이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의뢰자가 수술 전 보조(neoadjuvant, 수술 전) 요법 상황에서 고위험 조기 유방암 치료용 의약품과 생물의약품의 품목허가를 뒷받침하는 임상시험을 설계하도록 돕기 위한 것이다.² 이 가이던스의 주된 초점은 고위험 조기 유방암에서 병리학적 완전관해(pathological complete response, pCR)를 가속승인 규정(신약 허가신청(NDA)은 21 CFR 314 subpart H, 생물의약품 허가신청(BLA)은 21 CFR 601 subpart E)에 따른 승인을 뒷받침할 수 있는 평가변수로 사용하는 문제를 논의하는 것이다. 이 가이던스의 목적은 다음과 같다.

This guidance is intended to assist sponsors in designing trials to support marketing approval of drugs and biological products for the treatment of high-risk early-stage breast cancer in the neoadjuvant (preoperative) setting.² The main focus of the guidance is to discuss the use of pathological complete response (pCR) in high-risk early-stage breast cancer as a potential endpoint to support approval under the accelerated approval regulations (21 CFR part 314, subpart H, for new drug applications and 21 CFR part 601, subpart E, for biologics license applications). The objectives of the guidance are to:

이 가이던스는 유방암의 수술 전 보조 내분비요법 임상시험을 다루지 않으며, 유방암 이외의 종양 유형 치료제 승인을 위한 평가변수로 pCR을 사용하는 문제도 다루지 않는다. 이 가이던스는 주로 고위험 조기 유방암 치료제가 가속승인에 이를 수 있는 경로를 기술한다. 수술 전 보조요법 유방암 적응증을 추진하는 의뢰자는 개발 전략에 관해 가능한 한 일찍 FDA와 상의하여야 한다.

This guidance does not address trials of neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer, nor does it address use of pCR as an endpoint for approval of drugs to treat tumor types other than breast cancer. This guidance primarily describes potential pathways to accelerated approval for drugs for the treatment of high-risk early-stage breast cancer. Sponsors should consult the FDA as early as possible regarding their development strategy when seeking a neoadjuvant breast cancer indication.

이 가이던스에서 쓰는 특정 용어와 표현은 다음과 같이 정의한다.

Specific terms and phrases used in this guidance are defined as follows:

이 가이던스는 2014년 10월에 발행된 같은 제목의 최종 가이던스를 개정한 것이다. 이 가이던스는 같은 제목의 2014년 10월 가이던스를 대체한다.

This guidance is a revision of the final guidance of the same title that published in October 2014. This guidance replaces the October 2014 guidance of the same title.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

유방암의 보조 전신요법(즉, 유방암 재발 위험을 줄이기 위해 투여하는 의약품)은 전통적으로 근치적 유방 수술 후에 투여되어 왔다. 수술 전 또는 수술 전 보조 전신 항암화학요법은 한때 큰 유방암을 수술 가능하게 만드는 것이 목표인 국소 진행성 유방암 환자에게만 쓰였으나, 점점 더 흔해졌다. 조기 유방암에서 수술 전 보조요법을 고려할 만한 이유는 여러 가지가 있다. 항암화학요법을 수술 전에 투여하면 원래 유방 절제술이 필요했을 일부 환자에서 유방 보존이 가능해지고, 이미 유방 보존 대상인 환자에서는 미용적 결과가 좋아질 수 있다. 수술 전 요법은 또한 종양 반응을 실시간으로 평가할 수 있게 하여 효과 없는 요법을 중단할 수 있게 한다.

Adjuvant systemic therapies for breast cancer (i.e., drugs given to reduce the risk of breast cancer recurrence) historically have been administered following definitive breast surgery. Preoperative or neoadjuvant systemic chemotherapy, once reserved for patients with locally advanced breast cancer in whom the goal was to render large breast cancers operable, has become increasingly common. There are several potential reasons to consider neoadjuvant treatment for early-stage breast cancer. Giving chemotherapy preoperatively permits breast conservation in some patients who would otherwise require mastectomy and may improve cosmesis in existing candidates for breast conservation. Preoperative therapy also provides a real-time evaluation of tumor response to permit discontinuation of ineffective therapy.

나아가 수술 전 보조 항암화학요법에 대한 환자의 반응은 초기 병기, 종양 등급, 에스트로겐 수용체(ER)·프로게스테론 수용체(PR)·인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 상태 같은 기존 예후 자료를 보완하는 예후 정보를 줄 수 있다. 끝으로, 수술 전 보조요법 상황은 시험책임자에게 생검 시점부터 수술 전 전신요법 후 근치적 유방 수술 시점까지 조직·영상 및 기타 바이오마커의 변화를 조사할 수 있는 특별한 기회를 준다.

Further, a patient’s response to neoadjuvant chemotherapy may provide prognostic information that can supplement conventional prognostic data, such as initial staging, tumor grade, and estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status. Finally, the neoadjuvant setting offers investigators the unique opportunity to examine modulation of tissue, imaging, and other biomarkers from the time of biopsy to the time of definitive breast surgery following preoperative systemic therapy.

FDA의 가속승인 제도는 중대하거나 생명을 위협하는 질환의 치료제로서 기존 요법보다 의미 있는 치료적 이익을 주는 의약품의 개발을 촉진하기 위한 것이다. FDA는 지난 수십 년간 유방암 보조 전신요법이 발전했음에도, 조기 유방암 환자 가운데 고위험 또는 예후 불량인 일부 하위군에는 여전히 상당한 미충족 의료 수요가 있음을 인정한다. 수술 전 보조요법 상황에서 pCR을 가속승인에 받아들일 수 있는 임상시험 평가변수로 고려하면 업계의 혁신을 장려하고 고위험 조기 유방암을 치료하는 새로운 요법의 개발을 앞당길 수 있다.

The FDA’s accelerated approval program is intended to facilitate development of drugs for treatment of a serious or life-threatening disease that provide meaningful therapeutic benefit over available therapy. We recognize that, despite advances in adjuvant systemic therapy of breast cancer over the past few decades, there remains a significant unmet medical need for certain high-risk or poor prognosis subsets of early-stage breast cancer patients. Consideration of pCR as an acceptable study endpoint for accelerated approval in the neoadjuvant setting may encourage industry innovation and expedite the development of novel therapies to treat high-risk early-stage breast cancer.

2012년 FDA 안전 및 혁신법(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)으로 개정된 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C Act) 506(c)항, 21 U.S.C. 356(b)는 다음과 같이 규정한다.

Section 506(c) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 356(b), as amended by the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of 2012, provides that:

가속승인 규정은 나아가 다음과 같이 규정한다.³

The accelerated approval regulations further provide that:³

이 가이던스의 초안이 2012년 5월 발행된 이후 FDA는 이 의약품 개발 경로에 관한 공개 논의에 참여해 왔다. 2013년 3월 FDA와 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology)는 pCR을 가속승인 근거로 사용하는 문제를 논의하기 위해 수술 전 보조요법 유방암 공개 워크숍을 공동 주최하였다.⁵ 패널은 전체 치료 의향(ITT) 집단 분석에 근거한 pCR 비율의 큰 개선은 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있으며, 수술 전 보조요법 무작위배정 대조 임상시험의 pCR에 근거해 가속승인을 하는 데 따르는 잠재적 이점이 일반적으로 위험보다 크다고 결론지었다. 패널은 이러한 임상시험은 고위험 환자로 한정하여야 하고, 가속승인 시점에 확증 임상시험이 진행 중이어야 한다고 강조하였다.

Since the draft version of this guidance was published in May 2012, the FDA has participated in public discussions regarding this pathway for drug development. In March 2013, the FDA and the American Society of Clinical Oncology co-sponsored a public neoadjuvant breast cancer workshop to discuss the use of pCR to support accelerated approval.⁵ The panel concluded that a large improvement in pCR rate based upon analysis of a full intent-to-treat population was reasonably likely to predict clinical benefit, and that the potential advantages of granting accelerated approval based upon pCR from a neoadjuvant randomized controlled trial generally outweighed risks. The panel emphasized that such trials should be limited to high-risk patients, and that a confirmatory trial should be ongoing at the time of accelerated approval.

고위험 조기 유방암의 수술 전 보조요법 상황에서 처음으로 가속승인을 받은 의약품은 2013년 9월 항암제자문위원회(Oncologic Drugs Advisory Committee, ODAC) 회의에서 논의되었다.⁶ ODAC와 FDA 모두 이 신청을 긍정적으로 검토한 것은, 제출된 수술 전 보조요법 임상시험 결과를 개발 프로그램의 견고함이라는 맥락에서 평가한 데 근거한 것이었다. 제출된 신청은 ITT 집단에서 받아들일 수 있는 안전성과 함께 pCR 비율의 유의한 절대적 개선을 입증하였다.

The first drug to be granted accelerated approval in the neoadjuvant setting for high-risk, early breast cancer was discussed at an Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) meeting in September 2013.⁶ The favorable review of this application, both by the ODAC and the FDA, was based upon results of the submitted trials in the neoadjuvant setting taken in the context of the robustness of the development program. The submitted application demonstrated a significant absolute improvement in pCR rate in the intent-to-treat population with acceptable safety.

중요한 점은, 이 신청이 전이성 상황의 별도 임상시험에서 OS에 대한 통계적·임상적으로 유의한 효과, 전이성 유방암 환자 수천 명의 치료에서 얻은 방대한 안전성 자료, 그리고 수술 전 보조요법 상황에서 가속승인을 받을 때 등록이 완료되어 있던 수술 후 보조요법 확증 임상시험으로 뒷받침되었다는 것이다.⁷ 이후 수술 후 보조요법 확증 임상시험은 일차 평가변수인 무병 생존을 충족하였고, 그 의약품은 조기 유방암의 수술 전 보조요법과 수술 후 보조요법 모두에 대해 정규 승인을 받았다.

Importantly, this application was supported by a statistically and clinically significant effect on OS in a separate trial in the metastatic setting, an extensive body of safety data from treatment of several thousand patients with metastatic breast cancer and an adjuvant confirmatory trial that was fully accrued at the time of accelerated approval in the neoadjuvant setting.⁷ The adjuvant confirmatory trial subsequently met its primary endpoint of disease-free survival, and the drug subsequently received regular approval for use in early breast cancer in both the neoadjuvant and adjuvant setting.

2014년 최종 가이던스는, 수술 전 보조요법 후 잔존 질환 상황에서 추가 요법을 사용하면 임상적 유익성 확인을 뒷받침하는 장기 결과의 해석이 교란될 수 있다는 문제를 논의하기 위해 개정되었다. 이번 개정은 또한 더 이상 최신이 아닌 정보와 가이던스의 초점에 특정되지 않는 정보를 삭제하고, 명확성을 높이기 위해 문구를 고쳐 가이던스를 간결하게 정리하였다.

The 2014 final guidance was revised to discuss the challenge that use of additional therapy in the setting of post neoadjuvant residual disease has the potential to confound interpretation of long-term outcomes supporting confirmation of clinical benefit. The revision also streamlines the guidance by removing information that is no longer current and information that is not specific to the focus of the guidance, as well as by including revised language to improve clarity.

같은 치료 요법을 수술 전 또는 수술 후에 투여하여 비교한 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험들은, 수술 전 전신요법으로 치료받은 조기 유방암 환자 개인에서 pCR이 장기 결과를 예측할 수 있음을 시사하였다(Cortazar et al. 2012, van der Hage et al. 2007, Rastogi et al. 2008, Bear et al. 2006). 병리학적 완전관해는 유방암의 수술 전 보조 전신요법 임상시험에서 평가변수로 많이 쓰여 왔지만, 과거에는 pCR의 통일된 정의가 없어 수술 전 보조요법 임상시험 자료를 보고하고 해석하는 데 어려움이 있었다(Buzdar et al. 2005, von Minckwitz et al. 2010, Bear et al. 2006, Wolmark et al. 2001).

Randomized neoadjuvant trials comparing the same treatment regimen administered either preoperatively or postoperatively have suggested that pCR may predict long-term outcome in individual patients with early-stage breast cancer treated with preoperative systemic therapy (Cortazar et al. 2012, van der Hage et al. 2007, Rastogi et al. 2008, and Bear et al. 2006). While pathological complete response has been used as an endpoint in numerous trials of neoadjuvant systemic therapy for breast cancer, historically, there was not a uniform definition of pCR, which created challenges in reporting and interpreting data from neoadjuvant trials (Buzdar et al. 2005, von Minckwitz et al. 2010, Bear et al. 2006, Wolmark et al. 2001).

이러한 한계를 해결하기 위해 FDA는 CTneoBC(Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer)라는 작업반을 구성하였다. 미국 및 국제 임상시험을 포함하여, pCR 정의가 명확하고 장기 추적 자료가 있는 대규모 수술 전 보조요법 임상시험에 등록된 환자 약 13,000명의 1차 원자료를 확보하였다. FDA는 이 자료로 통합 분석을 수행하여 pCR과 장기 결과의 관계를 평가하였다(Cortazar et al. 2012). FDA는 가장 흔히 쓰이는 세 가지 pCR 정의(ypT0/Tis(유방에 침윤암 없음), ypT0/Tis ypN0(유방과 액와림프절에 침윤암 없음), ypT0 ypN0(유방과 액와림프절에 침윤암과 상피내암 없음))와 각 정의와 환자 장기 결과의 관계를 비교하였다.

To address these limitations, the FDA established a working group known as Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer (CTneoBC). Primary source data was obtained from nearly 13,000 patients enrolled in large-scale neoadjuvant trials with clear definitions of pCR and available long-term follow-up, including U.S. and international trials. Using these data, the FDA performed a pooled analysis to assess the relationship between pCR and long-term outcome (Cortazar et al. 2012). The FDA compared the three most commonly used definitions of pCR (ypT0/Tis (absence of invasive cancer in the breast), ypT0/Tis ypN0 (absence of invasive cancer in the breast and axillary nodes), and ypT0 ypN0 (absence of invasive and in situ cancer in the breast and axillary nodes)) and their relationship to long-term patient outcome.

예상대로 pCR 정의가 엄격해질수록 평균 pCR 비율은 낮아져, 통합 분석에 포함된 임상시험에서 각각 22 퍼센트, 18 퍼센트, 13 퍼센트였다. 수술 전 보조요법 후에도 림프절 침범이 남아 있으면 재발과 사망 위험이 증가하였으나, 잔존 관상피내암(ductal carcinoma in situ)은 예후적 가치가 없었다. 따라서 FDA는 미국 품목허가를 위한 임상시험 설계 목적으로 다음 두 가지 pCR 정의 중 어느 것이든 인정한다.

As expected, use of increasingly stringent definitions of pCR resulted in decreasing average pCR rates: 22 percent, 18 percent, and 13 percent, respectively, in the trials included in the pooled analysis. Persistent nodal involvement following neoadjuvant therapy was associated with an increased risk of recurrence and death, whereas residual ductal carcinoma in situ did not have prognostic value. Therefore, we recognize either of the following two definitions of pCR for the purposes of designing trials for U.S. marketing approval:

이 정의들은 액와부 수술 관리에서 변화하고 있는 패러다임을 반영한다. 감시림프절 양성 유방암 환자로서 추가 양성 림프절이 발견되더라도 국소 및 전신 요법이 달라질 가능성이 낮은 환자에게는 액와림프절 곽청술(axillary lymph node dissection, ALND)이 필요하지 않을 수 있다. 따라서 FDA는 표준 pCR 정의에 나타낸 것처럼 '채취된 국소 림프절(sampled regional lymph nodes)'이라는 표현을 쓸 것을 권고한다. 이 정의들은 액와부 수술 방법에 유연성을 허용하면서도, 수술 전 보조요법 후 잔존 침윤암이 조금이라도 있으면 예후가 나쁘다는 사실을 반영한다.

The definitions reflect an evolving paradigm in surgical management of the axilla. Axillary lymph node dissection (ALND) may not be required for patients with sentinel lymph node-positive breast cancer in whom local and systemic therapies are unlikely to be affected by the finding of additional positive lymph nodes. We therefore recommend using the phrase sampled regional lymph nodes, as indicated in our standard definitions of pCR. These definitions permit flexibility in terms of the surgical approach to the axilla, but reflect the fact that the presence of any residual invasive cancer following neoadjuvant therapy portends a poorer prognosis.

일차 평가변수에 액와부의 병리학적 상태가 포함되고 군 간 ALND 불균형이 pCR 해석을 교란할 수 있으므로, 액와부 수술적 평가 알고리즘을 계획서에 명시하고 임상시험 시작 전에 FDA와 논의하여야 한다.

Given that the primary endpoint includes the pathological status of the axilla and that an imbalance of ALND between arms has the potential to confound interpretation of pCR, an algorithm for surgical assessment of the axilla should be explicitly outlined in the protocol and discussed with the FDA before trial initiation.

정의상 모든 환자가 무작위배정 시점에 침윤암을 가지고 있는 수술 전 보조요법 임상시험에서는 정규 승인을 위한 장기 임상적 유익성 평가변수를 무사건 생존(EFS) 또는 OS로 불러야 한다(IV항 참조).

For neoadjuvant trials, in which all patients by definition will have invasive cancer at the time of randomization, the long-term clinical benefit endpoints for traditional approval should be termed event free survival (EFS) or OS (see section IV).

EFS는 무작위배정부터 수술을 할 수 없게 하는 질병 진행, 국소 또는 원격 재발, 원인을 불문한 사망 중 어느 사건이 일어날 때까지의 시간으로 정의하여야 한다.

EFS should be defined as time from randomization to any of the following events: progression of disease that precludes surgery, local or distant recurrence, or death due to any cause.

환자가 무작위배정 시점에 질병이 없는 것으로 간주되는 수술 후 보조요법 상황의 확증 임상시험에서는 정규 승인을 위한 장기 임상적 유익성 평가변수를 무병 생존(DFS) 또는 OS로 불러야 한다(IV항 참조).

For confirmatory trials conducted in the adjuvant setting, in which patients are presumed to be free of disease at the time of randomization, the long-term clinical benefit endpoints for traditional approval should be termed disease-free survival (DFS) or OS (see section IV).

DFS는 무작위배정부터 국소 또는 원격 재발, 또는 원인을 불문한 사망까지의 시간으로 정의하여야 한다.

DFS should be defined as time from randomization until local or distant recurrence or death due to any cause.

FDA는 가속승인을 뒷받침하기 위한 모든 수술 전 보조요법 임상시험 설계에 대해 의뢰자가 FDA와 만나 논의할 것을 강력히 권장한다.

We strongly encourage sponsors to meet with the FDA to discuss all neoadjuvant trial designs intended to support accelerated approval.

과거 새로운 유방암 치료제는 대개 기대 중앙 OS가 2년 이하인 환자를 대상으로 전이성 상황에서 처음 개발되고 승인되었다. 보조(수술 후) 요법 적응증을 뒷받침하는 임상시험은 전이성 상황에서 개발·승인된 뒤에 이루어졌으며 기간이 훨씬 길다. 기존 유방암 보조요법은 많은 환자에서 재발을 효과적으로 늦추거나 없애므로, 수술 후 보조요법 상황에서 의약품 승인을 뒷받침할 만한 DFS 또는 OS 차이를 입증하려면 무작위배정 임상시험에서 큰 표본 크기와 긴 추적 관찰이 필요하다. 그 결과 전이성 유방암에서 의약품의 허가용 핵심 임상시험을 시작한 때부터 수술 후 보조요법 환자군 사용 승인까지 10년 이상이 걸리는 경우가 많았다.

Historically, new drugs for breast cancer have been developed and approved initially in the metastatic setting, with patients whose expected median OS was generally 2 years or less. Trials to support adjuvant (postoperative) indications have followed development and approval in the metastatic setting and are much lengthier. Existing adjuvant therapy for breast cancer will effectively delay or eliminate recurrence for many patients so that large sample sizes and prolonged follow-up in randomized trials are needed to demonstrate a difference in DFS or OS adequate to support drug approval in the adjuvant setting. As a result, the time from initiation of a pivotal trial of a drug in metastatic breast cancer to approval for its use in an adjuvant population has often been a decade or more.

유방암 보조요법의 유효성은 잘 확립되어 있으나, 일부 유방암 환자 하위군은 최적의 보조요법을 받더라도 재발과 사망 위험이 계속 상당하다. 현재 수술 후 보조요법 상황에는 잠재적 유효성을 보여 주는 조기 표지가 없다. 반면 전신요법을 수술 전에 투여하면 임상시험용 의약품 투여 시작 후 몇 달 안에 pCR을 평가할 수 있다. 수술 전 보조요법 상황에서 pCR을 가속승인을 뒷받침하는 평가변수로 사용하면 고위험 환자군의 미충족 의료 수요를 훨씬 짧은 기간 안에 해결하는 데 도움이 될 수 있다.

The effectiveness of adjuvant therapy for breast cancer is well-established, but certain subpopulations of breast cancer patients continue to be at substantial risk of recurrence and death, even with optimal adjuvant therapy. There is currently no early marker of potential efficacy in the adjuvant setting. In contrast, when systemic therapy is given in the preoperative setting, pCR can be assessed within several months of initiation of an investigational drug. Use of pCR as an endpoint to support accelerated approval in the neoadjuvant setting may help address unmet medical needs in high-risk populations in a far shorter time frame.

같은 치료 요법을 수술 전 또는 수술 후에 투여하여 비교한 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험들은, 수술 전 전신요법으로 치료받은 조기 유방암 환자 개인에서 pCR이 장기 결과를 예측할 수 있음을 시사하였다(Cortazar et al. 2012, van der Hage et al. 2007, Rastogi et al. 2008, Bear et al. 2006).

Randomized neoadjuvant trials comparing the same treatment regimen administered either preoperatively or postoperatively have suggested that pCR may predict long-term outcome in individual patients with early-stage breast cancer treated with preoperative systemic therapy (Cortazar et al. 2012, van der Hage et al. 2007, Rastogi et al. 2008, and Bear et al. 2006).

흔히 반응자 분석(responder analysis)이라 부르는 이런 유형의 분석에는, 치료 배정과 관계없이 두 하위군(예: pCR에 도달한 환자와 도달하지 못한 환자)의 결과를 비교한다는 중요한 한계가 있다. 이러한 자료는 수술 전 요법으로 침윤성 종양이 완전히 없어진 환자의 예후가 더 좋다는 것을 보여 주어 환자 수준에서는 유익하지만, 치료군 간 pCR 비율의 차이가 두 치료 간 DFS, EFS, OS 같은 유효성 평가변수의 차이를 예측한다는 것을 반드시 입증하지는 않는다. 군 간 pCR 비율 차이를 보인 일부 임상시험은 그럼에도 전체 ITT 집단을 고려하였을 때 군 간 EFS 차이를 보이지 못하였다(Kaufmann et al. 2006).

An important limitation of these types of analyses, commonly referred to as responder analyses, is that they compare outcomes between two subpopulations (e.g., those who had a pCR and those who did not) irrespective of treatment assignment. Although such data are informative at a patient level, indicating a more favorable prognosis for those with complete eradication of invasive tumor by preoperative therapy, they do not necessarily establish that a difference in pCR rates between treatment arms will predict a difference in efficacy endpoints, such as DFS, EFS, or OS, between two treatments. Some trials that have shown a difference in pCR rate between arms have nonetheless failed to show a difference between arms in EFS when the entire intent-to-treat population is considered (Kaufmann et al. 2006).

CTneoBC 통합 분석에서는 임상시험 수준에서 치료군 간 pCR 비율 차이의 크기와 EFS 또는 OS 사이에 상관관계가 없었다(Cortazar et al. 2012). 이 결과에 대해서는 여러 가지 설명이 가능하다. 통합 분석에 포함된 임상시험들은 이질적인 환자군을 등록하였고, 한 건을 제외하면 여러 세포독성 요법을 서로 비교하였다. 그 결과 포함된 임상시험의 치료군 간 pCR 비율 절대 차이는 1~20 퍼센트였으나, NOAH(Neoadjuvant Herceptin) 임상시험을 제외하면 군 간 pCR 비율 절대 차이가 10 퍼센트를 넘는 임상시험은 없었다(Cortazar et al. 2012). 면역요법과 그 밖의 표적치료제에서 pCR과 장기 결과의 관계는 연구가 진행 중인 분야이다.

The CTneoBC pooled analysis found no correlation between magnitude of difference in pCR rates between treatment arms and EFS or OS at a trial level (Cortazar et al. 2012). A variety of potential explanations for this finding exist. The trials included in the pooled analysis enrolled heterogeneous patient populations and, with one exception, compared various cytotoxic regimens to one another. As a result, the absolute differences in pCR rate between treatment arms in the included trials ranged from 1 to 20 percent, but no trial other than the Neoadjuvant Herceptin (NOAH) trial had an absolute difference in pCR rate between arms of greater than 10 percent (Cortazar et al. 2012). The relationship between pCR and long-term outcome for immunotherapy and other targeted agents is an area of ongoing investigation.

pCR에 도달한 환자 개인의 생존이 크게 개선된다는 점을 고려하면, 표준요법과 함께 투여하여 ITT 집단(즉, 무작위배정된 모든 환자)에서 표준요법 단독보다 pCR 비율을 뚜렷하게 절대적으로 높이는 신약은 EFS 또는 OS의 장기적 개선을 가져올 가능성이 합리적으로 있다고 볼 수 있다. 유방암 아형에 따라 EFS 또는 OS의 임상적으로 의미 있는 개선을 얻는 데 필요한 pCR 비율 개선 폭이 다를 수 있다. pCR 비율을 소폭 높이는 요법은 어느 아형에서도 장기 결과를 개선할 가능성이 낮다.

Given the substantial improvements in survival for individual patients who attain pCR, a novel agent administered with standard therapy that produces a marked absolute increase in pCR rate compared with standard therapy alone in the intent-to-treat population (i.e., all randomized patients) may be reasonably likely to result in long-term improvements in EFS or OS. Different breast cancer subtypes may require different magnitudes of improvement in pCR rate to achieve clinically meaningful improvement in EFS or OS. Therapies that modestly increase pCR rate are less likely to improve long-term outcomes in any subtype.

FDA는 규제 승인을 위한 수술 전 보조요법 유방암 임상시험 분석에서 ITT 집단을 사용하여 치료군 간 pCR 비율과 장기 결과를 비교하여야 하며, pCR에 도달한 환자는 무작위배정 이후의 결과로 정해지는 비무작위 환자 하위군이므로 분석을 이들 환자로 한정해서는 안 된다는 점을 강조한다.

We emphasize that the analysis of neoadjuvant breast cancer trials for regulatory approval should compare pCR rates and long-term outcomes between treatment arms, using the intent-to-treat population, and should not be limited to those patients who achieve pCR, given that this is a nonrandomized patient subset determined by an outcome subsequent to randomization.

가속승인을 뒷받침하는 임상시험은 우월성 입증을 목적으로 하는 잘 통제된 무작위배정 임상시험이어야 한다. 표준치료 요법에 포함된 약물 수가 적을 때에는 임상시험용 의약품과 표준 수술 전 보조요법의 병용을 표준 수술 전 보조요법 단독과 비교하는 추가(add-on) 임상시험이 가장 적절한 선택일 수 있다. 수술 전 보조요법의 표준치료에 많은 약물이 포함되는 상황에서는 추가 설계 이외의 대안을 고려할 수 있다.

A trial to support accelerated approval should be a randomized, well-controlled trial intended to demonstrate superiority. An add-on trial comparing the investigational drug plus standard neoadjuvant therapy to standard neoadjuvant therapy alone may be the most appropriate option when the standard of care regimen involves a limited number of agents. For situations in which the standard of care for neoadjuvant therapy involves a large number of agents, alternatives to an add-on design may be considered.

어떤 경우에도 pCR 평가를 위해 수술 검체를 판독하는 병리의사는 치료 배정에 대해 눈가림되어야 한다. FDA는 임상시험의 일반 개요는 담되 환자별 치료 정보는 담지 않은 시험대상자별 요약 메모를 눈가림된 임상시험 병리의사에게 제공할 것을 권고한다. 메모에는 주요 임상·영상·수술 소견을 포함하여야 하며, 여기에는 종양의 원래 크기와 위치에 대한 기술 또는 도식, 다병소성 유무, 수술 전 림프절 침범 범위, 유방 또는 림프절의 클립 수, 호르몬 및 HER2 수용체 상태, 석회화가 있다면 그 존재, 수술 유형이 포함된다. 요약 메모에는 병리의사가 치료군에 대해 눈가림을 유지하여야 한다는 문구도 포함하여야 한다. 이 요약 메모는 병리의사가 진료 기록이나 그 밖의 문서를 열람하다가 의도치 않게 치료군에 대한 눈가림이 해제되는 일을 피하기 위한 것이다.

In all cases, pathologists interpreting surgical specimens for assessment of pCR should be blinded to treatment assignment. We recommend that a summary note for each subject be provided to the blinded study pathologist that includes a general overview of the trial but no patient-level treatment information. The note should include the major clinical, radiographic, and operative findings, including a description or diagram of the original size and location of the tumor, the presence or absence of multifocality, the extent of preoperative lymph node involvement, the number of clips in the breast or nodes, hormone and HER2 receptor status, presence of calcifications if any, and type of surgery. The summary note should also include a statement that pathologists are to remain blinded to treatment arm. This summary note is intended to avoid the need for pathologists to access clinic notes and other documents that may result in their inadvertent unblinding to treatment arm.

FDA는 액와림프절을 확인하고 평가하는 관행이 임상시험 기관과 지역마다 다를 수 있음을 알고 있으나, 일차 평가변수가 교란되지 않도록 한 임상시험 안에서는 림프절 평가의 방식과 시기를 표준화하여야 한다. FDA는 수술 전 전신요법을 투여하기 전에 액와부 초음파 검사와, 임상적 또는 영상의학적으로 의심되는 모든 림프절에 대한 치료 전 세침흡인 또는 중심부 바늘 생검을 권고한다. 침범된 림프절은 근치적 수술 때 확실히 제거되도록 전신요법 전에 금속 표지자 또는 그 밖의 표준 방법으로 표시하여야 한다.

Although we appreciate that practices for identifying and evaluating the axillary nodes may vary between clinical centers and geographical regions, the nature and timing of nodal assessment should be standardized within a given trial to avoid confounding the primary endpoint. We recommend an axillary ultrasound and pretreatment fine needle aspiration or core biopsy of any clinically or radiographically suspicious nodes before administration of any preoperative systemic therapy. Any involved nodes should be marked with a metallic indicator or other standard approach before systemic therapy to ensure their removal at the time of definitive surgery.

FDA는 근치적 수술 때 청색 색소와 방사성동위원소 추적자를 함께 사용한 감시림프절 생검을 시행하고, 가능할 때마다 림프절을 2개 이상 절제할 것을 강력히 권고한다(Boughey et al. 2012, Kuehn et al. 2012). 감시림프절 평가를 흔히 전신요법 투여 전에 시행하는 지역이 포함된 다국가 임상시험에서는 이에 따라 무작위배정을 층화할 수 있다. 계획서에는 액와림프절 침범이 확인된 환자의 액와림프절 곽청술에 관한 지침을 제시하여야 한다. 끝으로 계획서에는 어떤 경우에 액와림프절의 사이토케라틴 염색을 시행하여야 하는지 기술하고, 고립 종양세포(isolated tumor cells)가 발견된 환자를 일차 평가변수에서 어떻게 분류할지 명시하여야 한다.

We strongly recommend that sentinel lymph node biopsy, using dual blue dye and radioisotope tracers, be performed at the time of definitive surgery and include resection of at least two nodes whenever possible (Boughey et al. 2012, Kuehn et al. 2012). For global trials inclusive of geographic regions where the sentinel lymph node assessment is commonly performed before administration of systemic therapy, randomization may be stratified accordingly. The protocol should provide guidelines for axillary lymph node dissection in patients found to have axillary nodal involvement. Finally, the protocol should outline under what circumstances cytokeratin staining of the axillary nodes should be performed and state how patients found to have isolated tumor cells will be classified in terms of the primary endpoint.

수술 전 보조요법 후 유방이나 액와부에 촉지되는 종양이 남아 있지 않은 환자(즉, 임상적 완전관해(clinical complete response, cCR)에 도달한 환자)라도 근치적 유방 수술 때 병리검사에서 잔존 침윤성 유방암이 발견되는 일이 흔하므로(von Minckwitz et al. 2001), cCR에 도달한 환자가 pCR에 도달하였다고 가정할 수 없다. 품목허가신청을 뒷받침하기 위한 수술 전 보조요법 임상시험에서는 모든 환자가 수술 전 보조 전신요법 완료 시점에 현행 표준치료에 맞는 국소 요법을 받도록 요구하여야 한다(Davidson 2005).

Since it is common for patients without any remaining palpable tumor in the breast or axilla after neoadjuvant therapy (i.e., those who have a clinical complete response (cCR)) to nonetheless have residual invasive breast cancer detected by pathology at the time of definitive breast surgery (von Minckwitz et al. 2001), a patient who has achieved cCR cannot be assumed to have achieved pCR. Neoadjuvant trials intended to support a marketing application should require that all patients must receive local therapy consistent with current standards of care, at the completion of neoadjuvant systemic therapy (Davidson 2005).

국소 요법이 국소·원격 재발 위험과 생존에 영향을 줄 수 있으므로, 방사선치료 기준을 계획서에 미리 정하고 모든 방사선치료의 세부 내용을 증례기록서에 표준화된 방식으로 기록하여야 한다.

Criteria for radiotherapy should be prespecified in the protocol, and details of all radiation treatment should be captured in standardized manner in case report forms given the potential for local therapy to affect the risk of local and distant recurrence, as well as survival.

수술 전 보조요법 임상시험에 등록된 고위험 조기 유방암 환자 가운데 상당수는 pCR에 도달하지 못한다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 수술 전 보조요법 후 잔존 질환이 있는 환자는 원격 재발 위험이 높다(Cortazar et al. 2012).

It is important to recognize that many patients with high-risk early-stage breast cancer enrolled in neoadjuvant trials will not achieve pCR. Patients with postneoadjuvant residual disease are at increased risk of distant recurrence (Cortazar et al. 2012).

수술 전 보조요법 후 잔존 질환이 있는 환자의 높은 원격 재발률은 우려되는 부분이며, 이 환자군에서 새로운 요법끼리 또는 새로운 요법과 현행 표준치료를 비교하는 무작위배정 임상시험이 앞으로 필요함을 보여 준다.

The high rate of distant recurrence in patients with postneoadjuvant residual disease is of concern and underscores the need for future randomized trials in this patient population comparing novel therapies to one another or to the current standard of care.

pCR에 근거해 가속승인을 받은 의약품의 임상적 유익성을 확인하고 기술하려면, 확증 임상시험에서 EFS, DFS 또는 OS의 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 개선을 입증하여야 한다. 확증 임상시험은 가속승인 시점에 진행 중이어야 한다. 받아들일 수 있는 한 가지 접근법은 단일 임상시험 모델(single trial model)로, 가속승인을 뒷받침한 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험에 등록된 환자를 EFS 또는 OS 자료가 성숙할 때까지 추적하는 것이다. 이 접근법을 쓰면, 검정력이 충분하고 결과가 충분히 설득력 있는 경우 잘 통제된 무작위배정 임상시험 하나가 가속승인과 정규 승인 모두의 근거가 될 수 있어, 의약품 개발의 시간과 자원을 아끼고 고위험 조기 유방암에 매우 효과적인 요법에 대한 환자 접근을 앞당길 수 있다.

To verify and describe the clinical benefit of a drug granted accelerated approval on the basis of pCR, the confirmatory trial should demonstrate a clinically meaningful and statistically significant improvement in EFS, DFS, or OS. The confirmatory trial should be ongoing at the time of accelerated approval. One acceptable approach, referred to as the single trial model, would be to follow the patients entered into a randomized neoadjuvant trial that supported the accelerated approval until EFS or OS data are mature. This approach may enable a single, well-controlled randomized trial, if adequately powered and with sufficiently compelling results, to serve as the basis for both accelerated and traditional approval, saving time and resources in drug development and expediting patient access to highly effective therapies for high-risk early-stage breast cancer.

신청자는 장기 안전성 자료를 충분히 수집하고, 중대한 안전성 신호를 신속히 확인하고 완화할 수 있도록 중간 안전성 자료를 지속적으로 FDA에 제공할 준비를 하여야 한다.

The applicant should ensure adequate collection of long-term safety data and be prepared to provide interim safety data to the FDA on an ongoing basis so that serious safety signals can be quickly identified and mitigated.

pCR 비율 개선과 EFS 또는 OS 개선을 모두 입증하도록 설계되고 검정력을 갖춘 대규모 단일 수술 전 보조요법 임상시험은 통계적으로는 유의하지만 임상적으로는 의미 없는 pCR 차이까지 검출할 수 있다. 이 경우 pCR 평가를 위한 통계분석계획을 미리 정하여야 하며, 목표 효과 크기는 EFS 또는 OS에서 임상적·통계적으로 유의한 차이를 낳는 데 필요한 군 간 pCR 비율 차이의 크기에 대한 의뢰자의 최선의 추정값에 근거해 산출하여야 한다. pCR 분석을 포함한 모든 유효성 분석을 수행하기 전에 모든 환자를 임상시험에 등록하여야 한다. pCR의 확정 분석 시점에 무익성 또는 유효성을 보기 위해 미리 정한 EFS 및/또는 OS 중간분석은 받아들일 수 있지만, 임상시험의 등록 완료를 어렵게 할 수 있는 pCR 유효성 중간분석은 피하여야 한다.

A single large neoadjuvant trial designed and powered to demonstrate both an improvement in pCR rate and an improvement in either EFS or OS may be capable of detecting pCR differences that are statistically significant without being clinically meaningful. In this scenario, the statistical analysis plan for evaluating pCR should be prespecified, with the target magnitude of effect calculated based upon the sponsor’s best estimate of the magnitude of the difference in pCR rate between arms needed to result in a clinically and statistically significant difference in EFS or OS. All patients should be enrolled in the trial before any efficacy analyses, including analyses of pCR, are performed. Although prespecified interim analyses for EFS and/or OS performed for futility or for efficacy at the time of the definitive analysis of pCR are acceptable, interim efficacy analyses of pCR, which could impair the ability of the trial to complete accrual, should be avoided.

pCR 평가변수에 대한 무익성 중간분석은 받아들일 수 있다.

Interim analyses for futility with regards to the pCR endpoint would be acceptable.

단일 임상시험으로 가속승인과 정규 승인을 모두 뒷받침하려는 경우, 통계분석계획에는 가속승인을 뒷받침하는 일차 평가변수인 pCR에 대한 위양성률(제1종 오류) 관리 계획과, 정규 승인을 뒷받침하는 일차 평가변수인 EFS 또는 OS에 대한 위양성률 관리 계획을 포함하여야 한다. EFS 또는 OS에 대한 효과 크기는 pCR 비율에 대한 효과 크기보다 작을 가능성이 높으므로, 모든 주요 유효성 목적에 대한 전체 위양성률(제1종 오류)을 관리하는 통계분석계획은 유의수준(alpha)의 더 큰 몫을 임상적 유익성의 직접 척도(즉, EFS 또는 OS) 비교에 배분하고 더 작은 몫을 pCR 평가변수에 배분하도록 구성하여야 한다.

If a single trial is intended to support both accelerated and traditional approval, the statistical analysis plan should include a plan for controlling the false positive rate (type I error) for the primary endpoint, pCR, to support accelerated approval, as well as a plan for controlling the false positive rate for either of the primary endpoints, EFS or OS, to support traditional approval. Because the effect size on EFS or OS is likely to be smaller than the effect size on pCR rate, the statistical analysis plan for controlling the overall false positive rate (type I error) for all key efficacy objectives should be structured such that a greater portion of level of significance (alpha) is allocated to the comparisons of direct measure(s) of clinical benefit (i.e., EFS or OS), and a lesser portion to the pCR endpoint.

다른 개발 접근법인 복수 임상시험 모델(multiple trial model)은 가속승인과 정규 승인을 뒷받침하기 위해 별도의 임상시험에 의존한다. 이 모델에서 의뢰자는 가속승인을 뒷받침하기 위해 군 간 pCR 비율의 상당한 절대적 개선을 검출할 검정력을 갖춘 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험을 하나 이상 수행한다. 이후 수술 전 보조요법 또는 수술 후 보조요법 상황에서 수행할 수 있고 EFS(수술 전 보조요법), DFS(수술 후 보조요법) 및/또는 OS(어느 상황이든)에 대한 검정력을 갖춘 더 큰 임상시험으로 임상적 유익성을 확증하고 조기 유방암 정규 승인의 근거를 마련한다.

An alternate development approach, referred to as the multiple trial model, would rely upon separate trials to support accelerated approval and traditional approval. In this model, sponsors would conduct one or more neoadjuvant randomized trial(s), powered to detect a substantial absolute improvement in pCR rate between arms, to support accelerated approval. A subsequent larger trial, which may be conducted in either the neoadjuvant or adjuvant setting, powered for EFS (neoadjuvant), DFS (adjuvant), and/or OS (either disease setting), would be used to confirm clinical benefit and provide the basis for traditional approval in early breast cancer.

단일 임상시험 모델과 복수 임상시험 모델에는 모두 장단점이 있다.

There are advantages and disadvantages to both the single trial and the multiple trial models.

pCR과 EFS 또는 OS 모두에 대한 검정력을 갖추어야 하는 단일 임상시험은 가속승인만을 뒷받침하려는 임상시험보다 표본 크기가 커야 하고 등록 완료에 더 오래 걸릴 수 있다. 단일 대규모 임상시험은 pCR에 대한 치료 효과를 더 잘 추정하게 하고, 같은 임상시험 환자군에서 pCR 효과가 장기 결과에 어떻게 영향을 주는지 더 잘 이해하게 하며, 최초 가속승인 시점에 조기 고위험 유방암 환자군에서 더 많은 안전성 자료를 제공하여 의약품의 독성을 더 충분히 특성분석하게 한다. pCR 분석 시점까지 임상시험 등록이 완료되어야 하므로, 단일 임상시험 모델은 별도의 확증 임상시험을 수행하는 데 따르는 실행 가능성 문제도 피할 수 있다.

A single trial, which should be powered for both pCR and EFS or OS, will require a larger sample size than a trial intended only to support accelerated approval and may take longer to complete accrual. A single large trial provides for an improved estimate of treatment effect on pCR, a better understanding of how pCR effect impacts long-term outcome in the same trial population, and a larger body of safety data from an early-stage high-risk breast cancer population at the time of initial accelerated approval, which will more fully characterize the toxicity of the drug. Given that the trial should be fully accrued by the time of the pCR analysis, the single trial model also avoids the feasibility issues of conducting a separate confirmatory trial.

나아가 임상적 유익성을 확인하고 기술하는 별도 임상시험을 설계·수행·분석해야 하는 경우보다 장기 결과 자료를 더 일찍 얻을 수 있어, 확증 연구 의무를 이행하거나 임상적 유익성이 확증되지 않을 때 수술 전 보조요법 유방암 적응증을 철회하기까지의 시간이 짧아진다. 단일 임상시험 모델의 단점으로는 많은 환자가 효과가 더 낮거나 독성이 더 클 수 있는 요법에 노출되는 점, 복수 임상시험 모델보다 최초 미국 승인까지 더 오래 기다릴 수 있는 점, 엄격한 수술 후 상황에서의 의약품 사용 자료가 없는 점, 수술 후 전신요법에 의한 교란 가능성이 있는 점이 있다.

Furthermore, long-term outcome data is likely to be available earlier than if a separate trial to verify and describe clinical benefit had to be designed, conducted, and analyzed, which would shorten the time to satisfaction of the confirmatory study obligation, or withdrawal of the neoadjuvant breast cancer indication if clinical benefit is not confirmed. The disadvantages of the single trial model include exposure of a large number of patients to potentially less effective and/or more toxic therapy, a potentially longer wait to initial U.S. approval compared with the multiple trial model, a lack of data on use of the drug in a strictly postoperative setting, and the potential for confounding by postoperative systemic therapy.

임상적 유익성 확증의 큰 어려움은 수술 전 보조요법 후 잔존 질환 상황에서 의약품 사용이 늘고 있다는 점으로, 이는 EFS와 OS 같은 장기 결과를 교란할 수 있다. 예를 들어 KATHERINE 임상시험에서, 수술 전 보조 항암화학요법과 트라스투주맙 후 잔존 침윤암이 있던 HER2 양성 유방암 환자는 수술 후 트라스투주맙을 계속하는 대신 T-DM1으로 바꾸었을 때 DFS가 개선되었다(von Minckwitz et al. 2019). 또한 수술 전 요법 후 잔존 침윤암이 있는 환자를 대상으로 여러 약물 계열의 무작위배정 임상시험이 진행 중이다. 이 문제는 계획서와 통계분석계획에서 미리 예상하고 선제적으로 다루어야 한다.

A substantial challenge for confirmation of clinical benefit is the increasing use of drugs in the setting of postneoadjuvant residual disease, which has the potential to confound long-term outcomes such as EFS and OS. For example, in the KATHERINE trial, patients with HER2 positive breast cancer who had residual invasive cancer after neoadjuvant chemotherapy and trastuzumab had improved DFS if they switched to receive T-DM1 postoperatively rather than continuing trastuzumab (von Minckwitz et al. 2019). In addition, there are ongoing randomized trials of multiple drug classes in patients with residual invasive cancer following preoperative therapy. This issue should be anticipated and addressed proactively in the protocol and statistical analysis plan.

대조군 환자가 수술 후 상황에서 그 임상시험의 시험 대상 임상시험용 의약품을 받을 수 있게 하는 설계는 EFS와 OS를 교란하므로 일반적으로 피하여야 한다. 치료군과 관계없이 무작위배정된 모든 환자에게 현행 표준치료에 해당하는 수술 후 전신요법(예: 조기 HER2 양성 유방암 환자의 HER2 표적요법, 호르몬 수용체 양성 유방암 여성의 내분비요법)을 하는 것은 받아들일 수 있다. 계획서에는 장기 임상 결과의 교란 가능성을 평가할 수 있도록, 수술 후 요법의 방식을 미리 정하고 증례기록서에 기록하게 하는 상세하고 일관된 계획을 포함하여야 한다. 표본 크기 산출 시에는 장기 임상적 유익성을 확인하고 기술하는 데 쓰는 평가변수가 수술 후 요법으로 교란될 가능성을 고려하여야 하며, 수술 후 요법의 영향을 평가하는 민감도 분석을 미리 계획하여야 한다.

Designs that permit patients on the control arm to receive the investigational drug under study in the trial in the postoperative setting will confound EFS and OS and generally should be avoided. Postoperative systemic therapy for all randomized patients irrespective of treatment arm that represents the current standard of care (e.g., HER2-directed therapy in patients with early-stage HER2+ breast cancer or endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer) is acceptable. The protocol should include a detailed and uniform plan to ensure that the approach to postoperative therapy is pre-specified and recorded in the case report form to assess the potential for confounding of long-term clinical outcomes. Sample size calculations should take into consideration this potential for confounding of the endpoint used to verify and describe the long-term clinical benefit by postoperative therapy, and sensitivity analyses to assess the effect of postoperative therapy should be pre-planned.

반응 적응형 치료를 고려한다면 두 번째 무작위배정이 권장된다. EFS와 OS 결과가 수술 후 치료의 영향을 받을 수 있으므로, 의뢰자는 단일 대 복수 임상시험 모델 선택, 잔존 침윤암 상황에서의 수술 후 전신요법 사용 방식, 통계분석계획의 세부 사항을 논의하기 위해 일찍 FDA와 만날 것이 권장된다.

If response-adaptive treatments are considered, a second randomization is recommended. Given that EFS and OS results may be impacted by postoperative treatment, sponsors are encouraged to meet early with FDA to discuss selection of single versus multiple trial model, approach to use of postoperative systemic therapy in the setting of residual invasive cancer, and the details of the statistical analysis plan.

복수 임상시험 모델에도 장단점이 있다. 복수 임상시험 모델은 pCR 평가변수에 근거한 가속승인 전에 등록해야 하는 환자 수가 적으므로, 매우 효과적인 의약품에 대한 폭넓은 접근을 더 일찍 가능하게 한다. 의약품의 유효성을 입증하면 결과가 우연만으로 생긴 것이 아니라는 더 큰 보증을 얻는다. 수술 전 보조요법 임상시험의 결과는 확증 임상시험 설계에도 도움이 될 수 있다. 또한 수술 전 보조요법 후 잔존 질환에 대한 추가 요법으로 결과가 교란될 우려가 적다. 끝으로 복수 임상시험 모델은 확증 임상시험에서 신약을 다른 표준요법과 병용하거나 비교하는 연구, 또는 다른 환자군(예: 저위험 환자, 수술 후 상황, 수술 전 보조요법 후 잔존 질환 상황)에서의 연구를 쉽게 할 수 있다.

The multiple trial model also has advantages and disadvantages. The multiple trial model permits widespread access to highly effective drugs earlier because fewer patients need to be accrued before potentially granting accelerated approval based on the pCR endpoint. Demonstrating the efficacy of a drug provides greater assurance that the results are not due to chance alone. The results of the neoadjuvant trial also may help to inform the design of the confirmatory trial. In addition, there is less concern about confounding of results due to postneoadjuvant residual disease additional therapies. Finally, the multiple trial model may facilitate study of the new drug combined with, or compared to, other standard therapy, or in a different patient population (e.g., lower risk patients, postoperative setting, or post-neoadjuvant residual disease setting), in the confirmatory trial.

복수 임상시험 모델의 주된 단점은 두 번째 임상시험을 설계하고 수행하는 데 따르는 실행 가능성 문제이다. 가속승인을 뒷받침한 임상시험의 설계와 등록 환자군을 되풀이하는 확증 임상시험은 미국에서 등록이 부진할 것으로 예상되며, 가속승인 후에는 환자 중도 탈락이나 환자 교차 투여 권고가 생기기 쉽다. 가속승인 시점에 다국가 수술 후 보조요법 임상시험이 상당히 진행되어 있으면 이러한 문제의 영향을 줄일 수 있다.

The multiple trial model has as its principal disadvantage the feasibility issues involved in designing and conducting a second trial. Confirmatory trials that recapitulate the design and patient populations enrolled in the trial that supported accelerated approval would be expected to accrue poorly in the United States, and patient dropout or recommendations for patient cross-over are likely to occur following accelerated approval. The effect of these issues may be mitigated by having a global adjuvant trial well underway at the time of accelerated approval.

수술 전 보조요법 상황에서 고위험 조기 유방암을 치료하는 모든 의약품에 하나의 최선 개발 전략이 있는 것은 아니다. 단일 임상시험 모델과 복수 임상시험 모델 중 어느 쪽이 더 적절한지 판단하는 데 도움이 되는 요인으로는 해당 의약품의 기존 임상 자료 범위, 해당 약물 계열의 유효성·안전성에 대한 지식, 의약품의 규제 상태(예: 유방암, 다른 악성종양 또는 비종양 적응증에 대한 기존 승인), 조기 유방암에서 진행 중인 개발 프로그램의 상태가 있다.

There is no single best development strategy for all drugs to treat high-risk, early breast cancer in the neoadjuvant setting. Factors that can help to determine whether the single trial or the multiple trial model is more appropriate include: the extent of prior clinical data with the drug, knowledge of efficacy and safety of the drug class, regulatory status of the drug (e.g., existing approvals for breast cancer, other malignancies, or non-oncologic indications), and the status of any ongoing development program in early-stage breast cancer.

일반적으로 하나 이상의 소규모 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험에 근거해 가속승인을 하고 승인 후 임상시험이 뒤따르는 복수 임상시험 접근법은, 전이성 상황에서 상당한 유효성 근거가 있고, 안전성 프로파일이 잘 특성분석되어 해당 환자군에 받아들일 수 있으며, 진행 중이거나 등록이 완료된 대규모 무작위배정 수술 후 보조요법 임상시험이 있는 의약품에 가장 적절하다. 복수 임상시험 모델은 미충족 의료 수요가 큰 유방암 아형에서 전례 없는 유효성 근거가 있는 의약품에도 적절할 수 있다. 끝으로, 수술 전 보조요법 후 잔존 질환 치료에 표준치료 전신요법을 쓸 것으로 예상되는 상황에서는 이것이 단일 대규모 수술 전 보조요법 임상시험에서 장기 임상적 유익성을 확인하고 기술하는 데 쓰는 평가변수를 교란하므로 복수 임상시험 모델이 더 바람직할 수 있다.

In general, the multiple trial approach, in which accelerated approval would be granted on the basis of one or more small neoadjuvant randomized trials followed by a postapproval trial, is most appropriate for drugs with evidence of substantial efficacy in the metastatic setting, safety profiles that are well characterized and acceptable for the patient population in question, and ongoing or fully accrued large randomized adjuvant trials. The multiple trial model also may be appropriate for drugs with evidence of unprecedented efficacy in breast cancer subtypes with significant unmet medical need. Finally, the multiple trial model may be preferable in settings where use of standard of care systemic therapy to treat postneoadjuvant residual disease is expected, as this would confound the endpoints used to verify and describe the long-term clinical benefit in a single large neoadjuvant trial.

수술 전 보조요법 개발 계획은 해당 의약품과 환자군에 맞추어 정하여야 하며 FDA와 협의하여 선택하여야 한다.

Selection of a neoadjuvant development plan should be tailored to the drug and patient population in question and should take place in consultation with the FDA.

품목허가를 목적으로 하는 유방암 수술 전 보조 전신요법 임상시험에 적절한 환자군은 최적의 요법을 사용하더라도 원격 재발과 사망 위험이 높다고 판단되는 환자이다. 이는 주로 고위험 질환이 아닌 환자는 기존 요법으로 결과가 매우 좋아 DFS, EFS 또는 OS가 열등해질 잠재적 위험을 받아들일 수 없기 때문이다. 환자는 기존 조직학적 특징이나 적절히 밸리데이션된 유전체 척도에 근거해 재발 고위험으로 분류할 수 있으나, 일반적으로 5년 EFS가 75 퍼센트 미만이어야 한다. 수술 전 보조요법 경로로 가속승인을 추진할지는 고위험 유방암 아형에서 의약품의 활성에 대한 강력한 생물학적·임상적 근거에 기초해 결정하여야 한다.

Patient populations appropriate for trials of neoadjuvant systemic therapy for breast cancer with marketing intent are those judged to have a high risk of distant disease recurrence and mortality despite use of optimal therapy. This is primarily because of excellent outcomes in patients without high-risk disease with available therapy where the potential risks of inferior DFS, EFS, or OS would be unacceptable. Patients may be classified as high risk for recurrence on the basis of conventional histologic features or by appropriately validated genomic measures, but in general should have a 5-year EFS of less than 75 percent. The decision to pursue accelerated approval via the neoadjuvant pathway should be made on the basis of strong biological and clinical rationale for a drug’s activity in high-risk subtypes of breast cancer.

pCR을 일차 평가변수로 하는 수술 전 보조요법 임상시험의 중앙 추적 기간은 가속승인 시점에 비교적 짧을 것이다. DFS, EFS 또는 OS에 대한 효과를 확인하고 기술하는(또는 확인하고 기술하지 못하는) 자료가 성숙하려면 몇 년의 추가 추적이 필요할 수 있다. 또한 표준 수술 전 보조 항암화학요법에 추가하는 임상시험용 의약품의 승인을 뒷받침하는 최초 임상시험이 전이성 상황의 대규모 임상시험을 포함하지 않는 개발 프로그램에서 수행되어, 승인 시점에 유방암에서 임상시험용 의약품의 항종양 활성이나 유효성에 대한 뒷받침 자료가 더욱 제한될 수도 있다. 따라서 수술 전 보조요법 상황에서 승인된 의약품이 오랫동안 시판되면서, 다른 대안이 있을 수 있는 환자를 DFS, EFS 또는 OS가 열등해질 위험에 노출시킬 가능성이 있다.

The median follow-up in a neoadjuvant trial with pCR as its primary endpoint will be relatively immature at the time of accelerated approval. Data that verify and describe, or fail to verify and describe, effects on DFS, EFS, or OS may require several years of additional follow-up to reach maturity. It is also conceivable that the initial trial supporting the approval of an investigational drug, as an add-on to standard neoadjuvant chemotherapy, may be conducted in a development program that does not include large trials in the metastatic setting, further limiting supportive data on the anti-tumor activity or efficacy of the investigational drug in breast cancer at the time of approval. Therefore, it is possible that a drug approved in the neoadjuvant setting could remain on the market for a prolonged period of time and subject patients with potential alternative options to a risk of inferior DFS, EFS, or OS.

FDA는 수술 전 보조요법 임상시험에서 얻은 장기 유효성·안전성 자료가 제한된 상황에서 최초 승인을 하는 데 따르는 위험을 인식하고 있다. 이러한 위험은 미충족 의료 수요가 큰 유방암 환자군에서는 적절할 수 있지만, 기존 요법으로 예후가 더 좋은 환자군에서는 받아들여지기 어렵다. 이러한 모든 이유로, FDA는 고위험 특징이 없는 호르몬 수용체 양성 종양 환자를 가속승인을 뒷받침하기 위해 pCR을 평가변수로 하는 수술 전 보조요법 임상시험에 등록하지 말 것을 강력히 권고한다.

We recognize the risk of granting an initial approval in the setting of limited long-term efficacy and safety data from a neoadjuvant trial. Although it is possible that such a risk may be appropriate in populations of breast cancer patients with significant unmet medical need, it is unlikely to be acceptable for populations having more favorable prognoses with existing therapy. For all of these reasons, we strongly recommend that patients with hormone receptor-positive tumors lacking high-risk features not be enrolled in neoadjuvant trials with pCR as the endpoint to support accelerated approval.

가속승인을 뒷받침하기 위해 pCR을 일차 평가변수로 하는 수술 전 보조요법 임상시험에서는 장기 안전성 자료가 제한될 것이다. 기존 수술 후 보조요법 임상시험은 몇 년의 추적 기간을 포함하며, 게다가 과거에는 전이성 상황에서 무작위배정 임상시험을 하나 이상 수행한 뒤에야 실시되었다. 그 결과 얻어지는 안전성 데이터베이스는 급성 치료 중 발현 이상사례의 발생률과 중증도를 특성분석할 뿐 아니라, 신경병증 같은 급성 또는 누적 이상사례의 결과와 이차 악성종양이나 심장질환 같은 드물거나 늦게 나타나는 독성의 발생률에 대한 장기 자료도 제공한다. 이러한 포괄적 안전성 평가는 장기 생존이 흔하고 실제로 국소 요법만으로도 장기 생존할 수 있는 조기 유방암 환자군에서 매우 중요하다.

In a neoadjuvant trial relying upon pCR as the primary endpoint to support accelerated approval, long-term safety data will be limited. Conventional adjuvant trials include several years of follow-up and, in addition, have historically been conducted only after one or more randomized trials in the metastatic setting have been performed. The resultant safety database characterizes not only the incidence and severity of acute treatment-emergent adverse events, but also provides long-term data on the outcome of acute or cumulative adverse events, such as neuropathy, and the incidence of rare or late toxicities, such as secondary malignancy or heart disease. Such a comprehensive safety assessment is critical in an early-stage breast cancer population, in whom long-term survival is common and indeed may result from local therapy alone.

가속승인을 뒷받침하는 수술 전 보조요법 임상시험이 전이성 상황에서 완료된 무작위배정 임상시험이나 의약품 승인이 없는 개발 프로그램에서 이루어질 수 있으므로, 의뢰자는 가속승인을 뒷받침하기 위한 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험으로 넘어가는 데 필요한 안전성 자료의 양을 FDA와 논의하여야 한다. 이러한 수술 전 보조요법 임상시험에 착수하기 전에 의뢰자는 최소한, 현재 전이성 상황에서 승인을 뒷받침하기 위한 임상시험을 시작할 때 필요한 것과 같은 수준의 임상시험용 의약품 안전성 자료(단독 투여 및 시험 대상 요법과의 병용 투여)를 FDA에 제공하여야 한다.

Given that a neoadjuvant trial to support accelerated approval could potentially occur in a development program that does not include a completed randomized trial or drug approval in the metastatic setting, sponsors should discuss with the FDA the amount of safety data needed to proceed to a randomized neoadjuvant trial intended to support accelerated approval. Before embarking on a such a neoadjuvant trial, sponsors should provide to the FDA at a minimum the same level of safety data on the investigational drug, administered alone and in combination with the regimen for which it will be studied, as would currently be needed to launch a trial intended to support approval in the metastatic setting.

이러한 자료는 용법·용량이 합리적으로 안전하다는 것과, 연령과 인종에 따른 특정 집단에 중점을 둔 약동학 프로파일 및 약물상호작용, QT 연장, 음식 영향(경구 투여 의약품의 경우) 가능성을 특성분석하는 예비 약리 평가가 수행되었음을 입증하기에 충분하여야 한다. 만성 비임상 독성시험 결과와 배·태자 발생에 대한 영향의 예비 평가 결과는 FDA에 제출되어 있어야 한다. 임상시험용 의약품 또는 같은 계열 다른 의약품의 안전성 프로파일과 기존 임상 경험의 범위, 그리고 제안된 임상시험 환자군에 따라, 무작위배정 수술 전 보조요법 임상시험 시작 전에 추가 안전성 또는 유효성 자료가 요구될 수 있다.⁸

Such data should be sufficient to establish that the dosage regimen(s) are reasonably safe and that preliminary pharmacology assessments have been conducted characterizing the pharmacokinetic profile with an emphasis on specific populations based on age and ethnicity, and the potential for drug interactions, QT prolongation, and food effects (for orally administered drugs). The results of chronic nonclinical toxicology studies and preliminary assessments for effects on embryofetal development should have been submitted to FDA. Based on the safety profile and extent of prior clinical experience with the investigational drug or other drugs in the same class, and the proposed trial population, additional safety or efficacy data may be required prior to the initiation of the randomized neoadjuvant trial.⁸

수술 전 보조요법 상황의 가속승인에 관한 규제 결정에서는 연구 대상 환자군에서 관찰된 pCR 개선이라는 맥락에서 의약품의 알려진 위험과 잠재적으로 알려지지 않은 위험을 고려할 것이다. 이러한 장기 안전성 고려사항을 감안하여, 수술 전 보조요법 임상시험은 기존 유방암 수술 후 보조요법 임상시험에 견줄 만한 수의 환자에게서 장기 안전성 자료를 수집하도록 설계하여야 한다.⁹ 가속승인 시점에 신청자는 FD&C법 505(o)(3)항에 따른 시판 후 요구사항으로 추가 안전성 임상시험 수행을 요구받을 수도 있다.

Regulatory decisions on accelerated approval in the neoadjuvant setting would take into consideration the known, and potentially unknown, risks of a drug in the context of the observed improvement in pCR for the population under study. Given these long-term safety considerations, the neoadjuvant setting should be designed to collect long-term safety data from a number of patients comparable to traditional adjuvant breast cancer trials.⁹ At the time of accelerated approval, applicants also may be required to conduct additional safety trials as postmarketing requirements under section 505(o)(3) of the FD&C Act.

품목허가신청을 뒷받침하기 위해 수행하는 수술 전 보조요법 임상시험의 모든 계획서에는, 영상의학적 일차 평가변수를 쓰는 종양 임상시험의 영상 차터(imaging charter)에 견줄 만한, 병리 검체의 채취·취급·판독에 관한 상세한 표준작업지침서(SOP) 일체를 포함하여야 한다(IV.B.2 참조). 수술 전 보조요법 임상시험의 모든 병리의사는 의뢰자가 웨비나 또는 소수의 거점 지역 현장에서 제공하는 공식 교육을 받아야 한다. 수술 전 보조요법 후 검체 판독 경험이 풍부한 병리 책임 시험자(pathologist principal investigator)를 국가 또는 지역마다 지정하여, 시험기관 병리의사가 특정 환자의 pCR 도달 여부를 확신하지 못하는 증례의 판정자 역할을 하게 하여야 한다.

All protocols for neoadjuvant trials conducted to support a marketing application should include a detailed set of standard operating procedures (SOP) for collection, handling, and interpretation of pathology specimens, comparable to imaging charters for oncology trials with radiographic primary endpoints (see IV.B.2). All neoadjuvant trial pathologists should receive formal training provided by the sponsor via webinar or on-site in a small number of centralized geographic locations. A pathologist principal investigator with extensive prior experience interpreting postneoadjuvant specimens should be identified for each country or region to serve as an adjudicator for cases in which the study site pathologist is uncertain whether a given patient has achieved pCR.

SOP에는 생검 시 종양 병소와 침범된 림프절에 클립을 삽입하는 것, 절제를 확인하기 위한 수술 후 검체 방사선 촬영, 검체의 방향을 표시하기 위한 색깔 봉합사 또는 그 밖의 방법 사용을 포함하여 종양 병소(tumor bed)의 위치를 확실히 확인하는 방법을 포함하여야 한다(IV.B.2도 참조). 선 조직의 부재, 유리질화된 혈관성 간질, 세포 공포화, 림프구 침윤 병소처럼 종양 병소 확인에 도움이 될 수 있는 병리 소견을 기술하고 그림으로 제시하여야 한다. 검체가 검사실까지 이송되는 시간 최대 1시간, 포르말린 고정 최소 24시간처럼 받아들일 수 있는 검체 취급·처리 기준도 정하여야 한다.

The SOP should include an approach to ensure localization of the tumor bed, including placement of a clip in the tumor bed and any involved lymph nodes at the time of biopsy, postoperative specimen radiographs to verify excision, and use of colored sutures or other approaches to orient the specimen (see also IV.B.2). Pathological findings that may aid identification of the tumor bed, such as absence of glandular tissue, hyalinized vascular stroma, cell vacuolization, or foci of lymphocytic infiltration, should be described and illustrated. Acceptable standards for specimen handling and processing, such as a 1-hour maximum time of specimen transit to the laboratory and a 24-hour minimum formalin fixation, also should be defined.

SOP에는 검체 평가, 특히 cCR 환자 검체 평가에 관한 명확한 지침을 제시하여야 한다. 방향 표시를 위해 검체 전체에 잉크를 칠한 뒤, 이러한 환자의 검체는 3~5 밀리미터(mm) 두께로 잘라 치료 전 종양 크기 1 센티미터당 최소 1개 블록 또는 총 10개 블록 이상 중 더 많은 쪽으로 블록을 만들어야 한다. 검체 방사선 사진에 대한 영상의학과 의사의 판독과 육안 검체에 대한 병리의사의 평가를 모두 검토하여 잔존 질환이 의심되는 부위를 표적으로 삼아야 한다. 어느 한 분야에서든 우려 부위로 확인된 곳은 더 광범위하게 절편을 만들어야 한다.

The SOP should provide explicit guidelines for evaluation of specimens, particularly for those patients with cCR. After entire specimens are inked for orientation, specimens from such patients should have a minimum of 1 block prepared per centimeter of pretreatment tumor size, or at least 10 blocks in total, whichever is greater, with 3 to 5 millimeter (mm) slices. Review of both the radiologist’s interpretation of the specimen radiograph(s) and the pathologist’s assessment of the gross specimen(s) should be used to target areas deemed suspicious for potential residual disease. Areas of concern identified by either discipline should be subjected to more extensive sectioning.

종양은 동심원상으로 또는 불규칙하게 줄어들 수 있으므로, 최초 평가에서 잔존 질환 근거가 없는 환자는 추가 블록을 검사하여 잔존 질환을 놓치지 않았는지, 특히 수술로 개선할 수 있는 양성 절제연을 놓치지 않았는지 확인하여야 한다.

Given that tumors may shrink concentrically or irregularly, patients with no evidence of residual disease identified on initial evaluation should have additional blocks examined to ensure that no residual disease has been overlooked, and in particular, that no positive margins have been missed that may be surgically improved.

수술 때 채취한 모든 림프절은 연속 육안 절단으로 평가하여야 한다. 육안 검사에서 잔존 질환이 보이지 않는 림프절은 파라핀에 포매하여 2~3 mm 두께로 잘라야 한다. 파라핀 블록마다 대표 절편을 1개 이상 헤마톡실린·에오신으로 염색하여 분석하여야 한다. 림프절에서 pCR의 가장 신뢰할 수 있는 지표는 확인 가능한 종양세포 없이 경계가 뚜렷한 반흔이 있는 것이다.

All lymph nodes collected at the time of surgery should be assessed via serial gross sectioning. Nodes without residual disease apparent on gross inspection should be paraffin-embedded and cut in 2 to 3 mm slices. At least one representative section per paraffin block should be analyzed after staining with hematoxylin and eosin. The most reliable indicator of pCR in a lymph node is the presence of a well-defined scar in the absence of identifiable tumor cells.

SOP와 임상시험 병리의사 공식 교육에는 모두 유방, 림프절 또는 림프관의 잔존 질환 여부가 불분명한 경우에 관한 지침을 포함하여야 한다. 육안 검사와 헤마톡실린·에오신 염색에서 음성인 림프절에 사이토케라틴 염색을 일상적으로 시행해서는 안 되지만, 의심 세포가 있어 병리의사가 림프절 상태를 최종 판정할 수 없는 림프절을 평가하는 데에는 도움이 될 수 있다. 면역조직화학 염색은 상피세포(CK AE1/AE3 또는 CK7)와 조직구(CD68)를 구별하는 데에도 도움이 될 수 있다. 시험기관의 임상시험 병리의사가 전체 pCR 상태를 최종 판정할 수 없으면, 증례 전체를 해당 국가/지역의 병리 책임 시험자에게 제출하여 공식 판정을 받아야 한다.

Both the SOP and the formal training for study pathologists should include guidance for situations when the presence of residual disease in the breast, lymph nodes, or lymphatics is in question. Although cytokeratin staining should not be routinely performed on lymph nodes that are negative by gross inspection and hematoxylin and eosin staining, it may be helpful to assess lymph nodes where there are suspicious cells that preclude a final determination of nodal status by the pathologist. Immunohistochemical staining also can help to distinguish epithelial cells (CK AE1/AE3, or CK7) from histiocytes (CD68). If final determination of overall pCR status cannot be made by the site’s study pathologist, the complete case should be submitted to the country/region’s pathology principal investigator for formal adjudication.

이 경로는 기존 항암제 개발 방식에 비해 고위험 조기 유방암 환자가 매우 효과적인 의약품을 더 일찍 쓸 수 있게 할 가능성이 있지만, 이 접근법에는 잠재적 한계가 있다.

Although this pathway has the potential to provide high-risk early-stage breast cancer patients with earlier access to highly effective drugs compared to historical oncology drug development, there are potential limitations to this approach.

첫째, 오랜 관행은 항암제의 안전성을 먼저 불치성 질환 환자에서 특성분석하는 것이다. 임상시험용 의약품은 계속해서 불응성 전이암 환자를 대상으로 한 용량 탐색 및 항종양 활성 추정 연구에서 처음 연구될 것으로 예상되지만, 이 경로에서는 임상시험용 의약품의 최초 대규모 무작위배정 임상시험이 완치 가능한 환자군에서 수행될 수 있으며, 이 환자군에서는 특히 장기 위험에 관한 유익성·위해성 평가가 불치성 질환 환자와 다르고, 새로 나타나는 중대한 안전성 신호에 대한 의사와 환자의 허용 정도도 더 낮을 것이다. 둘째, 수술 전 보조요법 임상시험이 pCR 비율의 유의한 차이를 입증하지 못해, 실제로는 수술 후 보조요법 또는 전이성 유방암 상황에서 활성이 있는 임상시험용 의약품의 개발이 중단될 수 있다.

First, long-standing practice involves characterizing the safety of oncology drugs first in patients with incurable disease. Although investigational drugs are expected to continue to be studied initially in dose-finding and anti-tumor activity-estimating studies of patients with refractory metastatic cancer, the first large-scale randomized trials of an investigational drug under this pathway may be conducted in a curable population where the benefit/risk assessment differs from patients with incurable disease, particularly long-term risks, and the tolerance of physicians and patients for emerging serious safety signals will be lower. Second, it is possible that a neoadjuvant trial could fail to demonstrate a significant difference in pCR rates and result in abandoned development of an investigational drug that is, in fact, active in the adjuvant or metastatic breast cancer setting.

끝으로, 환자 옹호 단체와 FDA 모두가 우려하는 것으로, 회사가 조기 고위험 질환에 대한 승인이 진행성 유방암 환자에게 광범위한 허가 외 사용으로 이어질 것이라고 가정하면 전이성 유방암 환자에서 임상시험용 의약품을 연구하지 않을 위험이 있다. 이러한 모든 이유로, FDA는 전이성 유방암 환자에서 신약을 정식으로 연구하는 것이 계속 중요하다는 점을 강조하고자 한다.

Finally, of concern to both patient advocacy groups and the FDA, there is a risk of failure to investigate investigational drugs in patients with metastatic breast cancer if companies assume that an approval for early-stage high-risk disease will result in widespread off-label use for patients with advanced breast cancer. For all of these reasons, we wish to emphasize that formal study of new drugs in patients with metastatic breast cancer will continue to be important.

FDA는 고위험 조기 유방암에서 가속승인을 뒷받침하기 위해 pCR을 사용하는 문제에 관해 중요한 규제상 의문이 남아 있음을 인정한다. pCR 개선과 장기 결과 개선 사이의 임상시험 수준 관계는 확립되지 않았다. 그러한 관계가 있다 하더라도, 필요한 pCR 개선 폭이 유방암 아형이나 약물 계열에 따라 달라지는지는 알려져 있지 않다. 따라서 FDA는 수술 전 보조요법 적응증을 추진하는 의뢰자가 견고한 유방암 의약품 개발 프로그램이라는 맥락에서 수술 전 보조요법 임상시험 설계 계획을 논의하기 위해 일찍 FDA와 만날 것을 권고한다. 이 논의에는 제안하는 pCR 비율 및 장기 결과 개선 폭의 타당성, 유방암에서 임상적 유익성의 뒷받침 근거를 제공할 추가 임상시험, 완치 목적 상황에서 의약품 사용을 뒷받침할 예상 안전성 데이터베이스가 포함되어야 한다.

The FDA acknowledges that important regulatory questions persist regarding use of pCR to support accelerated approval in high-risk early-stage breast cancer. A trial-level relationship between improvement in pCR and improvement in long-term outcome has not been established. If such a relationship exists, it is unknown whether the necessary magnitude of improvement in pCR will differ according to breast cancer subtype or drug class. Hence, we recommend that sponsors pursuing a neoadjuvant indication meet early with the FDA to discuss their plans for designing a neoadjuvant trial in the context of a robust breast cancer drug development program. These discussions should include a justification for the proposed magnitude of improvement in pCR rate and long-term outcome, additional trials that would provide supporting evidence of clinical benefit in breast cancer, and the anticipated safety database to support the drug’s use in a curative intent setting.