이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)는 제조업자(일반적으로 제대혈은행)가 유전성·후천성 질환이거나 골수제거 치료로 생긴 조혈계 질환 환자의 조혈 및 면역 재건을 위한 최소 조작 비혈연 동종 태반/제대혈의 허가를 신청할 수 있는 방법을 권고한다. 이 가이던스 문서는 생물의약품 허가를 받는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 문서에는 최소 조작 비혈연 동종 태반/제대혈의 제조와 적용 규제 요건 준수 방법에 관한 정보가 담겨 있다.

We, the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), FDA, are recommending ways that would allow you, the manufacturer, generally a cord blood bank, to apply for licensure of minimally manipulated, unrelated allogeneic placental/umbilical cord blood, for hematopoietic and immunologic reconstitution in patients with disorders affecting the hematopoietic system that are inherited, acquired, or result from myeloablative treatment. This guidance document is intended to assist you in obtaining a biologics license. It contains information about the manufacture of minimally manipulated, unrelated allogeneic placental/umbilical cord blood and how to comply with applicable regulatory requirements.

이 가이던스는 2013년 6월자 같은 제목의 초안 가이던스(2013년 6월 17일, 78 FR 36196)를 최종화한 것이며, 2009년 10월자 가이던스 “Guidance for Industry: Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications”(2009년 10월 20일, 74 FR 53753)(2009년 허가 가이던스)를 대체한다.

This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated June 2013 (June 17, 2013, 78 FR 36196) and supersedes the guidance entitled “Guidance for Industry: Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications” dated October 2009 (October 20, 2009, 74 FR 53753) (2009 licensure guidance).

2009년 허가 가이던스에서 바뀐 점은 “HPC-C”라는 용어를 이 제품의 정식 명칭인 “HPC, Cord Blood”로 바꾼 것, 임상 적응증을 넓힌 것, 심사를 위해 제출하여야 하는 임상 정보의 종류를 명확히 한 것, 공정 밸리데이션과 시험방법 밸리데이션에 관한 다른 가이던스 문서를 참고자료로 추가한 것이다.

The changes from the 2009 licensure guidance include replacing the term “HPC-C” with the term “HPC, Cord Blood,” which is the proper name for these products, expanding the clinical indication, clarifying the types of clinical information that should be submitted for review, and adding additional references to other guidance documents on process validation and methods validation.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스 문서는 다음에 해당하는 태반/제대혈 제품에 대해 연방규정집 제21편 제601부(21 CFR 601)에 따라 생물의약품 허가신청(BLA)을 제출하는 것에 관한 권고를 제공한다.

This guidance document provides recommendations for the submission of a biologics license application (BLA) under Title 21 of the Code of Federal Regulations Part 601 (21 CFR Part 601) for placental/umbilical cord blood products that are:

이 가이던스에서 HPC, Cord Blood는 비혈연 동종 제대혈 공여자에게서 얻은 태반/제대혈 유래의 최소 조작 조혈 줄기/전구세포로 된 최종 완제의약품(동결보존 상태 또는 해동 상태)으로서 조혈 및 면역 재건을 위해 의도된 것을 말한다.

For the purpose of this guidance, HPC, Cord Blood refers to the final drug product (cryopreserved or thawed) of minimally manipulated hematopoietic stem/progenitor cells from placental/umbilical cord blood, sourced from an unrelated allogeneic cord blood donor and intended for hematopoietic and immunologic reconstitution.

이 가이던스는 이 가이던스 II.A.1항에서 설명한 HPC, Cord Blood 제품에만 적용된다. 설명된 것 외의 말초혈액 또는 태반/제대 조혈 줄기/전구세포(예: 최소 조작을 넘는 것, 또는 다른 적응증용)를 제조한다면, 그 제품에 맞는 임상시험계획(IND)이나 다른 시판 전 신청서를 제출하여야 할 수 있다.

This guidance applies only to those HPC, Cord Blood products described in section II.A.1 of this guidance. If you manufacture peripheral blood or placental/umbilical cord hematopoietic stem/progenitor cells other than those described, (e.g., more than minimally manipulated, or for other indications) you may need to submit an Investigational New Drug application (IND) or other premarketing application appropriate for that product.

FDA는 자가 사용용 또는 1촌·2촌 혈족 사용용 태반/제대혈 유래 조혈 줄기/전구세포 제조업자에게, 그 제품이 시판 전 심사를 받을 필요가 없더라도 이들 제품의 제조와 적용 규제 요건 준수 방법에 관한 권고를 따를 것을 권장한다.

We encourage manufacturers of hematopoietic stem/progenitor cells from placental/umbilical cord blood for autologous use, or use in a first- or second-degree blood relative, to follow the recommendations concerning the manufacture of these products and how to comply with applicable regulatory requirements, even though their products may not require premarket review.

허가신청에 대한 적용 규제 요건을 충족하기 위해 이 가이던스의 권고를 따랐음을 허가신청서에서 입증할 수 있다. FDA는 이 권고를 따랐음이 입증되고 CFR 제21편의 적용 규제 요건을 충족하는 제품에 허가를 내줄 계획이다. 또한 그 변경이 제품의 안전성, 순도, 역가, 유효성을 보증한다는 근거를 신청서에 제시한다면 이 가이던스의 특정 절차를 변경할 수 있다.

You may demonstrate in your license application that you have followed the recommendations in this guidance in order to meet the applicable regulatory requirements for a license application. We intend to grant a license for products shown to follow these recommendations and that meet applicable regulatory requirements in Title 21 of the CFR. Also, you may modify any particular procedure in this guidance, provided that you present evidence in your application demonstrating that the modification will provide assurances of the safety, purity, potency, and effectiveness of your product.

허가는 이 가이던스에 설명된 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 요건을 포함하여 모든 적용 요건과 기준을 준수하여 제조된 모든 HPC, Cord Blood 단위에 적용된다.

The license would apply to all units of HPC, Cord Blood manufactured in compliance with all applicable requirements and standards, including current good manufacturing practice (CGMP) requirements, as outlined in this guidance.

아니다, 이 가이던스를 반드시 사용할 필요는 없다. 그러나 제조된 제품이 정해진 안전성, 순도, 역가 요건을 충족함을 입증하는 비임상 시험 및 임상시험 데이터를 담은 HPC, Cord Blood 제품의 BLA를 반드시 제출하여야 한다(21 CFR 601.2). 이 가이던스는 이 가이던스의 공개 의견 수렴 문서번호(docket)에 제출된 데이터와 docket 번호 FDA-1997-N-0010(이전 docket 번호 1997N-0497)¹의 데이터에 근거하려는 제조업자를 위한 구체적인 권고를 제공한다. 이 데이터에 근거하지 않기로 한다면, 적용 규제 요건을 충족하는 다른 접근 방법에 대해 FDA와 협의하여야 한다.

No, you are not required to use this guidance. However, you must submit a BLA for your HPC, Cord Blood product containing data derived from nonclinical laboratory and clinical studies which demonstrate that the manufactured product meets prescribed requirements of safety, purity, and potency (21 CFR 601.2). This guidance provides specific recommendations for those manufacturers who wish to rely on data submitted to the docket for this guidance and data in docket number FDA-1997-N-0010 (Legacy Docket number 1997N-0497)¹. If you choose not to rely on these data, you should consult with FDA about alternative approaches to satisfying applicable regulatory requirements.

1997년 FDA는 조혈 줄기/전구세포를 포함한 인체 세포 및 조직 기반 제품에 대한 새로운 규제 체계를 제안하였다. 제안된 체계는 지금은 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품(HCT/P)이라 부르는 인체 세포 및 조직 기반 제품의 규제에 단계적 접근 방법을 제시하였다. FDA는 21 CFR 1271을 구성하는 세 개의 최종 규칙을 공포하여 이 접근 방법을 시행하였다.

In 1997, we proposed a new regulatory framework for human cellular and tissue-based products, including hematopoietic stem/progenitor cells. The proposed framework provided a tiered approach to the regulation of human cellular and tissue-based products, now referred to as human cells, tissues, and cellular and tissue-based products (HCT/Ps). We implemented this approach by promulgating three final rules, which comprise 21 CFR Part 1271.

2001년 1월 19일 FDA는 첫 번째 최종 규칙 “Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products; Establishment Registration and Listing”(66 FR 5447)(등록 및 품목 등재 최종 규칙)을 공표하였다.

On January 19, 2001, we published the first final rule entitled “Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products; Establishment Registration and Listing” (66 FR 5447) (the registration and listing final rule).

2004년 5월 25일 FDA는 두 번째 최종 규칙 “Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products”(69 FR 29786)(공여자 적격성 최종 규칙)를 공표하였다.

On May 25, 2004, we published the second final rule entitled “Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products” (69 FR 29786) (the donor eligibility final rule).

2004년 11월 24일 FDA는 세 번째 최종 규칙 “Current Good Tissue Practice for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products; Inspection and Enforcement”(69 FR 68612)를 공표하였다.

On November 24, 2004, we published the third final rule entitled “Current Good Tissue Practice for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products; Inspection and Enforcement” (69 FR 68612).

2005년 5월 25일 현재 세 최종 규칙이 모두 시행되었다. 등록 및 품목 등재 최종 규칙에서 설명한 바와 같이,² FDA는 다음에 해당하는 HCT/P를 생물학적 의약품 또는 의료기기로 규제한다.

As of May 25, 2005, all three final rules were in effect. As described in the registration and listing final rule,² we are regulating as biological drugs or devices those HCT/Ps that:

FDA는 비혈연 동종 조혈 줄기/전구세포가 전신 작용을 한다고 보며, 따라서 이를 공중보건서비스법(PHS Act)과 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)에 따른 생물의약품 및 의약품으로 규제한다.

We consider unrelated allogeneic hematopoietic stem/progenitor cells to have a systemic effect and are therefore regulating them as biological products and drugs under the Public Health Service (PHS) Act and the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act).

1998년 1월 20일 FDA는 연방관보(Federal Register)에 “Request for Proposed Standards for Unrelated Allogeneic Peripheral and Placental/Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Products; Request for Comments.”라는 공고를 냈다(63 FR 2985). 이 공고에서 FDA는 세포의 안전성과 유효성을 입증하는 기존 임상시험 데이터 또는 그 직후 확보되는 데이터에 근거하여, 조혈 재건용 최소 조작 비혈연 동종 조혈 줄기/전구세포 제품의 제품 기준과 시설·가공 관리 기준을 마련할 수 있을 것이라고 설명하였다.

On January 20, 1998, we issued a notice in the Federal Register entitled “Request for Proposed Standards for Unrelated Allogeneic Peripheral and Placental/Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Products; Request for Comments.” (63 FR 2985). In the notice, we explained that it may be possible to develop product standards and establishment and processing controls of minimally manipulated unrelated allogeneic hematopoietic stem/progenitor cell products intended for hematopoietic reconstitution, based on existing clinical trial data, or data developed shortly thereafter, demonstrating the safety and effectiveness of the cells.

FDA는 또한 적절한 정보가 docket에 제출되면 우수 가이던스 관행 규정(21 CFR 10.115)에 따라 시설 관리, 가공 관리, 제품 기준에 관한 가이던스를 발행할 계획이라고 설명하였다. FDA는 그러한 기준을 마련할 수 있다면 임상 데이터가 담긴 개별 신청서를 심사하는 대신, 발행된 기준을 충족함이 입증된 제품에 허가를 내주는 방안을 제안하겠다고 하였다.

We further explained that if adequate information were submitted to the docket, we intended to issue guidance in accordance with good guidance practice regulations, 21 CFR 10.115, for establishment controls, processing controls, and product standards. If such standards could be developed, we suggested that, in lieu of reviewing individual applications containing clinical data, we would propose granting licensure for products shown to meet the issued standards.

제안 기준의 과학적 근거를 마련하기 위해, FDA는 조혈 재건용 말초혈액 및 제대혈 유래 최소 조작 비혈연 동종 조혈 줄기/전구세포 제품의 안전성과 유효성을 보장하도록 설계된 시설 관리, 공정 관리, 제품 기준을 제안하는 의견 제출을 요청하였다. 제출 의견에는 뒷받침하는 임상 및 비임상 시험 데이터와 그 밖의 관련 정보가 포함되어야 했다. 이들 제품의 데이터와 기준을 마련할 충분한 시간을 주기 위해, 공고에서는 이들 제품에 대한 IND 및 허가신청 요건을 단계적으로 시행할 계획임도 알렸다. FDA는 이해관계자가 제안 제품 기준과 시설·가공 관리 기준을 뒷받침하는 임상 및 비임상 데이터와 함께 제출할 수 있도록 2000년 1월 20일까지 2년의 기간을 주었다.

To provide a scientific basis for the proposed standards, we requested the submission of comments proposing establishment controls, process controls, and product standards designed to ensure the safety and effectiveness of minimally manipulated unrelated allogeneic hematopoietic stem/progenitor cell products derived from peripheral and cord blood for hematopoietic reconstitution. Submitted comments were to include supporting clinical and nonclinical laboratory data and other relevant information. To allow sufficient time for the development of data and standards for these products, the notice also announced our intention to phase in implementation of an IND and license application requirements for these products. We provided a period of two years, until January 20, 2000, for interested persons to submit proposed product standards and establishment and processing controls with supporting clinical and nonclinical data.

업계의 요청에 따라 FDA는 의견 제출 기간을 90일 다시 열어 2000년 7월 17일까지 연장하였다(2000년 4월 18일, 65 FR 20825).

At the request of industry, we reopened the comment period for 90 days until July 17, 2000 (April 18, 2000, 65 FR 20825).

생물학적 반응 조절제 자문위원회(위원회)는 2003년 2월 27일³ 회의를 열어 조혈 재건을 위한 태반/제대혈 유래 비혈연 동종 조혈 줄기/전구세포 사용에 관련된 문제를 논의하였다. 회의에서 FDA는 조혈 재건을 위한 제대혈의 안전성과 유효성에 관해 FDA에 제출된 임상 결과 데이터를 분석하여 제시하였다. 초청 전문가들은 소아와 성인의 비혈연 공여자 제대혈 이식 임상연구에 관한 최신 데이터를 제시하였다.

The Biological Response Modifiers Advisory Committee (Committee) met on February 27, 2003³, to discuss issues related to the use of unrelated allogeneic hematopoietic stem/progenitor cells derived from placental/umbilical cord blood for hematopoietic reconstitution. At the meeting, FDA provided an analysis of clinical outcome data submitted to FDA regarding the safety and effectiveness of cord blood for hematopoietic reconstitution. Guest experts provided the most recent data on clinical studies of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in children and adults.

위원회의 논의는 다음에 초점을 맞추었다.

The Committee’s deliberations focused on:

FDA는 제출된 정보와 이 주제에 관한 방대한 발표 문헌을 검토·평가하여, 그 데이터가 다음 적응증에 대한 HPC, Cord Blood의 안전성과 유효성을 확립하기에 충분하다고 판단하였다: 혈액 악성종양, 헐러 증후군(MPS I), 크라베병(구상세포 백질이영양증), X-연관 부신백질이영양증을 포함한 일부 리소좀 축적 및 퍼옥시좀 효소 결핍 질환, 원발성 면역결핍질환, 골수부전, 베타 지중해빈혈. 이 데이터로 이들 제품의 시설·가공 관리와 제품 특성에 관한 권고를 마련할 수 있었다. 이에 따라 FDA는 2009년 10월 2009년 허가 가이던스를 발행하였다. 이 가이던스는 HPC, Cord Blood BLA의 화학·제조·품질관리(CMC) 항과 시설 설명 항에 제출할 정보의 내용과 형식에 관한 권고를 제공하였다.

We reviewed and assessed the submitted information as well as the large body of published literature on this subject, and determined that the data were sufficient to establish the safety and effectiveness of HPC, Cord Blood for the following indications: hematological malignancies; certain lysosomal storage and peroxisomal enzyme deficiency disorders including Hurler Syndrome (MPS I); Krabbe Disease (Globoid Leukodystrophy), and X-linked Adrenoleukodystrophy; primary immunodeficiency diseases; bone marrow failure; and beta thalassemia. The data permitted the development of recommendations for establishment and processing controls and product characteristics for these products. Accordingly, in October 2009, we published the 2009 licensure guidance. The guidance provided recommendations on the content and format of information to be submitted in BLAs for HPC, Cord Blood in the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) section, and the establishment description section.

2009년 허가 가이던스를 알리는 연방관보 공고에서 FDA는 HPC, Cord Blood에 대한 IND 및 BLA 요건의 단계적 시행 기간을 2011년 10월 20일 이후 끝낼 계획이라고도 밝혔다.

In the Federal Register notice announcing the 2009 licensure guidance, FDA also stated that it planned to end the phased-in implementation period for IND and BLA requirements for HPC, Cord Blood, after October 20, 2011.

이 가이던스에 담긴 적응증은 2009년 허가 가이던스의 범위에 열거된 적응증과 다르다. 이 차이는 FDA가 이전 docket 데이터를 다시 검토하고 2011년 9월 세포·조직·유전자치료 자문위원회 회의 내용을 검토한 결과이다(참고문헌 1).

The indication contained in this guidance differs from the indications listed in the scope of the 2009 licensure guidance. This difference is a result of the Agency’s re-examination of the legacy docket data and the Agency’s consideration of the proceedings of the September 2011 meeting of the Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee (Ref. 1).

이 문서는 HPC, Cord Blood BLA의 CMC 항과 시설 설명 항에 제출할 정보의 내용과 형식에 관한 지침을 제공한다.

This document provides guidance on the content and format of information to be submitted in your BLA for HPC, Cord Blood in the CMC section, and the establishment description section.

신청자와 신청자의 HPC, Cord Blood 제품에는 모든 적용 규제 요건이 적용되며, 생물의약품 허가를 신청할 때에는 허가 전 실태조사가 포함된다(PHS법 42 U.S.C. § 262). FDA는 비혈연 동종 사용용 HPC, Cord Blood를 FD&C법에 따른 의약품이자 PHS법에 따른 생물의약품으로 규제하므로, 신청자는 이들 법에 따라 공포된 적용 규정을 따라야 한다.

You and your HPC, Cord Blood product are subject to all applicable regulatory requirements; and, when applying for a biologics license, this includes a prelicense inspection (42 U.S.C. § 262 of the PHS Act). Because we regulate HPC, Cord Blood for unrelated allogeneic use as a drug under the FD&C Act and as a biological product under the PHS Act, you must follow the applicable regulations promulgated under these acts.

HPC, Cord Blood에 적용되는 규정에는 다음 CFR 조항이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

Regulations applicable to HPC, Cord Blood include, but are not limited to, the following sections of the CFR:

제대혈과 HPC, Cord Blood는 21 CFR 1271.3(d)에 정의된 HCT/P로 본다. 제대혈 채취와 HPC, Cord Blood 제조에는 21 CFR 1271에서 HCT/P에 대해 공포된 규정이 적용된다. 이 규정은 등록 및 품목 등재, 공여자 적격성, 현행 우수 조직 관리기준을 포괄한다. HPC, Cord Blood 제조에서 21 CFR 1271의 규정이 21 CFR 210, 211, 600 또는 610의 요건과 상충하는 경우에는 HPC, Cord Blood에 더 구체적으로 적용되는 규정이 더 일반적인 규정에 우선한다.

Cord blood and HPC, Cord Blood are considered HCT/Ps, defined in 21 CFR 1271.3(d). In the collection of cord blood and the manufacture of HPC, Cord Blood, the regulations promulgated for HCT/Ps in 21 CFR Part 1271 apply. These regulations encompass registration and listing, donor eligibility, and current good tissue practices. For the manufacture of HPC, Cord Blood, in the event that a regulation in 21 CFR Part 1271 is in conflict with a requirement in 21 CFR Parts 210, 211, 600, or 610, the regulations more specifically applicable to HPC, Cord Blood will supersede the more general.

현행 우수 조직 관리기준(CGTP) 요건은 HCT/P에 의한 감염성 질환의 유입, 전파 또는 확산을 막기 위해 HCT/P 제조에 쓰이는 방법과 시설 및 관리를 규율한다(21 CFR 1271.150(a)). 제대혈과 HPC, Cord Blood는 HCT/P이므로 이 규정은 제대혈과 HPC, Cord Blood 모두에 적용된다.

The current good tissue practice (CGTP) requirements govern the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture of HCT/Ps to prevent the introduction, transmission, or spread of communicable diseases by HCT/Ps (21 CFR 1271.150(a)). Because cord blood and HPC, Cord Blood are HCT/Ps, these provisions are applicable to both cord blood and HPC, Cord Blood.

21 CFR 210 및 211의 CGMP 요건은 의약품이 안전성에 관한 FD&C법 요건을 충족하고, 표방하거나 표시한 확인 및 함량을 지니며, 품질 및 순도 특성을 충족하도록 하기 위해 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 쓰이는 방법과 시설 또는 관리를 규율한다. 이 규정의 범위가 더 넓으므로 21 CFR 210 및 211의 CGMP 규정 대부분이 신청자의 HPC, Cord Blood에 적용될 것이다. 또한 이 규정의 범위가 넓으므로 CGTP는 대부분 더 넓은 CGMP 요건에 포함될 것이다. 이 CGMP 요건을 준수하면 적용 CGTP 요건도 준수하게 될 것이다.

The CGMP requirements, in 21 CFR Parts 210 and 211, govern the methods to be used in, and the facilities or controls to be used for, the manufacture, processing, packing, or holding of a drug to ensure that such drug meets the requirements of the FD&C Act as to safety, has the identity and strength, and meets the quality and purity characteristics that it purports or is represented to possess. Due to the broader scope of these regulations, most of the CGMP regulations under 21 CFR Parts 210 and 211 would be applicable to your HPC, Cord Blood. Additionally, due to the broad scope of the regulations, for the most part, CGTP would be subsumed under the broader CGMP requirements. Compliance with these CGMP requirements would result in compliance with applicable CGTP requirements.

이 가이던스의 VII항에는 시설 등록 및 품목 등재에 관한 해당 규정의 적용 권고와 HPC, Cord Blood 제조에 관한 구체적 권고가 담겨 있다. BLA 제출 정보를 정리할 때 VII항을 참고자료로 사용하여야 한다. FDA는 생물의약품에 적용되는 규정의 해당 CGMP 조항을 인용하였다. 21 CFR 1271의 조항은 CGMP 요건에 대응하는 조항이 없을 때에만, 해당 CGTP 조항에 주의를 환기하기 위해 표시하였다.

Section VII. of this guidance contains recommendations for application of the appropriate regulations for establishment registration and listing, and specific recommendations for manufacturing HPC, Cord Blood. You should use section VII. as a reference for compiling information for submission of your BLA. We have referenced the appropriate CGMP sections of the regulations that apply to biological products. We have indicated a section from 21 CFR Part 1271 only when there is not a corresponding section in the CGMP requirements, in order to bring that CGTP section to your attention.

Form FDA 356h(Application to Market a New Drug, Biologic, or an Antibiotic Drug for Human Use)를 제출하여야 한다.⁴

You should submit a Form FDA 356h - Application to Market a New Drug, Biologic, or an Antibiotic Drug for Human Use.⁴

21 CFR 600.2(a)에 따라 작성한 신청서를 다음 주소로 제출하여야 한다. Document Control Center (HFM-99), Center for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 1401 Rockville Pike, Suite 200N, Rockville, MD 20852-1448.⁵

Pursuant to 21 CFR 600.2(a), you must submit your completed application to: Document Control Center (HFM-99) Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike, Suite 200N Rockville, MD 20852-1448.⁵

Form FDA 356h에 따라 최소한 다음 정보를 모두 넣어야 한다.

In accordance with Form FDA 356h, at a minimum, you must include all of the following information:

다음도 제출하여야 한다.

You should also provide the following:

Form FDA 356h 첫 쪽의 Establishment Information 란에 실태조사를 받을 준비가 되었는지 표시한다.

Under Establishment Information on page one of Form FDA 356h, please indicate if you are ready for inspection.

신청서를 제출하기 전에 밸리데이션 계획을 FDA에 제출하여 검토를 받는 것을 고려할 수 있다. 밸리데이션 계획을 논의하기 위해 세포·조직·유전자치료실(Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapy)에 BLA 전 회의를 요청할 수도 있다.

You may consider submitting to FDA a validation plan for review prior to submitting your application. You may also request a pre-BLA meeting with the Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapy, to discuss your validation plan.

FDA는 제출물을 받으면 제출된 SOP와 밸리데이션 데이터를 포함하여 허가신청서를 심사한다. FDA는 완전한 신청서를 받은 뒤 가능한 한 빨리 허가 전 실태조사 일정을 잡아 적용 규정 준수 여부를 확인한다. 제출된 신청서가 완전하지 않으면 FDA는 추가로 제출하여야 할 정보를 알려 준다.

Upon receiving your submission we will review your license application, including the submitted SOPs and validation data. As soon as possible after receiving a complete application, we will schedule a pre-license inspection to verify that you are in compliance with the applicable regulations. If the submitted application is not complete, we will identify/advise you of the additional information that you will need to submit.

이 항은 BLA의 CMC 항에 제출할 정보의 내용과 형식에 관한 지침을 제공한다.

This section provides guidance on the content and format of information to be submitted in the CMC section of your BLA.

신청서의 이 항에는 제품의 안전성, 순도, 역가, 확인에 관한 정보를 제공하는 구체적 시험과 예상 결과에 대한 설명이 있어야 한다. 표 A는 docket 번호 FDA-1997-N-0010(이전 docket 번호 97N-0497)으로 FDA에 제출된 임상 데이터를 얻는 데 쓰인 제대혈과 HPC, Cord Blood의 설명과 특성(즉, 수행된 시험과 그 결과)을 제시한다. 이 임상 데이터는 HPC, Cord Blood의 안전성, 순도, 역가를 입증한다. BLA를 뒷받침하는 데 이 임상 데이터에 근거하려면 권장 시험이나 그 밖의 적절한 시험을 사용하여 비슷한 시험 결과를 얻어야 할 것이다. 또한 이 가이던스 VII.B.14.a.항에서 설명하는 출하 기준을 이 항에 포함하여야 한다.

This section of the application should contain a description of the specific tests and expected results that will provide information regarding the safety, purity, potency, and identity of the product. Table A provides the description and characteristics of the cord blood and HPC, Cord Blood (i.e., tests performed and the results) used to obtain the clinical data submitted to FDA in docket number FDA-1997-N-0010 (Legacy Docket number 97N-0497). These clinical data demonstrate the safety, purity, and potency of HPC, Cord Blood. You would be expected to obtain similar test results using the recommended or other appropriate tests in order to rely on these clinical data in support of your BLA. In addition, release specifications as described in section VII.B.14.a. of this guidance should be included in this section.

이 항에는 신청자와 계약, 합의 또는 그 밖의 약정을 맺고 제조 단계를 수행하는 제조업자를 포함하여 각 제조업자의 이름, 주소, 전화번호, FDA 등록번호와 그 밖의 관련 조직 정보를 넣어야 한다. 이러한 조직에는 신청자의 대리인 역할을 하는 모든 채취 기관과, 관련 감염성 질환 병원체에 대한 공여자 검체 시험 및 제품 무균시험을 수행하는 시험실이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

This section should include the name(s), address(es), telephone number(s), FDA registration number(s), and other pertinent organizational information for each manufacturer, including those under contract, agreement, or other arrangement with you to perform a manufacturing step. These organizations include, but are not limited to, all collection sites that act as your agent(s) and laboratory(ies) performing testing of donor samples for relevant communicable disease agents and product sterility testing.

가공 장소마다 HPC, Cord Blood 가공에 쓰이는 구역에 대한 설명을 제출하여야 한다. 서술형 설명과 함께 시설의 전체 배치를 보여 주는 평면도를 제출하여야 한다. 평면도는 생산 흐름을 한눈에 볼 수 있고 특별한 우려(제품 품질에 미칠 수 있는 영향)를 일으킬 수 있는 인접 작업을 식별할 수 있을 만큼 명확하여야 한다. 채취 기관의 평면도는 제출할 필요가 없다.

For each processing location, a description of the area(s) used for processing of HPC, Cord Blood should be provided. A floor diagram of the general layout of the facility should be submitted along with the narrative description. The floor diagram(s) should be sufficiently clear to enable the visualization of the production flow and to identify adjacent operations that may create particular concerns (potential impact on product quality). Submission of a floor diagram is not necessary for collection sites.

HPC, Cord Blood 가공 작업을 수행하는 모든 구역에 대해, 오염 또는 교차오염을 막기 위해 취한 예방 조치에 관한 다음 정보를 제출하여야 한다.

For all areas in which operations for the processing of HPC, Cord Blood are performed, you should provide the following information concerning precautions taken to prevent contamination or cross-contamination:

21 CFR 601.2에 따라 제조 및 관리에 관한 상세한 설명을 제출하여야 한다. Form FDA 356h의 이 항에는 공여자 선정 및 제대혈 채취, 가공 시설로의 제대혈 운반, 가공, 시험, 보관, 등록기관(registry) 등재 및 HPC, Cord Blood 선정 관리, HPC, Cord Blood 운송 및 취급을 포함한 모든 관련 SOP를 제출하여야 한다.

In accordance with 21 CFR 601.2, you must submit a detailed description of the manufacturing and controls. In this section of Form FDA 356h, you should submit all relevant SOPs, including donor selection and cord blood collection, cord blood transport to the processing facility, processing, testing, storage, registry listing and HPC, Cord Blood selection management, and HPC, Cord Blood shipping and handling.

허가신청서와 함께 다음 핵심 작업 수행에 관한 상세한 SOP를 제출하여야 한다.

You should submit with your license application detailed SOPs for performance of the following critical operations:

다음 제조 및 투여 단계에 대한 상세한 밸리데이션 데이터 요약을 제출하여야 한다.

You should submit a detailed validation data summary for the following manufacturing and administration steps:

상세한 밸리데이션 요약에는 이 가이던스 V.B.항에서 앞서 설명한 제품 특성을 충족하는 HPC, Cord Blood 단위를 일관되게 제조하고 해동할 수 있음을 입증하기 위해, 연속된 별개의 HPC, Cord Blood 단위 최소 3개의 제조, 해동, 동결보호제 제거 데이터가 들어 있어야 한다.

The detailed validation summary should include data from the manufacture, as well as the thawing and cryoprotectant removal of a minimum of three consecutive, separate HPC, Cord Blood units to demonstrate that you are able to consistently manufacture and thaw those HPC, Cord Blood units that meet the product characteristics described previously in section V.B. of this guidance.

공정 밸리데이션에 관한 추가 정보는 이 가이던스 VII.B.10.항에 있다.⁷

Additional information on process validation is in section VII.B.10. of this guidance.⁷

이 항에는 제조공정 흐름을 시각적으로 완전하게 나타낸 자료를 제출하여야 한다. 흐름도에는 생산 단계, 사용 설비와 자재, 가공이 이루어지는 실 또는 구역(신청서 다른 항의 도면을 참조할 수 있음), 각 단계에서 제품에 대해 수행하는 공정 중 관리 및 시험의 완전한 목록이 나타나야 한다. 공정 중 보류 단계를 시간 및 온도 한도와 함께 넣어야 한다.

In this section, a complete visual representation of the manufacturing process flow should be provided. The flow chart should show the steps in production, equipment and materials used; room or area where the processing is performed (may make reference to diagrams in other sections of the application); and a complete list of the in-process controls and tests performed on the product at each step. In-process holding steps should be included, with time and temperature limits indicated.

흐름도에는 층류 장치에서의 개방 이송처럼 단계 사이에 제품을 옮기는 방법에 관한 정보도 넣어야 한다(또는 서술형 설명을 함께 붙인다). 더 자세한 공정 정보는 신청서의 다른 항을 참조할 수 있다. 특정 구역 전용 설비가 있으면 이를 밝혀야 한다.

The flow chart should also include information (or be accompanied by a descriptive narrative) on the methods used to transfer the product between steps, such as open transfers under laminar flow units. Reference may be made to other sections of the application for more detailed process information. If equipment is dedicated to specific areas, it should be identified.

사전 멸균된 설비와 용기를 사용할 경우, 해당 품목의 설명, 일회용 여부, 멸균 방법을 제출하여야 한다.

If presterilized equipment and containers are going to be used, you should provide a description of the item, whether it is single-use, and how the item is sterilized.

설비를 자체적으로 멸균할 경우, 설비 멸균에 쓰이는 모든 공정의 밸리데이션 연구에 대한 설명과 문서를 제출하여야 한다. 따른 절차를 열거하여야 한다. 정보는 1994년 11월자 FDA “Guidance for Industry: For the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products”(참고문헌 2)에서 설명한 대로 제출하여야 한다.

If equipment is going to be sterilized in-house, you should provide a description and documentation of the validation studies for any processes used for equipment sterilization. The procedures followed should be listed. Information should be submitted as described in FDA’s “Guidance for Industry: For the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products” dated November 1994 (Ref. 2).

이 항에는 다음에 관한 설명이 있어야 한다.

This section should contain descriptions of:

모니터링하는 모든 공정 변수를 간단히 설명하여야 한다. 채취, 농축, 동결보존 중에 무균 상태를 유지하고 오염을 막기 위해 취한 예방 조치를 설명하여야 한다. 바이오버든/무균 모니터링 절차에 대한 설명을 넣어야 한다. 공정 단계의 조건과 시간 한도도 설명하여야 한다.

You should provide a brief description of all process parameters that are monitored. A description should be provided of the precautions taken to maintain aseptic conditions and prevent contamination during collection, concentration, and cryopreservation. A description of the procedures used to monitor bioburden/sterility should be included. You should also provide a description of the conditions and time limits for process steps.

생물의약품 생산 공정의 작성 완료된 배치 기록을 넣어야 한다.

A completed batch record of the process of production of the biologic product should be included.

용기마개 시스템은 함께 제품을 담고 보호하는 포장 구성요소를 말하며, 보관 백, 밀봉, 마개, 투여 포트, 외포장, 투여 부속품, 용기 라벨을 포함하되 이에 한정되지 않는다(참고문헌 3).

The container closure system refers to the packaging components that together contain and protect the product, including, but not limited to, storage bags, seals, stoppers and administration ports, overwraps, administration accessories, and container labels (Ref. 3).

용기 및 마개 시스템과 그것의 HPC, Cord Blood와의 적합성에 대한 설명을 제출하여야 한다. 허가신청서에는 공급업체, 주소, 적합성·독성·생물학적 시험 결과에 관한 상세 정보가 있어야 한다. 또는 이 정보를 위해 신약 허가신청, 510(k) 시판 전 신고 또는 원료의약품 등록자료(DMF)를 참조할 수 있다. 제안한 유효기간 동안의 용기 및 마개 완전성에 관한 근거를 제출하여야 한다.

You should submit a description of the container and closure system, and its compatibility with the HPC, Cord Blood. The license application should include detailed information concerning the supplier(s), address(es), and the results of compatibility, toxicity, and biological tests. Alternately, a new drug application, 510(k) premarket notification, or drug master file may be referenced for this information. Evidence of container and closure integrity should be provided for the duration of the proposed dating period.

관련 감염성 질환 병원체 및 질환 시험에는 FDA가 허가, 승인 또는 인증한 적절한 공여자 선별 시험을 제조사 지침에 따라 사용하여야 한다. 필수 시험은 1988년 임상검사실 개선법 수정안(42 U.S.C. 263a)(CLIA) 및 42 CFR 493에 따라 인체 검체에 대한 해당 시험을 수행하도록 인증받았거나, 메디케어·메디케이드 서비스센터가 정한 동등한 요건을 충족한 시험실에서 수행하여야 한다(21 CFR 1271.80(c)). 신청서의 이 항에는 신청자(또는 수탁 시험실)가 관련 감염성 질환 병원체 및 질환에 대해 산모 검체를 시험하는 데 수행하는 시험법을 사용한 FDA 허가, 승인 또는 인증 시험 키트의 이름과 제조사를 포함하여 열거하여야 한다. 시험실을 밝히고 그 인증에 관한 정보(예: CLIA 인증번호)도 제출하여야 한다.

Appropriate FDA licensed, approved, or cleared donor screening tests must be used to test for relevant communicable disease agents and diseases in accordance with the manufacturer’s instructions. The required testing must be performed by a laboratory that either is certified to perform such testing on human specimens under the Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (42 U.S.C. 263a) (CLIA) and 42 CFR Part 493, or has met equivalent requirements as determined by the Centers for Medicare and Medicaid Services (21 CFR 1271.80(c)). In this section of your application, you should list the assays that you (or your contract laboratory) perform to test the maternal sample for relevant communicable disease agents and diseases, including the name and manufacturer of the FDA licensed, approved, or cleared test kits used. You should also identify and provide information regarding the certification of the testing laboratory (e.g., CLIA certification number).

신청서의 이 항에는 완제품의 확인, 순도, 함량 및/또는 역가와 로트 간 일관성을 보장하기 위해 선정한 그 밖의 모든 시험방법과 HPC, Cord Blood에 사용하는 기준에 대한 설명을 제출하여야 한다. 연속된 배치 최소 3개의 시험성적서와 분석 결과를 제출하여야 한다. 가능하면 FDA가 승인, 허가 또는 인증한 시험 키트와 시약을 사용하여야 한다. 신청서에 설명하여야 할 그 밖의 시험방법의 예는 다음과 같다.

In this section of your application, you should provide a description of all other test methods selected to ensure the identity, purity, strength and/or potency, as well as the lot-to-lot consistency of the finished product and the specifications used for the HPC, Cord Blood. Certificates of analysis and analytical results for at least three consecutive batches should be provided. You should use FDA approved, licensed, or cleared test kits and reagents, where available. Examples of the other test methods that you should describe in your application include:

제품의 출하 가능 여부를 판정하는 데 쓰는 각 방법의 특이성, 민감도, 변동성을 밸리데이션한 연구의 결과를 제출하여야 한다. 해당되는 경우 표준품과 그 밸리데이션에 대한 설명을 포함하여야 한다. 공정서에 수재된 분석법은 해당 인용 출처를 제시하여야 한다.

You should provide the results of studies validating the specificity, sensitivity, and variability of each method used for determining whether a product can be made available for distribution. Where applicable, this should include descriptions of reference standards and their validation. For analytical methods in compendial sources, you should provide the appropriate citations.

시험방법 밸리데이션에 관한 추가 정보는 이 가이던스 VII.B.14.항에 있다.⁸

Additional information on methods validation is found in section VII.B.14. of this guidance.⁸

이 항에는 HPC, Cord Blood 제품의 대표 표시기재 초안을 제출하여야 한다. HPC, Cord Blood에 필요한 라벨과 표시기재는 이 가이던스 VII.B.12.항에 설명되어 있다.

In this section you should provide representative draft labeling for your HPC, Cord Blood product. A description of the required labels and labeling for HPC, Cord Blood is provided in this guidance in section VII.B.12.

21 CFR 25에 규정된 환경 평가, 또는 제외 근거를 붙인 범주적 제외 요청을 제출하여야 한다. 환경 평가가 적절한 경우, 검토 중인 조치에 대한 설명을 포함하고 제품의 제조와 폐기에 관련된 모든 구성요소를 다루어야 한다.

An environmental assessment, as outlined in 21 CFR Part 25, or a request for a categorical exclusion with the basis for the exclusion, should be submitted. If an environmental assessment is appropriate, it should include a description of the action that is being considered and should address all the components involved in the manufacture and disposal of the product.

이 항은 BLA의 시설 설명 항에 제출할 정보의 내용과 형식에 관한 지침을 제공한다.

This section provides guidance on the content and format of information to be submitted in the establishment description section of your BLA.

제조 장소마다 시설의 전체 배치를 보여 주는 평면도를 넣어야 한다. 각 평면도 및/또는 첨부 서술형 설명에 다음 정보를 제출하여야 한다.

For each manufacturing location, a floor diagram should be included that indicates the general layout of the facility. The following information should be provided on each floor diagram and/or in an accompanying narrative:

채취 기관의 평면도는 필요하지 않다.

A floor diagram of the collection site(s) is not necessary.

생산용수를 구매하여 제조에 사용한다면, 제조(공정의 각 단계)와 제품 접촉 설비 및 용기·마개 헹굼에 사용하는 물의 품질을 설명하여야 한다. 여기에는 병입/포장된 물도 포함된다.

If the water for production is being purchased for manufacturing, you should provide a description of the water quality used in manufacturing (at each stage in the process) and rinsing of product contact equipment and containers/closures. This includes bottled/packaged water.

물을 현장에서 제조한다면, 밸리데이션 요약과 일상 모니터링 프로그램을 포함한 용수 시스템의 일반적 설명을 제출하여야 한다.

If the water is being manufactured on site, you should provide a general description of the water system(s), including the validation summary and routine monitoring program.

다음 정보를 포함하여야 한다.

You should include the following information:

이 항에는 제조 장소에서의 제대혈 채취와 가공에 대한 여러 관리와 모니터링에 관한 정보가 있어야 하며, 다음을 포함한다.

This section should contain information on the various controls and monitoring for the collection and processing of cord blood at the manufacturing locations, including:

이 항에는 핵심 제조공정을 제어하는 컴퓨터 시스템에 관한 정보가 있어야 한다. 예를 들어 공여자 적격성 선별 및 시험 결과 기록, HPC, Cord Blood 단위와 관련 검체의 유통 추적에 쓰이는 컴퓨터 시스템, 속도 제어 동결·보관·인출 자동화 시스템, 그리고 HPC, Cord Blood 제조에 사용하는 그 밖의 모든 자동화 시스템에 관한 정보를 제출하여야 한다. 시스템 개발자를 자체 개발인지 수탁자/공급업체인지와 함께 밝혀야 한다. 제출 정보에는 컴퓨터 시스템 변경 절차에 대한 간단한 설명도 포함하여야 한다. 이들 시스템마다 컴퓨터로 제어되는 제조 단계의 목록을 제출하여야 한다.

This section should contain information on computer systems that control critical manufacturing processes. For example, you should provide information for computer systems used for recording results of donor eligibility screening and testing; tracking the distribution of HPC, Cord Blood units and associated samples; automated systems for controlled-rate freezing, storage, and retrieval; and any other automated systems you use to manufacture your HPC, Cord Blood. The developer of the system should be identified, whether in-house or contractor/vendor. The information provided should also include a brief description of procedures for making changes to the computer system. For each of these systems a list of manufacturing steps that are computer-controlled should be provided.

이 항에는 이들 시스템 각각에 대한 밸리데이션/검증 요약도 있어야 하며, 다음을 포함한다⁹.

This section should also contain a validation/verification summary for each of these systems, which includes⁹:

신청서 CMC 항에서 요청한 정보를 보완하기 위해 오염과 교차오염을 막는 방법에 관한 다음 정보를 제출하여야 한다.

The following information regarding methods to prevent contamination and cross-contamination should be provided to supplement the information requested in the CMC section of the application.

세척 절차와 사용하는 세척 시약을 간단히 설명하여야 한다. 이 항에는 제품 잔류물 제거에 대한 세척 밸리데이션을 성공적으로 완료하였다는 확인서도 있어야 한다.

You should provide a brief description of the cleaning procedures and cleaning reagents used. This section should also contain a certification that the cleaning validation for removal of product residues has been successfully completed.

이 항에는 제품 오염을 막도록 설계된, 구역, 제조 작업, 인원, 설비, 폐기물에 대한 분리 및 봉쇄 절차의 설명이 있어야 한다. 분리와 봉쇄를 유지하기 위해 적용한 특징을 논의하여야 한다. 이러한 특징에는 다음이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

This section should contain a description of segregation and containment procedures for areas, manufacturing operations, personnel, equipment and waste materials designed to prevent contamination of products. You should discuss the features that are employed to maintain segregation and containment. These features might include but are not limited to:

용기 완전성이 깨져 제품이 설비 위로 새어 나왔을 때, 밀폐 용기에 든 물질을 가공하는 데 쓰인 설비의 제염 및 세척 절차.

Procedures for decontamination and cleaning of equipment used to process material in closed containers when there is a breach in the container integrity and leakage of product onto the equipment.

운영을 시작한 후 5일 이내에, 21 CFR 1271 Subpart B의 등록 및 품목 등재 절차에 따라 시설을 등록하고 시설이 제조하는 모든 HCT/P의 목록을 제출하여야 한다(21 CFR 1271.21 참조). 등록된 시설인 신청자가 제대혈을 채취하여 가공을 위해 보내 주는 개인과 계약, 합의 또는 그 밖의 약정을 맺었다면, 그 개인은 따로 등록하거나 품목을 등재할 필요가 없다. 다만 그 개인은 그 밖의 모든 적용 요건을 준수하여야 한다(21 CFR 1271.15(f)).

Within five days after beginning of operations, you must register and submit a list of every HCT/P that your establishment manufactures, following the registration and listing procedures in 21 CFR Part 1271 Subpart B (see 21 CFR 1271.21). If you, the registered establishment, contract with or have an agreement or other arrangement with an individual to collect and send to you cord blood for processing, that individual does not have to register or list independently; however, that individual must comply with all other applicable requirements (21 CFR 1271.15(f)).

이 가이던스에서 앞서 밝힌 바와 같이, 제조업자인 신청자는 제대혈 채취와 HPC, Cord Blood 제조에 적용되는 모든 규정을 따라야 한다. FDA는 HPC, Cord Blood로 추가 가공하기 위해 채취한 제대혈을 중간체로 본다. 중간체, 원료의약품 또는 이른바 활성 약리 성분(API)의 제조를 규율하는 구체적 규정은 없지만, 법정 CGMP(FD&C법 501(a)(2)(B)항) 준수는 요구된다. 따라서 HPC, Cord Blood로 추가 가공하기 위한 제대혈 채취에는 501(a)(2)(B)항, 즉 법정 CGMP가 적용될 것이다. FD&C법의 이 조항은 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 쓰이는 방법과 시설 또는 관리가 CGMP에 부합하거나 CGMP에 부합하게 운영되어야 한다고 규정한다.

As previously noted in this guidance, you, the manufacturer, must follow all regulations applicable to cord blood collection and manufacture of HPC, Cord Blood. FDA considers umbilical cord blood collected for further processing into HPC, Cord Blood to be an intermediate product. While there are no specific regulations governing the manufacture of intermediates, drug substances or what are termed active pharmaceutical ingredients, compliance with statutory CGMP (Section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act) is required. Accordingly, for collection of cord blood for further processing into HPC, Cord Blood, Section 501(a)(2)(B) or statutory CGMP would be applied. This section of the FD&C Act mandates that methods used in, or the facilities or controls used for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug must conform or be administered in conformity with CGMP.

HPC, Cord Blood에 직접 적용되지는 않지만, 2001년 8월자 FDA 가이던스 “Guidance for Industry: Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients”(참고문헌 4)는 중간체, 원료의약품, 활성 약리 성분 제조의 우수 제조 관행에 관한 권고를 제공한다.

Though not specifically applicable to HPC, Cord Blood, the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients” dated August 2001 (Ref. 4), provides recommendations for good manufacturing practices for the manufacture of intermediates, drug substances, and active pharmaceutical ingredients.

제대혈 채취와 HPC, Cord Blood 제조에는 CGTP와 21 CFR 1271의 그 밖의 적용 조항이 적용된다. 21 CFR 210 및 211의 CGMP 규정은 완성된 제형으로 정의되는 완제의약품(21 CFR 210.3(b)(4))의 제조에 적용된다. 따라서 HPC, Cord Blood 제조에 적용되는 규정에는 21 CFR 210 및 211의 CGMP, CGTP와 21 CFR 1271의 그 밖의 적용 조항, 21 CFR 600~680에 담긴 생물의약품 관련 적용 규정이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. HPC, Cord Blood 제조에는 대부분 CGMP 규정이 적용될 것이다. CGMP 규정이 더 포괄적으로 작성되어 CGTP 규정을 포함하기 때문이다.

For the collection of cord blood as well as manufacture of HPC, Cord Blood, the CGTP and other applicable provisions in 21 CFR Part 1271 apply. The CGMP regulations in 21 CFR Parts 210 and 211 are applicable to the manufacture of a drug product, which is defined as the finished dosage form (21 CFR 210.3(b)(4)). Accordingly, for the manufacture of HPC, Cord Blood, applicable regulations include, but are not limited to, the CGMP in 21 CFR Parts 210 and 211, CGTP and other applicable provisions in 21 CFR Part 1271, and applicable regulations for biologics contained in 21 CFR Parts 600 through 680. For the most part, in the manufacture of HPC, Cord Blood, the CGMP regulations will be applied because they are more broadly drafted and subsume the CGTP regulations.

HPC, Cord Blood 제조에 적용되는 CGMP 규정은 21 CFR 211의 11개 Subpart에 담겨 있으며, 이 가이던스의 이 항은 이 Subpart를 따라 구성하였다.

The CGMP regulations applicable to the manufacture of your HPC, Cord Blood are contained in eleven subparts in 21 CFR Part 211, and this section of the guidance is formatted to follow these subparts:

제대혈 채취와 HPC, Cord Blood 제조에 적용되는 CGTP 규정은 21 CFR 1271의 두 Subpart에 담겨 있으며, 이 가이던스의 이 항은 이 Subpart를 따라 구성하였다.

The CGTP regulations applicable to the collection of the cord blood as well as the manufacture of HPC, Cord Blood are contained in two subparts in 21 CFR Part 1271, and this section of the guidance is formatted to follow these subparts:

또한 21 CFR 1271 Subpart A – 일반 규정과 Subpart B – 등록 및 품목 등재 절차가 HPC, Cord Blood에 적용된다. 그러나 21 CFR 1271 Subpart E – § 1271.10에 기술된 시설에 대한 추가 요건(보고 요건 및 표시)과 Subpart F – § 1271.10에 기술된 시설의 실태조사 및 집행은 이 가이던스에서 설명하는 HPC, Cord Blood 제품에 적용되지 않는다.

In addition, 21 CFR Part 1271 Subpart A – General Provisions, and Subpart B – Procedures for Registration and Listing, are applicable to HPC, Cord Blood. However, 21 CFR Part 1271 Subpart E – Additional Requirements for Establishments Described in § 1271.10 (reporting requirements and labeling), and Subpart F – Inspection and Enforcement of Establishments Described in § 1271.10, are not applicable to HPC, Cord Blood products described in this guidance.

적용 규정에는 서면 절차(이하 “SOP”)에 관한 요건이 많으므로, 모든 SOP를 인원이 이용할 수 있는 한 곳에 모아 두도록 SOP 매뉴얼을 마련하는 것을 고려할 수 있다.

As the applicable regulations contain many requirements for written procedures (hereafter “SOPs”), you may consider establishing an SOP manual so that all SOPs are found in one location available to personnel.

다음 권고는 FD&C법 501(a)(2)(B)항과 HPC, Cord Blood 제조에 적용되는 규정을 준수하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 가이던스가 신청자에게 적용될 모든 규정을 담고 있지 않을 수 있으므로, 모든 규정을 꼼꼼히 검토하여 준수하고 있는지 확인하여야 한다.

The following recommendations are provided to assist you in complying with section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act, as well as regulations applicable to the manufacture of your HPC, Cord Blood. This guidance may not include all the regulations that would apply to you, so you should carefully review all the regulations to ensure that you are in compliance.

21 CFR 1271.45~1271.90에 담긴 공여자 적격성 요건을 준수하여야 한다. 감염성 질환 시험은 채취 후 7일 이내에 제대혈 공여자의 모친에게서 채취한 말초혈액 검체로 수행하여야 한다(21 CFR 1271.80(b)).

You must comply with the donor eligibility requirements contained in 21 CFR 1271.45 through 1271.90. You must perform communicable disease testing using a peripheral blood sample taken from the mother of the cord blood donor within 7 days of collection (21 CFR 1271.80(b)).

공여자 적격성 판정을 내린 뒤에는 정해진 기록을 작성하고 보존하여야 한다(21 CFR 1271.55).

Once a donor eligibility determination has been made, you must create and retain specific records (21 CFR 1271.55).

감염성 질환의 유입, 전파 또는 확산을 막는 방식으로 HPC, Cord Blood를 회수, 가공, 보관, 표시, 포장, 유통하고, 공여자를 선별하고 시험하여야 한다(21 CFR 1271.145).

You must recover, process, store, label, package, and distribute your HPC, Cord Blood, and screen and test donors in a way that prevents the introduction, transmission, or spread of communicable diseases (21 CFR 1271.145).

계약, 합의 또는 그 밖의 약정에 따라 다른 시설에 제조의 어느 단계를 맡긴다면, 그 시설은 해당 제조 단계에 적용되는 요건을 준수하여야 한다(21 CFR 1271.150(c)(1)(ii)).

If you engage another establishment under a contract, agreement, or other arrangement to perform any step in the manufacture, then that establishment must comply with applicable requirements for that manufacturing step (21 CFR 1271.150(c)(1)(ii)).

21 CFR 1271 Subpart C 및 D의 적용 요건에 대해 면제나 대안을 요청할 수 있다(21 CFR 1271.155).

You may request an exemption from or alternative to any requirement in Subparts C and D of 21 CFR Part 1271 that apply (21 CFR 1271.155).

a. 품질관리 부서(QCU)를 두어야 한다. QCU는 품질관리에 관한 직무를 책임지는 사람이나 조직 단위일 수 있다(21 CFR 210.3(b)(15)).

a. You must have a Quality Control Unit (QCU). The QCU may be any person or organizational element responsible for the duties relating to quality control (21 CFR 210.3(b)(15)).

b. QCU는 다음을 갖추어야 한다.

b. The QCU must have:

c. QCU는 다음 책임을 진다.

c. The QCU has the following responsibilities:

맡은 직무를 수행하는 데 필요한 교육, 훈련, 경험 또는 이들의 조합을 갖춘 인원을 충분히 두어야 한다. 인원은 자신이 수행하는 특정 작업과 자신의 직무에 관련된 CGMP에 대해 교육훈련을 받아야 한다(21 CFR 211.25 및 600.10(b)).

You must have an adequate number of personnel with the education, training, and experience, or any combination thereof, required to perform their assigned functions. Personnel must be trained in the specific operations they perform and the CGMP that relate to their functions (21 CFR 211.25, and 600.10(b)).

인원은 적절히 갱의하고 올바른 위생 관행을 지켜야 한다. 감독자가 허가한 인원만 시설의 출입 제한 구역에 들어가야 한다. 제품에 나쁜 영향을 줄 수 있는 명백한 질병이 있는 사람은 그 상태를 감독자에게 보고하고 제품과의 직접 접촉에서 배제되어야 한다(21 CFR 211.28 및 600.10(c)).

Personnel should be properly gowned and practice good sanitation practices. Only personnel authorized by supervisory personnel should enter limited access areas of your facility. Anyone with an apparent illness that could adversely affect the product should report the condition to their supervisor and be excluded from direct product contact (21 CFR 211.28, and 600.10(c)).

신청자의 대리인으로서 제대혈 채취를 수행하는 인원은 적용 CGMP 및 CGTP 요건에 따라 교육훈련을 받아야 한다(21 CFR 211.25(a)). (21 CFR 1271.170도 참조한다.)

Personnel who perform cord blood collection as your agents must be trained according to the applicable CGMP and CGTP requirements (21 CFR 211.25(a)). (See also 21 CFR 1271.170).

HPC, Cord Blood의 적절한 취급, 시험, 투여를 보장하기 위해 이식센터 인원의 교육훈련에 쓸 수 있는 정보와 그 밖의 자료를 제공하는 체계를 마련하여야 한다.

You should develop a system for providing information and other resources that could be used for education and training of transplant center personnel to ensure appropriate handling, testing, and administration of the HPC, Cord Blood.

교육, 훈련 및/또는 경험으로 자격을 갖추고 제대혈은행의 모든 의학적 측면에 대한 책임과 권한을 가진 의료 책임자를 두어야 한다. 원격 채취 시설이 중앙 제대혈은행으로 제대혈을 보내는 경우, 중앙 제대혈은행의 의료 책임자가 원격 채취 시설의 의료 책임자를 겸할 수 있다.

You should have a medical director who is qualified by education, training and/or experience to have responsibility and authority for all medical aspects of the cord blood bank. Where a remote collection facility ships cord blood to a central cord blood bank, the medical director of the central cord blood bank may serve as medical director of the remote collection facility.

교육, 훈련 및/또는 경험으로 자격을 갖추고 제대혈은행의 모든 기술적 측면을 책임지는 시험실 책임자를 두어야 한다.

You should have a laboratory director who is qualified by education, training and/or experience and is responsible for all technical aspects of the cord blood bank.

의료 책임자나 시험실 책임자에게 승인 활동을 맡기기로 한다면, QCU가 그 밖의 책임에 더하여 제품의 승인 및/또는 불승인에 대한 최종 책임을 진다는 점에 유의한다(이 가이던스 VII.B.5.항 참조).

If you choose to designate a medical or laboratory director to perform any authorization activities, we remind you that the QCU has the ultimate responsibility for approval and/or rejection of the product, in addition to its other responsibilities (see section VII.B.5. of this guidance).

HPC, Cord Blood 제조에 적절한 환경 조건, 혼동을 막기 위한 작업의 적절한 분리, 오염과 교차오염을 막기 위한 적절한 위생 SOP를 갖추도록 건물과 시설을 설계하고 유지하여야 한다. 다음을 고려하여야 한다.

You should design and maintain your buildings and facilities to provide adequate environmental conditions for the manufacture of HPC, Cord Blood, adequate segregation of operations to prevent mix-ups, and adequate sanitation SOPs to prevent contamination and cross-contamination. The following should be considered:

HPC, Cord Blood 제조에 쓰이는 건물은 양호한 수리 상태로 유지하여야 한다(21 CFR 211.58).

Buildings used in the manufacture of HPC, Cord Blood must be maintained in a state of good repair (21 CFR 211.58).

HPC, Cord Blood 제조에 사용하는 건물은 청결하고 위생적인 상태로 유지하여야 한다(21 CFR 211.56(a)). 설비, 원료, 제품 용기, 마개, 포장재, 표시재료 또는 제품의 오염을 막도록 설계된 시설 위생관리 SOP가 있어야 한다(21 CFR 211.56(c)).

Buildings used in the manufacture of HPC, Cord Blood must be maintained in a clean and sanitary condition (21 CFR 211.56(a)). There must be SOPs for facility sanitation designed to prevent the contamination of equipment, components, product containers, closures, packaging, labeling materials, or products (21 CFR 211.56(c)).

HPC, Cord Blood 제조에 사용하는 설비는 의도한 용도와 세척 및 유지관리에 맞게 적절히 설계되고, 크기가 충분하며, 알맞은 위치에 있어야 한다(21 CFR 211.63).

Equipment used in the manufacture of HPC, Cord Blood must be of appropriate design, adequate size, and suitably located for its intended use and for its cleaning and maintenance (21 CFR 211.63).

주요 설비는 제조에 사용된 특정 설비를 보여 주도록 생산 기록에서 적절히 식별되어야 한다(21 CFR 211.105(b)).

Major equipment must be properly identified in the production records to show the specific equipment used in the manufacture (21 CFR 211.105(b)).

원료(가공을 위해 받는 제대혈 포함)와 HPC, Cord Blood 용기 및 마개의 접수, 확인, 보관, 취급, 검체 채취, 시험, 승인 또는 부적합 판정을 충분히 자세하게 설명하는 SOP가 있어야 한다. 이 절차를 따라야 한다(21 CFR 211.80(a)).

You must have SOPs describing in sufficient detail the receipt, identification, storage, handling, sampling, testing, and approval or rejection of components (including cord blood that you receive for processing) and HPC, Cord Blood containers and closures. These procedures must be followed (21 CFR 211.80(a)).

시설 안에서 또는 시설 사이에서(예: 채취자에서 가공자로) 제대혈을 운송하는데 그 제대혈이 21 CFR 1271.265(c)에 따라 유통 가능한 상태가 아니라면, 감염성 질환 전파를 막도록 설계된 사전 설정 기준이 충족되었는지 먼저 판단하고 문서화하여야 하며, 제대혈을 격리 상태로 운송하여야 한다(21 CFR 1271.265(b)).

If you ship cord blood within your establishment or between establishments (e.g., collector to processor) and the cord blood is not available for distribution as described in 21 CFR 1271.265(c), you must first determine and document whether pre-established criteria designed to prevent communicable disease transmission have been met, and you must ship the cord blood in quarantine (21 CFR 1271.265(b)).

HPC, Cord Blood 제조에 사용하는 공정을 밸리데이션하고, HPC, Cord Blood 단위가 안전하고 유효하기 위해 필요한 확인, 함량, 품질, 순도를 갖추도록 공정 중 관리와 최종 제품 기준을 설정하여야 한다. 설정되고 밸리데이션된 절차를 변경할 때마다 새로 밸리데이션 시험을 수행하여야 한다. HPC, Cord Blood는 미생물에 오염될 수 있으므로 제품의 무균성이 유지되도록 하는 절차를 갖추어야 한다.

You should validate the processes used to manufacture HPC, Cord Blood and establish in-process controls and final product specifications to ensure that your HPC, Cord Blood units have the identity, strength, quality, and purity necessary to be safe and effective. Whenever an established, validated procedure is modified, you should perform new validation studies. Because HPC, Cord Blood is subject to microbiological contamination, you should have procedures in place to ensure that sterility of the product is maintained.

둘 이상의 공여자에게서 얻은 제대혈은 제조 중에 혼합(물리적으로 접촉시키거나 한 용기에 섞는 것)하여서는 안 된다(21 CFR 1271.220(b)).

Cord blood from two or more donors must not be pooled (placed in physical contact or mixed in a single receptacle) during manufacturing (21 CFR 1271.220(b)).

HPC, Cord Blood 용기 라벨 또는 그 밖의 표시재료는 다음을 갖추어야 한다.

The HPC, Cord Blood container label or other labeling must:

표시를 마친 HPC, Cord Blood 단위는 마무리 작업 중에 용기 및/또는 포장에 올바른 라벨이 붙었는지 검사하여야 한다. 검사 결과는 생산 기록 또는 관리 기록에 문서화하여야 한다.

Labeled HPC, Cord Blood units must be examined during the finishing operations to ensure that the containers and/or packages have the correct label. The results of the examination must be documented in the production or control records.

포장 용기와 운송 용기는 HPC, Cord Blood를 오염과 그 밖에 환경 노출로 인한 해로운 영향으로부터 보호하도록 설계하고 제작하여야 한다.

Packaging and shipping containers must be designed and constructed to protect the HPC, Cord Blood from contamination and other harmful effects of environmental exposure.

운송 중 유지할 적절한 운송 조건을 설정하여야 한다. 동결보존된 HPC, Cord Blood 단위는 적절한 기간 동안 온도를 유지하도록 밸리데이션된 액체질소 냉각 드라이 쉬퍼(dry shipper)로 운송하여야 한다.

You must establish appropriate shipping conditions to be maintained during transit. Cryopreserved HPC, Cord Blood units should be transported in a liquid nitrogen-cooled dry shipper validated to maintain temperature for the appropriate time period.

HPC, Cord Blood는 21 CFR 201.56 및 201.57의 표시기재 요건이 적용되는 전문의약품이다. 명백히 해당하지 않는 항목, 세부 항목 또는 특정 정보는 표시기재에서 생략할 수 있다(21 CFR 201.56(d)(4)). 2013년 2월자 “Guidance for Industry: Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Implementing the Physician Labeling Rule Content and Format Requirements”에 이 표시기재 규정을 이행하는 방법이 안내되어 있다(참고문헌 6).

HPC, Cord Blood is a prescription drug product subject to the labeling requirements in 21 CFR 201.56 and 201.57. Clearly inapplicable sections, subsections, or specific information may be omitted from the labeling (21 CFR 201.56(d)(4)). The “Guidance for Industry: Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Implementing the Physician Labeling Rule Content and Format Requirements” dated February 2013, contains guidance for implementing these labeling provisions (Ref. 6).

HPC, Cord Blood에는 21 CFR 201.56 및 201.57의 표시기재 요건에 더해 21 CFR 610.60(용기 라벨) 및 21 CFR 610.61(포장 라벨)의 라벨 요건이 적용된다. 완전한 용기 라벨은 완전한 라벨을 붙일 수 있는 제품의 직접 용기에 부착하는 라벨이다(21 CFR 610.60). 직접 용기에 완전한 라벨을 붙일 수 없으면 부분 라벨을 사용할 수 있다(21 CFR 610.60(c)). 부분 라벨에는 최소한 21 CFR 610.60(c)에 기술된 특정 정보가 있어야 한다. 부분 라벨이 붙은 직접 용기는 포장 라벨에 필요한 모든 항목이 적힌 포장에 넣어야 한다(21 CFR 610.60(c)). 포장 라벨에는 21 CFR 610.61에 열거된 항목이 있어야 한다.

In addition to the labeling requirements in 21 CFR 201.56 and 201.57, HPC, Cord Blood is subject to the label requirements in 21 CFR 610.60 – Container label; and 21 CFR 610.61 – Package label. A full container label is the label affixed to the immediate container of a product capable of bearing a full label (21 CFR 610.60). A partial label may be used if the immediate container is incapable of bearing a full label (21 CFR 610.60(c)). Partial labels must bear at a minimum specific information described in 21 CFR 610.60(c). Immediate containers bearing partial labels must be placed in a package that bears all of the items required for a package label (21 CFR 610.60(c)). The package label must bear the items listed in 21 CFR 610.61.

이 라벨은 HPC, Cord Blood 제품이 든 포장마다 부착하여야 한다.

This label must be affixed to each package containing an HPC, Cord Blood product.

HPC, Cord Blood는 전문의약품이므로 21 CFR 201.25의 바코드 라벨 요건이 적용된다. 바코드 라벨 요건의 면제를 서면으로 요청할 수 있다(21 CFR 201.25(d) 참조).

Because HPC, Cord Blood is a prescription drug product, it is subject to the bar code label requirements in 21 CFR 201.25. You may request, in writing, an exemption from the bar code label requirements (see 21 CFR 201.25(d)).

허가된 HPC, Cord Blood 단위에는 공여자가 적격으로 판정된 뒤 언제나 정해진 기록이 따라가야 한다(21 CFR 1271.55(a) 및 (b)). 이 동반 기록에는 공여자의 이름이나 공여자를 식별할 수 있는 그 밖의 개인 정보가 들어 있어서는 안 된다(21 CFR 1271.55(c)).

Licensed HPC, Cord Blood units must be accompanied by certain records at all times after a donor has been determined to be eligible (21 CFR 1271.55(a) and (b)). These accompanying records must not contain the donor’s name or other personal information that might identify the donor (21 CFR 1271.55(c)).

공여자와 수혜자 사이에 권장되는 HLA 일치 정도와 권장 HPC, Cord Blood 세포 용량은 HPC, Cord Blood의 용법·용량에서 중요한 고려 사항이므로 이 정보를 표시기재에 제공하여야 한다.

The recommended extent of HLA match between the donor and recipient and the recommended HPC, Cord Blood cell dose are important considerations for HPC, Cord Blood dosage and administration and therefore, this information should be provided in the labeling.

HPC, Cord Blood의 유통을 설명하는 SOP를 수립하고 따라야 하며, 필요할 때 회수를 쉽게 하도록 HPC, Cord Blood 각 로트의 유통 경로를 바로 파악할 수 있는 시스템을 포함하여야 한다(21 CFR 211.150). 다음을 하여야 한다.

SOPs describing the distribution of HPC, Cord Blood must be established and followed and include a system by which the distribution of each lot of HPC, Cord Blood can be readily determined to facilitate its recall if necessary (21 CFR 211.150). You should:

HPC, Cord Blood 보관 온도가 허용 한도 안에 일관되게 있는지 확인하기 위해 보관 온도를 유지·기록하고 기록된 온도를 주기적으로 검토하여야 한다(21 CFR 1271.260(e)).

You must maintain and record storage temperatures and periodically review recorded temperatures to ensure that HPC, Cord Blood storage temperatures are consistently within acceptable limits (21 CFR 1271.260(e)).

원료, 의약품 용기와 마개, 공정 중 물질, 표시재료, HPC, Cord Blood 제품이 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 적절한 표준에 맞도록 과학적으로 타당하고 적절한 기준, 표준, 검체 채취 계획, 시험 절차를 설정하여야 한다. 이러한 절차는 모두 QCU가 검토하고 승인하여야 하며, 모든 일탈은 기록하고 그 타당성을 입증하여야 한다(21 CFR 211.160(a) 및 (b)).

You should establish scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to ensure that components, drug product containers and closures, in-process materials, labeling, and HPC, Cord Blood products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity. All such procedures must be reviewed and approved by your QCU, and any deviation should be recorded and justified (21 CFR 211.160(a) and (b)).

격리 중이거나, 오염되었거나, 부적격으로 판정되었거나 공여자 적격성 판정이 끝나지 않은 공여자에게서 회수되었거나, 그 밖에 감염성 질환 전파를 막도록 설계된 출하 승인 기준에 맞지 않는 HPC, Cord Blood 단위는 허가될 수 없으며 승인된 BLA에 따라 유통 가능하게 할 수 없다.¹⁰

An HPC, Cord Blood unit that is in quarantine, is contaminated, is recovered from a donor who has been determined to be ineligible or for whom a donor-eligibility determination has not been completed, or that otherwise does not meet release criteria designed to prevent communicable disease transmission cannot be licensed and cannot be made available for distribution under the approved BLA.¹⁰

HPC, Cord Blood의 각 로트에 대해 최종 기준에 만족스럽게 맞는지 적절한 시험실 판정이 있어야 한다(21 CFR 211.165).

For each lot of HPC, Cord Blood, there must be appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications (21 CFR 211.165).

필요한 감염성 질환 검사를 모두 수행하여야 하며(21 CFR 1271 Subpart C 참조), 이식용 HPC, Cord Blood 단위를 출하 승인하기 전에 모든 검사 결과가 음성이어야 하고, 매독 검사의 경우 적절한 확인 검사가 음성이어야 한다.¹¹

You must perform all required infectious disease tests (see 21 CFR 1271 Subpart C), and all test results must be negative, or in case of syphilis testing, the appropriate confirmatory test must be negative prior to the release of an HPC, Cord Blood unit for transplantation.¹¹

산모 혈액 검체가 CMV 반응성을 보인 공여자의 HPC, Cord Blood 단위의 출하 승인에 관한 절차를 수립하고 유지하여야 한다(21 CFR 1271.85(b)(2) 참조).

You must establish and maintain a procedure governing the release of an HPC, Cord Blood unit from a donor whose maternal blood sample tests reactive for CMV (see 21 CFR 1271.85(b)(2)).

동결보존 전에 채취한 HPC, Cord Blood 검체로 무균시험을 수행하여야 한다. 시험은 21 CFR 610.12에 따르거나, HPC, Cord Blood에 사용하도록 밸리데이션 또는 확인된 동등한 방법으로 수행하여야 하며(21 CFR 610.9), 무균시험에 부적합한 HPC, Cord Blood 단위를 이식용으로 출하 승인하여서는 안 된다(21 CFR 1271.265(c)(2) 및 21 CFR 211.165(f)).

You should perform sterility testing on a sample of the HPC, Cord Blood taken before cryopreservation. Testing must be performed in accordance with 21 CFR 610.12 or with an equivalent method that has been validated or verified for use with your HPC, Cord Blood (21 CFR 610.9); and you must not release an HPC, Cord Blood unit for transplantation that fails sterility testing (21 CFR 1271.265(c)(2) and 21 CFR 211.165(f)).

HPC, Cord Blood 공여자가 동형접합 혈색소병증을 나타내는지 알려 주는 헤모글로빈 선별 결과를 확보하여야 하며, 이 이상이 있는 HPC, Cord Blood 단위를 이식용으로 출하 승인하여서는 안 된다. 경우에 따라 이식 담당 의사의 요청에 따라 이형접합 혈색소병증 검사를 포함하는 것이 적절할 수 있다.

You should obtain hemoglobin screening results that indicate whether an HPC, Cord Blood donor expresses a homozygous hemoglobinopathy, and you should not release for transplantation an HPC, Cord Blood unit with this abnormality. In some situations it may be appropriate to include testing for heterozygous hemoglobinopathies, at the request of the transplant physician.

밸리데이션된 시험법으로 용량 감소 후 동결보존 전에 HPC, Cord Blood 단위의 유핵세포 중 85% 이상이 생존해 있음을 입증하여야 한다(21 CFR 211.165(a) 및 (e) 참조).

You should demonstrate by a validated assay that at least 85% of the nucleated cells in the HPC, Cord Blood unit are viable after volume reduction and before cryopreservation (see 21 CFR 211.165(a) and (e)).

정상 HPC, Cord Blood 단위에서 조혈 전구세포 표지자 CD34+를 발현하는 생존 유핵세포의 비율은 용량 감소 후 동결보존 전에 총 생존 유핵세포의 0.25% 이상이어야 한다.

The percent of viable nucleated cells expressing the hematopoietic progenitor cell marker CD34+ in a normal HPC, Cord Blood unit should be at least 0.25% of the total viable nucleated cell content after volume reduction and before cryopreservation.

HPC, Cord Blood 단위의 ABO 및 Rh 형을 확인하고 기록하여야 한다.

You should identify and record the ABO and Rh of the HPC, Cord Blood unit.

HPC, Cord Blood의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 서면 시험 프로그램을 수립하여야 한다(21 CFR 211.166(a)). 안정성 프로그램에는 제품 역가, 완전성, 무균성 분석이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 이 시험에는 적절한 온도에서 특정 시간 간격으로 보관한 제품의 분석도 포함되어야 한다. 시험관내 집락 형성 시험(colony forming assay) 같은 비임상 시험실 데이터를 안정성시험 프로그램의 일부로 사용할 수 있으며, 가능하면 임상 이식 데이터로 뒷받침한다. 이러한 안정성시험 결과는 적절한 보관 조건과 사용기한을 정하는 데 사용하여야 한다(21 CFR 211.166(a)). 서면 프로그램을 따라야 하며, 프로그램에는 다음이 포함되어야 한다.

You must establish a written testing program designed to assess the stability characteristics of HPC, Cord Blood (21 CFR 211.166(a)). Stability programs should include, but are not limited to, analyses of product potency, integrity, and sterility. These studies should also include analyses of products stored at appropriate temperatures and at specific time intervals. Non-clinical laboratory data, such as in vitro colony forming assays, may be used as part of your stability testing program, supported by clinical transplant data where available. The results of such stability testing must be used in determining appropriate storage conditions and expiration dates (21 CFR 211.166(a)). The written program must be followed and must include:

각 HPC, Cord Blood 단위를 대표하는, 적절히 식별된 보존 검체를 보존하여야 한다(21 CFR 211.170(a)). 여러 개의 검체를 보존할 수 있다. 보존 검체 또는 보존 검체 전체는 무균시험을 제외하고 HPC, Cord Blood가 설정된 기준에 맞는지 판단하는 데 필요한 모든 시험에 필요한 양의 2배 이상이어야 한다.

An appropriately identified reserve sample that is representative of each HPC, Cord Blood unit must be retained (21 CFR 211.170(a)). You may retain multiple samples. The reserve sample or samples taken together consist of at least twice the quantity necessary for all tests required to determine whether the HPC, Cord Blood meets its established specifications, except for sterility testing.

혈장, 혈청, 유핵세포, 유전체 DNA의 소량 분취물로 된 보존 검체는 대부분의 감염성 질환 검사, HLA 형별 검사, 유전자 검사에는 적절하지만, 여러 제대혈 분획의 소량 분취물로 수행한 시험 결과가 원래 제품에서 직접 얻은 검체로 수행한 역가 시험 결과와 직접 상관되지 않을 수 있으므로 제품 역가 시험(예: 생존율 시험)에는 최적이 아닐 수 있다. 시험하는 각 역가 기준에 대해, HPC, Cord Blood 단위 전체를 해동한 검체로 얻은 결과와 비교할 수 있는 결과를 내는 것으로 확인된 제품 분취물을 보존하여야 한다.

While reserve samples consisting of small aliquots of plasma, serum, nucleated cells, and genomic DNA are appropriate for most infectious disease tests, HLA typing, and genetic testing, they may not be optimal for testing product potency (e.g., viability assays) because the results of such assays performed on small aliquots of various cord blood fractions may not directly correlate with results of potency tests performed using samples obtained directly from the original product. You should reserve product aliquots determined to yield results comparable to those obtained using thawed samples of an entire HPC, Cord Blood unit for each potency specification tested.

적절히 식별된 HPC, Cord Blood의 대표 검체를 HPC, Cord Blood의 사용기한이 지난 뒤 1년 동안 보존하여야 한다(21 CFR 211.170(b)(1)). 보존 검체의 보존 기간은 해동 후 사용기한을 기준으로 정할 수 있다. 이 검체는 확인과 완전성을 유지하고 제품 표시기재와 일치하는 온도와 조건에서 보존·보관하여야 한다(21 CFR 211.170(b)).

You must retain appropriately identified representative samples of the HPC, Cord Blood for one year after the expiration of the HPC, Cord Blood (21 CFR 211.170(b)(1)). You may use the post-thaw expiration date to determine the length of time the reserve samples must be retained. These samples must be retained and stored at temperatures and under conditions that will maintain their identity and integrity and are consistent with product labeling (21 CFR 211.170(b)).

모든 기록은 작성 후 10년 동안 유지하여야 하며(21 CFR 1271.270(d)), 다만 시설 청소 기록은 3년 동안 유지한다(21 CFR 1271.190(d)(2)). 그러나 특정 HPC, Cord Blood 단위에 관한 기록은 투여일로부터 10년 이상, 투여일을 알 수 없으면 유통, 처분 또는 사용기한 만료일 중 가장 늦은 날로부터 10년 이상 보존하여야 한다(21 CFR 1271.270(d)).

You are required to maintain all records for 10 years after their creation (21 CFR 1271.270(d)), with the exception of facility cleaning records, which are to be maintained for 3 years (21 CFR 1271.190(d)(2)). You are required, however, to retain records pertaining to a particular HPC, Cord Blood unit at least 10 years after the date of its administration, or if the date of administration is not known, then at least 10 years after the date of distribution, disposition or expiration, whichever is latest (21 CFR 1271.270(d)).

기록은 공여자 선별, 검사, 회수(채취)를 포함한 제조의 각 단계를 수행하는 동시에 작성하여야 하며(21 CFR 211.188 및 21 CFR 1271.270, 21 CFR 1271.270(a), 21 CFR 1271.150(a) 참조), 정확하고 지워지지 않으며 읽을 수 있어야 한다(21 CFR 1271.270(a)). 기록에는 작업을 수행한 사람의 신원과 각 기재 날짜가 포함되어야 한다(21 CFR 1271.270(a)). 기록은 수행한 작업의 완전한 이력을 제공하고 기록을 해당 HPC, Cord Blood 단위와 연결하는 데 필요한 만큼 상세하여야 한다(21 CFR 1271.270(a)).

Records must be maintained concurrently with the performance of each step of manufacture (21 CFR 211.188, and 21 CFR 1271.270), including donor screening and testing and recovery (collection) (21 CFR 1271.270(a); see 21 CFR 1271.150(a)) and must be accurate, indelible, and legible (21 CFR 1271.270(a)). The records must include the identity of the individual performing the work and the dates of the various entries (21 CFR 1271.270(a)). The records must be as detailed as necessary to provide a complete history of the work performed and to relate the records to the particular HPC, Cord Blood unit involved (21 CFR 1271.270(a)).

필요한 모든 기록 또는 그 사본은 기록에 적힌 활동이 이루어진 시설에서 FDA 실태조사 때 바로 볼 수 있어야 하며, 그렇지 않으면 실태조사 중 검토할 수 있도록 다른 장소에서 컴퓨터나 그 밖의 전자적 수단으로 즉시 불러올 수 있어야 한다(21 CFR 211.180(c)). 다른 장소에서 팩스나 택배로 받은 종이 기록도 허용된다. 신청자의 대리인으로 활동하고 신청자의 등록에 포함된 채취 기관과 계약, 합의 또는 그 밖의 약정을 맺고 있다면, 채취 기록을 신청자의 시설에서 검토할 수 있도록 하여야 한다(21 CFR 1271.270(b)).

All required records or copies of the records must be readily available for FDA inspection at the establishment where the activities described in such records occurred, or must be immediately retrieved from another location by computer or other electronic means for review during inspection (21 CFR 211.180(c)). Paper records retrieved via fax or courier from another location are acceptable. If you are under contract, agreement, or other arrangement with a collection facility that acts as your agent and is covered under your registration, the collection records should be made available for review at your establishment (21 CFR 1271.270(b)).

필요한 기록은 전자적으로, 원본 종이 기록으로, 또는 복사본, 마이크로피시, 마이크로필름 같은 진본 사본으로 유지할 수 있다(21 CFR 1271.270(c)). 이 문서를 불러오는 데 알맞은 장비를 바로 쓸 수 있어야 한다(21 CFR 211.180(d)).

Required records may be maintained electronically, as original paper records, or as true copies such as photocopies, microfiche, or microfilm (21 CFR 1271.270(c)). Suitable equipment to retrieve these documents must be readily available (21 CFR 211.180(d)).

21 CFR Part 211에서 요구하는 서면 기록은 제품 기준이나 제조·관리 절차를 바꿀 필요가 있는지 판단하기 위해 HPC, Cord Blood의 품질 표준을 적어도 1년에 한 번 평가하는 데 그 데이터를 쓸 수 있도록 유지하여야 한다(21 CFR 211.180(e)). 이러한 평가에 관한 SOP를 수립하고 따라야 하며, SOP에는 다음에 관한 규정이 포함되어야 한다.

Written records required by 21 CFR Part 211 must be maintained so that data therein can be used for evaluating, at least annually, the quality standards of HPC, Cord Blood to determine the need for changes in product specifications or manufacturing or control procedures (21 CFR 211.180(e)). SOPs must be established and followed for such evaluations and must include provisions for:

회사의 책임 임원이 직접 관여하거나 즉시 알지 못하는 경우, 21 CFR 211.198, 211.204 또는 211.208에 따라 수행한 조사, 회수, FDA가 발행한 실태조사 지적사항 보고서, FDA가 제기한 GMP 관련 규제 조치를 서면으로 통보받도록 하는 절차를 수립하여야 한다(21 CFR 211.180(f)).

Procedures must be established to assure that the responsible officials of the firm, if they are not personally involved in or immediately aware of such actions, are notified in writing of any investigations conducted under 21 CFR 211.198, 211.204, or 211.208, any recalls, reports of inspectional observations issued by the FDA, or any regulatory actions relating to good manufacturing practices brought by the FDA (21 CFR 211.180(f)).

주요 설비의 세척, 유지관리(윤활, 조정 같은 일상 유지관리는 제외), 사용에 관한 서면 기록을 처리한 각 배치의 날짜, 시간, 제품, 로트 번호를 보여 주는 개별 설비 일지에 넣어야 한다(21 CFR 211.182). 예를 들어 설비 일지에는 제조한 각 HPC, Cord Blood 단위의 날짜, 시간, 제품, 로트 번호가 포함되어야 한다.

A written record of major equipment cleaning, maintenance (except routine maintenance such as lubrication and adjustments), and use must be included in individual equipment logs that show the date, time, product, and lot number of each batch processed (21 CFR 211.182). For example, equipment logs must include the date, time, product, and lot number of each HPC, Cord Blood unit manufactured.

21 CFR 211.186(b)(9)에 따라 마스터 생산 및 관리 기록에는 특히 다음이 포함되어야 한다.

Under 21 CFR 211.186(b)(9), master production and control records must include, among others:

마스터 생산 및 관리 기록 작성에 관한 SOP가 있어야 한다(21 CFR 211.186(a)).

You must have SOPs for preparing the master production and control records (21 CFR 211.186(a)).

배치 생산 및 관리 기록은 각 HPC, Cord Blood 단위마다 작성하여야 하며 각 HPC, Cord Blood 단위의 제조와 관리에 관한 완전한 정보를 포함하여야 한다(21 CFR 211.188, 21 CFR 600.12(a), 21 CFR 1271.270). 이 기록에는 특히 다음이 포함되어야 한다.

Batch production and control records must be prepared for each HPC, Cord Blood unit and must include complete information relating to the manufacture and control of each HPC, Cord Blood unit (21 CFR 211.188, 21 CFR 600.12(a), and 21 CFR 1271.270). These records must include, among others:

설명되지 않는 불일치나, HPC, Cord Blood 단위 또는 그 원료가 기준에 맞지 않는 경우에는 그 HPC, Cord Blood 단위가 이미 유통되었는지와 관계없이 철저히 조사하여야 한다. 포장과 표시에 관한 기록을 포함한 모든 HPC, Cord Blood 생산 및 관리 기록은 HPC, Cord Blood를 출하 승인하거나 유통하기 전에 QCU가 검토·승인하여 설정·승인된 모든 SOP를 준수하였는지 판단하여야 한다. 조사는 해당 부적합이나 불일치와 관련되었을 수 있는 다른 HPC, Cord Blood 단위까지 확대하여야 한다. 조사에 관한 서면 기록을 작성하여야 하며, 여기에는 결론과 후속 조치가 포함되어야 한다(21 CFR 211.192).

Any unexplained discrepancy or the failure of an HPC, Cord Blood unit or any of its components to meet any of its specifications must be thoroughly investigated, whether or not the HPC, Cord Blood unit has already been distributed. All HPC, Cord Blood production and control records, including those for packaging and labeling, must be reviewed and approved by the QCU to determine compliance with all established, approved SOPs before the HPC, Cord Blood is released or distributed. The investigation must extend to other HPC, Cord Blood units that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation must be made and must include the conclusions and follow-up (21 CFR 211.192).

HPC, Cord Blood를 취급하는 HPC, Cord Blood 단위 제조 단계를 하나라도 수행한다면, 실제 또는 의심되는 감염성 질환 전파의 조사를 쉽게 하고 적절하고 시기에 맞는 시정 조치를 하기 위해 21 CFR 1271.290에 따라 그러한 HPC, Cord Blood 단위를 각각 추적하여야 한다.

If you perform any step in the manufacture of an HPC, Cord Blood unit in which you handle the HPC, Cord Blood, you must track each such HPC, Cord Blood unit in accordance with 21 CFR 1271.290, to facilitate the investigation of actual or suspected transmission of communicable disease and take appropriate and timely corrective action.

모든 HPC, Cord Blood를 다음과 같이 추적할 수 있는 추적 시스템을 수립하고 유지하여야 한다.

You must establish and maintain a system of tracking that enables the tracking of all HPC, Cord Blood from:

또는 제품을 취급하는 HPC, Cord Blood 단위 제조 단계의 전부가 아닌 일부만 수행한다면, 같은 HPC, Cord Blood 단위의 다른 제조 단계를 책임지는 다른 시설이 수립하고 유지하는 추적 시스템에 참여할 수 있다. 단, 그 추적 시스템은 21 CFR 1271.290의 모든 요건을 준수하여야 한다.

Alternatively, if you perform some but not all of the steps in the manufacture of an HPC, Cord Blood unit in which you handle the product, you may participate in a system of tracking established and maintained by another establishment responsible for other steps in the manufacture of the same HPC, Cord Blood unit, provided that the tracking system complies with all the requirements of 21 CFR 1271.290.

추적 시스템의 일부로서, 제조하는 각 HPC, Cord Blood 단위에 그 단위를 공여자 및 그 단위에 관한 모든 기록과 연결하는 고유 식별 코드(예: 영숫자 코드)를 부여하고 표시하여야 한다. 이 표시에는 고유 식별 코드를 이용하여 공여자에서 수혜자로, 수혜자에서 공여자로 효과적으로 추적할 수 있도록 설계된 정보가 포함되어야 한다. 이 코드는 추적 전용으로 만들어야 하며, 개인의 이름, 사회보장번호 또는 의무기록번호를 넣어서는 안 된다. 제조공정에 참여하는 다른 시설이 부여한 고유 식별 코드를 채택하거나 새 코드를 부여할 수 있다. HPC, Cord Blood 단위에 새 코드를 부여하면 새 코드와 이전 코드를 연결하는 절차를 수립하고 유지하여야 한다(21 CFR 1271.290(c)).

As part of your tracking system, you must ensure that each HPC, Cord Blood unit that you manufacture is assigned and labeled with a distinct identification code (e.g., alphanumeric) that relates the HPC, Cord Blood unit to the donor and to all records pertaining to the HPC, Cord Blood unit. This labeling must include information designed to facilitate effective tracking, using the distinct identification code, from the donor to the recipient and from the recipient to the donor. You must create such a code specifically for tracking, and it may not include an individual’s name, social security number, or medical record number. You may adopt a distinct identification code assigned by another establishment engaged in the manufacturing process, or you may assign a new code. If you assign a new code to an HPC, Cord Blood unit, you must establish and maintain procedures for relating the new code to the old code (21 CFR 1271.290(c)).

추적 시스템의 일부로서, 수령인에서 공여자까지 추적할 수 있도록 수령인에게 유통한 각 HPC, Cord Blood 단위의 고유 식별 코드와 종류를 기록하는 방법을 수립하고 유지하여야 한다(21 CFR 1271.290(d)).

As part of your tracking system, you must establish and maintain a method for recording the distinct identification code and type of each HPC, Cord Blood unit distributed to a consignee to enable tracking from the consignee to the donor (21 CFR 1271.290(d)).

추적 시스템의 일부로서, 공여자에서 수령인 또는 최종 처분까지 추적할 수 있도록 각 HPC, Cord Blood 단위의 처분을 문서화하는 방법을 수립하고 유지하여야 한다. 유지하는 정보로 HPC, Cord Blood의 수령인이 있으면 그 수령인을 신속히 파악할 수 있어야 한다(21 CFR 1271.290(e)).

As part of your tracking system, you must establish and maintain a method for documenting the disposition of each of your HPC, Cord Blood units, to enable tracking from the donor to the consignee or final disposition. The information you maintain must permit the prompt identification of the consignee of the HPC, Cord Blood, if any (21 CFR 1271.290(e)).

HPC, Cord Blood 단위를 수령인에게 유통하는 때나 그 전에, 21 CFR 1271.290의 요건과 규정을 준수하기 위해 수립하여 유지하고 있는 추적 시스템을 수령인에게 서면으로 알려야 한다(21 CFR 1271.290(f)).

At or before the time of distribution of an HPC, Cord Blood unit to a consignee, you must inform the consignee in writing of the requirements in 21 CFR 1271.290 and of the tracking system that you have established and are maintaining to comply with the regulations (21 CFR 1271.290(f)).

HPC, Cord Blood에 관한 모든 서면 및 구두 불만의 처리를 설명하는 SOP를 수립하고 따라야 한다(21 CFR 211.198(a)). SOP에는 다음이 포함되어야 한다.

SOPs describing the handling of all written and oral complaints regarding HPC, Cord Blood must be established and followed (21 CFR 211.198(a)). SOPs must include:

각 불만의 서면 기록은 HPC, Cord Blood 불만용으로 지정된 파일에 유지하여야 한다. HPC, Cord Blood 불만 파일은 해당 HPC, Cord Blood 단위를 제조, 가공 또는 포장한 시설에 유지하여야 하며, 다른 시설에서 그 파일의 서면 기록을 실태조사 때 바로 볼 수 있다면 그 시설에 유지할 수도 있다(21 CFR 211.198(b)).

A written record of each complaint must be maintained in a file designated for HPC, Cord Blood complaints. The file regarding HPC, Cord Blood complaints must be maintained at the establishment where the HPC, Cord Blood unit(s) involved was manufactured, processed, or packed, or such file may be maintained at another facility if the written records in such files are readily available for inspection at that other facility (21 CFR 211.198(b)).

21 CFR 211.192에 따라 조사를 수행한 경우, 서면 기록에는 조사 결과와 후속 조치가 포함되어야 한다. 조사 기록 또는 그 사본은 21 CFR 211.180(c)에 따라 조사가 이루어진 시설에 유지하여야 한다(21 CFR 211.198(b)(2)).

Where an investigation under 21 CFR 211.192 is conducted, the written record must include the findings of the investigation and follow-up. The record or copy of the record of the investigation must be maintained at the establishment where the investigation occurred in accordance with 21 CFR 211.180(c) (21 CFR 211.198(b)(2)).

21 CFR 211.192에 따른 조사를 수행하지 않은 경우, 서면 기록에는 조사가 필요하지 않다고 판단한 이유와 그 판단을 내린 책임자의 이름이 포함되어야 한다(21 CFR 211.198(b)(3)).

Where an investigation under 21 CFR 211.192 is not conducted, the written record must include the reason that an investigation was found not to be necessary and the name of the responsible person making such a determination (21 CFR 211.198(b)(3)).

제품 품질의 지표로서, 신청자의 시설에서 이식용으로 출하 승인한 HPC, Cord Blood를 받은 사람들의 제품 관련 임상 결과에 관해 이식센터로부터 받은 정보를 분석하여야 한다. 제품 관련 임상 결과의 예로는 생착 실패 또는 생착 지연, 주입 반응, 감염 전파가 있다. 이 데이터를 평가하여, 확인된 이상 경험이나 그 밖의 예상하지 못한 결과가 제품 제조상의 문제 때문일 수 있는지, 시정 조치가 필요한지 판단하여야 한다.

As an indicator of the quality of your products, you should analyze information that you receive from the transplant centers on product-related clinical outcomes of individuals who receive from your facility HPC, Cord Blood released for transplantation. Examples of product-related clinical outcomes include graft failure or delayed engraftment, infusion reactions, and transmission of infections. You should evaluate these data to determine whether any adverse experiences or other unexpected outcomes identified may be due to problems with product manufacture, and whether corrective actions are needed.

승인된 BLA의 변경 보고 요건은 21 CFR 601.12에 있다.

Requirements for reporting changes to your approved BLA are contained in 21 CFR 601.12.

사망, 생명을 위협하는 이상 경험, 입원 또는 기존 입원의 연장 같은 결과를 일으킨, 중대하고 예상하지 못한 이상 경험을 FDA에 보고하여야 한다(21 CFR 600.80). 이러한 이상 경험은 21 CFR 600.80에서 요구하는 대로 신속히 검토하여 FDA에 보고하여야 한다.

You must report to FDA adverse experiences that are both serious and unexpected that result in any outcomes such as death, a life-threatening adverse experience, inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization (21 CFR 600.80). These adverse experiences must be promptly reviewed and reported to FDA as required under 21 CFR 600.80.

무엇을 보고하여야 하는지는 1997년 8월자 가이던스 “Guidance for Industry: Postmarketing Adverse Experience Reporting for Human Drug and Licensed Biological Products – Clarification of What to Report”(1997년 8월 27일, 62 FR 45425)와 2001년 3월자 “Guidance for Industry: Postmarketing Safety Reporting for Human Drug and Biological Products Including Vaccines”(2001년 3월 12일, 66 FR 14391)에서 설명을 찾을 수 있다.¹³

You may find clarification of what to report in the guidance documents entitled “Guidance for Industry: Postmarketing Adverse Experience Reporting for Human Drug and Licensed Biological Products – Clarification of What to Report” dated August 1997 (August 27, 1997, 62 FR 45425), and “Guidance for Industry: Postmarketing Safety Reporting for Human Drug and Biological Products Including Vaccines” dated March 2001 (March 12, 2001, 66 FR 14391).¹³

모든 이상 경험 기록을 10년 동안 유지하여야 한다(21 CFR 600.80(i)). 여기에는 HPC, Cord Blood 주입에 따른 독성과, HPC, Cord Blood 제조와 관련될 수 있는 생착 지연 또는 생착 실패가 포함된다.

You must maintain for a period of 10 years records of all adverse experiences (21 CFR 600.80(i)). This includes toxicity associated with infusion of HPC, Cord Blood, and delayed or failed engraftment that may relate to HPC, Cord Blood manufacturing.

유통된 제품의 안전성, 순도 또는 역가에 영향을 줄 수 있는, CGMP, 적용 규정, 적용 표준 또는 설정된 기준으로부터의 제품 일탈은 가능한 한 빨리 FDA에 보고하여야 하며, 보고 대상 사건이 발생했음을 합리적으로 시사하는 정보를 입수한 날로부터 45일(역일)을 넘기지 않고 보고하여야 한다(21 CFR 600.14(c)). 21 CFR 600.14(d)에 기술된 대로 Form FDA 3486으로 보고하여야 한다. 이러한 제품 일탈은 시험, 가공, 포장, 표시, 보관, 또는 보류나 유통 때문에 생길 수 있다. 제품 일탈은 CBER 웹사이트 http://www.fda.gov/cber/biodev/biodev.htm 에서 전자적으로 보고할 수 있다.

Product deviations from CGMP, applicable regulations, applicable standards or established specifications that may affect the safety, purity, or potency of a distributed product should be reported to FDA as soon as possible but you must report at a date not to exceed 45 calendar days from the date you acquire information reasonably suggesting that a reportable event occurred (21 CFR 600.14(c)). You must report on Form FDA 3486 as described in 21 CFR 600.14(d). These product deviations can be due to testing, processing, packing, labeling, or storage, or withholding or distribution. Product deviations can be reported electronically on CBER’s website at http://www.fda.gov/cber/biodev/biodev.htm.