이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 대중을 구속하지 않는다. 다른 접근 방식이 관련 법률과 규정의 요건을 충족한다면 그 방식을 사용할 수 있다. 다른 접근 방식을 논의하려면 이 가이던스의 시행을 담당하는 FDA 직원에게 문의한다. 담당 FDA 직원을 확인할 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 번호로 전화한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

다음 네 가지 FDA 프로그램은 중대하거나 생명을 위협하는³ 질환의 치료에서 미충족 의료 수요(unmet medical need)를 해결하기 위한 신약²의 개발과 심사를 촉진하고 신속하게 하기 위한 것이다: 신속심사 지정(fast track designation), 혁신치료제 지정(breakthrough therapy designation), 가속승인(accelerated approval), 우선심사 지정(priority review designation)(프로그램 개요는 IV항 참조).

The following four FDA programs are intended to facilitate and expedite development and review of new drugs² to address unmet medical need in the treatment of a serious or life-threatening³ condition: fast track designation, breakthrough therapy designation, accelerated approval, and priority review designation (see section IV for an overview of the programs).

이 산업계용 가이던스의 목적은 이 네 가지 프로그램에 관한 FDA의 정책과 절차, 그리고 의약품이 이러한 신속 개발·심사 프로그램의 대상 후보라고 결론 내리는 데 일반적으로 적용되는 기본 기준에 관한 정보를 한곳에서 제공하는 것이다.

The purpose of this guidance for industry is to provide a single resource for information on FDA’s policies and procedures for these four programs as well as threshold criteria generally applicable to concluding that a drug is a candidate for these expedited development and review programs.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스에서 기술하는 프로그램은 중대한 질환에 대한 치료제가 그 유익성이 위험을 정당화한다고 결론 내릴 수 있게 되는 즉시 허가되어 환자에게 제공되도록 돕기 위한 것이다. FDA는 유망한 신규 치료제의 이용 가능성을 앞당기는 데 대한 견해를 21 CFR 312 subpart E로 성문화된 규정에서 처음으로 공식 표명하였다.⁴ subpart E 규정은 안전성과 유효성에 대한 적절한 기준을 유지하면서, 특히 만족스러운 대체 치료법이 없을 때 중대한 질환을 가진 환자에게 신규 치료제가 더 빨리 제공되도록 하기 위한 것이다.

The programs described in this guidance are intended to help ensure that therapies for serious conditions are approved and available to patients as soon as it can be concluded that the therapies’ benefits justify their risks. The Agency first formally articulated its thinking on expediting the availability of promising new therapies in regulations codified at part 312, subpart E (21 CFR part 312).⁴ The subpart E regulations are intended to speed the availability of new therapies to patients with serious conditions, especially when there are no satisfactory alternative therapies, while preserving appropriate standards for safety and effectiveness.

이 규정은 그러한 질환의 치료에 유망한 의약품에 더 일찍 관심을 기울일 것을 요구하며, 여기에는 그러한 제품의 의뢰자와 FDA의 조기 협의, 그리고 유효성의 근거로 잘 통제된 제2상 시험에 의존할 가능성을 포함한 효율적인 시험 설계가 포함된다. subpart E 규정은 환자와 의사가 생명을 위협하는 질병과 심각하게 쇠약하게 만드는 질병의 치료에서는 다른 질병보다 더 큰 위험과 부작용을 일반적으로 기꺼이 받아들인다는 점을 특별히 인정한다. 이러한 원칙을 뒷받침하는 네 가지 주요 프로그램은 신속심사 지정, 혁신치료제 지정, 가속승인, 우선심사 지정이다(이 가이던스에서는 FDA의 신속 프로그램(expedited programs)이라 한다).

The regulations call for earlier attention to drugs that have promise in treating such conditions, including early consultation with FDA for sponsors of such products and efficient trial design, potentially relying on well-controlled phase 2 studies for evidence of effectiveness. The subpart E regulations specifically recognize that patients and physicians are generally willing to accept greater risks and side effects from treatment of life-threatening and severely debilitating diseases than they would for other diseases. The four principal programs that support these principles are fast track designation, breakthrough therapy designation, accelerated approval, and priority review designation (referred to in this guidance as the Agency’s expedited programs).

FDA는 신속 프로그램을 활용하여 subpart E의 기본 철학을 희귀질환 치료제에 적용해 온 이력이 있다. FDA는 흔한 질병에서는 실행할 수 있는 의약품 개발의 일부 측면이 희귀질환에서는 실행하지 못할 수 있으며, 질병이 드물수록 개발상의 어려움이 대개 더 커진다는 점을 인정한다. FDA는 이러한 상황에서 각 질병이 지닌 특유의 어려움을 해결하기 위해 계속 유연성을 적용할 것이다.

FDA has a history of applying the philosophy underlying subpart E to drugs for rare diseases through use of the Agency’s expedited programs. FDA recognizes that certain aspects of drug development that are feasible for common diseases may not be feasible for rare diseases and that development challenges are often greater with increasing rarity of the disease. FDA will continue to apply flexibility in these situations to address particular challenges posed by each disease.

이 가이던스의 주제인 신속심사 지정, 혁신치료제 지정, 가속승인, 우선심사는 IV항에 요약하고 V항, VI항, VII항, VIII항에서 각각 자세히 기술한다. 네 가지 신속 프로그램은 모두 중대한 질환의 치료에서 미충족 의료 수요를 해결하려는 노력이며, 이에 대해서는 다음 문단에서 논의한다.

The programs that are the subject of this guidance, fast track designation, breakthrough therapy designation, accelerated approval, and priority review, are summarized in section IV and described individually in detail in sections V, VI, VII, and VIII. All four expedited programs represent efforts to address an unmet medical need in the treatment of a serious condition, which is discussed in the following paragraphs.

FDA는 중대한(serious)이라는 용어를 가속승인⁵ 및 치료 목적의 임상시험용 의약품 확대 접근(expanded access)⁶과 관련하여 과거에 해 온 것과 같이 해석하고자 한다. 확대 접근 규정은 중대한 질병 또는 질환을 다음과 같이 정의한다.

FDA intends to interpret the term serious as it has done in the past for the purposes of accelerated approval⁵ and expanded access to investigational drugs for treatment use.⁶ A serious disease or condition is defined in the expanded access regulations as follows:

참고: 이 가이던스에서 질환(condition), 질병(disease), 병(illness)이라는 용어는 같은 뜻으로 쓴다. § 312.81(a)에 규정된 생명을 위협하는(life-threatening) 질환의 정의를 충족하는 모든 질환은 중대한 질환이기도 하다.

Note: For the purposes of this guidance, the terms condition, disease, and illness are used interchangeably. All conditions meeting the definition of life-threatening as set forth at § 312.81(a) would also be serious conditions.

IV항에서 언급한 바와 같이, 신속 프로그램의 법률·규정상 적격 기준은 의약품이 중대한 질환의 치료를 목적으로 할 것을 요구한다. 이 기준을 충족하려면 의약품은 중대한 질환 또는 질환의 중대한 측면에 효과를 나타내도록 의도되어야 하며, 예를 들어 질환의 중대한 발현이나 증상에 대한 직접적인 효과 또는 다음을 포함한 그 밖의 의도된 효과가 있다.

As referenced in section IV, the statutory and regulatory eligibility criteria for expedited programs require that a drug be intended to treat a serious condition. To satisfy this criterion, a drug must be intended to have an effect on a serious condition or a serious aspect of a condition, such as a direct effect on a serious manifestation or symptom of a condition or other intended effects, including the following:

이 가이던스에서 FDA는 일반적으로 이용 가능한 치료법(available therapy)(및 기존 치료(existing treatment)·기존 치료법(existing therapy)이라는 용어)을 다음에 해당하는 치료법으로 본다.

For purposes of this guidance, FDA generally considers available therapy (and the terms existing treatment and existing therapy) as a therapy that:

FDA의 이용 가능한 치료법 판단은 일반적으로 제품이 개발되고 있는 특정 적응증(질병 병기 포함)에 대한 현재 SOC를 반영하는 치료 선택지에 초점을 맞춘다. 현재 SOC를 평가할 때 FDA는 임상 근거와 현재 임상 진료를 반영하는 그 밖의 신뢰할 수 있는 정보에 근거한 권위 있는 과학 단체(예: National Comprehensive Cancer Network, American Academy of Neurology)의 권고를 고려한다. 의약품 개발 프로그램이 더 넓은 질병 집단의 하위 집단(예: 유전자 변이로 구분되는 하위 집단)을 대상으로 할 때, 더 넓은 집단에 대한 SOC가 있으면 일반적으로 그 SOC를 하위 집단에 대한 이용 가능한 치료법으로 보되, 하위 집단에서 그 SOC의 효과가 낮다는 근거가 있으면 그러지 않는다.

FDA’s available therapy determination generally focuses on treatment options that reflect the current SOC for the specific indication (including the disease stage) for which a product is being developed. In evaluating the current SOC, FDA considers recommendations by authoritative scientific bodies (e.g., National Comprehensive Cancer Network, American Academy of Neurology) based on clinical evidence and other reliable information that reflects current clinical practice. When a drug development program targets a subset of a broader disease population (e.g., a subset identified by a genetic mutation), the SOC for the broader population, if there is one, generally is considered available therapy for the subset, unless there is evidence that the SOC is less effective in the subset.

신약 개발 과정에서 특정 질환에 대한 SOC가 바뀔 수 있음을 예상할 수 있다(예: 새 치료법의 허가 또는 이용 가능한 치료법에 관한 새 정보 때문에). FDA는 의뢰자가 활용하려는 각 신속 프로그램에 대해 관련 규제 결정 시점에 무엇이 이용 가능한 치료법인지 판단한다(예: 신속심사 지정과 혁신치료제 지정은 대개 개발 초기, 우선심사 지정은 생물의약품 허가신청(BLA) 또는 신약 허가신청(NDA) 제출 시점, 가속승인은 BLA 또는 NDA 심사 중). FDA는 의뢰자가 FDA와 교류하는 동안 이용 가능한 치료법에 관한 고려 사항을 FDA와 논의할 것을 권장한다.

Over the course of new drug development, it is foreseeable that the SOC for a given condition may evolve (e.g., because of approval of a new therapy or new information about available therapies). FDA will determine what constitutes available therapy at the time of the relevant regulatory decision for each expedited program a sponsor intends to use (e.g., generally early in development for fast track and breakthrough therapy designations, at time of biologics license application (BLA) or new drug application (NDA) submissions for priority review designation, during BLA or NDA review for accelerated approval). FDA encourages sponsors to discuss available therapy considerations with the Agency during interactions with FDA.

FDA는 이용 가능한 치료법을 판단할 때 필요에 따라 특별 정부 직원(special Government employees)이나 그 밖의 전문가와 협의할 수 있다.

As appropriate, FDA may consult with special Government employees or other experts when making an available therapy determination.

가속승인을 받은 의약품, 또는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505-1항(21 U.S.C. 355-1)에 따른 안전사용 보장 요소(ETASU)를 포함하는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)과 함께 허가된 의약품이 이용 가능한 치료법으로 간주되는지 판단할 때에는 다음 원칙을 적용한다.

When determining whether a drug granted accelerated approval or approved with a risk evaluation and mitigation strategy (REMS) that includes elements to assure safe use (ETASU) under section 505-1 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355-1), is considered available therapy, the following principles will be applied:

미충족 의료 수요란 이용 가능한 치료법으로는 치료나 진단이 적절히 해결되지 않는 질환을 말한다. 미충족 의료 수요에는 특정 집단의 당면한 수요(즉, 치료법이 없거나 제한된 중대한 질환의 치료)나 사회의 장기적 수요(예: 항균제 내성 발생에 대응)가 포함된다.

An unmet medical need is a condition whose treatment or diagnosis is not addressed adequately by available therapy. An unmet medical need includes an immediate need for a defined population (i.e., to treat a serious condition with no or limited treatment) or a longer-term need for society (e.g., to address the development of resistance to antibacterial drugs).

중대한 질환에 대해 이용 가능한 치료법이 없다면 분명히 미충족 의료 수요가 있다.

If there is no available therapy for a serious condition, there is clearly an unmet medical need.

어떤 질환에 대해 이용 가능한 치료법이 있을 때, 새 치료가 다음에 해당하면 일반적으로 미충족 의료 수요를 해결하는 것으로 본다.

When available therapy exists for a condition, a new treatment generally would be considered to address an unmet medical need if the treatment:

일부 질병 상황에서는 이용 가능한 치료법보다 유효성이나 안전성에서 직접적인 이점이 입증되지 않은 의약품이라도 미충족 의료 수요를 충족하는 것으로 볼 만큼 충분한 공중보건상 유익성이 있는 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 허가된 치료법의 반응률이 보통 수준이거나 반응의 이질성이 큰 질환에서는 새로운 작용기전을 지닌 의약품(안전성과 유효성은 비슷하더라도)이 일부 환자에게 이용 가능한 치료법보다 이점을 제공할 가능성이 있다. 이 경우 새로운 작용기전은 질병의 병태생리와의 관계가 잘 이해되어 있어야 한다. 또한 상당수 환자가 이용 가능한 치료법과 비교하여 신약에 다르게 반응할 수 있다고 결론 내릴 합리적 근거가 있어야 한다.

In some disease settings, a drug that is not shown to provide a direct efficacy or safety advantage over available therapy may nonetheless provide an advantage that would be of sufficient public health benefit to qualify as meeting an unmet medical need. For example, in a condition for which there are approved therapies that have a modest response rate or significant heterogeneity in response, a drug with a novel mechanism of action (but comparable safety and effectiveness) could have the potential to provide an advantage over available therapy in some patients. In such a case, the novel mechanism of action should have a well-understood relationship to the disease pathophysiology. In addition, there should be a reasonable basis for concluding that a significant number of patients may respond differently to the new drug compared with available therapy.

따라서 기전의 다양성은 유효성이나 안전성의 이점이 입증되지 않더라도, 시간이 지나면서 의약품의 효과가 떨어지거나 없어지는 질병 상황에서는 유리할 수 있다. 예를 들어, 새로운 작용기전을 지닌 감염병 치료제나 표적 항암 치료제는 질병 집단 전체에서 이용 가능한 치료법과 비슷한 유효성을 보이더라도, 이용 가능한 치료법에 더 이상 반응하지 않는 환자에게 유익할 수 있다. 이에 따라 FDA는 직접 비교(head-to-head)에서 보인 이점 외에도 이용 가능한 치료법에 대한 다양한 잠재적 이점을 고려하고자 한다.

Thus, mechanistic diversity, even without a documented efficacy or safety advantage, could be advantageous in disease settings in which drugs become less effective or ineffective over time. For example, infectious disease drugs or targeted cancer therapies with novel mechanisms of action, although appearing to have efficacy similar to available therapy across the disease population, could benefit patients who no longer respond to available therapy. Accordingly, FDA intends to consider a range of potential advantages over available therapy beyond those shown in head-to-head comparisons.

VII항과 III.B항에서 논의한 바와 같이, FDA는 허가 후 확증 시험에서 임상적 유익성이 확인되지 않을 가능성이 있으므로 가속승인 규정에 따라 허가된 치료법이 둘 이상 있는 것이 일반적으로 바람직하다고 본다. 따라서 FDA는 허가된 치료법이 모두 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 근거하여 가속승인을 받았고 허가 후 시험으로 임상적 유익성이 확인되지 않았다면, 제품이 미충족 의료 수요를 해결하는 것으로 본다.

As discussed in sections VII and III.B., FDA recognizes, as a general matter, that it is preferable to have more than one treatment approved under the accelerated approval provisions because of the possibility that clinical benefit may not be verified in postapproval confirmatory trials. FDA will therefore consider products as addressing an unmet medical need if the only approved treatments were granted accelerated approval based on a surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint and clinical benefit has not been verified by postapproval studies.

아래 표는 네 가지 신속 프로그램의 개요를 보여 준다. 각 프로그램에 관한 추가 세부 사항은 이어지는 항에 있다. 하나의 의약품 개발 프로그램이 둘 이상의 신속 프로그램에 해당할 수 있다는 점에 유의한다.

The table provides an overview of the four expedited programs. Additional details on the specific programs are found in the sections that follow. Note that a drug development program may qualify for more than one expedited program.

FD&C법 506(b)항은 의약품이 “. . . 단독으로 또는 하나 이상의 다른 의약품과 병용하여 중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 질환의 치료를 목적으로 하고, 그러한 질병 또는 질환에 대한 미충족 의료 수요를 해결할 가능성을 보이는 경우” 신속심사 제품으로 지정하도록 규정한다. 이 조항은 허가된 제품이 신속하게 시장에 나올 수 있도록 중대하고 생명을 위협하는 질환을 치료하는 의약품의 개발을 촉진하고 심사를 신속하게 하기 위한 것이다. 이 항은 신속심사 지정의 적격 기준과 특징을 기술한다. 부록 1은 신속심사 지정 절차를 기술한다.

Section 506(b) of the FD&C Act provides for the designation of a drug as a fast track product “. . . if it is intended, whether alone or in combination with one or more other drugs, for the treatment of a serious or life-threatening disease or condition, and it demonstrates the potential to address unmet medical needs for such a disease or condition.” This provision is intended to facilitate development and expedite review of drugs to treat serious and life-threatening conditions so that an approved product can reach the market expeditiously. This section describes the qualifying criteria and the features of fast track designation. Appendix 1 describes the process for fast track designation.

신속심사 지정은 의약품(단독 또는 다른 의약품과의 병용)과 그 의약품을 연구하고 있는 특정 용도에 적용된다. 병용이 신속심사 지정 또는 요청의 대상이라면, 의약품이라는 용어는 둘 이상의 의약품의 병용을 가리킨다. 적절한 경우 FDA는 허가된 의약품의 새로운 용도 개발에 지정을 부여할 수 있다.

Fast track designation applies to the drug (either alone or in combination with other drugs) and the specific use for which it is being studied. The term drug refers to the combination of two or more drugs if the combination is the subject of the fast track designation or request. Where appropriate, FDA may grant designation to the development of a new use of an approved drug.

III.A항 참조.

See section III.A.

의약품이 미충족 의료 수요를 해결할 가능성을 입증하는 데 필요한 정보의 종류는 신속심사 지정을 요청하는 의약품 개발 단계에 따라 달라진다. 개발 초기에는 비임상 모델에서의 활성 근거, 기전적 근거 또는 약리 자료를 사용하여 그러한 가능성을 입증할 수 있다. 개발 후기에는 이용 가능한 임상 자료가 미충족 의료 수요를 해결할 가능성을 입증하여야 한다. III.C항 참조.

The type of information needed to demonstrate the potential of a drug to address an unmet medical need will depend on the stage of drug development at which fast track designation is requested. Early in development, evidence of activity in a nonclinical model, a mechanistic rationale, or pharmacologic data could be used to demonstrate such potential. Later in development, available clinical data should demonstrate the potential to address an unmet medical need. See section III.C.

신속심사 제품은 심사팀과 자주 교류할 기회가 있다. 여기에는 시험 설계, 허가를 뒷받침하는 데 필요한 안전성 자료의 범위, 용량-반응 관련 문제, 바이오마커 사용을 논의하기 위한 pre-IND 회의, 제1상 종료(end-of-phase 1) 회의, 제2상 종료 회의를 비롯한 FDA와의 회의가 포함된다. 그 밖의 회의도 필요에 따라 잡을 수 있다(예: 가속승인, NDA의 구성과 내용, 그 밖의 핵심 문제를 논의하기 위한 회의).

There are opportunities for frequent interactions with the review team for a fast track product. These include meetings with FDA, including pre-IND meetings, end-of-phase 1 meetings, and end-of-phase 2 meetings to discuss study design, extent of safety data required to support approval, dose-response concerns, and use of biomarkers. Other meetings may be scheduled as appropriate (e.g., to discuss accelerated approval, the structure and content of an NDA, and other critical issues).

또한 그러한 제품은 BLA, NDA 또는 유효성 변경신청 제출 시점에 임상 자료로 뒷받침된다면 우선심사 대상이 될 수 있다(VIII항 참조).

In addition, such a product could be eligible for priority review if supported by clinical data at the time of BLA, NDA, or efficacy supplement submission (see section VIII).

의뢰자가 제출한 임상 자료를 예비 평가한 후 FDA가 신속심사 제품이 유효할 수 있다고 판단하면, FDA는 의뢰자가 완전한 신청서를 제출하기 전에 품목허가 신청서의 일부를 심사하는 것을 고려할 수 있다(부록 2 참조).¹⁰

If FDA determines, after preliminary evaluation of clinical data submitted by a sponsor, that a fast track product may be effective, the Agency may consider reviewing portions of a marketing application before the sponsor submits the complete application (see Appendix 2).¹⁰

FD&C법 506(a)항은 의약품이 “. . . 단독으로 또는 하나 이상의 다른 의약품과 병용하여 중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 것이고, 예비 임상 근거가 그 의약품이 임상 개발 초기에 관찰된 상당한 치료 효과와 같이 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음을 나타내는 경우” 혁신치료제로 지정하도록 규정한다. 혁신치료제 지정 기준이 의약품 허가 기준과 같지 않다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 혁신치료제 지정을 뒷받침하는 데 필요한 임상 근거는 예비적인 것이다. 반면 FDA는 모든 의약품과 마찬가지로 혁신치료제로 지정된 의약품에 대해서도 판매 허가 전에 의도된 용도에서 안전하고 유효한지 판단하기 위해 허가를 뒷받침하고자 제출된 전체 자료를 심사한다.

Section 506(a) of the FD&C Act provides for designation of a drug as a breakthrough therapy “. . . if the drug is intended, alone or in combination with 1 or more other drugs, to treat a serious or life-threatening disease or condition and preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on 1 or more clinically significant endpoints, such as substantial treatment effects observed early in clinical development.” It is important to recognize that the standard for breakthrough therapy designation is not the same as the standard for drug approval. The clinical evidence needed to support breakthrough designation is preliminary. In contrast, as is the case for all drugs, FDA will review the full data submitted to support approval of drugs designated as breakthrough therapies to determine whether the drugs are safe and effective for their intended use before they are approved for marketing.

이 항은 혁신치료제 지정의 적격 기준과 특징을 기술한다. 부록 1은 혁신치료제 지정 절차를 기술한다.

This section describes the qualifying criteria and the features of breakthrough therapy designation. Appendix 1 describes the process for breakthrough therapy designation.

혁신치료제로 지정된 제품이 모두 지정 시점의 예비 임상 근거가 시사한 이용 가능한 치료법 대비 상당한 개선을 최종적으로 보이는 것은 아니다. 이후 자료가 지정을 더 이상 뒷받침하지 않으면 FDA는 지정을 취소할 수 있다.¹¹ FDA는 혁신치료제 제품의 의뢰자와 특히 긴밀하게 협력하는 데 상당한 자원을 투입하므로, 프로그램의 적격 기준을 계속 충족하는 혁신치료제 의약품 개발 프로그램에 자원을 집중할 필요가 있다(부록 1의 B.5항 참조).

Not all products designated as breakthrough therapies ultimately will be shown to have the substantial improvement over available therapies suggested by the preliminary clinical evidence at the time of designation. If the designation is no longer supported by subsequent data, FDA may rescind the designation.¹¹ Because FDA commits significant resources to work particularly closely with sponsors of breakthrough therapy products, the Agency needs to focus its resources on breakthrough therapy drug development programs that continue to meet the program’s qualifying criteria (see section B.5. in Appendix 1).

혁신치료제 지정은 의약품(단독 또는 다른 의약품과의 병용)과 그 의약품을 연구하고 있는 특정 용도에 적용된다. 병용이 혁신치료제 지정 또는 요청의 대상이라면, 의약품이라는 용어는 둘 이상의 의약품의 병용을 가리킨다. 적절한 경우 FDA는 허가된 의약품의 새로운 용도 개발에 지정을 부여할 수 있다.

Breakthrough therapy designation applies to the drug (either alone or in combination with other drugs) and the specific use for which it is being studied. The term drug refers to the combination of two or more drugs if the combination is the subject of the breakthrough therapy designation or request. Where appropriate, FDA may grant designation to the development of a new use of an approved drug.

III.A항 참조.

See section III.A.

III.B항 참조.

See section III.B.

이론적 근거, 기전적 근거(비임상 자료에 근거) 또는 비임상 활성 근거를 포함할 수 있는 신속심사 지정 뒷받침 정보와 달리, 혁신치료제 지정에는 중대한 질환의 치료에서 이용 가능한 치료법보다 상당한 개선을 나타낼 수 있는 치료 효과에 대한 예비 임상 근거가 필요하다. 혁신치료제 지정에서 예비 임상 근거란 의약품이 이용 가능한 치료법보다 유효성이나 안전성에서 상당한 개선을 보일 수 있음을 나타내기에는 충분하지만, 대부분의 경우 허가를 위한 안전성과 유효성을 확립하기에는 충분하지 않은 근거를 말한다. FDA는 그러한 근거가 일반적으로 제1상 또는 제2상 시험에서 얻어질 것으로 예상한다. 비임상 정보는 의약품 활성에 대한 임상 근거를 뒷받침할 수 있다.

Unlike the information that could support fast track designation, which could include theoretical rationale, mechanistic rationale (based on nonclinical data), or evidence of nonclinical activity, breakthrough therapy designation requires preliminary clinical evidence of a treatment effect that may represent substantial improvement over available therapies for the treatment of a serious condition. For purposes of breakthrough therapy designation, preliminary clinical evidence means evidence that is sufficient to indicate that the drug may demonstrate substantial improvement in effectiveness or safety over available therapies, but in most cases is not sufficient to establish safety and effectiveness for purposes of approval. FDA expects that such evidence generally would be derived from phase 1 or 2 trials. Nonclinical information could support the clinical evidence of drug activity.

어떤 경우든 의약품이 이용 가능한 치료법보다 상당한 개선을 나타낼 수 있음을 보여 주는 예비 임상 근거는 신뢰할 수 있다고 볼 만큼 충분한 수의 환자를 포함하여야 한다. 그러나 FDA는 지정 시점에 자료가 확정적일 것으로 기대할 수는 없다는 점을 인정한다.

In all cases, preliminary clinical evidence demonstrating that the drug may represent a substantial improvement over available therapy should involve a sufficient number of patients to be considered credible. However, FDA recognizes that the data cannot be expected to be definitive at the time of designation.

이상적으로는 이용 가능한 치료법보다 상당한 개선을 나타내는 예비 임상 근거는 임상시험에서 시험용 의약품을 이용 가능한 치료법(이용 가능한 치료법이 없으면 위약)과 비교하는 시험이나, 새 치료와 SOC의 병용을 SOC 단독과 비교하는 시험에서 얻어야 한다. FDA는 의뢰자가 개발 초기에 이러한 유형의 예비 비교 자료를 어느 정도 확보할 것을 권장한다. 설득력이 있을 수 있는 다른 유형의 임상 자료로는 새 치료를 잘 기록된 과거 경험과 비교하는 단일군 시험이 있다. 일반적으로 FDA는 그러한 과거 대조 자료가 새 치료와 과거 경험 사이에 큰 차이가 있을 때에만 설득력이 있을 것으로 본다.

Ideally, preliminary clinical evidence indicating a substantial improvement over available therapies would be derived from a study that compares the investigational drug to an available therapy (or placebo, if there is no available therapy) in clinical testing or from a study that compares the new treatment plus SOC to the SOC alone. FDA encourages sponsors to obtain some preliminary comparative data of this type early in development. Other types of clinical data that also could be persuasive include single-arm studies comparing the new treatment with well-documented historical experience. Generally, FDA expects that such historically controlled data would be persuasive only if there is a large difference between the new treatment and historical experience.

예를 들어 폐 기능 저하가 질병의 주요 발현인 경우, 폐 기능을 높이는 이용 가능한 치료법이 없다면 신약이 폐 기능을 유의하게 높인다는 단일군 시험 자료는 설득력이 있을 수 있다. 반응 지속 기간을 고려하면서, 항암제가 과거 대조(예: 이용 가능한 치료법의 과거 반응률)에 비해 전체 반응률을 상당히 높인다는 것을 보여 주는 자료도 설득력이 있을 수 있다. 과거 대조의 사용을 고려하는 의뢰자는 더 자세한 논의를 위해 FDA의 ICH 산업계용 가이던스 E10 「Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials」를 참고하여야 한다.¹²

For example, where lung function decline is a major manifestation of a disease, single-arm study data showing that a new drug significantly increases lung function could be persuasive if there is no available therapy that increases lung function. Data demonstrating that a cancer drug substantially increases overall response rate compared with historical controls (e.g., historical response rate with available therapy), with consideration of duration of the response, also could be persuasive. Sponsors contemplating the use of historical controls should consult FDA’s ICH guidance for industry E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials for more-detailed discussions.¹²

혁신치료제 지정을 뒷받침하려면 예비 임상 근거가 의약품이 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 이용 가능한 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음을 보여 주어야 한다.

To support a breakthrough therapy designation, the preliminary clinical evidence must show that the drug may demonstrate substantial improvement over available therapy on one or more clinically significant endpoints.

상당한 개선: 이용 가능한 치료법보다 개선이 상당한지는 판단의 문제이며, 임상적으로 유의한 평가변수에 대한 의약품 효과의 크기(효과 지속 기간이 포함될 수 있다)와 관찰된 효과가 중대한 질환 또는 질환의 중대한 측면의 치료에서 갖는 중요성 모두에 달려 있다. 일반적으로 예비 임상 근거는 이용 가능한 치료법보다 분명한 이점을 보여야 한다.

Substantial Improvement: The determination of whether the improvement over available therapy is substantial is a matter of judgment and depends on both the magnitude of the drug’s effect on a clinically significant endpoint (which could include duration of the effect) and the importance of the observed effect to the treatment of the serious condition or serious aspect of the condition. In general, the preliminary clinical evidence should show a clear advantage over available therapy.

상당한 개선을 입증하는 접근 방식에는 다음이 있다.

Approaches to demonstrating substantial improvement include the following:

임상적으로 유의한 평가변수: 혁신치료제 지정에서 FDA는 임상적으로 유의한 평가변수를 일반적으로 비가역적 이환 또는 사망(IMM)이나 질병의 중대한 결과를 나타내는 증상에 대한 효과를 측정하는 평가변수로 본다. 또한 다음을 비롯하여 IMM이나 중대한 증상에 대한 효과를 시사하는 결과를 가리킬 수도 있다.

Clinically Significant Endpoint: For purposes of breakthrough therapy designation, FDA considers clinically significant endpoint generally to refer to an endpoint that measures an effect on irreversible morbidity or mortality (IMM) or on symptoms that represent serious consequences of the disease. It can also refer to findings that suggest an effect on IMM or serious symptoms, including:

혁신치료제 지정 요청에서 의뢰자는 평가변수나 그 밖의 결과를 임상적으로 유의하다고 보아야 하는 이유에 대한 타당성을 제시하여야 한다.

In a breakthrough therapy designation request, a sponsor should provide justification for why the endpoint or other findings should be considered clinically significant.

드문 경우, 약력학(PD) 바이오마커가 근본 질병에 대한 임상적으로 의미 있는 효과의 가능성을 강하게 시사한다면 임상적으로 유의한 평가변수로 볼 수 있다. 그러한 경우 의뢰자는 PD 바이오마커의 사용을 뒷받침하는 근거를 제시하여야 한다. 그러한 근거에는 예를 들어 (1) 질병 병태생리에 대한 이해 정도, (2) 바이오마커가 질병 과정의 인과 경로에 있는지 여부, (3) 바이오마커에 대한 의약품 효과의 시간 경과(예: 가속승인에 사용되는 대리 평가변수보다 먼저 바이오마커를 측정할 수 있음)가 포함되어야 한다. 또한 PD 바이오마커에 대한 의약품 효과의 강력한 근거가 일반적으로 요구된다. 근거가 그러한 사용을 뒷받침한다면, FDA는 이용 가능한 치료법이 없는 질병 상황에서 혁신치료제 지정에 PD 바이오마커를 근거로 삼을 가능성이 더 크다.

In rare cases, a pharmacodynamic (PD) biomarker may be considered a clinically significant endpoint if it strongly suggests the potential for a clinically meaningful effect on the underlying disease. In such cases, a sponsor should provide evidence supporting the use of the PD biomarker. Such evidence should include, for example, (1) the extent of understanding of the disease pathophysiology, (2) whether the biomarker is on a causal pathway of the disease process, and (3) the time course of the drug’s effect on the biomarker (e.g., the biomarker can be measured earlier than a surrogate endpoint used for accelerated approval). In addition, strong evidence of the drug’s effect on the PD biomarker generally is expected. FDA is more likely to rely on a PD biomarker for breakthrough therapy designation in a disease setting in which there is no available therapy, if the evidence supports such use.

앞에서 논의한 바와 같이, 혁신치료제 지정은 대개 의약품의 효과가 이용 가능한 치료법에 비해 크다는 것을 뜻한다. 그러한 경우 혁신치료제의 개발 프로그램은 연구 대상 질병을 치료하기 위한 다른 의약품보다 상당히 짧을 수 있다. 그러나 FDA는 단축된 의약품 개발 프로그램이라도 법정 허가 기준을 충족하려면 의약품이 안전하고 유효함을 입증할 적절한 자료를 생성하여야 한다는 점을 강조한다.¹³ 그러한 판단에 필요한 의약품 개발 프로그램의 구성 요소를 생략하면 판매 허가가 크게 지연되거나 아예 불가능해질 수 있다.

As discussed previously, breakthrough therapy designation will usually mean that the effect of the drug will be large compared with available therapies. In such cases, the development program for the breakthrough therapy could be considerably shorter than for other drugs intended to treat the disease being studied. However, FDA notes that a compressed drug development program still must generate adequate data to demonstrate that the drug is safe and effective to meet the statutory standard for approval.¹³ Omitting components of the drug development program that are necessary for such a determination can significantly delay, or even preclude, marketing approval.

의뢰자는 여러 방법으로 효율적인 임상시험을 설계할 수 있다. FDA는 혁신치료제로 지정된 제품의 의뢰자가 의약품 개발 프로그램을 가능한 한 효율적으로 설계하고 수행하도록 돕는 적시의 조언과 상호 소통을 받을 수 있도록 노력할 것이다.¹⁴ 이러한 교류 중에 FDA가 제안하거나 의뢰자가 제안할 수 있는 것으로는 대안적 임상시험 설계(예: 적응형 설계, 농축 전략, 교차 설계 또는 N-of-1 설계, 과거 대조의 사용)나 자료 모니터링 위원회에 의한 중간분석의 사용이 있다.¹⁵ 이러한 시험 설계를 쓰면 완료에 시간이 덜 드는 더 작거나 더 효율적인 시험이 될 수 있으며, 유효성이 더 낮을 수 있는 치료(즉, 이용 가능한 치료법으로 치료받는 대조군)에 노출되는 환자 수를 최소화하는 데 도움이 될 수 있다.

Sponsors can design efficient clinical trials in a number of ways. FDA will seek to ensure that a sponsor of a product designated as a breakthrough therapy receives timely advice and interactive communications to help the sponsor design and conduct a drug development program as efficiently as possible.¹⁴ During these interactions, the Agency may suggest, or a sponsor may propose, alternative clinical trial designs (e.g., adaptive designs, an enrichment strategy, crossover or N-of-1 design, use of historical controls) or use of an interim analysis by a data monitoring committee.¹⁵ These trial designs may result in smaller trials or more efficient trials that require less time to complete and may help minimize the number of patients exposed to a potentially less efficacious treatment (i.e., the control group treated with available therapy).

이러한 접근 방식은 희귀질환 시험에서 특히 유용할 수 있다. 예를 들어 병태생리가 잘 이해되고 질병 경과가 잘 정의된 희귀질환에서는 단일군 시험이 중요한 선택지가 될 수 있다.

Such approaches may be especially useful in studies in rare diseases. For example, single-arm trials may be an important option in rare diseases with well-understood pathophysiology and a well-defined disease course.

FDA는 심사팀과 의뢰자가 의약품 개발 전 과정에 걸쳐 만나고 교류하면서 개발 단계마다 이러한 문제와 그 밖의 중요한 문제를 다룰 것으로 예상한다. 또한 의뢰자는 의약품 개발의 다른 측면(예: 제조(IX.A항 참조), 필요한 동반진단기기의 개발(IX.D항 참조))도 더 빠른 속도로 진행할 준비를 하여야 한다.

FDA anticipates that the review team and the sponsor will meet and interact throughout drug development to address these and other important issues at different phases of development. In addition, a sponsor should be prepared for a more rapid pace for other aspects of the drug development (e.g., manufacturing (see section IX.A.), development of a necessary companion diagnostic (see section IX.D.)).

FDA는 고위 관리자와 숙련된 심사 및 규제 보건 프로젝트 관리 직원을 선제적이고 협력적이며 여러 분야에 걸친 심사에 집중적으로 참여시켜 혁신치료제의 개발과 심사를 신속하게 하고자 한다. 적절한 경우 FDA는 의약품 개발 프로그램의 효율적인 심사를 촉진하기 위해 심사팀에 분야 간 프로젝트 책임자(cross-disciplinary project lead)도 배정하고자 한다. 분야 간 프로젝트 책임자는 심사팀 구성원(예: 의학, 임상약리, 약리·독성, 화학·제조·품질관리(CMC), 규정 준수(compliance), 생물통계) 사이의 과학적 연락 담당자 역할을 하면서, 심사 부서의 규제 보건 프로젝트 관리자를 통해 내부 교류와 의뢰자와의 소통이 조율되도록 돕는다.

FDA intends to expedite the development and review of a breakthrough therapy by intensively involving senior managers and experienced review and regulatory health project management staff in a proactive, collaborative, cross-disciplinary review. Where appropriate, FDA also intends to assign a cross-disciplinary project lead for the review team to facilitate an efficient review of the drug development program. The cross-disciplinary project lead will serve as a scientific liaison between members of the review team (e.g., medical; clinical pharmacology; pharmacology-toxicology; chemistry, manufacturing, and controls (CMC); compliance; biostatistics), facilitating coordinated internal interactions and communications with a sponsor through the review division’s regulatory health project manager.

FDA는 혁신치료제로 지정된 의약품이 순차 심사를 받을 수 있도록 하는 것이 적절하다고 판단하였다. 따라서 의뢰자가 제출한 임상 자료를 예비 평가한 후 FDA가 혁신치료제 제품이 유효할 수 있다고 판단하면, FDA는 의뢰자가 완전한 신청서를 제출하기 전에 품목허가 신청서의 일부를 심사하는 것을 고려할 수 있다(부록 2 참조).

FDA has determined that it is appropriate for a drug designated as a breakthrough therapy to be able to obtain rolling review. Therefore, if FDA determines, after preliminary evaluation of clinical data submitted by the sponsor, that a breakthrough therapy product may be effective, the Agency may consider reviewing portions of a marketing application before the sponsor submits the complete application (see Appendix 2).

또한 그러한 제품은 BLA, NDA 또는 유효성 변경신청 제출 시점에 임상 자료로 뒷받침된다면 우선심사 대상이 될 수 있다.

In addition, such a product could be eligible for priority review if supported by clinical data at the time of BLA, NDA, or efficacy supplement submission.

FD&C법 506(c)항에 있는 FDASIA의 가속승인 규정은 FDA가 다음에 대해 가속승인을 부여할 수 있다고 규정한다.

The accelerated approval provisions of FDASIA in section 506(c) of the FD&C Act provide that FDA may grant accelerated approval to:

가속승인을 받은 의약품에 대해서는 IMM이나 그 밖의 임상적 유익성에 대해 예상된 효과를 확인하고 기술하기 위한 시판 후 확증 시험이 요구되어 왔다(VII.D.2항 및 VII.D.3항 참조).¹⁶

For drugs granted accelerated approval, postmarketing confirmatory trials have been required to verify and describe the anticipated effect on IMM or other clinical benefit (see sections VII.D.2. and VII.D.3.).¹⁶

이 항은 가속승인의 적격 기준, 관련 용어, 조건을 기술한다. FDASIA 규정은 중대한 질환에 대한 중요한 치료에 환자가 더 빨리 접근할 수 있도록 가속승인을 다소 더 넓게 활용할 수 있게 한다. FDA는 새 규정이 이용 가능한 치료법이 가속승인 적격성에 미치는 영향과 관련하여 추가적인 유연성을 제공한다고 본다(VII.A.2항 참조). 또한 새 규정은 가속승인의 근거로 임상 평가변수(이 가이던스에서는 중간 임상 평가변수라 한다)를 사용하는 것에 대해 명확히 한다(VII.B.2항 참조).

This section describes the qualifying criteria, relevant terms, and the conditions of accelerated approval. The provisions of FDASIA facilitate somewhat broader use of accelerated approval to expedite patients’ access to important treatments for serious conditions. FDA believes the new provisions provide additional flexibility concerning the implications of available therapy on eligibility for accelerated approval (see section VII.A.2.). They also provide clarification concerning the use of clinical endpoints (herein referred to as intermediate clinical endpoints) as a basis for accelerated approval (see section VII.B.2.).

아울러 새 규정은 평가변수가 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는지 판단할 때, FDA가 다른 자료와 함께 바이오마커나 그 밖의 과학적 방법 또는 도구를 사용하여 얻은 약리학적 근거나 그 밖의 근거를 고려할 권한이 있음을 분명히 한다(VII.C항 참조).¹⁷ FDASIA는 가속승인 부여 여부를 검토할 때 FDA가 “. . . 질환의 중증도, 희귀성 또는 유병률 . . .”을 고려하도록 함으로써, 치료 선택지가 제한된 중대하거나 생명을 위협하는 질병의 치료용 제품 허가를 뒷받침하는 데 필요한 근거에 관한 규제 유연성에 대한 FDA의 오랜 의지를 강화한다.

In addition, the new provisions make clear that FDA has the authority to consider pharmacologic or other evidence developed using biomarkers or other scientific methods or tools, in conjunction with other data, in determining whether an endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit (see section VII.C.).¹⁷ By indicating that FDA should take into account, “. . . the severity, rarity, or prevalence of the condition . . .” in considering whether to grant accelerated approval, FDASIA reinforces the Agency’s longstanding commitment to regulatory flexibility regarding the evidence required to support product approval for the treatment of serious or life-threatening diseases with limited therapeutic options.

가속승인 경로는 주로 질병 경과가 길어 의약품의 의도된 임상적 유익성을 측정하는 데 오랜 기간이 필요한 상황에서 사용되어 왔다. 예를 들어 가속승인은 다양한 암과 인체면역결핍바이러스(HIV) 질환을 치료하는 의약품의 허가에 광범위하게 사용되어 왔는데, 이들 질환에서는 종양 성장이나 바이러스 부하에 대한 효과는 빠르게 평가할 수 있지만, 전형적인 질병 경과가 길기 때문에 생존이나 이환에 대한 효과를 입증하려면 대개 장기간의, 때로는 대규모의 시험이 필요하다. 가속승인은 임상적 유익성을 입증하기 위해 평가하여야 하는 임상 사건이 드물게 발생하여 의도된 임상적 유익성을 매우 큰 시험에서만 입증할 수 있는 급성 질병 상황에서도 유용할 수 있다.

The accelerated approval pathway has been used primarily in settings in which the disease course is long and an extended period of time would be required to measure the intended clinical benefit of a drug. For example, accelerated approval has been used extensively in the approval of drugs to treat a variety of cancers and human immunodeficiency virus (HIV) disease where an effect on tumor growth or viral load can be assessed rapidly, but demonstrating an effect on survival or morbidity generally requires lengthy and sometimes large trials because of the duration of the typical disease course. Accelerated approval is also potentially useful in acute disease settings where the intended clinical benefit can be demonstrated only in a very large study because the clinical event that would need to be evaluated to demonstrate clinical benefit occurs rarely.

예를 들어 대리 평가변수에 대한 효과는 적은 수의 환자에서 보일 수 있지만 생존 같은 임상 결과에 대한 효과를 보이려면 훨씬 큰 시험이 필요한 급성 질환에 가속승인을 사용할 수 있다.

For example, accelerated approval could be used for an acute condition where an effect on a surrogate endpoint could be shown in a small number of patients, but a much larger study would be needed to show the effect on a clinical outcome, such as survival.

FDA는 의뢰자가 의약품의 가속승인 적격 가능성, 제안하는 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수, 임상시험 설계, 확증 시험의 계획과 수행에 관하여 개발 초기에 FDA와 소통할 것을 권장한다. 가속승인을 받으려는 의뢰자도 의약품 개발의 다른 측면(예: 제조(IX.A항 참조), 필요한 동반진단기기의 개발(IX.D항 참조))을 더 빠른 속도로 진행할 준비를 하여야 할 수 있다.

FDA encourages sponsors to communicate with the Agency early in development concerning the potential eligibility of a drug for accelerated approval, proposed surrogate endpoints or intermediate clinical endpoints, clinical trial designs, and planning and conduct of confirmatory trials. A sponsor seeking accelerated approval may also need to prepare for a more rapid pace for other aspects of the drug development (e.g., manufacturing (see section IX.A.), development of a necessary companion diagnostic (see section IX.D.)).

제품에 가속승인이 부여되는 시점에 FDA는 허가를 뒷받침하는 데 사용된 평가변수(대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수)에 대한 효과가 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있다고 판단한 것이다. 이 접근 방식의 주된 위험은 환자가 결국 실제 임상적 유익성을 제공하는 것으로 입증되지 않을 의약품에 노출될 가능성이다. 또한 정규 승인을 받는 의약품에 비해 대개 임상시험이 더 적거나, 더 작거나, 더 짧으며, 이는 일반적으로 드물거나 늦게 나타나는 이상사례의 발생에 관한 정보가 더 적다는 것을 뜻할 수 있다. 임상적 유익성이 확인될지에 대한 불확실성과 발견되지 않은 위험의 가능성이, 가속승인을 중대한 질환의 치료를 목적으로 하고 이용 가능한 치료법보다 의미 있는 이점을 제공하는 것으로 보이는 의약품에 한정하는 주된 이유이다.

At the time a product is granted accelerated approval, FDA has determined that an effect on the endpoint used to support approval––a surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint––is reasonably likely to predict clinical benefit. The principal risk of this approach is the possibility that patients will be exposed to a drug that ultimately will not be shown to provide an actual clinical benefit. In addition, there generally will be fewer, smaller, or shorter clinical trials than is typical for a drug receiving traditional approval, which may generally mean there is less information about the occurrence of rare or delayed adverse events. Uncertainty about whether clinical benefit will be verified and the possibility of undiscovered risks are the primary reasons that accelerated approval is reserved for drugs intended to treat a serious condition and that appear to provide a meaningful advantage over available therapy.

III.A항 참조.

See section III.A.

가속승인 규정은 가속승인이 기존 치료보다 의미 있는 치료적 유익성을 제공하는 의약품에만 가능하다고 명시한다.¹⁸ FDASIA 901조(FD&C법 506항 개정)의 가속승인 규정은 FDA가 “. . . 대체 치료법의 유무를 . . . 고려[하도록]” 요구한다.

The accelerated approval regulations state that accelerated approval is available only for drugs that provide a meaningful therapeutic benefit over existing treatments.¹⁸ The accelerated approval provisions of section 901 of FDASIA (amending section 506 of the FD&C Act) require FDA to “. . .tak[e] into account . . . the availability or lack of alternative treatments.”

개정된 506(c)항은 가속승인 프로그램을 운영하는 데 있어 FDA의 유연성을 명확히 한다. 예를 들어 이용 가능한 치료법과 비슷한 유효성을 지니지만 작용기전이 다른 대체 치료법은, 상당수 환자가 새 치료법에 다르게 반응할 수 있는 질병 상황에서 추가적인 임상적 가치가 있을 수 있다. III.C.2항의 미충족 의료 수요에 관한 논의는 의약품이 이용 가능한 치료법보다 의미 있는 이점을 제공하는 것으로 보일 수 있는 상황의 예를 제시하며, 여기에는 직접적인 유효성이나 안전성 이점이 입증되지 않을 수 있는 상황도 일부 포함된다. III.B항은 의약품이 의미 있는 이점을 제공하는지 판단할 때 무엇이 이용 가능한 치료법인지 기술한다.

Amended section 506(c) clarifies the Agency’s flexibility in administering the accelerated approval program. For example, an alternative therapy with efficacy comparable to available therapy, but with a different mechanism of action, could be of added clinical value in a disease setting in which a significant number of patients may respond differently to the new therapy. The discussion of unmet medical need in section III.C.2. provides examples of situations in which a drug could be shown to provide a meaningful advantage over available therapy, including some in which there may not be a demonstrated direct efficacy or safety advantage. Section III.B. describes what constitutes available therapy when determining whether a drug provides a meaningful advantage.

이러한 평가변수는 VII.B항에서 논의한다. 평가변수가 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는지 판단하는 근거는 VII.C항에서 논의한다.

These endpoints are discussed in section VII.B. The basis for determining whether an endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit is discussed in section VII.C.

가속승인의 근거로 사용할 수 있는 평가변수는 두 가지 유형이다: (1) 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있다고 여겨지는 대리 평가변수, (2) IMM보다 먼저 측정할 수 있으면서 IMM이나 그 밖의 임상적 유익성에 대한 효과를 합리적으로 예측할 가능성이 있는 임상 평가변수(VII.D.2항도 참조). 이 가이던스에서는 이 평가변수 범주를 각각 대리 평가변수와 중간 임상 평가변수라 한다.

The two types of endpoints that can be used as a basis for accelerated approval are: (1) a surrogate endpoint that is considered reasonably likely to predict clinical benefit and (2) a clinical endpoint that can be measured earlier than IMM that is reasonably likely to predict an effect on IMM or other clinical benefit (also see section VII.D.2.). For purposes of this guidance, these categories of endpoints are referred to as surrogate endpoints and intermediate clinical endpoints, respectively.

임상 평가변수란 의약품의 치료 효과, 즉 환자가 어떻게 느끼는지(예: 증상 완화), 어떻게 기능하는지(예: 운동 능력 개선), 또는 생존하는지에 대한 효과를 직접 측정하는 특성 또는 변수이다.

A clinical endpoint is a characteristic or variable that directly measures a therapeutic effect of a drug––an effect on how a patient feels (e.g., symptom relief), functions (e.g., improved mobility), or survives.

임상적 유익성이란 해당 질병의 맥락에서 임상적으로 의미 있는 긍정적 치료 효과이다. 환자에게 전반적인 유익성이 있는지(즉, 긍정적인 유익성-위험 프로파일) 판단하려면 임상적 유익성을 치료의 위험과 비교 평가하여야 한다.

A clinical benefit is a positive therapeutic effect that is clinically meaningful in the context of a given disease. The clinical benefit must be weighed against a treatment’s risks to determine whether there is an overall benefit for patients (i.e., a positive benefit-risk profile).

가속승인에서 대리 평가변수란 임상적 유익성을 예측한다고 여겨지지만 그 자체가 임상적 유익성의 척도는 아닌 표지자로, 실험실 측정값, 방사선 영상, 신체 징후 또는 그 밖의 척도 등이 있다. 표지자가 임상적 유익성을 예측하는 능력을 뒷받침하는 근거의 강도에 따라, 그 표지자는 임상적 유익성을 예측하는 것으로 알려진 대리 평가변수(정규 승인에 사용할 수 있는 검증된 대리 평가변수), 의약품의 의도된 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 대리 평가변수(따라서 가속승인의 근거로 사용할 수 있는 것), 또는 어느 쪽 대리 평가변수로도 의존하기에 근거가 불충분한 표지자(따라서 품목허가 신청의 정규 승인이나 가속승인을 뒷받침하는 데 사용할 수 없는 것)일 수 있다.

For purposes of accelerated approval, a surrogate endpoint is a marker, such as a laboratory measurement, radiographic image, physical sign, or other measure, that is thought to predict clinical benefit, but is not itself a measure of clinical benefit. Depending on the strength of the evidence supporting the ability of a marker to predict clinical benefit, the marker may be a surrogate endpoint that is known to predict clinical benefit (a validated surrogate endpoint that could be used for traditional approval), a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict a drug’s intended clinical benefit (and that could therefore be used as a basis for accelerated approval), or a marker for which there is insufficient evidence to support reliance on the marker as either kind of surrogate endpoint (and that therefore cannot be used to support traditional or accelerated approval of a marketing application).

FDA가 가속승인을 뒷받침하는 데 사용한 대리 평가변수의 예는 다음과 같다.

Examples of surrogate endpoints that FDA has used to support accelerated approval include the following:

가속승인에서 중간 임상 평가변수란 IMM에 대한 효과보다 먼저 측정할 수 있고 IMM이나 그 밖의 임상적 유익성에 대한 의약품 효과를 합리적으로 예측할 가능성이 있다고 여겨지는 치료 효과의 측정값이다. 중요한 문제는 입증된 치료 효과만으로 정규 승인의 근거가 될 수 있는지이다. IMM 이외의 임상 평가변수에 근거한 중대한 질환 치료 제품의 허가는 대개 정규 승인 절차에 따라 검토된다. 그러한 임상 평가변수에 근거한 허가는 허가로 이어진 예측된 임상적 유익성을 확인하기 위해 IMM이나 그 밖의 임상적 유익성에 대한 효과를 판단하는 것이 필수적인 경우에만 가속승인 경로로 검토된다. FDA는 중간 임상 평가변수에 근거한 가속승인 경험이 제한적이지만, 중간 임상 평가변수는 일반적으로 다음과 같은 상황에서 가속승인을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다고 본다.

For purposes of accelerated approval, an intermediate clinical endpoint is a measurement of a therapeutic effect that can be measured earlier than an effect on IMM and is considered reasonably likely to predict the drug’s effect on IMM or other clinical benefit. An important question is whether the demonstrated therapeutic effect alone would be a basis for traditional approval. Approvals for products for serious conditions based on clinical endpoints other than IMM will usually be considered under traditional approval procedures. Approvals based on such clinical endpoints will be considered under the accelerated approval pathway only when it is essential to determine effects on IMM or other clinical benefit in order to confirm the predicted clinical benefit that led to approval. Although FDA has limited experience with accelerated approvals based on intermediate clinical endpoints, FDA believes intermediate clinical endpoints generally could be used to support accelerated approval in situations such as:

FDA가 가속승인을 뒷받침하는 데 중간 임상 평가변수를 사용한 사례는 다음과 같다.

Examples of cases in which FDA has used an intermediate clinical endpoint to support accelerated approval include the following:

FDA는 정규 승인 기준을 충족하는 제품에는 가속승인을 부여하지 않는다. 중간 임상 평가변수에 근거한 가속승인용 개발 프로그램을 고려하는 의뢰자는 의약품 개발 초기에 해당 심사 부서와 개발 프로그램을 논의하여야 한다.

FDA will not grant accelerated approval to products that meet standards for traditional approval. Sponsors considering a development program for accelerated approval based on an intermediate clinical endpoint should discuss their development program with the appropriate review division early in drug development.

가속승인을 받은 의약품은 정규 승인을 받은 의약품과 동일한 안전성·유효성의 법정 기준을 충족하여야 한다.²⁰ 유효성의 기준은 적절하고 잘 통제된 임상시험에 근거한 실질적 증거이다.²¹ 안전성의 기준은 제안된 표시기재(labeling)에서 처방·권장 또는 제시된 사용 조건에서 의약품이 사용하기에 안전한지를 판단할 수 있는 충분한 정보를 갖추는 것이다.²² 가속승인에서 FDA는 대리 평가변수에 대한 의약품의 효과와 같은 특정한 종류의 증거를 허가 근거로 삼을 수 있다. FDA는 대리 평가변수에 대한 효과와 임상적 유익성 사이의 관계에 대해 남아 있는 의문이 허가 후 추가 시험으로 해소되도록 그러한 증거를 신중하게 평가한다.²³

Drugs granted accelerated approval must meet the same statutory standards for safety and effectiveness as those granted traditional approval.²⁰ For effectiveness, the standard is substantial evidence based on adequate and well-controlled clinical investigations.²¹ For safety, the standard is having sufficient information to determine whether the drug is safe for use under conditions prescribed, recommended, or suggested in the proposed labeling.²² Under accelerated approval, FDA can rely on a particular kind of evidence, such as a drug’s effect on a surrogate endpoint, as a basis for approval. FDA carefully evaluates such evidence to ensure that any remaining doubts about the relationship of the effect on the surrogate to clinical benefit are resolved by additional postapproval studies or trials.²³

가속승인 신청에는 제안한 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수가 의약품의 의도한 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있다는 증거도 포함하여야 한다.

An application for accelerated approval should also include evidence that a proposed surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint is reasonably likely to predict the intended clinical benefit of a drug.

평가변수가 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는지를 판단하는 것은 판단의 문제이며, 이는 질병, 평가변수, 원하는 효과 사이 관계의 생물학적 타당성과 그 관계를 뒷받침하는 경험적 증거에 따라 달라진다. 경험적 증거에는 “. . . 역학적, 병태생리학적, 치료적, 약리학적 증거 또는 예를 들어 바이오마커를 사용하여 얻은 그 밖의 증거, 또는 그 밖의 과학적 방법이나 도구”가 포함될 수 있다.²⁴ 그러나 약리 활성의 증거만으로는 충분하지 않다.²⁵ 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 대한 효과와 임상 결과에 대한 효과 사이의 관계가 합리적으로 가능성이 있다는 결론을 뒷받침하는 임상 자료를 제출하여야 한다.

Determining whether an endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit is a matter of judgment that will depend on the biological plausibility of the relationship between the disease, the endpoint, and the desired effect and the empirical evidence to support that relationship. The empirical evidence may include “. . . epidemiological, pathophysiological, therapeutic, pharmacologic, or other evidence developed using biomarkers, for example, or other scientific methods or tools.”²⁴ Evidence of pharmacologic activity alone is not sufficient, however.²⁵ Clinical data should be provided to support a conclusion that a relationship of an effect on the surrogate endpoint or intermediate clinical endpoint to an effect on the clinical outcome is reasonably likely.

FDA는 주어진 평가변수에 대한 의약품의 효과가 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는지를 판단할 때 관련된 모든 증거를 고려하며, 필요하면 외부 전문가와 협의할 수 있다. 이 가이던스는 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수의 예측 가능성을 확인하고 평가할 때 고려할 몇 가지 중요한 요소를 개괄한다. 그러나 이 가이던스는 특정 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수가 임상적 유익성이나 IMM을 합리적으로 예측할 가능성이 있다는 결론을 뒷받침하는 데 필요한 구체적인 임상 증거는 다루지 않는다. 그러한 증거는 사례별로 다르고 쉽게 일반화할 수 없기 때문이다.

In making the judgment as to whether a drug’s effect on a given endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit, FDA considers all relevant evidence and may consult external experts, as needed. This guidance provides an overview of some of the important factors to consider in identifying and assessing the predictive potential of surrogate endpoints or intermediate clinical endpoints. This guidance does not, however, address the specific clinical evidence needed to support a conclusion that a particular surrogate endpoint or intermediate clinical endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit or IMM because such evidence is case-specific and is not readily generalizable.

대리 평가변수는 흔히 예를 들어 다음을 측정하는 것으로 여겨진다.

Surrogate endpoints are often thought to be a measure of the following, for example:

이러한 경우 질병의 병태생리가 어느 정도 이해되어 있는지는 평가변수가 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는지를 판단하는 중요한 요소이다. 질병 진행 과정이 복잡하고, 병태생리 경로나 인과 경로가 여러 개이며, 잘 이해되어 있지 않으면, 대리 평가변수에 대한 효과가 인과 경로에 대한 의미 있는 효과를 나타내는지 판단하기 어려울 수 있다. 예를 들어, 비교적 잘 이해된 일부 효소 결핍증에서는 결핍된 효소를 보충하면 임상적 유익성을 신뢰성 있게 예측할 수 있다. 반면에 다른 효소 결핍증에는 병태생리 경로나 인과 경로가 잘 이해되지 않은 결함이 관련될 수 있으며, 이 경우 조직 수치가 아닌 혈중 수치로 측정한 효소 보충은 질병 경과나 치료 결과를 합리적으로 예측하지 못한다.

In such cases, the extent to which the pathophysiology of a disease is understood is an important factor in determining whether an endpoint is reasonably likely to predict clinical benefit. If the disease process is complex, has multiple pathophysiologic or causal pathways, and is poorly understood, it may be difficult to determine whether an effect on a surrogate endpoint represents a meaningful effect on the causal pathway. For example, for some reasonably well-understood enzyme deficiencies, replacement of the deficient enzyme reliably predicts clinical benefit. In contrast, other enzyme deficiencies may involve a defect for which the pathophysiologic or causal pathways are not well understood and where enzyme replacement as measured by blood levels, but not tissue levels, will not reasonably predict the disease course or treatment results.

잘 확립된 질병 관련 바이오마커²⁶에 대한 일부 효과는 임상적 유익성을 거의 또는 전혀 예측하지 못하거나, 그 예측 능력이 질병이나 중재에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 감염병으로 열이 나는 환자에서 비스테로이드성 소염제에 반응하여 체온이 떨어지는 것은 그 약물이 질병에 미치는 효과를 예측하지 않는다. 그러나 항생제에 반응하여 환자의 체온이 떨어지는 것은 질병에 대한 효과를 나타내는 것일 수 있다. 마찬가지로 전립선암에서 전립선특이항원(PSA) 수치 상승은 종양 부담 증가의 결과일 수 있다. 따라서 PSA는 전립선암의 진행 및 사망 위험과 상관관계가 있을 수 있다. 그러나 PSA 증가와 질병 진행 및 이환 사이의 관계는 일정하지 않다.

Some effects on well-established, disease-related biomarkers²⁶ may have little or no ability to predict clinical benefit or their ability to predict benefit may vary depending on the disease or the intervention. For example, in a patient with a fever caused by an infectious disease, a fall in a patient’s body temperature in response to a non-steroidal anti-inflammatory drug does not predict the drug’s effect on the disease. However, a fall in a patient’s body temperature in response to an antibiotic may be an indication of an effect on the disease. Similarly, in prostate cancer, increased levels of prostate-specific antigen (PSA) may be the result of advancing tumor burden. Therefore, PSA may be correlated with the progression of prostate cancer and the risks of mortality. However, the relationship between increasing PSA and disease progression and morbidity is not uniform.

따라서 PSA 수치를 낮추는 의약품의 능력이 그 의약품의 임상적 유익성을 예측한다고 반드시 신뢰할 수는 없다.

Thus the ability of a drug to lower PSA levels cannot necessarily be relied upon to predict the drug’s clinical benefit.

대리 평가변수에 대한 의약품의 효과가 인과 경로에 작용하거나 임상 결과와 상관관계가 있어서 질병에 대한 효과를 예측한다고 알려진 정도가 매우 중요하다. 이 관계는 때로 역학적으로 평가할 수 있지만, 대리 평가변수에 영향을 주는 의약품이 임상 결과에도 영향을 준다는 것을 알 때 가장 설득력 있게 확립된다. 이에 따라 혈압을 낮추면 고혈압 환자에서 뇌졸중과 심혈관 질환의 발생률이 줄어든다는 것이 매우 다양한 약물로 반복하여 입증되었다. 마찬가지로 감염을 일으킨 세균이나 바이러스를 죽이면 감염병이 치유되고, 종양을 지속적으로 축소하면 일부 암 환자에서 생존이 개선될 수 있다. 따라서 이러한 대리 평가변수 반응은 질병 진행 과정에 긍정적인 효과가 있는 것으로 이해된다.

The extent to which a drug’s effect on the surrogate endpoint is known to predict an effect on the disease either because the effect is on the causal pathway or correlates with clinical outcomes is critical. Sometimes this relationship can be assessed epidemiologically but it is most persuasively established by knowing that a drug that affects the surrogate endpoint also affects a clinical outcome. Thus, lowering blood pressure has been shown repeatedly, with a wide variety of drugs, to reduce the incidence of stroke and cardiovascular disease in people with hypertension. Similarly, killing infecting bacteria or viruses leads to curing infectious disease and shrinking a tumor for a sustained period can lead to improved survival in patients with some cancers. These surrogate endpoint responses are thus understood to have positive effects on the disease process.

따라서 대리 평가변수를 확인하고 평가할 때 고려할 요소의 예는 다음과 같다.

Examples of factors to consider in identifying and assessing a surrogate endpoint thus include the following:

특히 희귀질환에서는 문헌 정보가 제한적이고, 심층적인 역학 자료나 과거 자료가 없으며, 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수의 해석에 참고할 다른 약물 경험이 거의 또는 전혀 없을 수 있다. FDA는 특정 질병에 대한 과거 자료가 부족한 경우 대리 평가변수와 중간 임상 평가변수에 관하여 외부 전문가와 협의할 수 있다.²⁸

Particularly in rare diseases, there may be limited information in the literature, lack of in-depth epidemiological or historical data, and little or no experience with other drugs to inform the interpretation of surrogate endpoints or intermediate clinical endpoints. FDA may consult with external experts on surrogate endpoints and intermediate clinical endpoints where there is a lack of historical data for a given disease.²⁸

FDA가 달리 알리지 않는 한, 신청자는 허가 전 심사 기간 중 검토를 받도록 시판 허가 후 120일 이내에 배포하거나 게재할 예정인 판촉용 표시기재와 광고를 포함한 모든 판촉물의 사본을 FDA에 제출하여야 한다.²⁹ 시판 허가 후 120일이 지나면, FDA가 달리 알리지 않는 한, 신청자는 표시기재를 처음 배포하거나 광고를 처음 게재하려는 시점보다 적어도 30일 전에 판촉물을 제출하여야 한다.³⁰

Unless otherwise informed by the Agency, an applicant must submit to the Agency for consideration during the preapproval review period copies of all promotional materials, including promotional labeling as well as advertisements, intended for dissemination or publication within 120 days following marketing approval.²⁹ After 120 days following marketing approval, unless otherwise informed by the Agency, the applicant must submit promotional materials at least 30 days prior to the intended time of initial dissemination of the labeling or initial publication of the advertisement.³⁰

가속승인을 받은 의약품에는 IMM 또는 그 밖의 임상적 유익성에 대한 기대 효과를 확인하고 기술하기 위한 시판 후 확증 시험이 요구되어 왔다. 이러한 시험은 상당한 주의(due diligence)를 기울여 완료하여야 한다.³¹

For drugs granted accelerated approval, postmarketing confirmatory trials have been required to verify and describe the anticipated effect on IMM or other clinical benefit. These trials must be completed with due diligence.³¹

FDA는 상당한 주의 요건을, 임상적 유익성이 확인되었는지를 가능한 한 빨리 판단할 수 있도록 임상적 유익성 확인을 위한 시판 후 시험을 신속하게 수행하여야 한다는 뜻으로 해석해 왔다. 시판 후 시험의 계획서는 가능한 한 일찍 작성하고 시험 일정을 명시하여야 한다. 예를 들어 대상자 등록과 시험 완료 일정을 정해 두어야 한다. 확증 시험의 설계와 수행에 대해 FDA와 의뢰자 사이에 합의가 있어야 한다.

FDA has interpreted the due diligence requirement to mean that the postmarketing trial(s) intended to verify the clinical benefit must be conducted promptly to facilitate determination, as soon as possible, of whether clinical benefit has been verified. The protocol for a postmarketing trial should be developed as early as possible, and timelines for the trial should be specified; for example, timelines for enrollment and trial completion should be stipulated. There should be agreement between FDA and the sponsor on the design and conduct of the confirmatory trial(s).

개발 중에 제품이 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수에 근거하여 가속승인으로 허가받을 예정임이 분명하다면, 품목허가 신청서를 제출하는 시점에 확증 시험이 진행 중이어야 한다. 대리 평가변수 또는 중간 임상 평가변수가 가속승인의 제안 근거가 된다는 것이 품목허가 신청서 제출 직전이나 직후에야 분명해진다면, 허가 전에 그러한 시험의 설계와 수행에 대한 합의가 있어야 한다.

If it is clear during development that a product is intended to be approved under accelerated approval on the basis of a surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint, confirmatory trial(s) should be underway at the time the marketing application is submitted. If it is not clear until shortly before or after submission of a marketing application that a surrogate endpoint or an intermediate clinical endpoint will be the proposed basis for accelerated approval, there should be agreement on the design and conduct of such trial(s) before approval.

일반적으로 확증 시험은 임상적 유익성을 직접 측정하는 임상 평가변수를 평가한다. 예를 들어 확증 시험의 대상 집단은 보통 가속승인을 뒷받침하기 위해 연구한 것과 같은 질병 집단이다. 그러나 경우에 따라 가속승인 후 의약품이 상업적으로 공급되면 같은 질병 집단에서 환자를 등록하기 어려워질 수 있다. 이러한 경우 확증 시험은 예측된 임상적 유익성을 확인할 수 있는, 다르지만 관련된 집단에서 수행할 수 있다. 종양학에서 흔히 그러한데, 말기 질환에 대해 의약품의 가속승인이 부여된 뒤 같은 암의 더 이른 병기에서 확증 시험을 수행한다.

Generally, the confirmatory trial would evaluate a clinical endpoint that directly measures clinical benefit. For example, the confirmatory trial population would ordinarily be the same disease population that was studied to support accelerated approval. In some cases, however, the commercial availability of a drug following accelerated approval may make it difficult to enroll patients in the same disease population. In these cases, a confirmatory trial may be conducted in a different but related population that is capable of verifying the predicted clinical benefit. This is often the case in oncology, where after accelerated approval of a drug for late-stage disease is granted, the confirmatory trial is conducted in an earlier stage of the same cancer.

같은 집단에서 가속승인을 뒷받침하는 데 사용한 것과 같은 대리 평가변수를(임상 평가변수 대신) 추가로(더 긴 기간) 평가하는 것이 임상적 유익성의 설득력 있는 증거가 될 수 있는 경우도 있다. 예를 들어 HIV 치료의 경우, 비교적 짧은 기간(24주)의 바이러스 부하에 대한 효과는 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 것으로 여겨져 가속승인을 뒷받침하였다. 더 긴 기간(1년)의 바이러스 부하 억제 효과는 평생 치료 상황에서 지속적인 임상적 유익성과 더 설득력 있게 관련되었으므로, 정규 승인을 위한 임상적 유익성 확인에 사용되었다.³²

There are also cases in which additional evaluation (longer duration) of the same surrogate endpoint that was used to support accelerated approval (rather than a clinical endpoint) in the same population could be persuasive evidence of clinical benefit. For example, in the case of HIV treatment, an effect on viral load of relatively short duration (24 weeks) was considered reasonably likely to predict clinical benefit supporting accelerated approval. An effect of longer (1 year) viral load suppression was more convincingly related to durable clinical benefit in the setting of lifelong therapy and thus was used to verify clinical benefit for traditional approval.³²

가속승인을 뒷받침한 시험에서 먼저 나타난 효과를 같은 시험의 나중 효과로 확인할 수 있는 경우에는, 같은 임상시험을 가속승인 뒷받침과 임상적 유익성의 확인·기술에 함께 사용할 수 있다. 이 경우 계획서와 통계분석계획서에는 가속승인을 뒷받침하기 위한 대리 평가변수 자료의 분석과, 임상적 유익성 확인의 근거가 될 임상 평가변수 자료를 얻기 위한 무작위배정 시험의 지속을 분명하게 반영하여야 한다. 같은 시험을 가속승인 뒷받침과 임상적 유익성 확인에 사용하는 경우, 임상적 유익성을 확인하기 위한 자료가 가속승인 시점에 거의 완성되어 있는 경우도 있다.

When it is possible to use a later effect in a trial to verify the effect seen earlier in the same trial that supported accelerated approval, the same clinical trial(s) can be used to support accelerated approval and verify and describe the clinical benefit. In this case, the protocol and the statistical analysis plan should clearly account for an analysis of the surrogate endpoint data to provide support for accelerated approval, with continuation of the randomized trial(s) to obtain data on the clinical endpoint that will be the basis for verifying the clinical benefit. When the same trial is used to support accelerated approval and verify clinical benefit, the data to verify the clinical benefit may be, in some cases, nearly complete by the time of accelerated approval.

FDA는 예를 들어 다음과 같은 경우³³ 가속승인 경로로 허가된 의약품 또는 적응증의 허가를 철회할 수 있다.

FDA may withdraw approval of a drug or indication approved under the accelerated approval pathway if,³³ for example:

시험이 임상적 유익성을 확인하지 못하거나 의약품과 관련된 위험을 정당화할 만큼 충분한 임상적 유익성을 입증하지 못하면(예: 대리 평가변수에서 관찰된 효과를 근거로 기대한 것보다 유익성의 크기나 지속 기간이 유의하게 작은 경우) 의약품의 허가가 철회될 수 있다.

Approval of a drug may be withdrawn if trials fail to verify clinical benefit or do not demonstrate sufficient clinical benefit to justify the risks associated with the drug (e.g., show a significantly smaller magnitude or duration of benefit than was anticipated based on the observed effect on the surrogate).

FDA가 철회 사유가 있다고 판단하면, FDA는 신청자에게 § 314.150(d)에 따라 허가 철회를 요청하도록 요구하거나, 청문 기회 고지(notice of opportunity for hearing, NOOH)로 FDA의 허가 철회 제안을 신청자에게 통지할 수 있다. NOOH에는 일반적으로 제안된 허가 철회 사유가 기재된다.³⁴ NOOH를 받은 신청자는 15일 이내에 서면으로 청문을 요청할 수 있다. 신청자가 15일 이내에 청문을 요청하지 않으면 청문 기회를 포기한 것이 된다.³⁵ 신청자는 가속승인으로 허가된 신청의 허가를 철회해 달라고 FDA에 요청할 수도 있다.³⁶

If FDA determines there are grounds for withdrawal, the Agency may ask the applicant to request withdrawal of approval under § 314.150(d) or notify the applicant of FDA’s proposal to withdraw approval in a notice of opportunity for hearing (NOOH). The NOOH generally will state the proposed grounds for withdrawal of approval.³⁴ Upon receipt of an NOOH, an applicant has 15 days to file a written request for a hearing. If an applicant does not request a hearing within 15 days, the applicant waives its opportunity for hearing.³⁵ An applicant may also request the Agency to withdraw approval of an application approved under accelerated approval.³⁶

중대한 질환을 치료하고, 허가되면 안전성 또는 유효성을 유의하게 개선할 의약품에 대한 신청은 우선심사 지정을 받는다. 또한 IV항에서 설명한 바와 같이, 구체적인 법 조항에 따라 여러 유형의 신청이 우선심사를 받는다. 우선심사 지정은 그러한 신청의 평가에 전반적인 관심과 자원을 집중하기 위한 것이다. 이 항은 우선심사 지정의 적격 기준과 특징을 설명한다. 부록 1은 우선심사 지정 절차를 설명한다.

An application for a drug will receive priority review designation if it is for a drug that treats a serious condition and, if approved, would provide a significant improvement in safety or effectiveness. In addition, specific statutory provisions provide for priority review for various types of applications, described in section IV. A priority designation is intended to direct overall attention and resources to the evaluation of such applications. This section describes the qualifying criteria and the features of priority review designation. Appendix 1 describes the process for priority review designation.

III.A항을 참조한다.

See section III.A.

FDA는 NDA, BLA 또는 유효성 변경신청의 접수(filing) 시점에, 제안된 의약품이 중대한 질환의 치료·예방 또는 진단에서 안전성 또는 유효성을 유의하게 개선하는지를 사례별로 판단한다. 유의한 개선은 다음 예로 설명할 수 있다.

On a case-by-case basis, FDA determines at the time of NDA, BLA, or efficacy supplement filing whether the proposed drug would be a significant improvement in the safety or effectiveness of the treatment, prevention, or diagnosis of a serious condition. Significant improvement may be illustrated by the following examples:

그러한 증거는 시판 제품과 임상시험용 의약품을 비교하는 임상시험에서 얻을 수 있지만, 우선심사 지정은 그 밖의 과학적으로 타당한 정보에 근거할 수도 있다. 일반적으로 이용 가능한 치료법이 있으면(III.B항 참조), 의뢰자는 임상시험에서 임상시험용 의약품을 이용 가능한 치료법과 비교하여 안전성이나 유효성 중 어느 하나에서 우월성을 보이도록 하여야 한다. 또는 의뢰자는 이용 가능한 치료법에 내약성이 없거나 질병이 반응하지 않은 환자를 그 의약품이 효과적으로 치료할 수 있음을 보이거나, 이용 가능한 치료법과 병용할 수 없는 다른 핵심 약물과 그 의약품을 효과적으로 함께 사용할 수 있음을 보일 수 있다. 그러한 입증은 대개 무작위배정 시험에 근거하지만, 다른 유형의 대조(예: 과거 대조)도 설득력이 있을 수 있다.³⁷

Although such evidence can come from clinical trials comparing a marketed product with the investigational drug, a priority review designation can be based on other scientifically valid information. Generally, if there is an available therapy (see section III.B.), sponsors should compare their investigational drug to the available therapy in clinical testing with an attempt to show superiority relating to either safety or effectiveness. Alternatively, sponsors could show the drug’s ability to effectively treat patients who are unable to tolerate, or whose disease failed to respond to, available therapy or show that the drug can be used effectively with other critical agents that cannot be combined with available therapy. Although such showings would usually be based on randomized trials, other types of controls could also be persuasive, for example, historical controls.³⁷

우선심사 지정은 FDA가 품목허가 신청서 접수 후 6개월 이내(표준 심사에서는 10개월)에 조치를 취하는 것을 목표로 한다는 뜻이다. the Program에 따라 FDA가 접수한 신청에 대한 PDUFA 심사 기한은 IV항에 설명되어 있다.

A priority review designation means FDA’s goal is to take action on the marketing application within 6 months of receipt (compared with 10 months under standard review). The PDUFA review clock for applications filed by FDA under the Program is described in section IV.

FDA와의 소통은 신속 프로그램의 핵심적인 부분이다. FDA는 신속 개발 프로그램에 관한 의뢰자의 문의에 적시에 회신하도록 노력할 것이다. 의뢰자가 FDA의 문의에 신속하게 회신하는 것도 똑같이 중요하다.³⁸ 이는 공식 회의와 관련 문의, 서면 교신, 그 밖의 상호작용에 적용된다. FDA가 의뢰자에게 제공하는 여러 유형의 공식 회의³⁹와 교신에 더하여, 이 항에서는 신속 프로그램 의뢰자를 위한 추가 고려사항을 강조한다.

Communication with the Agency is a critical aspect of expedited programs. FDA will strive to provide a timely response to a sponsor’s inquiry regarding an expedited development program. It is equally critical that a sponsor respond promptly to FDA’s inquiries.³⁸ This applies to formal meetings and related inquiries, written correspondence, and other interactions. In addition to the many types of formal meetings³⁹ and correspondence the Agency offers to sponsors, additional considerations for sponsors of expedited programs are highlighted in this section.

신속 의약품 개발 지정을 받은 제품의 의뢰자는 임상 프로그램의 빨라진 속도에 맞추기 위해 더 신속한 제조 개발 프로그램을 추진해야 할 수 있다. 의뢰자의 제품 품질 및 CMC 팀은 제조 개발 프로그램과 제출 시기가 허가(licensure) 또는 시판 허가에 대한 FDA의 기대를 충족하도록 FDA와 조기에 소통을 시작하여야 한다.⁴⁰

The sponsor of a product that receives an expedited drug development designation may need to pursue a more rapid manufacturing development program to accommodate the accelerated pace of the clinical program. The sponsor’s product quality and CMC teams should initiate early communication with FDA to ensure that the manufacturing development programs and timing of submissions meet the Agency’s expectations for licensure or marketing approval.⁴⁰

신속 의약품 개발 지정을 받은 의뢰자는 허가 시점에 품질이 확보된 제품을 공급할 수 있게 하는 상업 제조 프로그램을 제안할 준비를 하여야 한다. 그 제안에서는 예상 시장 수요와 상업 제조 개발 계획을 고려하여야 한다. 제안에서는 제조 시설과 공정 밸리데이션에 대한 수명주기 접근법도 고려하여야 한다. 또한 제안에는 임상 개발 프로그램에 맞춘 목표와 함께 제조 역량 개발 일정을 포함하여야 한다. 지정 후 첫 논의 이후에는 개발 기간 중 잦은 소통이 일반적으로 제조 개발 목표와 제품 품질 목표 달성에 도움이 된다.

When sponsors receive an expedited drug development designation, they should be prepared to propose a commercial manufacturing program that will ensure availability of quality product at the time of approval. The proposal should consider estimated market demand and the commercial manufacturing development plan. The proposal should also consider manufacturing facilities and a lifecycle approach to process validation. Additionally, the proposal should include a timeline for development of the manufacturing capabilities with goals aligned with the clinical development program. After the initial discussion following designation, frequent communication during development will generally facilitate meeting manufacturing development goals and product quality goals.

그러한 제품의 의뢰자는 적시 심사와 특히 실태조사 활동을 위해 CMC 부분(제품 품질 정보 포함)을 더 일찍 제출할 수 있도록 하여야 한다.⁴¹ 신청서의 임상 부분을 심사하는 동안 제조 시설과 설비가 실태조사를 받을 준비가 되도록 의뢰자 및 위탁 제조업자와 조율해야 할 수 있다. 제출 전에 FDA 제품 품질 심사 그룹과 종합 회의를 하면 신속 프로그램으로 지정된 제품의 품질 평가가 수월해질 수 있다.

Sponsors of such products should allow for an earlier submission of the CMC section (including product quality information) for timely review, and, critically, for inspection activities.⁴¹ Coordination with the sponsor and contract manufacturers may be necessary to ensure that manufacturing facilities and equipment are ready for inspection during review of the clinical section of the application. A comprehensive meeting with FDA’s product quality review groups in advance of submission may facilitate the quality assessment of products designated for expedited programs.

의뢰자는 허가 시점에 품질이 확보된 제품의 공급을 보장하여야 하지만, FDA는 특정 구성 요소(예: 안정성 갱신 자료, 밸리데이션 전략, 실태조사 계획, 제조 스케일업)에 대해 제출 시점과 허가 시점에 기대하는 제조 정보의 유형과 범위에 어느 정도 융통성을 둘 수 있다. 융통성의 수준은 (1) 제품 특성, (2) 질환의 중대성과 의료 수요, (3) 제조공정, (4) 의뢰자 품질시스템의 완건성, (5) 의뢰자의 위험 기반 품질 평가의 견고함과 같은 요소를 고려한 뒤 사례별로 결정된다. 통합 시판 후 계획에 대한 의뢰자의 제안을 검토할 때 FDA는 그 계획의 요소를 시판 후 약속 또는 시판 후 요구사항으로 적절히 이행할 수 있는지도 고려한다. 예를 들어 FDA는 안전성과 면역원성 같은 임상 성능에 미치는 영향을 고려한다.

Although sponsors must ensure the availability of quality product at the time of approval, FDA may exercise some flexibility on the type and extent of manufacturing information that is expected at the time of submission and approval for certain components (e.g., stability updates, validation strategies, inspection planning, manufacturing scale-up). The level of flexibility will be determined on a case-by-case basis after consideration of factors such as the following: (1) product characteristics, (2) seriousness of the condition and medical need, (3) manufacturing processes, (4) the robustness of the sponsor’s quality system, and (5) the strength of the sponsor’s risk-based quality assessment. FDA’s consideration of the sponsor’s proposal for an integrated postmarketing plan will also take into account whether elements of the plan may be appropriately executed as a postmarketing commitment or requirement. For example, FDA will consider impacts on clinical performance, such as safety and immunogenicity.

의뢰자는 가능한 한 빨리, 늦어도 pre-NDA 또는 pre-BLA 회의까지는 FDA와 만나 제안 계획을 논의하여야 한다.

Sponsors should meet with the Agency to discuss their proposed plan as soon as possible and no later than the pre-NDA or pre-BLA meeting.

비임상 자료의 적시 제출과 심사를 위해 의뢰자는 비임상 시험 프로그램에 대해 FDA와 조기에 소통을 시작하여야 한다. 시험 계획서 변경, 시험의 순서와 일정, 특정 시험(예: 장기 독성시험)의 필요성 같은 고려사항은 신속 의약품 개발에서 중요할 수 있다. FDA는 시판 허가 또는 허가(licensure) 신청을 뒷받침하는 데 필요한 적절하고 시기에 맞는 비임상 자료의 확보에 관하여 의뢰자에게 지도를 제공한다.

To ensure timely submission and review of nonclinical data, sponsors should initiate early communication with FDA for their nonclinical study programs. Considerations such as study protocol modifications, sequence and scheduling of studies, and the need for specific studies (e.g., long-term toxicity) may be important in the context of expedited drug development. FDA will provide guidance to sponsors on the development of appropriate and timely nonclinical data needed to support an application for marketing approval or licensure.

의뢰자는 해당하면 생체이용률 또는 생물학적 동등성 시험의 분석 부분을 포함하여 FDA가 임상시험을 실태조사할 필요가 있음을 예상하여야 한다. 실태조사 결과를 심사 부서에 알리고 의뢰자가 중요한 실태조사 지적사항에 대응할 시간을 확보할 수 있도록, 의뢰자는 FDA가 신청서 심사 과정 초기에 실태조사 일정을 잡을 것에 대비하여야 한다. 임상 실태조사 대상 기관을 선정하려면 심사자가 BLA, NDA 또는 변경신청 제출물에 담긴 적절하고 정확한 자료를 적시에 이용할 수 있어야 한다. 의뢰자는 실태조사 계획과 수행에 필요한 정보에 대해 FDA와 조기에 소통을 시작하여야 한다.

Sponsors should anticipate the Agency’s need to inspect clinical trials, including, if applicable, the analytical component of bioavailability or bioequivalence studies. Sponsors should be prepared for inspections to be scheduled by the Agency early in the application review process so inspection results are available to inform the review division and to allow time for the sponsor to address significant inspection findings. To select sites for clinical inspections, it is important for reviewers to have timely access to adequate and accurate data in BLA, NDA, or supplement submissions. Sponsors should initiate early communication with FDA about information required for inspection planning and conduct.

이 가이던스에서 설명한 신속 프로그램을 하나 이상 활용하는 개발 프로그램에는 체외 동반진단기기가 관련될 수 있다. 체외 동반진단기기가 관련된 제품에 신속 프로그램 중 하나를 활용하는 의뢰자는 이 주제에 관한 FDA 가이던스를 참고하여야 한다.⁴²

Development programs utilizing one or more of the expedited programs described in this guidance may involve an in vitro companion diagnostic device. Sponsors using one of the expedited programs for a product that involves an in vitro companion diagnostic device should consult FDA’s guidance on the topic.⁴²

이 가이던스에는 1995년 문서업무 감축법(44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받는 정보 수집 조항이 포함되어 있다. 이 정보 수집을 완료하는 데 필요한 시간은 지침 검토, 기존 자료원 검색, 필요한 자료 수집, 정보 수집의 작성과 검토 시간을 포함하여 우선심사 지정 요청서 작성에 응답당 평균 30시간, 혁신치료제 지정 요청서 작성에 응답당 평균 70시간으로 추정된다. 이 부담 추정치에 관한 의견이나 부담을 줄이기 위한 제안은 다음 주소로 보낸다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520). The time required to complete this information collection is estimated to average 30 hours per response to prepare a priority review designation request and 70 hours per response to prepare a breakthrough therapy designation request, including the time to review instructions, search existing data sources, gather the data needed, and complete and review the information collection. Send comments regarding this burden estimate or suggestions for reducing this burden to:

Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Medical Policy, 10903 New Hampshire Avenue, Bldg. 51, rm. 6360, Silver Spring, MD 20993-0002

Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Medical Policy, 10903 New Hampshire Avenue, Bldg. 51, rm. 6360, Silver Spring, MD 20993-0002

이 가이던스는 FDA 규정에 있는, 이전에 승인된 정보 수집도 언급한다. 21 CFR 202.1, 21 CFR 314의 일부, 21 CFR 601, FD&C법 506(b)(1)항, 735항, 736항의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0686, 0910-0001, 0910-0338, 0910-0297로 승인되었다. 기관은 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하지 않은 정보 수집을 수행하거나 후원할 수 없으며, 누구도 그러한 정보 수집에 응답할 의무가 없다. 이 정보 수집의 OMB 관리번호는 0910-0765이다. 현재 만료일은 https://www.reginfo.gov 에서 확인할 수 있다(ICR을 검색하고 OMB 관리번호 입력).

This guidance also refers to previously approved collections of information found in FDA regulations. The collections of information in 21 CFR 202.1, certain parts of part 314, part 601, and sections 506(b)(1), 735, and 736 of the FD&C Act have been approved under OMB control numbers 0910-0686, 0910-0001, 0910-0338, and 0910-0297. An agency may not conduct or sponsor, and a person is not required to respond to, a collection of information unless it displays a currently valid OMB control number. The OMB control number for this information collection is 0910-0765. The current expiration date is available at https://www.reginfo.gov (search ICR and enter OMB control number).

이 부록은 신속심사, 혁신치료제, 우선심사 지정의 신청서 제출과 검토에 적용되는 일반 절차를 설명한다.

This appendix describes general processes applicable to the submission and review of fast track, breakthrough therapy, and priority review designations.

의뢰자는 IND를 처음 제출할 때 또는 그 이후 BLA나 NDA의 시판 허가를 받기 전 언제든지 신속심사 지정을 요청할 수 있다. IND와 신속심사 지정 가능성은 IND 제출 전 pre-IND 회의에서 논의할 수 있지만, 지정 결정은 IND 제출 후에 이루어진다. 신속심사 지정의 많은 특징이 그 이후에는 적용되지 않으므로, 실무적으로 FDA는 보통 늦어도 의뢰자와 FDA의 pre-BLA 또는 pre-NDA 회의까지는 신속심사 지정 요청을 받아야 한다. 의뢰자의 의약품 개발 프로그램이 한 적응증에 대해 신속심사 지정을 받았고 이후 다른 적응증에 대한 신속심사 지정을 뒷받침하는 자료를 얻었다면, 의뢰자는 별도의 요청을 제출하여야 한다.

Sponsors may request fast track designation when the IND is first submitted or at any time thereafter before receiving marketing approval of their BLA or NDA. The IND and potential fast track designation may be discussed before an IND submission in a pre-IND meeting, but a decision on designation would await submission of the IND. As a practical matter, FDA should ordinarily receive a fast track designation request no later than the sponsor's pre-BLA or pre-NDA meeting with the Agency because many of the features of fast track designation will not apply after that time. If a sponsor’s drug development program is granted fast track designation for one indication and has subsequently obtained data to support fast track designation for another indication, the sponsor should submit a separate request.

IND 또는 보완(amendment)은 CDER 또는 CBER의 해당 심사 부서나 부서 앞으로 IND 행정 파일에 보내야 한다.

The IND or amendment should be sent to the IND administrative file to the attention of the appropriate review division or office in CDER or CBER.

신속심사 지정 요청서에는 다음 정보를 포함하여야 한다(대부분의 경우 이 정보는 약 10~20쪽에 담을 수 있다).

Fast track designation requests should contain the following information (in most cases, this information could be captured in approximately 10 to 20 pages):

FDA는 신속심사 지정 요청 접수 후 60 역일 이내에 회신한다.

FDA will respond to fast track designation requests within 60 calendar days of receipt of the request.

FDA가 신속심사 의약품 개발 프로그램 지정 기준이 충족되었다고 판단하면, 지정 서한은 다음을 담는다.

If the Agency determines that the criteria for designation as a fast track drug development program have been met, the designation letter will:

FDA가 신속심사 지정 요청이 불완전하거나 의약품 개발 프로그램이 신속심사 지정 기준을 충족하지 못했다고 판단하면, FDA는 의뢰자에게 비지정 서한을 보낸다. 비지정 서한에는 신속심사 지정이 부여되지 않았음을 밝히고 FDA 결정의 이유를 설명한다.

If the Agency determines that a fast track designation request was incomplete or that the drug development program failed to meet the criteria for fast track designation, the Agency will send a nondesignation letter to the sponsor. The nondesignation letter will state that fast track designation is not granted and explain the reasons for the Agency's decision.

의약품 개발 과정에서 신속심사 지정을 받은 일부 제품은 신속심사 지정 기준을 계속 충족하지 못할 것으로 예상할 수 있다. 신속심사 개발 프로그램에 있는 의약품은 (1) 더 이상 미충족 의료 수요를 해결할 가능성을 보이지 않거나 (2) 그 의약품이 중대한 질환을 치료할 수 있고 미충족 의료 수요를 충족한다는 것을 보이는 방식으로 연구되고 있지 않으면 기준을 계속 충족하지 못할 수 있다. 예를 들어 같은 수요를 해결하는 새로운 제품이 정규 승인으로 허가되었거나, 새로 나온 임상 자료에서 신속심사 개발 프로그램의 제품이 이용 가능한 치료법보다 기대한 이점을 보이지 못하면, 그 의약품은 더 이상 미충족 의료 수요를 해결할 가능성을 보이지 않을 수 있다.

Over the course of drug development, it can be expected that some products granted fast track designation will not continue to meet the criteria for fast track designation. A drug product in a fast track development program may not continue to meet the criteria if the drug: (1) no longer demonstrates a potential to address unmet medical need or (2) is not being studied in a manner that shows the drug product can treat a serious condition and meets an unmet medical need. The drug product may no longer demonstrate a potential to address unmet medical need, for example, if a new product was approved under a traditional approval that addressed the same need or if emerging clinical data failed to show that the product in a fast track development program had the anticipated advantage over available therapy.

신속심사 의약품 개발 프로그램에 있는 제품에 대해 FDA는 특정 의약품 개발 계획을 신속심사 프로그램의 일부로 보는 것이 적절한지를 제2상 종료 회의와 pre-BLA 또는 pre-NDA 회의를 포함한 의약품 개발 과정에서 논의하고 평가할 것으로 예상한다. 의뢰자가 신속심사 의약품 개발 프로그램을 더 이상 추진하지 않을 것임을 알게 되면 FDA에 이 변경을 알려야 한다.

For products in fast track drug development programs, the Agency expects that the appropriateness of considering particular drug development plans as part of the fast track program will be discussed and evaluated during the drug development process, including at the end-of-phase 2 meeting and the pre-BLA or pre-NDA meeting. If the sponsor recognizes that the fast track drug development program will no longer be pursued, the sponsor should inform the Agency of this change.

새로 나온 자료가 신속심사 지정을 더 이상 뒷받침하지 않거나 지정된 의약품 개발 프로그램이 더 이상 추진되지 않으면, FDA는 그 프로그램이 더 이상 신속심사 의약품 개발 프로그램으로 지정되어 있지 않음을 의뢰자에게 알리는 서한을 보낼 수 있다.

When fast track designation is no longer supported by emerging data or the designated drug development program is no longer being pursued, the Agency may choose to send a letter notifying the sponsor that the program is no longer designated as a fast track drug development program.

의뢰자는 IND를 처음 제출할 때 또는 그 이후 언제든지 혁신치료제 지정을 요청할 수 있지만, “. . . 그 의약품이 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음”을 나타내는 예비 임상 근거를 갖출 때까지는 혁신치료제 지정 요청을 보내서는 안 된다.⁴³ 따라서 FDA는 대부분의 경우 혁신치료제 지정 요청이 IND 보완으로 제출될 것으로 예상한다. 지정의 이점을 대부분 얻으려면, 이상적으로 FDA는 유효성 입증의 주된 근거가 될 임상시험을 시작하기 전에 혁신치료제 지정 요청을 받아야 한다.

Although sponsors may request breakthrough therapy designation when the IND is first submitted or at any time thereafter, they should not send breakthrough therapy designation requests until they have preliminary clinical evidence indicating that “. . . the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on 1 or more clinically significant endpoints.”⁴³ FDA therefore expects that in most cases breakthrough therapy designation requests would be submitted as an amendment to the IND. Ideally, FDA should receive a breakthrough therapy designation request before initiation of the clinical trial(s) intended to serve as the primary basis for demonstration of efficacy if most of the benefits of designation are to be obtained.

혁신치료제 지정의 주된 목적은 허가를 뒷받침하는 데 필요한 증거를 가능한 한 효율적으로 확보하는 것이므로, FDA는 최초 BLA나 NDA 또는 변경신청 제출 후에 혁신치료제 지정 요청이 이루어지는 일은 드물 것으로 예상한다. 의뢰자의 의약품 개발 프로그램이 한 적응증에 대해 혁신치료제 지정을 받았고 이후 다른 적응증에 대한 혁신치료제 지정을 뒷받침하는 예비 임상 근거를 얻었다면, 의뢰자는 별도의 요청을 제출하여야 한다.

Because the primary intent of breakthrough therapy designation is to develop evidence needed to support approval as efficiently as possible, FDA anticipates that breakthrough therapy designation requests will rarely be made after the submission of an original BLA or NDA or a supplement. If a sponsor’s drug development program is granted breakthrough therapy designation for one indication and has subsequently obtained preliminary clinical evidence to support breakthrough therapy designation for another indication, the sponsor should submit a separate request.

의뢰자가 혁신치료제 지정을 요청하지 않은 경우, (1) 이용 가능한 자료와 정보를 검토한 결과 FDA가 그 의약품 개발 프로그램이 혁신치료제 지정 기준을 충족할 수 있다고 보고 (2) 남은 의약품 개발 프로그램과 심사가 지정의 혜택을 받을 수 있다면, FDA는 의뢰자에게 요청 제출을 고려해 보도록 제안할 수 있다. 그러나 FDA는 혁신치료제 지정 기준을 충족하는지 판단하기 위해 제출된 요청(예비 임상 근거 포함)을 여전히 검토하여야 한다. 의뢰자에게 혁신치료제 지정 요청 제출을 고려해 보라는 FDA의 제안은 권고일 뿐이며, 요청이 제출되어 검토되면 혁신치료제 지정이 보장된다는 뜻으로 해석해서는 안 된다.

If a sponsor has not requested breakthrough therapy designation, FDA may suggest that the sponsor consider submitting a request if: (1) after reviewing available data and information, the Agency thinks the drug development program may meet the criteria for breakthrough therapy designation and (2) the remaining drug development program and review can benefit from the designation. However, the Agency still needs to review the submitted request (including preliminary clinical evidence) to determine if it meets the criteria for breakthrough therapy designation. A suggestion by the Agency that a sponsor consider submitting a request for breakthrough therapy designation is advisory and should not be interpreted as guaranteeing breakthrough therapy designation once a request is submitted and reviewed.

IND 또는 보완은 CDER 또는 CBER의 해당 심사 부서나 부서 앞으로 IND 행정 파일에 제출하여야 한다.

The IND or amendment should be submitted to the IND administrative file to the attention of the appropriate review division or office in CDER or CBER.

혁신치료제 지정 요청서에는 다음 정보를 포함하여야 한다(대부분의 경우 이 정보는 약 10~20쪽에 담을 수 있다).

Breakthrough therapy designation requests should contain the following information (in most cases, this information could be captured in approximately 10 to 20 pages):

FDA는 혁신치료제 지정 요청 접수 후 60 역일 이내에 회신한다.

FDA will respond to breakthrough therapy designation requests within 60 calendar days of receipt of the request.

FDA가 혁신치료제 개발 프로그램 지정 기준이 충족되었다고 판단하면, 지정 서한은 다음을 담는다.

If the Agency determines that the criteria for designation as a breakthrough therapy development program have been met, the designation letter will:

FDA가 혁신치료제 지정 요청이 불완전하거나 의약품 개발 프로그램이 혁신치료제 지정 기준을 충족하지 못했다고 판단하면, FDA는 의뢰자에게 비지정 서한을 보낸다. 비지정 서한에는 혁신치료제 지정이 부여되지 않았음을 밝히고 FDA 결정의 이유를 설명한다. 적절한 경우 서한에는 새로운 혁신치료제 지정 요청에 무엇이 필요한지를 포함하여 이후 개발에 관한 조언도 담을 수 있다.

If the Agency determines that a breakthrough therapy designation request was incomplete or that the drug development program failed to meet the criteria for breakthrough therapy designation, the Agency will send a nondesignation letter to the sponsor. The nondesignation letter will state that a breakthrough therapy designation is not granted and explain the reasons for the Agency’s decision. Where appropriate, the letter may also include advice to the sponsor regarding subsequent development, including what would be needed in a new breakthrough therapy designation request.

의약품 개발 과정에서 혁신치료제 지정을 받은 일부 제품은 더 이상 혁신치료제로 간주되지 않을 것으로 예상할 수 있다. 예를 들어 의약품 개발 프로그램이 이용 가능한 치료법보다 훨씬 높은 반응률을 보인 초기 임상시험을 근거로 혁신치료제 지정을 받을 수 있다. 그러나 이후 더 큰 시험에서 얻은 중간 자료가 초기 임상시험에서 본 반응보다 상당히 작은 반응을 보일 수 있다. 또 다른 예는 같은 용도로 개발 중인 두 의약품에 혁신치료제 지정이 부여된 경우이다. 두 의약품 중 하나가 정규 승인을 받으면, 다른 의약품의 의뢰자가 그 의약품이 최근 허가된 의약품보다 상당한 개선을 보일 수 있다는 증거를 제출하지 않는 한 그 의약품은 지정을 유지하지 못한다.

Over the course of drug development, it can be expected that some products granted breakthrough therapy designation will no longer be considered a breakthrough therapy. For example, a drug development program may be granted breakthrough therapy designation using early clinical testing that shows a much higher response rate than available therapies. However, subsequent interim data derived from a larger study may show a response that is substantially smaller than the response seen in early clinical testing. Another example is where breakthrough therapy designation is granted to two drugs that are being developed for the same use. If one of the two drugs gains traditional approval, the other would not retain its designation unless its sponsor provided evidence that the drug may demonstrate substantial improvement over the recently approved drug.

또한 의뢰자가 혁신치료제로 지정된 개발 프로그램을 더 이상 추진하지 않을 것임을 알게 되면 FDA에 이 변경을 알려야 한다.

Additionally, if the sponsor recognizes that the development program designated as breakthrough therapy will no longer be pursued, the sponsor should inform the Agency of this change.

새로 나온 자료가 혁신치료제 지정을 더 이상 뒷받침하지 않거나 지정된 의약품 개발 프로그램이 더 이상 추진되지 않으면, FDA는 그 프로그램이 더 이상 혁신치료제 개발 프로그램으로 지정되어 있지 않음을 의뢰자에게 알리는 서한을 보낼 수 있다. 혁신치료제로 지정된 의약품의 의뢰자와 자주, 상호적으로 소통한다는 FDA의 약속에 따라, FDA는 지정 취소 의사를 의뢰자에게 통지하고 제품의 지정 유지를 정당화할 기회를 의뢰자에게 제공한다. FDA는 이용 가능한 자료가 더 이상 지정을 뒷받침하지 않아 혁신치료제 지정이 취소된 제품의 의뢰자도 의약품 개발 프로그램을 마친 뒤 시판 허가를 뒷받침할 충분한 증거를 갖출 수 있음을 인정한다.

When breakthrough therapy designation is no longer supported by emerging data or the designated drug development program is no longer being pursued, the Agency may choose to send a letter notifying the sponsor that the program is no longer designated as a breakthrough therapy development program. Consistent with FDA’s commitment to communicate frequently, and in an interactive manner, with sponsors of drugs designated as breakthrough therapies, FDA will notify the sponsor of its intent to rescind and will offer the sponsor an opportunity to justify its product’s continued designation. FDA recognizes that sponsors of products that have had their breakthrough therapy designation rescinded because available data no longer support the designation may still have sufficient evidence after completion of the drug development program to support marketing approval.

FDA는 신청자가 우선심사를 요청한 경우뿐만 아니라 모든 신청에 대해 우선심사(표준 심사와 대비하여) 대상인지를 판단한다. 그러나 신청자는 다음 항에서 설명하는 바와 같이 명시적으로 우선심사를 요청할 수 있다.

FDA determines whether an application qualifies for priority review (versus standard review) for every application, not just when priority review is requested by the applicant. However, an applicant may expressly request priority review as described in the following sections.

의뢰자는 최초 BLA, NDA 또는 유효성 변경신청을 제출할 때 우선심사 지정을 요청할 수 있다. FDA는 BLA, NDA 또는 유효성 변경신청의 접수(filing) 후에 우선심사 지정 요청이 이루어질 것으로 예상하지 않는다.

Sponsors may request priority review designation when they submit an original BLA, NDA, or efficacy supplement. The Agency does not anticipate that priority review designation requests will be made after the filing of a BLA, NDA, or efficacy supplement.

우선심사 지정 요청은 최초 BLA, NDA 또는 유효성 변경신청과 함께 CDER 또는 CBER의 해당 심사 부서나 부서 앞으로 제출할 수 있다.

Priority review designation requests may be submitted with the original BLA, NDA, or efficacy supplement to the attention of the appropriate review division or office in CDER or CBER.

우선심사 지정 요청서에는 다음 정보를 포함하여야 한다.

Priority review designation requests should contain the following information:

FDA는 심사 60일째까지 우선심사 지정을 신청자에게 서면으로 알린다. 심사 부서는 심사 74일째까지 표준 심사 지정을 신청자에게 서면으로 알린다. 접수되지 않은 신청은 심사 지정을 받지 않는다.

FDA will inform the applicant in writing of a priority review designation by day 60 of the review. The division will inform the applicant in writing of a standard review designation by day 74 of the review. Applications that are not filed do not receive a review designation.

우선심사 지정이 부여된 후에는 다른 의약품의 허가, 새로운 자료의 확보, 신청자의 공식 분쟁 해결 요청 제출로 심사 지위가 다시 결정되더라도 첫 심사 주기 동안 일정은 바뀌지 않는다. 또한 이의를 제기하며 접수된(filed over protest) 신청은 표준 심사로 지정된다. FDA의 접수 거부(refuse-to-file) 결정 후 신청이 재제출되거나, FDA의 조치 전에 신청이 취하되었다가 재제출되면, FDA는 재제출된 신청을 근거로 심사 지정을 결정한다.

After priority review designation is assigned, the timeline will not change during the first review cycle, even if a redetermination of review status is made because of approval of other drugs, availability of new data, or submission of a request for formal dispute resolution by the applicant. In addition, applications filed over protest are assigned a standard review. If the application is resubmitted after FDA’s refuse-to-file decision or if the application is withdrawn before FDA’s action and resubmitted, FDA will make its determination of review designation based on the resubmitted application.

이 부록은 신속심사 지정(V.B.2항 참조)과 혁신치료제 지정(VI.B.3항 참조)의 특징인, 신청서 일부의 제출과 심사에 적용되는 일반 절차를 설명한다.

This appendix describes general processes applicable to the submission and review of portions of an application, a feature of fast track designation (see section V.B.2.) and breakthrough therapy designation (see section V1.B.3.).

의뢰자는 pre-BLA 또는 pre-NDA 회의에서, 혁신치료제 지정을 받은 제품은 그보다 이른 회의(예: 제2상 종료 회의)에서 제안에 대한 FDA의 예비 합의를 얻는다. 회의에서 의뢰자와 심사 부서는 (1) 유효성을 뒷받침하는 데 사용할 자료, (2) BLA 또는 NDA 각 부분의 제출 일정, (3) 따로 제출할 신청서 부분에 대한 설명을 논의하여야 한다.

Sponsors obtain preliminary Agency agreement on the proposal at the pre-BLA or pre-NDA meeting or earlier for products with breakthrough therapy designation (e.g., end-of-phase 2 meeting). At the meeting, the sponsor and the review division should discuss: (1) the data that will be used to support effectiveness, (2) the schedule for submission of each portion of the BLA or NDA, and (3) a description of portions of the application to be submitted separately.

신청서 일부 제출 요청은 보통 pre-BLA 또는 pre-NDA 회의의 자료 패키지에 포함하여야 한다. 의뢰자가 pre-BLA 또는 pre-NDA 회의 이후 신청서 일부를 IND로 제출하려면, 가능한 한 빨리 그러한 요청을 하고 신청서 일부를 IND로 제출하는 제안 일정을 제시하여야 한다.

A request to submit portions of an application ordinarily should be included in the information package for the pre-BLA or pre-NDA meeting. If a sponsor seeks to submit portions of an application to the IND after the pre-BLA or pre-NDA meeting, the sponsor should make such a request and provide a proposed schedule for submission of portions of an application to the IND as soon as possible.

신청서 일부 제출 요청은 IND 보완으로 보내고 Form FDA 1571을 첨부하여야 한다. 보완에는 굵은 대문자로 REQUEST FOR SUBMISSION OF PORTIONS OF AN APPLICATION 이라고 분명히 표시하여야 한다. FDA는 신청서 일부 제출에 관한 의뢰자의 요청에 서한으로 회신한다. FDA는 신청서 일부를 받기로 한 합의의 변경에도 서한으로 회신한다.

A request for submission of portions of an application should be sent as an amendment to the IND; attach Form FDA 1571. The amendment should be clearly identified as a REQUEST FOR SUBMISSION OF PORTIONS OF AN APPLICATION in bold, uppercase letters. FDA responds to sponsors’ requests for submission of portions of an application by letter. FDA also responds to changes to an agreement to accept portions of an application by letter.

일반적으로 FDA는 전체 CMC 부분, 독성 부분 또는 임상 부분과 같이 BLA나 NDA의 완전한 부분만 제출받는다.⁴⁵ BLA 또는 NDA의 부분은 완전한 BLA 또는 NDA 제출물에 포함되기에 적합한 형태로 심사를 위해 제출하여야 한다. 초안은 제출물에 포함해서는 안 되며, 최종 보고서를 갱신해야 하면 신청자는 개정 정보를 담아 BLA 또는 NDA에 공식 보완을 제출하여야 한다.

Generally, the Agency accepts for submission a complete section of a BLA or NDA only, such as the entire CMC section, toxicology section, or clinical section.⁴⁵ A section of a BLA or NDA should be submitted for review in a form adequate to have been included in a complete BLA or NDA submission. Drafts should not be included in a submission; if final reports need to be updated, the applicant should submit a formal amendment to the BLA or NDA with the revised information.

FDA는 그러한 하위 부분이 심사 가능한 단위가 되고 심사 과정을 더 효율적으로 만드는 데 유용하다고 판단하면, 재량에 따라 완전한 부분에 못 미치는 것을 받아들이는 경우도 있다(예: 완전한 부분에 못 미치는 것으로는 최종 일관성 로트 자료와 장기 안정성 자료가 빠진 CMC 부분, 만성 독성 자료가 빠진 독성 부분, 통합 요약 없이 주요 대조 시험 일부 또는 전부의 최종 시험 보고서가 있을 수 있다). 의뢰자는 이러한 하위 부분이 최종 보고서임을 확인하여야 한다.

Occasionally, the Agency may, in its discretion, accept less than a complete section if the Agency determines that such a subsection would constitute a reviewable unit and be useful in making the review process more efficient (e.g., less than a complete section could be a CMC section lacking final consistency lot data and long-term stability data, a toxicology section lacking chronic toxicology data, final study reports for some or all of the principal controlled trials without integrated summaries). The sponsor should confirm these subsections are final reports.

pre-BLA 또는 pre-NDA 회의에서 FDA와 의뢰자는 함께 불완전한 부분을 받아들이는 조건을 명확히 정하고, FDA가 빠진 정보를 받기 전에 제출물을 의미 있게 심사할 수 있는지를 판단하여야 한다.

At the pre-BLA or pre-NDA meeting, the Agency and the sponsor should work together to clearly define the parameters of accepting an incomplete section and to determine whether FDA could conduct a meaningful review of the submission before receiving the missing information.

의뢰자는 FDA가 신청서의 어느 부분이든 심사를 시작하기 전에 FD&C법 736항에 규정된 해당 수수료를 납부하여야 한다. 신청자는 해당 사용자 수수료와 함께 Form FDA 3397을 제출하고, 완전한 신청서를 제출할 때와 같은 절차를 따라야 한다.

A sponsor is required to pay applicable fees as stated in section 736 of the FD&C Act before FDA may commence review of any portion of an application. The applicant should submit Form FDA 3397 with applicable user fees and follow the same procedures as those followed when a complete application is submitted.

FDA가 신청서의 일부를 받아들였다고 해서 완전한 신청서가 제출되기 전에 심사가 반드시 시작되거나 진행되는 것은 아니다. 실제 심사 개시와 일정은 인력, 업무량, 경쟁하는 우선순위, 신청서 완성 일정, 완전한 제출물을 받기 전에 심사를 시작하는 것의 예상 효율성 등 여러 요소에 따라 달라진다.

If FDA accepts a portion of an application, this does not necessarily mean that review will commence or proceed before the complete application is submitted. Actual commencement and scheduling of review depends on many factors, including staffing, workload, competing priorities, timeline for completing the application, and the perceived efficiency of commencing review before receipt of the complete submission.

신청자가 완전한 BLA 또는 NDA를 제출했다고 FDA에 알릴 때까지 심사 기한은 시작되지 않는다.⁴⁶ FDA는 완전한 신청서에 대해 통지를 받은 후 통상의 기간 안에 접수 여부를 결정한다.⁴⁷

The review clock will not begin until the applicant informs the Agency that a complete BLA or NDA was submitted.⁴⁶ After the Agency is notified of the complete application, we will make a filing determination within the usual time.⁴⁷