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표준 치료에 반응하지 않는 클로스트리디오이데스 디피실 감염 치료를 위한 분변미생물이식(FMT) 사용에 대한 임상시험계획(IND) 요건 관련 집행 방침

Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridioides difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies

분야
FDA
단계
최종
발행일
2022년 11월
FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 표준 치료에 반응하지 않는 C. difficile 감염을 분변미생물이식(FMT)으로 치료할 때 임상시험계획(IND) 요건을 FDA가 어떻게 다루는지 밝힌 문서예요. 2022년 11월 최종본이에요.

FMT는 생물의약품이라 원래 IND가 필요하지만, 환자 동의, 의료인 지시에 따른 공여자·분변 선별·검사, 안전성 우려 없음의 세 조건을 갖추면 FDA가 집행 재량을 행사해요.

2013년 7월 가이던스를 대체하면서 분변은행에서 얻은 FMT는 집행 재량 대상에서 빠졌어요. 한 공여자에게 많은 환자가 노출될 수 있고 병원성 대장균 전파 사례도 있었기 때문이에요.

실무에서는 I항의 분변은행 정의와 II항의 세 조건, 그리고 각주 3의 '최소한의 처리' 예시를 가장 먼저 확인해 두면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

I. 서론I. INTRODUCTION

FDA는 표준 치료에 반응하지 않는 클로스트리디오이데스 디피실(Clostridioides difficile, C. difficile) 감염을 치료하기 위한 분변미생물이식(fecal microbiota for transplantation, FMT) 사용에 대한 임상시험계획(IND) 요건과 관련한 FDA의 방침을 의학·과학계 구성원과 그 밖의 이해관계자에게 알린다.1 현재 FDA는 이 가이던스 II항에 기술한 제한된 상황에서 그러한 요건에 대하여 집행 재량(enforcement discretion)을 행사할 계획이다. 이 방침은 분변은행(stool bank)에서 얻은 FMT에는 적용되지 않는다.

We, FDA, are informing members of the medical and scientific community and other interested persons of our policy regarding the investigational new drug application (IND) requirements for the use of fecal microbiota for transplantation (FMT) to treat Clostridioides difficile (C. difficile) infection not responding to standard therapies.1 At this time, FDA intends to exercise enforcement discretion with respect to such requirements under limited circumstances as described in section II of this guidance. This policy does not apply to FMT that is obtained from a stool bank.

이 가이던스에서 분변은행이란 FMT 제품을 수집·조제·보관하여 환자 치료 또는 임상 연구에 사용하도록 다른 시설, 의료인 또는 그 밖의 기관에 배포하는 시설을 말한다. 면허를 가진 의료인이 자기 환자를 치료할 목적으로 그 지시에 따라서만 FMT 제품을 수집하거나 조제하는 시설(예: 병원 검사실)은 이 가이던스에서 분변은행으로 보지 않는다.

A stool bank is defined, for the purpose of this guidance, as an establishment that collects, prepares, and stores FMT product for distribution to other establishments, health care providers, or other entities for use in patient therapy or clinical research. An establishment that collects or prepares FMT products solely under the direction of licensed health care providers for the purpose of treating their patients (e.g., a hospital laboratory) is not considered to be a stool bank under this guidance.

FDA는 이 방침을 마련하면서 표준 치료에 반응하지 않는 C. difficile 감염 환자의 충분한 FMT 접근을 우려하는 의사, 과학자, 환자 등 이해관계자의 의견을 고려하였다. FDA는 그러한 환자의 접근을 쉽게 하는 한편, 분변은행의 집중식 제조가 그 제품을 투여받는 사람에게 주는 위험을 다루고 관리하기 위하여 이 방침을 마련하였다.

In development of this policy FDA has considered input from stakeholders, including physicians, scientists, and patients concerned about sufficient access to FMT for patients with C. difficile infection not responding to standard therapies. FDA has developed this policy to help facilitate access for such patients, while addressing and controlling the risks that centralized manufacturing in stool banks presents to individuals receiving such products.

1 C. difficile 감염 치료를 위해 투여하는 FMT는 공중보건법(Public Health Service Act, PHS법) 351(i)항(42 U.S.C. 262(i))에 정의된 생물의약품의 정의와, 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 201(g)항(21 U.S.C. 321(g))에 따른 의약품의 정의에 해당한다. 생물의약품으로서 C. difficile 감염 치료를 위해 투여하는 FMT는 PHS법 351항(42 U.S.C. 262)에 규정된 허가 요건의 적용을 받는다. 그러나 IND에 따라 21 CFR 312에 규정된 IND 규정을 준수하여 투여하는 경우에는 이 허가 요건이 면제된다. (42 U.S.C. 262(a)(3) 참조).

1 FMT administered to treat C. difficile infection meets the definition of a biological product, as defined in section 351(i) of the Public Health Service (PHS) Act (42 U.S.C. 262(i)) and the definition of a drug within the meaning of section 201(g) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 321(g)). As a biological product, FMT administered to treat C. difficile infection is subject to the licensing requirements set forth in section 351 of the PHS Act (42 U.S.C. 262). It is, however, exempt from these licensing requirements when administered pursuant to an IND and in compliance with the IND regulations set forth in 21 CFR Part 312. (See 42 U.S.C. 262(a)(3)).

이 가이던스는 2016년 3월자 초안 가이던스 「표준 치료에 반응하지 않는 Clostridium difficile 감염 치료를 위한 분변미생물이식 사용에 대한 임상시험계획 요건 관련 집행 방침(Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridium difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies)」을 최종 확정하고, 2013년 7월자 같은 제목의 가이던스(2013년 7월 가이던스)를 대체한다.

This guidance finalizes the draft guidance entitled “Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridium difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies” dated March 2016, and supersedes the guidance entitled “Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridium difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies” dated July 2013 (July 2013 guidance).

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술한 것이므로 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 논의 및 집행 방침II. DISCUSSION AND ENFORCEMENT POLICY

건강한 사람에게서 수집한 분변미생물은 C. difficile 감염 치료에 사용하기 위하여 연구되고 있다. 발표된 자료에 따르면 장내 세균총을 회복시키기 위한 분변미생물 사용은 난치성 C. difficile 감염 관리에 효과적인 치료법일 수 있다.

Fecal microbiota collected from healthy individuals are being investigated for use in the treatment of C. difficile infection. Published data suggest that the use of fecal microbiota to restore intestinal flora may be an effective therapy in the management of refractory C. difficile infection.

이 가이던스에서 FDA는 2013년 7월 가이던스에 기술한 방침을 개정한다. 분변은행의 집중식 제조는 특정 공여자에게 노출될 수 있는 환자 수와 특정 제조 방식에 관련된 안전성 우려를 낳는다. 이러한 안전성 우려에는 감염성 인자의 전파가 포함된다.2 따라서 현재 FDA는 분변은행에서 얻은 FMT 제품의 배포에 대해서는 IND 요건에 관한 집행 재량을 확대할 계획이 없다.3,4 이러한 경우 의뢰자가 IND 요건5을 준수하면 분변 공여자와 분변이 선별·검사를 통해 적절히 적격성 평가되고, FMT의 집중식 처리가 적절한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)를 따르도록 보장하는 데 도움이 될 것이다.

In this guidance, we are revising the policy described in the July 2013 guidance. Centralized manufacturing in stool banks presents safety concerns related to the number of patients that may be exposed to a particular donor and particular manufacturing practices. These safety concerns include transmission of infectious agents.2 Therefore, at this time, FDA does not intend to extend enforcement discretion with respect to the IND requirements for distribution of FMT products obtained from stool banks.3,4 The sponsor’s compliance with the IND requirements5 in these situations will help to ensure that the stool donor and stool are appropriately qualified by screening and testing and that centralized processing of FMT adheres to appropriate current good manufacturing practice.

2 예를 들어 FDA는 분변은행이 공급한 FMT 제품을 투여받은 뒤 장병원성 대장균(enteropathogenic Escherichia coli, 환자 2명)과 시가독소 생성 대장균(Shigatoxin-producing E. coli, 환자 4명)에 의한 감염이 발생한 환자들을 파악하고 2020년 3월 안전성 경고를 발표하였다. 안전성 경고에서 설명한 바와 같이, FDA는 이 감염이 FMT 제품으로부터 이들 병원성 미생물이 전파되어 생긴 것으로 의심한다.

2 For example, FDA issued a safety alert in March 2020 after becoming aware of patients who developed infections caused by enteropathogenic Escherichia coli (two patients) and Shigatoxin-producing E. coli (four patients) following receipt of an FMT product supplied by a stool bank. As explained in the safety alert, FDA suspects the infections were due to transmission of these pathogenic organisms from the FMT product.

Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Events Likely Due to Transmission of Pathogenic Organisms(2020년 3월 12일), Update to March 12, 2020 Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Events Likely Due to Transmission of Pathogenic Organisms(2020년 3월 13일) 참조.

See Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Events Likely Due to Transmission of Pathogenic Organisms (March 12, 2020); Update to March 12, 2020 Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Events Likely Due to Transmission of Pathogenic Organisms (March 13, 2020).

3 이 가이던스에 기술한 방침은 표준 치료에 반응하지 않는 C. difficile 감염을 치료하기 위하여 공여자에게서 얻어 최소한으로 처리한 분변 물질에 관한 것이다. 최소한의 처리의 예로는 체거름, 원심분리, 완충액 교환, 동결보호제 첨가, 동결건조, 포장이 있다. 최소한의 처리를 넘어서는 것으로 보는 처리 절차의 예로는 특정 장내 균종의 증폭 또는 감소, 특정 세균군의 선별, 그 밖에 분변 조제물의 미생물 구성을 의도적으로 바꾸는 모든 처리가 있다.

3 The policy outlined in this guidance pertains to minimally processed fecal material obtained from donors to treat C. difficile infection not responding to standard therapies. Examples of minimal processing include, sieving, centrifugation, buffer exchange, addition of cryoprotectants, lyophilization and packaging. Some examples of processing procedures that would be considered beyond minimal processing include amplification or reduction of certain enteric species, selection of specific groups of bacteria, or any other intended modification of the microbial composition of the fecal preparations.

4 FMT를 위탁제조업자가 공급하는 경우, 그 위탁제조업자는 IND를 보유하거나 유효한 IND를 보유한 의뢰자에게 출하하여야 한다. 위탁제조 시설은 IND 의뢰자에게 제조 정보를 제공하는 대신, 그 정보가 담긴 마스터 파일을 IND 의뢰자가 교차 참조할 수 있도록 허락하는 서한을 제공할 수 있다.

4 If the FMT is provided by a contract manufacturer, this entity should hold an IND or ship to a sponsor with an active IND. In lieu of providing manufacturing information to the IND sponsor, the contract manufacturing facility may provide a letter, permitting the IND sponsor to cross-reference a master file with this information.

5 의뢰자는 21 CFR 312에 따른 해당 요건의 면제를 FDA에 요청할 수 있다. 면제 요청에 필요한 내용과 제출 절차는 21 CFR 312.10에 기술되어 있다.

5 A sponsor may request FDA to waive applicable requirements under 21 CFR Part 312. The required content and process for submitting a waiver request are described at 21 CFR 312.10.

위에 기술한 고려사항에 비추어, 현재 FDA는 FMT 제품을 분변은행에서 얻지 않았고 다음에 해당하는 경우에는 해당 IND 요건에 대하여 집행 재량을 행사할 계획이다.

In light of the considerations described above, at this time, we intend to exercise enforcement discretion with respect to applicable IND requirements when the FMT product is not obtained from a stool bank and where:

  • 1. 환자를 치료하는 면허를 가진 의료인이 FMT 제품 사용에 대하여 환자 또는 그 법정대리인으로부터 적절한 동의를 받는다. 동의에는 최소한 C. difficile 치료를 위한 FMT 제품 사용이 임상시험 단계(investigational)라는 진술과 제품의 합리적으로 예견 가능한 위험에 대한 설명이 포함되어야 한다.6
  • 2. 분변 공여자와 분변은 면허를 가진 의료인이 자기 환자를 치료할 FMT 제품을 제공할 목적으로, 그 의료인의 지시에 따라 수행한 선별·검사를 통해 적격성 평가된다.
  • 3. FMT 제품의 사용이 보고된 안전성 우려나 잠재적으로 중대한 안전성 우려(예: 부적절한 보관 또는 취급에 관한 우려, 적절한 선별·검사 없이 수집한 제품의 투여에 관한 우려)를 일으키지 않는다.
  • 1. The licensed health care provider treating the patient obtains appropriate consent from the patient or his or her legally authorized representative for the use of FMT product. The consent should include, at a minimum, a statement that the use of FMT products to treat C. difficile is investigational and a discussion of the product’s reasonably foreseeable risks.6
  • 2. The stool donor and stool are qualified by screening and testing performed under the direction of the licensed health care provider for the purpose of providing the FMT product to treat his or her patient.
  • 3. The use of the FMT product does not raise reported safety concerns or potential significant safety concerns (e.g., concerns regarding inappropriate storage or handling, or concerns regarding administration of product collected without appropriate screening or testing).

6 FDA 규정은 동의를 구할 때 무엇보다 실험적인 절차가 있으면 이를 밝히고 합리적으로 예견 가능한 위험을 설명하여 각 피험자 또는 피험자의 법정대리인에게 제공하도록 요구한다. 21 CFR 50.25(a)(1)-(2).

6 FDA’s regulations require that, in seeking informed consent, an identification of any procedures that are experimental and a description of any reasonably foreseeable risks, among other things, be provided to each subject or the subject’s legally authorized representative. 21 CFR 50.25(a)(1)-(2).

FDA는 표준 치료에 반응하지 않는 C. difficile 감염 치료를 위한 FMT 사용에 대하여 IND를 제출하려는 의뢰자와 계속 협력할 것이다. FDA는 또한 이 분야의 과학적 근거가 발전함에 따라 그러한 FMT 제품의 사용에 관한 방침을 계속 평가할 것이다.

FDA will continue to work with sponsors who intend to submit INDs for use of FMT to treat C. difficile infection not responding to standard therapies. The Agency will also continue to evaluate its policies concerning the use of such FMT products as scientific evidence in this area evolves.

이 집행 방침은 FMT의 다른 용도에는 적용되지 않는다. 표준 치료에 반응하지 않는 C. difficile 감염 이외의 질병이나 상태를 치료하기 위한 FMT의 사용·연구에 관한 자료는 더 제한적이며, 이러한 다른 용도의 FMT 연구는 이 집행 방침에 포함되지 않는다.

This enforcement policy does not extend to other uses of FMT. Data related to the use and study of FMT to treat diseases or conditions other than C. difficile infection not responding to standard therapies are more limited, and study of FMT for these other uses is not included in this enforcement policy.

FDA는 FMT 제품을 투여하는 모든 의료인이 의심되는 이상사례를 FDA(1-800-FDA-1088 또는 http://www.fda.gov/medwatch)에 보고할 것을 권장한다.

We encourage all health care providers administering FMT products to report suspected adverse events to the FDA at 1-800-FDA-1088 or http://www.fda.gov/medwatch.

자주 묻는 질문

FDA FMT 집행 방침 가이던스는 어떤 문서인가요?

표준 치료에 반응하지 않는 C. difficile 감염 치료에 분변미생물이식(FMT)을 쓸 때 IND 요건을 FDA가 어떤 조건에서 집행하지 않을지(집행 재량)를 밝힌 2022년 11월 최종 가이던스입니다. 2013년 7월 가이던스를 대체합니다.

IND 없이 FMT를 사용할 수 있는 조건은 무엇인가요?

FMT 제품을 분변은행에서 얻지 않아야 하고, 면허 의료인이 환자 또는 법정대리인에게서 FMT가 임상시험 단계이며 예견 가능한 위험이 있다는 설명을 포함한 동의를 받고, 공여자와 분변을 그 의료인의 지시에 따라 선별·검사로 적격성 평가하며, 보고된 안전성 우려나 잠재적으로 중대한 안전성 우려가 없어야 합니다.

분변은행이란 무엇이고 왜 제외되나요?

FMT 제품을 수집·조제·보관하여 다른 시설이나 의료인 등에 배포하는 시설을 말하며, 자기 환자 치료를 위해 의료인 지시로만 조제하는 병원 검사실은 해당하지 않습니다. 집중식 제조는 한 공여자에게 노출되는 환자 수와 제조 방식에 따른 감염성 인자 전파 우려가 있어 IND 요건을 따르도록 했습니다.

어떤 처리가 '최소한의 처리'인가요?

체거름, 원심분리, 완충액 교환, 동결보호제 첨가, 동결건조, 포장이 예입니다. 특정 장내 균종의 증폭·감소, 특정 세균군 선별처럼 미생물 구성을 의도적으로 바꾸는 처리는 최소한의 처리를 넘어서는 것으로 봅니다.