GDUFA에 따른 Type II API DMF 완전성 평가
Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA
제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.
이수혁 선생님의 Summary
이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에서 참조되는 Type II 원료의약품(API) DMF를 FDA가 어떻게 완전성 평가(CA)하는지 정리한 문서예요. NDA·BLA용 DMF에는 적용되지 않아요.
GDUFA에 따라 DMF가 제네릭의약품 제출자료에서 처음 참조될 때 1회성 DMF 수수료를 내고, FDA는 활성 상태·수수료 납부·단일 API·과학적 심사에 필요한 정보가 다 있는지 등을 점검표로 확인해요.
ANDA나 PAS를 내기 적어도 6개월 전에 완전한 DMF를 내고 수수료를 내라고 강력히 권장하니, 일정 잡을 때 꼭 기억해 두세요. 2007년 11월 30일 이후 CMC 심사를 받은 DMF는 추가 분석 없이 통과로 봐요.
실무에서는 부록 1의 CA 점검표 54개 항목과 비고, 그리고 하나의 API·하나의 제조공정 요건과 종이 DMF의 전체 갱신본(5년 또는 보완 5건) 기준을 가장 자주 찾게 될 거예요.
불완전 판정을 받아도 불완전 서한의 결함을 보완해 다시 내면 통과할 수 있어요. 출발물질 지정 근거는 ICH Q11, 모듈 구성은 ICH M4Q와 함께 보면 좋아요.
이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.
This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.
1 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER)와 생물의약품평가연구센터(CBER)가 작성하였다.
1 This guidance has been prepared by the Center for Drug Evaluation and Research and the Center for Biologics Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.
I. 서론I. INTRODUCTION
이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA), ANDA 보완, ANDA에 대한 사전승인 변경신청(PAS), 또는 PAS 보완(이하 제네릭의약품 제출자료)에서 참조되고 있거나 참조될 Type II 원료의약품(API) 등록자료(DMF)의 보유자를 대상으로 한다. 이 가이던스는 흔히 GDUFA라 부르는 2012년 제네릭의약품 사용자 수수료 개정법(Generic Drug User Fee Amendments of 2012)에 따라 2012년 10월 1일부터 다음이 적용된다는 점을 설명한다.2
This guidance is intended for holders of Type II active pharmaceutical ingredient (API) drug master files (DMFs) that are or will be referenced in an abbreviated new drug application (ANDA), an amendment to an ANDA, a prior approval supplement (PAS) to an ANDA, or an amendment to a PAS (generic drug submissions). The guidance explains that, as of October 1, 2012, under the Generic Drug User Fee Amendments of 2012, commonly referred to as GDUFA:2
- DMF 보유자는 제네릭의약품 신청에서 자신의 DMF를 처음 참조하도록 승인할 때 DMF 수수료를 납부하여야 한다.3
- Type II API DMF는 FDA의 완전성 평가(completeness assessment, CA)를 받아야 한다.
- DMF holders are required to pay a DMF fee when first authorizing the reference of their DMF in a generic application3
- Type II API DMFs must undergo an FDA completeness assessment (CA)
이 가이던스는 GDUFA CA가 원활하게 이루어지도록 DMF에 포함하여야 할 정보에 관한 권고를 제시한다. 이 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 생물의약품 허가신청(BLA),4 제네릭의약품 제출자료가 아닌 그 밖의 제출자료를 뒷받침하는 데 사용되는 Type II API DMF나, 그 밖의 모든 유형의 DMF에는 적용되지 않는다.5
The guidance makes recommendations about the information that should be included in the DMF to facilitate a GDUFA CA. The guidance does not apply to Type II API DMFs used to support new drug applications (NDAs), biologics license applications (BLAs),4 other submissions that are not generic drug submissions, or any other types of DMFs.5
일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 구체적인 규정 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.
In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.
2 공법 112-144, 제III편.
2 Public Law 112-144, Title III.
3 이 목적상, 이러한 승인은 DMF가 “2012년 10월 1일 이후 제네릭의약품 제출자료에서 최초 위임장으로 참조된” 때에 이루어진 것으로 본다. 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 744B(a)(2)(A)항(21 U.S.C. 379j-42(a)(2)(A).
3 For these purposes, such authorization is deemed to have occurred when the DMF “is referenced on or after October 1, 2012, in a generic drug submission by an initial letter of authorization,” Section 744B(a)(2)(A) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 379j-42(a)(2)(A).
4 Type II API, API 중간체, 완제의약품 DMF는 공중보건서비스법(Public Health Service Act) 351(a)항 및 351(k)항(42 U.S.C. 262)에 따라 제출되는 BLA를 뒷받침하는 데 사용되지 않는다.
4 Type II API, API intermediate, and drug product DMFs are not used to support BLAs submitted pursuant to sections 351(a) and 351(k) of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 262).
5 FD&C법 744A(7)항(21 U.S.C. 379j-41(7)) 참조.
5 See section 744A(7) of the FD&C Act (21 U.S.C. 379j-41(7)).
II. 배경II. BACKGROUND
GDUFA에 따라 2012년 10월 1일부터 Type II API DMF 보유자는 DMF 보유자의 위임장(LOA)을 근거로 FDA에 제출된 제네릭의약품 제출자료에서 DMF가 처음 참조될 때 1회성 DMF 수수료를 납부하여야 한다.6 또한 GDUFA에 따라 2012년 10월 1일 전에 평가를 받은 Type II API DMF의 보유자도 2012년 10월 1일 이후 새 ANDA, ANDA 또는 PAS 보완, ANDA PAS에서 그 DMF가 처음 참조될 때 그 DMF에 대한 1회성 수수료를 납부하여야 한다.7 이 1회성 수수료는 제네릭의약품 제출자료에 사용되는 Type II API DMF에만 부과된다.
Under GDUFA, beginning October 1, 2012, the holder of a Type II API DMF must pay a one-time DMF fee when the DMF is first referenced in a generic drug submission submitted to FDA on the basis of a letter of authorization (LOA) from the DMF holder.6 Also under GDUFA, holders of Type II API DMFs that were evaluated before October 1, 2012, must pay a one-time fee for the DMF when their DMF is first referenced in a new ANDA, an ANDA or PAS amendment, or an ANDA PAS on or after October 1, 2012.7 Only Type II API DMFs for use in generic drug submissions incur this one-time fee.
GDUFA에 따라 수수료가 납부된 제네릭의약품 제출자료에서 참조될 예정인 Type II API DMF는 CA를 받는다. FD&C법 744B(a)(2)(D)(iii)항은 FDA가 공표할 기준에 따라 CA를 성공적으로 통과하여 참조할 수 있게 된 DMF의 번호 목록을 FDA 웹사이트에 공개하도록 요구한다.
Under GDUFA, Type II API DMFs intended for reference in a generic drug submission for which the fee is paid will undergo a CA. Section 744B(a)(2)(D)(iii) of the FD&C Act requires FDA to make publicly available on its Web site a list of DMF numbers that correspond to DMFs that, having successfully undergone a CA in accordance with criteria to be published by FDA, are available for reference.
Type II API DMF에 대한 CA 요건은 새로운 것이지만, FDA는 이전부터 이 가이던스의 부록 1로 첨부한 「Type II API DMF에 대한 GDUFA 완전성 평가 점검표(CA 점검표)」에 제시된 기준에 따라 DMF를 평가해 왔다. CA에 충분한 시간을 확보하기 위해, FDA는 DMF 보유자가 그 DMF에 의존하는 ANDA 또는 PAS를 제출하기 적어도 6개월 전에 완전한 DMF를 제출하고 DMF 수수료를 납부할 것을 강력히 권장한다. DMF를 제출할 때 DMF 보유자는 Form FDA 3794(제네릭의약품 사용자 수수료 표지)도 함께 제출하여야 하며, 이 양식에는 DMF 보유자가 관련 사용자 수수료 의무를 모두 이행했는지 FDA가 판단하는 데 필요한 최소한의 정보가 들어 있다.8
Although the requirement for a CA for Type II API DMFs is new, FDA has previously evaluated DMFs in accordance with the criteria set out in the GDUFA Completeness Assessment Checklist for Type II API DMFs (CA Checklist), attached to this guidance as Appendix 1. In order to ensure adequate time for the CA, FDA strongly encourages the DMF holder to submit a complete DMF and pay the DMF fee at least 6 months prior to the submission of an ANDA or PAS that will rely on the DMF. When submitting a DMF, the DMF holder should also submit Form FDA 3794, the Generic Drug User Fee Cover Sheet, which includes the minimum information necessary for FDA to determine whether a DMF holder has satisfied all relevant user fee obligations.8
DMF 보유자는 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식으로 DMF를 제출하는 것이 권장된다.9 eCTD 형식에 관한 자세한 정보는 FDA 웹사이트에서 볼 수 있다.10
DMF holders are encouraged to submit their DMFs using the Electronic Common Technical Document (eCTD) format.9 More information is available on the eCTD format on FDA’s Web site.10
6 FD&C법 744B(a)(2)항(21 U.S.C. 379j-42(a)(2)). LOA에 관한 설명은 21 CFR 314.420(b) 및 314.50(g)(1) 참조.
6 Section 744B(a)(2) of the FD&C Act (21 U.S.C. 379j-42(a)(2)). For discussion of LOAs, see 21 CFR 314.420(b) and 314.50(g)(1).
7 수수료 금액은 회계연도 시작 60일 전까지(대개 전 회계연도의 8월 1일 무렵) 연방관보(Federal Register)에 공고된다.
7 The fee amount will be announced in the Federal Register not later than 60 days before the start of the fiscal year (generally on or about August 1 of the previous fiscal year).
8 http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM322676.pdf 참조.
8 See http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM322676.pdf.
9 업계 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specification」이 최종 확정된 날(즉, 2017년 5월 5일)로부터 24개월이 지나면, DMF는 최종 가이던스에서 정한 시행 일정에 따라 eCTD 형식으로 제출하여야 한다.
9 Note that 24 months after the guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specification is finalized (i.e., May 5, 2017), DMFs will be required to be submitted using the eCTD format pursuant to the implementation timeline identified in the final guidance.
10 전자 제출에 관한 정보는 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/ucm153574.htm 참조.
10 See information about electronic submissions at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/ucm153574.htm.
III. 완전성 평가III. COMPLETENESS ASSESSMENT
FDA는 DMF 보유자가 Form FDA 3794와 함께 Type II API DMF를 제출하고11 수수료 납부가 1차 확인되면 CA를 수행한다. CA는 DMF에 담긴 정보가 ANDA 규제 조치를 뒷받침하기에 적절한지 판단하는 전체 과학적 심사를 대신하지 않는다.
FDA will perform a CA once a DMF holder files a Type II API DMF11 with the Form FDA 3794 and there is an initial verification of the fee payment. The CA does not replace the full scientific review, which determines whether the information contained in the DMF is adequate to support an ANDA regulatory action.
간단히 말해, FDA는 다음을 판단하기 위해 CA를 수행한다.
In brief, FDA will undertake a CA to determine the following:
- DMF가 활성 상태인가?
- 수수료가 납부되었는가?
- DMF가 이전에 심사를 받았는가?
- DMF가 단일 API에 관한 것인가?
- DMF에 일정한 행정 정보가 들어 있는가?
- DMF에 과학적 심사를 할 수 있는 데 필요한 정보가 모두 들어 있는가?12
- DMF가 영어로 작성되었는가?13
- Is the DMF active?
- Has the fee been paid?
- Has the DMF been previously reviewed?
- Does the DMF pertain to a single API?
- Does the DMF contain certain administrative information?
- Does the DMF contain all the information necessary to enable a scientific review?12
- Is the DMF written in English?13
FDA는 부록 1에 실린 CA 점검표의 일련의 질문에 대한 답을 판단하는 방식으로 CA를 수행한다. 수수료가 납부되고 CA 점검표에 제시된 CA 기준에 따라 완전하다고 판정된 DMF는 FDA 공개 웹사이트에 제네릭의약품 제출자료를 뒷받침하는 데 참조할 수 있는 DMF로 표시된다.
FDA will conduct the CA by determining the answers to a series of questions listed in the CA Checklist, which is included in Appendix 1. DMFs for which the fee has been paid and which have been found complete in accordance with the criteria for a CA set out in the CA Checklist will be identified on FDA’s public Web site as available for reference in support of a generic drug submission.
복잡한 API의 경우, DMF 보유자는 CA 점검표의 권고에 더해 FDA가 유효성분 동일성(active ingredient sameness)에 관하여 DMF를 심사하는 데 필요한 자료를 DMF가 제공하는지 확인하여야 한다. 유효성분 동일성에 관한 정보는 해당 제품별 생물학적 동등성(BE) 가이던스가 FDA 웹사이트에 공개되면 그 가이던스에서 다룬다.14
For complex APIs, in addition to the recommendations in the CA Checklist, DMF holders should ensure the DMF provides the data necessary for the Agency to review the DMF with respect to active ingredient sameness. Information on active ingredient sameness is discussed in the product’s specific bioequivalence (BE) guidance when it becomes available on FDA’s Web site.14
「제네릭의약품 사용자 수수료 개정법 재승인 성과 목표 및 프로그램 개선(GDUFA II 이행 서한)」15에 따라, FDA는 Type II API DMF의 90%에 대하여 DMF 제출일과 DMF 수수료 납부일 중 늦은 날로부터 60일 안에 최초 CA 검토를 마치기로 약속하였다.
In accordance with the Generic Drug User Fee Amendments Reauthorization Performance Goals and Program Enhancements (GDUFA II Commitment Letter),15 FDA committed to complete the initial CA review for 90% of Type II API DMFs within 60 days of the later of the date of DMF submission or DMF fee payment.
11 FDA 웹사이트의 원료의약품 등록자료(DMF) 안내 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm 참조.
11 See FDA’s Web site on Drug Master Files at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm.
12 같은 곳.
12 Id.
13 신청서의 어느 부분이 외국어로 되어 있으면 그 부분에 정확하고 완전한 영어 번역본을 첨부하여야 한다. 21 CFR 314.101(d)(5) 참조.
13 If any part of the application is in a foreign language, an accurate and complete English translation shall be appended to such part. See 21 CFR 314.101(d)(5).
14 예를 들어 에녹사파린 나트륨(enoxaparin sodium)의 경우, 초안 가이던스에 열거된 동일성 동등 기준에는 탈중합 방식, 원료 물질, 물리화학적 특성, 이당류 구성 단위, 단편 매핑, 올리고당 종의 서열, 생물학적·생화학적 시험이 포함된다. 적절한 제품별 자료가 DMF에 없으면 그 DMF는 불완전한 것으로 본다.
14 For example, for enoxaparin sodium: listed sameness equivalence criteria in the draft guidance include mode of depolymerization, source material, physicochemical properties, disaccharide building blocks, fragment mapping, sequence of oligosaccharide species, and biological and biochemical assays. If the appropriate product-specific data is not in the DMF, the DMF will be deemed incomplete.
15 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM370352.pdf 에서 볼 수 있다.
15 Available at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM370352.pdf.
A. 완전성 평가에서 확인하는 정보A. Information Confirmed During the Completeness Assessment
FDA는 CA 점검표를 사용하여 CA를 수행한다. FDA는 CA 점검표 표지 맨 위에 DMF의 명칭, 번호, 접수일, 전자 또는 종이 형식 제출 여부 등 DMF에 관한 기본 정보를 기입한다.
FDA will use the CA Checklist to perform the CA. At the top of the cover page of the CA Checklist, FDA will fill in basic information about the DMF, including its name, number, receipt date, and whether the DMF was submitted in electronic or paper format.
FDA는 또한 ANDA가 참조하는 주 DMF(primary DMF)가 다른 DMF(하위 DMF, subject DMF)를 참조하는지도 기록한다. 주 DMF는 API 제조를 완전하게 기술하는 데 필요한 추가 정보를 제공하는 하위 DMF를 참조할 수 있다.16 주 DMF 보유자는 자신의 DMF를 제출하기 전에, 참조하는 하위 DMF의 보유자에게 확인하여 그 하위 DMF가 FDA에 제출되어 있고 FDA가 여전히 활성 상태로 보고 있는지 확인하여야 한다.
The FDA will also note whether the primary DMF the ANDA references refers to any other DMFs (subject DMFs). A primary DMF can reference subject DMFs, which provide additional information needed to completely describe the manufacture of an API.16 Before submitting its DMF, the primary DMF holder should check with the holders of any referenced subject DMFs to make sure the subject DMFs are filed with FDA and FDA still considers them active.
1.DMF가 활성 상태인가?1. Is the DMF Active?
FDA는 CA를 위해 DMF를 심사자에게 배정하기 전에 DMF가 활성 상태인지 확인한다.17 FDA에 제출된 주 DMF 또는 참조된 하위 DMF 중 하나라도 비활성 상태이면, FDA는 주 DMF를 불완전한 것으로 보고 DMF 보유자에게 이를 알리는 서한을 보낸다.
Before assigning a DMF to a reviewer for a CA, FDA will confirm that the DMF is active.17 If the primary DMF or any referenced subject DMFs on file at FDA are inactive, FDA will consider the primary DMF incomplete and send a letter notifying the DMF holder.
2.DMF 수수료가 납부되었는가?2. Has the DMF fee been paid?
FDA는 CA를 위해 DMF를 심사자에게 배정하기 전에 DMF 수수료가 납부되었는지 확인한다. 납부되지 않았으면 FDA는 그 DMF를 CA에 배정하지 않는다. 수수료가 미납된 DMF를 참조하는 ANDA 신청자에게는 DMF 보유자가 수수료를 납부하지 않았다는 사실이 통지된다. 통지 후 20일 안에 DMF 수수료가 납부되지 않으면, FDA는 그 DMF를 참조하는 ANDA의 접수를 거부한다.
Before assigning a DMF to a reviewer for a CA, FDA will confirm that the DMF fee has been paid. If it has not, FDA will not assign the DMF for CA. ANDA applicants that reference a DMF for which a fee is due will be notified that the DMF holder has not paid the fee. If the DMF fee is not paid within 20 days after notification, FDA will refuse to receive the ANDA referencing the DMF.
3.DMF가 이전 신청의 심사 과정에서 FDA의 화학·제조·품질관리(CMC) 심사를 받은 적이 있는가?3. Has the DMF been previously reviewed for chemistry, manufacturing, and controls (CMC) by FDA in the context of a review of a prior application?
FDA가 2007년 11월 30일 이후에 그 DMF의 CMC를 심사했다면, 그 DMF는 추가 분석 없이 CA를 통과한 것으로 본다. DMF의 CMC 심사가 2007년 11월 30일 전에 이루어졌다면 CA를 수행하여야 한다. 이전에 전체 CMC 심사를 받은 적이 없는 모든 DMF는 CA를 수행하여야 한다. DMF가 이전에 이러한 전체 심사를 받은 적이 없으면 CA를 위해 심사자에게 배정된다.
If FDA has reviewed the DMF for CMC after November 30, 2007, the DMF will be considered to have passed the CA without further analysis. If the DMF was reviewed for CMC prior to November 30, 2007, a CA assessment will need to be performed. For all DMFs that have not previously received a full CMC review, a CA assessment will need to be performed. If the DMF has not previously received this full review, it will be assigned to a reviewer for a CA.
B. 완전성 평가 요소 점검B. Check of Completeness Assessment Elements
FDA는 CA 과정에서 CA 점검표의 행정 부분(즉, “일반 정보”)을 작성한다. DMF가 불완전하면 FDA는 DMF 보유자에게 GDUFA DMF 불완전 서한(GDUFA DMF Incomplete Letter)을 보낸다. 이 가이던스에서 정한 일부 예외를 제외하고, 이 서한에는 CA에서 불완전 판정의 원인이 된 각 요소에 대한 의견이 담긴다.
FDA will complete the administrative part of the CA Checklist (i.e., “General Information”) during the CA. If the DMF is incomplete, FDA will send the DMF holder a GDUFA DMF Incomplete Letter. With certain exceptions specified in this guidance document, this letter will provide comments about each element that resulted in an incomplete designation for the CA.
어떤 항목이 “n/a(해당 없음)”로 표시되고 그 DMF에 적용되지 않으면, 그 요소는 “yes(예)”로 표시된 것과 같이 취급한다.
If an item is marked “n/a” and does not apply to the DMF, the element is treated the same as if it were marked “yes.”
16 예를 들어 하위 DMF는 유효성분 생산에 사용되는 물질의 제조를 기술할 수 있다. 하위 DMF가 Type II API DMF의 정의에 해당하지 않으면 DMF 수수료가 부과되지 않는다.
16 For example, a subject DMF may describe the manufacture of a material used in producing the active ingredient. If a subject DMF does not meet the definition of a Type II API DMF, it will not incur a DMF fee.
17 “활성(Active)”은 이 가이던스의 용어 정의 부분에 정의되어 있다.
17 “Active” is defined in the Definitions section of this guidance.
1.DMF의 대상이 하나의 제조공정으로 생산되는 단일 API인가?1. Is the subject of the DMF a single API produced by one manufacturing process?
DMF의 대상은 하나의 API와 하나의 제조공정으로 한정하여야 한다. DMF에 둘 이상의 API 또는 한 API에 대한 둘 이상의 제조공정에 관한 정보가 들어 있으면 그 DMF는 불완전한 것으로 본다. DMF가 여러 API를 기술하고 있으면, DMF 보유자는 API마다 별도의 DMF를 제출하여야 한다. 마찬가지로 한 API에 여러 제조공정이 있으면, DMF 보유자는 제조공정마다 별도의 DMF를 제출하여야 한다.
The subject of a DMF should be limited to one API and one manufacturing process. If a DMF includes information on more than one API or more than one manufacturing process for an API, the DMF will be deemed incomplete. If the DMF describes multiple APIs, the DMF holder should file separate DMFs for each API. Similarly, if there are multiple manufacturing processes for an API, the DMF holder should file separate DMFs for each manufacturing process.
2.DMF 보유자가 전체 갱신본(complete update)을 제출해야 하는가?2. Does the DMF holder need to submit a complete update?
DMF가 종이 형식이고 마지막 전체 갱신 후 5년 이상 지났거나18 DMF에 대한 보완이 5건을 넘었으면, DMF 보유자는 그 DMF의 완전하고 포괄적인 갱신본을 제출하여야 한다. 이러한 DMF가 갱신되지 않았으면 FDA는 그 DMF를 불완전한 것으로 본다. FDA가 CA 통과 여부를 판단하려면 DMF 보유자가 전체 갱신본을 제출하여야 한다.19
If the DMF is in paper format and it has been five years or more since the DMF received a complete update,18 or if there have been more than five amendments to the DMF, the DMF holder should provide a complete and comprehensive update to it. If such a DMF has not received an update, FDA will consider the DMF incomplete. The DMF holder must submit a complete update for FDA to determine whether it passes the CA.19
FDA는 CA 점검표의 나머지 부분은 따로 설명하지 않아도 이해할 수 있다고 본다.
FDA believes that the remainder of the CA Checklist is self-explanatory.
IV. 완전성 평가 결과IV. COMPLETENESS ASSESSMENT OUTCOMES
CA를 마치면 FDA는 DMF를 완전 또는 불완전으로 판정한다.
Following the CA, FDA will find the DMF either complete or incomplete.
- DMF가 완전하다고 판정되면, FDA는 제네릭의약품 제출자료 신청자가 그 DMF를 참조할 수 있음을 알리기 위해 FDA 웹사이트의 공개 목록에 DMF 번호를 게시한다.20
- DMF가 불완전하다고 판정되면, CA 결과와 의견을 정리하여 DMF가 불완전하다고 본 이유를 설명하는 GDUFA DMF 불완전 서한을 DMF 보유자에게 보낸다. DMF의 CA 상태에 관한 정보는, FDA 웹사이트 공개 목록에 없다는 사실 외에는, DMF 보유자와 필요한 경우 DMF 보유자가 그 DMF에 의존하도록 승인한 제네릭의약품 제출자료 신청자 외의 누구에게도 제공되지 않는다.
- GDUFA DMF 불완전 서한에 대응하여 CA를 통과하려면, DMF 보유자는 불완전 서한에서 지적된 결함을 바로잡는 DMF 보완을 제출하거나, FDA가 그 DMF에 전체 갱신이 필요하다고 판단한 경우에는 그 갱신을 반영하여 DMF를 다시 제출하여야 한다. 그러면 FDA는 수정된 DMF의 완전성을 평가한다. 이때 결함이 없으면 FDA는 그 DMF가 완전하며 CA를 통과했다고 선언한다.
- DMF가 첫 CA에서 불완전 판정을 받을 수 있지만, FDA는 DMF 보유자와 협력하여 재제출 후 완전하다고 판정될 수 있도록 DMF 수정 방법을 안내한다. DMF가 CA를 통과하면 FDA는 그 DMF 번호를 웹사이트에 공개한다.21
- If the DMF is found complete, FDA will post the DMF number on a publicly available list on FDA’s Web site to indicate the DMF is available for reference by generic drug submission applicants.20
- If the DMF is found incomplete, the CA findings and comments will be compiled in a GDUFA DMF Incomplete Letter to the DMF holder that explains why the DMF was deemed incomplete. Information about the CA status of a DMF, other than the lack of a public listing on the FDA’s Web site, will not be provided to anyone except the DMF holder and, as necessary, any generic drug submission applicant that the DMF holder has authorized to rely on the DMF.
- To remedy a GDUFA DMF Incomplete Letter and pass the CA, the DMF holder should submit an amendment to its DMF to correct the deficiencies identified in the Incomplete Letter, or, if FDA has determined that the DMF should undergo a complete update, the DMF holder should resubmit the DMF with that update. FDA will then assess the revised DMF’s completeness. If there are no deficiencies at this time, FDA will declare the DMF to be complete and to have passed the CA.
- Although a DMF may be deemed incomplete upon its first CA, FDA will work with DMF holders to provide guidance on how to revise the DMF so it may be found complete after resubmission. Once the DMF passes the CA, FDA will make the DMF number publicly available on its Web site.21
18 모든 변경은 보완(amendment)으로 보고하여야 한다. DMF의 변경을 보고하는 데 연차 보고를 사용해서는 안 된다.
18 All changes must be reported as amendments. Annual reports are NOT to be used to report changes in the DMF.
19 DMF 전체가 eCTD 형식이면 항상 DMF의 현재 상태를 보여 주므로 전체 갱신 요건이 적용되지 않는다. FDA는 DMF 보유자가 DMF 전체를 eCTD 제출자료로 전환할 것을 적극 권장하며, eCTD 제출자료는 이전 종이 제출자료를 참조할 필요가 없다.
19 The requirement for a complete update does not apply to the DMF if the entire DMF is in eCTD format, which always presents the DMF in its current state. The Agency highly encourages DMF holders to convert the entire DMF into an eCTD submission, which does not require reference to any previous paper submission.
20 참조 가능한 DMF 공개 목록은 http://www.fda.gov/gdufa 참조.
20 For the public list of DMFs available for reference, see http://www.fda.gov/gdufa.
21 GDUFA에 따르면 Type II API DMF가 참조 가능한 것으로 인정되기 위한 조건 중 하나는 그 DMF가 “최초 완전성 평가에서 불합격하지 않았을 것”이다(FD&C법 744B(a)(2)(D)(ii)(II)항). FDA는 이 조항을 DMF가 한 번이라도 CA에 불합격하면 자격을 잃는다는 뜻으로 해석하지 않는다. FDA는 FDA가 지적한 결함을 해결하기 위한 보완 제출 또는 DMF 재제출 후 FDA가 그 DMF가 CA를 통과했다고 판정하면 이 조건이 충족된 것으로 본다.
21 Under GDUFA, a condition for a Type II API DMF to be considered available for reference is that it “has not failed an initial completeness assessment” (Section 744B(a)(2)(D)(ii)(II) of the FD&C Act). FDA does not interpret that provision as disqualifying a DMF if it has ever failed a CA. Instead, FDA considers this condition to be satisfied when, after submission of an amendment or resubmission of the DMF to address deficiencies identified by FDA, FDA finds that the DMF has passed the CA.
V. 제네릭의약품 제출자료에 포함된 API 정보V. API INFORMATION INCLUDED IN A GENERIC DRUG SUBMISSION
제네릭의약품 제출자료에 필요한 API 정보가 모두 들어 있고 DMF에 담긴 정보에 의존하지 않으면 CA를 수행하지 않는다. 그 대신 이 정보는 ANDA 접수 검토(filing review) 때 평가된다.22 그러나 GDUFA는 제네릭의약품 제출자료에 포함된 API 정보에 대하여 1회성 수수료(즉, (a)(3)(F) 수수료)를 징수하도록 요구하므로,23 API 정보를 포함한 제네릭의약품 제출자료를 제출하는 신청자는 이 수수료를 납부하여야 한다.
If a generic drug submission contains all the necessary API information and does not rely on information contained in a DMF, no CA will be performed. Instead, this information will be evaluated during the ANDA filing review.22 However, because GDUFA requires collection of a one-time fee for API information included in a generic drug submission (i.e., an (a)(3)(F) fee),23 the applicant submitting the generic drug submission containing the API information must pay this fee.
VI. 요약VI. SUMMARY
DMF 수수료를 받으면 FDA는 DMF가 CA 기준을 충족하는지 평가한다.
Once the DMF fee is received, FDA will evaluate the DMF to make sure it meets the CA criteria.
- DMF가 CA를 통과하면 완전하다고 판정되며 DMF 번호가 FDA 웹사이트에 공개된다.
- DMF가 CA에 불합격하면 FDA는 DMF 보유자에게 그 DMF에서 빠진 요소를 설명하는 GDUFA DMF 불완전 서한을 보낸다.
- DMF 보유자가 모든 결함을 해결하고 CA 요청에 따라 DMF를 보완하거나 전체 갱신하면 FDA는 CA를 완료한다. 그 결과 DMF가 완전하다고 판정되면 DMF 번호가 FDA 웹사이트에 공개된다.
- 제네릭의약품 제출자료에 필요한 API 정보가 모두 들어 있고 DMF를 참조하지 않으면, 제네릭의약품 제출자료 신청자가 (a)(3)(F) 수수료를 납부하여야 한다. CA는 수행하지 않는다.
- If the DMF passes the CA, it will be found complete and the DMF number will be made publicly available on FDA’s Web site.
- If the DMF fails the CA, FDA will send a GDUFA DMF Incomplete Letter describing to the DMF holder the missing elements in its DMF.
- If the DMF holder addresses all the deficiencies and amends the DMF or completely updates the DMF per the CA request, the FDA will complete its CA. If the DMF is then found complete, the DMF number will be made publicly available on FDA’s Web site.
- If a generic drug submission contains all the necessary API information and does not reference a DMF, the generic drug submission applicant will be required to pay the (a)(3)(F) fee. No CA will be conducted.
22 업계 가이던스 「ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards」 참조.
22 See guidance for industry ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards.
23 FD&C법 744B(a)(3)(F)항.
23 Section 744B(a)(3)(F) of the FD&C Act.
용어 정의DEFINITIONS
- 원료의약품(API)24(GDUFA에서 정의한 의미)Active pharmaceutical ingredient24 (as defined by GDUFA):
-
(A) 다음을 목적으로 하는 물질, 또는 그 물질이 불안정하거나 단독으로 운송할 수 없는 경우에는 혼합물 (i) 의약품의 구성 성분으로 사용되고, (ii) 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방에 약리학적 활성이나 그 밖의 직접적인 효과를 내거나, 인체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 것, 또는 (B) 최종 결정화, 정제 또는 염 형성, 또는 이들 활동의 조합을 거쳐 (A)에서 기술한 물질 또는 혼합물이 될 물질.
(A) A substance, or a mixture when the substance is unstable or cannot be transported on its own, intended (i) to be used as a component of a drug; and (ii) to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, or to affect the structure or any function of the human body; or (B) a substance intended for final crystallization, purification, or salt formation, or any combination of those activities, to become a substance or mixture described in subparagraph (A).
- 활성 DMF(Active DMF)Active DMF:
FDA가 행정적으로 접수 가능하고 최신 상태라고 판단한 원료의약품 등록자료(DMF).
A drug master file (DMF) for which the FDA has made a determination that the DMF was acceptable for filing administratively and is up to date.
- DMF 보유자25DMF holder:25
DMF의 지정된 소유자로, 연락처로 기재된 미국 대리인과 다를 수 있다.
Designated owner of the DMF, which may be different from the U.S. agent listed as the contact.
- 제네릭의약품 제출자료26Generic drug submission:26
제네릭의약품 허가신청(ANDA), ANDA 보완, ANDA에 대한 사전승인 변경신청(PAS), 또는 PAS 보완.
An abbreviated new drug application (ANDA), an amendment to an ANDA, a prior approval supplement (PAS) to an ANDA, or an amendment to a PAS.
- 위임장(LOA)27Letter of authorization (LOA):27
보유자 또는 지정된 미국 대리인이나 대표자가 다른 자28의 제네릭의약품 제출자료를 뒷받침하기 위해 FDA가 DMF의 정보를 참조하도록 허락하는 서면 진술.
A written statement by the holder or designated U.S. agent or representative permitting FDA to refer to information in the DMF in support of another person’s28 generic drug submission.
- Type II 원료의약품 등록자료(Type II API DMF)29Type II Active Pharmaceutical Ingredient Drug Master Files:29
DMF 보유자가 제네릭의약품 신청자에게 정보를 공개하지 않고도 그 신청자가 FDA 제출자료를 뒷받침하는 데 그 정보에 의존할 수 있도록 승인할 의도로 FDA에 API 정보를 제출하는 것.
The submission of API information to the FDA by the DMF holder who intends to authorize generic drug applicants to rely on the information to support submissions to the FDA without the holder having to disclose the information to the generic drug applicants.
24 FD&C법 744A(2)항.
24 Section 744A(2) of the FD&C Act.
25 21 CFR 314.420(a) 참조.
25 See 21 CFR 314.420(a).
26 FD&C법 744A(7)항.
26 Section 744A(7) of the FD&C Act.
27 FDA 웹사이트의 원료의약품 등록자료(DMF) 안내 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm 참조.
27 See FDA’s Web site on Drug Master Files at: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm.
28 “자(person)”에는 개인, 조합, 법인, 단체가 포함된다(FD&C법 201(e)항.
28 The word “person” includes individual, partnership, corporation, and association (section 201(e) of the FD&C Act.
29 FD&C법 744A(12)항, 21 CFR 314.420(a)(2)도 참조.
29 Section 744A(12) of the FD&C Act; also see 21 CFR 314.420(a)(2).
부록 1— Type II API DMF에 대한 GDUFA 완전성 평가 점검표APPENDIX 1 — GDUFA COMPLETENESS ASSESSMENT CHECKLIST FOR TYPE II API DMFs
| DMF 번호:DMF NUMBER: | |
|---|---|
| DMF 보유자:DMF HOLDER: | |
| 의약품 명칭(대상):DRUG NAME (subject): | |
| 제출일:SUBMIT DATE: | |
| 접수일:RECEIVED DATE: | |
| 전자 또는 종이 제출:Electronic or paper submission: | |
| 평가 대상 주 DMF가 참조하는 DMF(해당하는 경우):DMF(s) referenced by the primary DMF being assessed, if applicable: | |
| FDA의 요청에 따른 신속 평가 요청자: (요청자 이름 기입)EXPEDITED ASSESSMENT per REQUEST from FDA by: (requestor name here) | |
| 1차 심사자: 완전성 평가에 대한 심사 권고Primary reviewer: Review recommendation for completeness assessment: | 완전 / 불완전COMPLETE / INCOMPLETE |
| 날짜:Date: | |
| 1. GDUFA 수수료가 납부되었는가? 납부일 기입:1. Has the GDUFA fee been paid? Enter date paid: | 예 / 아니오Yes / No |
| 2. DMF가 활성 상태인가?2. Is the DMF active? | 예 / 아니오 — 아니오이면 방침에 따라 DMF는 불완전이다. DMF 보유자에게 불완전 서한을 보낸다.Yes / No — If no, DMF is INCOMPLETE per policy. Issue Incomplete Letter to DMF holder. |
| 3. DMF가 2007년 11월 30일 이후 이전 신청의 심사 과정에서 FDA의 화학·제조·품질관리(CMC) 심사를 받았는가?3. Has the DMF been reviewed, after November 30, 2007, for chemistry, manufacturing, and controls (CMC) by FDA in the context of a review of a prior application? | 예 / 아니오 — “예”이면 방침에 따라 DMF는 완전이다. “아니오”이면 점검표로 DMF를 심사한다.Yes / No — If “yes,” the DMF is COMPLETE per policy. If “no,” review DMF with checklist. |
| DMF에 관한 추가 의견:ADDITIONAL COMMENTS REGARDING THE DMF: |
점검표 심사Checklist Review
| 항목Item | 판정Yes / No / n/a | 비고NOTE(S) |
|---|---|---|
| 1. DMF의 대상이 하나의 제조공정으로 생산되는 단일 API이다.1. Subject of the DMF is a single API produced by one manufacturing process. | Yes / No | 1번: DMF는 다음으로 한정된다. (i) 하나의 API. 다만 각 제조소에서 같은 공정을 사용하면 단일 API에 여러 제조소가 있어도 된다. (ii) 하나의 제조공정. 다만 충분한 근거 정보를 제공하면 일부 공정 대안·변경은 허용될 수 있다. 예로는 밸리데이션된 재처리·재가공 절차, 서로 다른 입자 크기를 만드는 미분화(나노 입자 제외), 안정성 목적의 안정화제 첨가, 화학 변환은 같고 불순물 프로파일에 대한 위험이 적은 경미한 공정 변동이 있다. 다른 염 형태, 다른 합성 경로, 다른 불순물 프로파일을 낳아 다른 관리전략이 필요한 중대한 공정 변동에는 별도의 DMF를 제출하여야 한다. API의 정의와 FDA의 해석은 GDUFA Q&A 가이던스를 참조한다.For #1: The DMF is limited to: (i) one API, although multiple manufacturing sites for a single API are permitted when the same process is used in each of those sites; (ii) one manufacturing process, although certain process alternatives/changes may be permissible with sufficient supportive information provided. Examples include: validated reprocess/rework procedures; micronization leading to different particle sizes (excluding nano particles); addition of a stabilizing agent for stability purposes; and minor process variation that leaves the chemical transformation the same, with little risk to the impurity profile. A separate DMF should be filed for: different salt form; different synthetic route; and significant process variation resulting in a different impurity profile and requiring a different control strategy. For the definition of API and the Agency’s interpretation, refer to GDUFA Q&A guidance. |
| 2. 이전에 제출된 DMF의 경우, DMF 보유자가 전체 갱신본을 제출하였다.2. For previously submitted DMFs, the DMF holder has submitted a complete update. | Yes / No | 2번: 중대한 변경을 담은 보완이 많으면 DMF 정보의 현재 상태를 파악하기 어려우므로, 5년 또는 보완 5건은 전체 갱신본 제출 필요성을 판단하는 좋은 기준이다. 전체 갱신본은 공정의 현재 상태를 반영하여야 하며, 정보를 얻기 위해 이전 제출자료를 참조할 필요가 없어야 한다. DMF 전체가 항상 DMF의 현재 상태를 보여 주는 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식이면 전체 갱신 요건이 적용되지 않는다. FDA는 DMF 보유자가 DMF 전체를 이전 종이 제출자료를 참조할 필요가 없는 eCTD 제출자료로 전환할 것을 적극 권장한다.For #2: Five years or five amendments are a good guide to determine the necessity for submission of a complete update, because a large number of amendments with significant changes make it difficult to determine the current state of the information in the DMF. The complete update should reflect the current state of the process and not require reference to any previous submission for information. The requirement for a complete update does not apply to the DMF if the entire DMF is in electronic common technical document (eCTD) format, which always presents the DMF in its current state. We highly encourage DMF holders to convert the entire DMF into an eCTD submission, which does not require reference to any previous paper submission. |
| 3. CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 준수 확약서를 제공한다.3. Provides current Good Manufacturing Practice (cGMP) Statement of Commitment. | Yes / No | |
| 4. 보유자의 정식 명칭, 주소, 연락처를 제공한다.4. Provides complete name, address, and contact information for holder. | Yes / No | |
| 5. 미국 외 DMF 보유자의 경우 적절한 지정서와 함께 미국 대리인을 지정한다.5. Designates U.S. Agent for non-U.S. DMF holders, with appropriate designation letter. | Yes / No / n/a | |
| 6. 이 DMF를 뒷받침하기 위해 참조한 모든 DMF의 위임장이 들어 있다.6. Contains Letters of Authorization for any DMFs referenced to support this DMF. | Yes / No / n/a | |
| 7. 이 DMF에서 참조한 모든 DMF가 FDA에 제출되어 있고 활성 상태이다.7. All DMFs referenced in this DMF have been filed with the Agency and are active. | Yes / No / n/a | |
| 8. 보관 조건과 유효기한/재시험일이 적힌 표시(라벨)가 들어 있다.8. Contains label with storage conditions and expiry/retest date. | Yes / No | |
| 9. 동물 유래인 경우 소해면상뇌증(BSE)/전염성 해면상뇌증(TSE) 증명서가 들어 있다.9. Contains bovine spongiform encephalopathy (BSE)/ transmissible spongiform encephalopathy (TSE) certification, if animal-sourced. | Yes / No / n/a | |
| 10. 동물 유래인 경우 외래성 인자에 관한 정보가 들어 있다.10. Contains information on adventitious agents, if animal-sourced. | Yes / No / n/a | |
| 11. 식물 유래인 경우 농약 잔류 여부에 관한 정보가 들어 있다.11. Contains information on presence of pesticides, if plant-sourced. | Yes / No / n/a |
| eCTD 번호eCTD No. | 항목Item | 판정Yes / No / n/a | 비고NOTE(S) |
|---|---|---|---|
| 2.3 | 12. 품질평가 요약(QoS)이 들어 있다.12. Contains a Quality Overall Summary (QoS). | Yes / No / n/a | 12번: QoS를 제공하는 경우 질문 기반 심사(QbR) 형식을 적극 권장한다.For #12: If a QoS is provided, the Question-based Review (QbR) format is highly encouraged. |
30 DMF 보유자는 eCTD 형식으로 파일을 제출할 것을 적극 권장한다. 전자 제출에 관한 정보는 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/ucm153574.htm 및 ICH M4Q http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R1_Quality/M4Q__R1_.pdf 참조.
30 DMF holders are highly encouraged to submit files in eCTD format. See information about electronic submissions at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/ucm153574.htm and ICH M4Q: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R1_Quality/M4Q__R1_.pdf.
업계 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specification」이 최종 확정된 날(즉, 2017년 5월 5일)로부터 24개월이 지나면, DMF는 최종 가이던스에서 정한 시행 일정에 따라 eCTD 형식으로 제출된다.
Note that 24 months after the guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specification is finalized (i.e., May 5, 2017), DMFs will be submitted using the eCTD format pursuant to the implementation timeline identified in the final guidance.
| eCTD 번호eCTD No. | 항목Item | 판정Yes / No / n/a | 비고NOTE(S) |
|---|---|---|---|
| 3.2.S.1 | 일반 정보 — 다음에 관한 완전한 일반 정보가 들어 있다.General Information — Contains complete General Information on the following: | ||
| 13. 명명법.13. Nomenclature. | Yes / No | ||
| 14. 구조.14. Structure. | Yes / No | ||
| 15. 일반 특성: API의 일반 특성에 관한 기본 정보.15. General Properties: basic information regarding the general properties of the API. | Yes / No | ||
| 3.2.S.2 | 제조Manufacture | ||
| 3.2.S.2.1 | 각 제조소에 대하여 다음에 관한 완전한 제조업자 정보가 들어 있다.Contains complete Manufacturer Information on the following for each site: | ||
| 16. 제조시설의 명칭과 전체 주소, 현장 담당자 이름, 전화·팩스 번호, 이메일 주소.16. Name and full address(es) of the manufacturing facility(ies), contact name of on-site individual, phone and fax numbers, and e-mail address. | Yes / No | 16번: API 출하 시험과 추가 가공(예: 미분화)에 사용되는 별도 시설도 기재하여야 한다. 중앙 파일 번호(CFN), FDA 시설 식별번호(FEI), DUNS(Data Universal Numbering System) 번호가 있으면 제공하여야 한다.For #16: Separate facilities used for release testing of the API and for additional processing (e.g., micronization) should also be listed. Central File Number (CFN), Facility Establishment Identifier (FEI), and Data Universal Numbering System (DUNS) numbers should be provided if available. | |
| 3.2.S.2.2 | 다음을 다루는 제조공정 및 공정 관리에 관한 기술이 들어 있다.Contains Description of Manufacturing Process and Process Controls addressing the following: | ||
| 17. API가 합성/반합성인 경우, 적절한 근거가 있는 출발물질부터 시작하는 완전한 합성 경로도를 제공한다. 경로도에는 시약, 반응 조건, 몰비 등과 함께 구조식이 포함된다.17. If the API is synthetic/semi-synthetic, provides complete synthetic scheme from appropriately supported starting materials. Scheme includes structural representation with reagents, reaction conditions, molar ratio, etc. | Yes / No / n/a | 17번: 발효 공정의 경우 미생물, 세포은행 시스템, 배지 성분의 품질과 관리에 관한 정보를 제공하여야 한다.For #17: For a fermentation process, information pertaining to the quality and control of the microorganism, cell bank systems, and media components should be provided. | |
| 18. 모든 단계의 공정 흐름도.18. Flow chart for every stage. | Yes / No | ||
| 19. 제조공정 기술.19. Description of the manufacturing process. | Yes / No | ||
| 3.2.S.2.3 | 다음과 같이 원자재 관리에 관한 정보가 들어 있다.Contains information on the Control of Materials, as follows: | ||
| 출발물질:Starting Material: | |||
| 20. 적절한 타당성 근거와 함께 명확하게 지정된 출발물질.20. Starting material, clearly designated, with appropriate justification. | Yes / No | 20번: 각 출발물질 지정의 타당성 근거는 국제의약품규제조화위원회(ICH) Q11에 제시된 일반 원칙에 부합하여야 한다. 해당하는 경우 다음 정보를 포함할 수 있다. ● 제안된 각 출발물질 제조업자의 명칭, 주소, 연락처. ● 제안된 각 출발물질의 합성 경로와 조건을 개괄하는 흐름도와 설명. ● 제안된 각 출발물질의 제조공정에서 생기는 불순물(잔류 용매와 무기 불순물 포함)에 관한 논의. ● 출발물질의 불순물을 검출하는 분석절차의 능력. ● 그 불순물과 그 유도체가 후속 공정 단계에서 어떻게 되고 제거되는지(fate and purge). ● 제안된 각 출발물질의 기준이 관리전략에 어떻게 기여하는지.For #20: Justification for designation of each starting material should be in agreement with the general principle outlined in International Conference on Harmonisation (ICH) Q11. This can include information, if applicable, on: Name, address, and contact information of the manufacturer(s) of each proposed starting material. A flow diagram and description outlining the synthetic route and conditions of each proposed starting material. Discussion of the impurities (including residual solvents and inorganic impurities) arising from the manufacturing process of each proposed starting material. The ability of analytical procedures to detect impurities in the starting material. The fate and purge of those impurities and their derivatives in subsequent processing steps. How the proposed specification for each starting material will contribute to the control strategy. | |
| 21. 각 제조업자의 명칭.21. Name of each manufacturer. | Yes / No | ||
| 22. 기준.22. Specification. | Yes / No | ||
| 23. 분석방법.23. Analytical method. | Yes / No | ||
| 24. 제조업자의 시험성적서(CoA).24. Certificate of Analysis (CoA) from manufacturer. | Yes / No | ||
| 25. DMF 보유자의 CoA.25. CoAs from the DMF holder. | Yes / No | ||
| 시약/용매:Reagents/Solvents: | |||
| 26. 기준.26. Specifications. | Yes / No | 26번: 기준에는 시험방법을 명확히 밝혀야 한다. 비약전 시험방법은 시험방법 설명을 제공하여야 한다.For #26: Specifications should clearly identify the test methods. For non-compendial methods, the method description should be provided. | |
| 27. 대표 CoA.27. Representative CoAs. | Yes / No | ||
| 3.2.S.2.4 | 다음과 같이 중요 단계 및 중간체 관리에 관한 정보가 들어 있다.Contains information for Controls of Critical Steps and Intermediates, as follows: | ||
| 28. 각 중요 단계에 대하여 기술된 공정관리와 시험.28. In-process controls and tests, described for each critical step. | Yes / No | ||
| 중간체:Intermediates: | |||
| 29. 확인된 각 중간체의 기준.29. Specifications for each identified intermediate. | Yes / No | ||
| 30. 각 중간체의 분석방법.30. Analytical methods for each intermediate. | Yes / No | ||
| 3.2.S.2.5 | 공정 밸리데이션 및/또는 평가Process Validation and/or Evaluation | ||
| 31. 공정 밸리데이션 및/또는 평가 정보의 요약이 들어 있다.31. Contains a summary of Process Validation and/or Evaluation information. | Yes / No / n/a | 31번: 밸리데이션을 수행했으면 DMF 보유자는 밸리데이션 요약을 제공하여야 하며, 여기에는 단계/공정 간 추적성이 있는 배치 기술과 출발물질, 중간체, 공정관리, 최종 API의 분석 시험 결과를 가급적 표 형식으로 포함한다.For #31: If the validation has been performed, the DMF holder should provide a validation summary, including batch descriptions with traceability among steps/stages, and analytical test results for the starting materials, intermediates, in-process controls, and final API, preferably in a tabular format. | |
| 32. 무균 API의 무균성 보증 자료를 제공한다.32. Provides sterility assurance data for sterile API. | Yes / No / n/a | 32번: 멸균 API에 대한 멸균 공정 밸리데이션 전체와 무균시험 시험방법 밸리데이션을 제공하여야 하며, 다음을 포함하되 이에 한정하지 않는다. 벌크 원료의약품과 관련된 모든 제조 설비·부품·용기/마개에 대한 구체적인 멸균 공정 설명, 무균 공정 구역 설명, 모든 충전 라인/실/구역 목록, 무균 API 제조업자의 경우 읽을 수 있는 평면도, 무균 제품에 대한 환경 모니터링 프로그램 설명, 벌크 API 멸균 밸리데이션 자료, 해당하는 경우 필터 밸리데이션 자료, 최종 용기/마개 시스템의 멸균 및 탈발열 밸리데이션 자료, 모든 제조 설비와 부품의 멸균 밸리데이션 자료, 공정 모의시험/배지충전 프로그램 설명과 배지충전 실시 자료, 용기/마개 완전성 시험 결과.For #32: The full sterilization process validation and the method validation of sterility tests for the sterilized API should be provided, including but not limited to: description of the specific sterilization processes for the bulk drug substance and all associated manufacturing equipment, components, and containers/closures, description of sterile processing areas, list of all filling lines/rooms/suites, legible floor plans for sterile API manufacturers, description of environmental monitoring program for sterile products, validation data for sterilization of bulk API, filter validation data if applicable, validation data for the sterilization and depyrogenation of the final container/closure system, validation data for the sterilization of all manufacturing equipment and components, description of process simulation/media fill program and associated data from media fill runs and container/closure integrity testing results. | |
| 3.2.S.2.6 | 제조공정 개발Manufacturing Process Development | ||
| 33. 제조공정 개발 요약이 들어 있다.33. Contains a summary of Manufacturing Process Development. | Yes / No | ||
| 3.2.S.3 | 특성분석Characterization | ||
| 3.2.S.3.1 | 다음과 같이 API의 구조 및 그 밖의 특성 규명을 뒷받침하는 정보를 제공한다.Provides information to support the Elucidation of Structure and other Characteristics of the API as follows: | ||
| 34. 물질에 적합한 특성분석 정보(예: 핵자기공명(NMR), 적외선(IR), 자외선(UV), 질량분석(MS), 원소분석 등).34. Characterization information appropriate for the material (e.g., nuclear magnetic resonance (NMR), infrared (IR), ultraviolet (UV), mass spectrometry (MS), elemental analysis, etc.). | Yes / No | 34번: 자료 해석을 제공하여야 하며, 구조 확인을 위해 가능하면 인증된 물질(예: 미국약전(USP) 표준품)과의 분광학적 비교가 권장된다.For #34: Data interpretation should be provided; spectroscopic comparison with authenticated material (e.g., United States Pharmacopeia (USP) Convention reference standard), if available, is encouraged to confirm the structure. | |
| 3.2.S.3.2 | 다음과 같이 불순물에 관한 정보를 제공한다.Provides information on Impurities, as follows: | ||
| 35. 관찰된/잠재적 유기 불순물의 명칭, 구조, 기원(분해산물, 공정 불순물)을 담은 표.35. A table including the name(s), structure(s), origin (degradant, process impurity) of observed/potential organic impurities. | Yes / No | 35번: 잠재적 유전독성 불순물은 이 표에 포함하거나 별도 표로 요약할 수 있다.For #35: Potential genotoxic impurities can be included in this table or summarized in a separate table. | |
| 36. 잠재적 무기 불순물(무기)에 관한 정보(예: 금속 촉매, 시약).36. Information on potential inorganic impurities (inorganic) (e.g., metal catalysts, reagents). | Yes / No | ||
| 37. 잠재적 잔류 용매.37. Potential residual solvents. | Yes / No | ||
| 3.2.S.4 | 다음과 같이 API 관리를 뒷받침하는 정보를 제공한다.Provides information to support the Control of the API, as follows: | 3.2.S.4: ICH Q11에 예시된 관리전략 요약을 적극 권장한다.For 3.2.S.4: A summary of the control strategy, as illustrated in ICH Q11, is highly encouraged. | |
| 38. 전체 시험 기준.38. Full test specification. | Yes / No | ||
| 39. 분석방법 설명.39. Description of the analytical methods. | Yes / No | ||
| 40. 시험방법 밸리데이션 및/또는 시험방법 확인 보고서.40. Method validation and/or method verification reports. | Yes / No | 40번: 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)에 의한 함량 또는 유연물질 시험과 같은 약전 시험방법에는 시험방법 확인 보고서를 제공하여야 하며, 약전 시험방법 대신 자체 시험방법을 사용하는 경우에는 시험방법 동등성 연구를 제공하여야 한다.For #40: Method verification reports should be provided for compendial methods, such as assay or related substance by high-performance liquid chromatography (HPLC); the method equivalency study should be provided when an in-house method is used in lieu of a compendial method. | |
| 41. 대표 배치의 CoA(배치 분석).41. CoAs for representative batches (batch analysis). | Yes / No | ||
| 42. 각 기준의 타당성 근거.42. Justification for each specification. | Yes / No | ||
| 3.2.S.5 | 다음과 같이 표준품 또는 표준물질을 뒷받침하는 정보를 제공한다.Provides information to support the Reference Standards or Materials, as follows: | ||
| API:API: | |||
| 43. 출처, 로트 번호, CoA(1차 표준품(RS)과 작업 표준품(WS)).43. The source, lot #, CoA (for primary reference standard (RS) and working standard (WS)). | Yes / No | ||
| 44. 원료의약품(DS) RS의 적격성 평가 자료.44. Qualification data on the drug substance (DS) RS. | Yes / No | 44번: 자체 1차 RS의 적격성 평가 자료에는 분광학적 특성분석과 질량수지에 의한 정량이 포함된다. 약전 RS를 1차 RS로 사용하는 경우에는 로트 번호와 증명서로 충분하다. WS는 1차 RS에 대하여 적절히 적격성 평가를 하여야 한다. 가능하면 약전 표준품과의 분광학적 비교를 적극 권장한다. 적절하면 자료는 3.2.S.3.2를 상호 참조할 수 있다.For #44: Qualification data on in-house primary RSs includes spectroscopic characterization and quantification by mass balance. When a compendial RS is used as the primary RS, the lot number and certificate are sufficient. WSs should be adequately qualified against the primary RS. Spectroscopic comparison with compendial reference standards, when available, is highly encouraged. Data can be cross-referenced to 3.2.S.3.2, if appropriate. | |
| 불순물:Impurities: | |||
| 45. 확인된 각 불순물의 RS 및 WS의 출처, 로트 번호, CoA.45. The source, lot #, and CoA for RS and WS for each identified impurity. | Yes / No | ||
| 46. 불순물 RS의 적격성 평가 자료.46. Qualification data on the impurity RS. | Yes / No | 46번: 위 44번 비고 참조.For #46: See note for #44 above. | |
| 3.2.S.6 | 다음과 같이 용기/마개 시스템을 뒷받침하는 정보를 제공한다.Provides information to support the Container/Closure System, as follows: | ||
| 47. 용기/마개 시스템 설명(접촉 재질과 2차 재질 포함).47. Description of container/ closure system (including contact material and secondary material). | Yes / No | ||
| 48. 접촉 재질이 식품 및 의약품용으로 사용 가능하다는 증명서.48. Certification statements for contact materials for use in food and drugs. | Yes / No | 48번: 공급업체의 증명서에는 원료의약품(DS)의 각 1차 포장재가 식품과 접촉하여 사용해도 안전하다는 내용을 간접 식품첨가물 규정(21 CFR 174-186)을 적절히 인용하여 밝혀야 한다.For #48: The certification statement from the supplier should state that each primary packaging material for the DS is safe to use in contact with food, with an appropriate reference to the indirect food additive regulations (21 CFR 174-186). | |
| 49. 1차 접촉 재질과 기능성 2차 포장 구성요소의 제조업자, 기준, 대표 CoA.49. Manufacturer, specifications, and representative CoA for primary contact material and functional secondary packaging component. | Yes / No | ||
| 3.2.S.7 | 다음과 같이 API의 안정성을 뒷받침하는 정보를 제공한다.Provides information to support the Stability of the API, as follows: | ||
| 3.2.S.7.1 | 안정성 요약 및 결론Stability Summary and Conclusions | ||
| 50. API의 재시험일 또는 유효기한을 명확히 밝힌다.50. Indicates clearly the retest date or expiration date of API. | Yes / No | ||
| 3.2.S.7.2 | 허가 후 안정성 시험 계획서 및 안정성 확약Postapproval Stability Protocol and Stability Commitment | ||
| 51. 안정성 시험 계획서를 제공한다.51. Provides stability protocol. | Yes / No | ||
| 52. 안정성 확약을 제공한다.52. Provides stability commitment. | Yes / No | ||
| 3.2.S.7.3 | 안정성 자료Stability Data | ||
| 53. 안정성 자료를 제공한다.53. Provides Stability Data. | Yes / No | ||
| eCTD 번호eCTD No. | 항목Item | 판정Yes / No / n/a | 비고NOTE(S) |
|---|---|---|---|
| 3.2.R | 다음과 같이 지역 정보를 제공한다.Provides regional information, as follows: | ||
| 3.2.R.1.S | API 실제 제조기록Executed Batch Records for API | ||
| 54. 필요한 경우 번역본과 함께 대표적인 실제 제조기록(executed batch records)을 제공한다.54. Provides representative executed batch records, with translation, where appropriate. | Yes / No | 54번: 필요한 경우 수율, 공정관리 결과, 중간체 분석 결과를 제공하여야 한다.For #54: Yields, results of in-process controls, and intermediate analysis should be provided where appropriate. | |
자주 묻는 질문
Type II API DMF 완전성 평가(CA)는 무엇인가요?
GDUFA에 따라 제네릭의약품 제출자료에서 참조될 Type II API DMF에 대해 FDA가 수수료 납부 후 수행하는 평가로, DMF가 활성 상태인지, 수수료가 납부되었는지, 단일 API에 관한 것인지, 과학적 심사에 필요한 정보를 모두 담고 있는지 등을 부록 1의 CA 점검표로 확인합니다. CA는 전체 과학적 심사를 대신하지 않습니다.
DMF 수수료는 언제 내고, CA는 얼마나 걸리나요?
DMF가 DMF 보유자의 위임장(LOA)을 근거로 제네릭의약품 제출자료에서 처음 참조될 때 1회성 DMF 수수료를 냅니다. FDA는 그 DMF에 의존하는 ANDA 또는 PAS 제출 적어도 6개월 전에 완전한 DMF를 제출하고 수수료를 낼 것을 강력히 권장하며, GDUFA II 이행 서한에 따라 Type II API DMF의 90%에 대해 DMF 제출일과 수수료 납부일 중 늦은 날로부터 60일 안에 최초 CA 검토를 마치기로 약속했습니다.
이전에 FDA 심사를 받은 DMF도 CA를 다시 받아야 하나요?
FDA가 2007년 11월 30일 이후에 그 DMF의 CMC를 심사했다면 추가 분석 없이 CA를 통과한 것으로 봅니다. 2007년 11월 30일 전에 CMC 심사를 받았거나 전체 CMC 심사를 받은 적이 없으면 CA를 수행합니다.
한 DMF에 여러 API나 여러 제조공정을 넣을 수 있나요?
DMF의 대상은 하나의 API와 하나의 제조공정으로 한정하여야 하며, 둘 이상이 들어 있으면 불완전으로 봅니다. 같은 공정을 쓰는 여러 제조소, 밸리데이션된 재처리·재가공, 미분화 등 일부 대안은 허용될 수 있지만, 다른 염 형태·다른 합성 경로·다른 불순물 프로파일을 낳는 중대한 공정 변동은 별도 DMF를 제출하여야 합니다.
DMF가 불완전 판정을 받으면 어떻게 하나요?
FDA가 보내는 GDUFA DMF 불완전 서한에서 지적된 결함을 바로잡는 보완을 제출하거나, 전체 갱신이 필요하다고 판단된 경우 갱신본으로 DMF를 다시 제출합니다. 결함이 없으면 FDA가 CA 통과를 선언하고 DMF 번호를 웹사이트에 공개하며, 한 번 불합격했다는 이유만으로 참조 자격을 잃지는 않습니다.