a random selection of at least 10% of all case report forms for any study that enrolls patients. Applicants should also include all case report forms for subjects removed from study analysis for any reason. In addition, applicants should provide copies of individual case report forms for each patient who died during a clinical study or who did not complete the study because of an adverse event, whether believed to be drug-related or not, including patients receiving reference drugs or placebo, consistent with 21 CFR 314.50(f)(2).

신청자가 RTR 결정에 동의하지 않거나 이를 논의하고자 하면, 먼저 RTR 서신에 적힌 이메일 주소로 우려 사항을 제출하여야 한다. 그 뒤 FDA의 회신으로 문제가 해결되지 않으면, 신청자와 접수검토과(DFR) 팀장, DFR 감독관, 그리고 필요하면 해당 과장이 참여하는 전화 회의 일정을 잡을 수 있다. 그래도 문제가 해결되지 않으면 신청자는 이의 해결 절차를 이용할 수 있다(21 CFR 314.103 및 산업계 가이던스 Formal Dispute Resolution: Appeals Above the Division Level 참조).

If an applicant disagrees with or wishes to discuss an RTR decision, the applicant should submit its concerns first to the email address identified in the RTR letter. If FDA’s subsequent response does not resolve the matter, a teleconference can be scheduled with the applicant, a Division of Filing Review (DFR) Team Leader, DFR Supervisor, and, if needed, the appropriate division director. If the matter still remains unresolved, the applicant can use the dispute resolution procedure (see 21 CFR 314.103 and guidance for industry Formal Dispute Resolution: Appeals Above the Division Level).