이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 허가되지 않은 양전자방출단층촬영(PET) 의약품에 대한 임상시험계획(IND) 절차를 요약하고, IND 제출 방법에 관한 권고를 제시하며, 임상시험용 PET 의약품에 접근하는 방법에 관한 조언을 제공하고, 임상시험용 PET 의약품의 비용 청구 허가를 요청하는 절차를 설명한다. 이 가이던스는 확대 접근(Expanded Access) 제출이나 IND 비용 청구 요청(Request to Charge) 제출과 관련된 고려사항을 모두 설명하지는 않는다. 이러한 절차의 세부 사항은 해당 규정과 FDA 웹사이트에 실린 조언을 검토하고,² 필요하면 심사 부서와 상의할 것을 의뢰자에게 권장한다.

This guidance summarizes the investigational new drug application (IND) process for unapproved positron emission tomography (PET) drugs, makes recommendations on how to submit an IND, provides advice on investigational PET drug access options, and describes the process for requesting permission to charge for an investigational PET drug. This guidance does not describe all the considerations relevant to an Expanded Access submission or to an IND Request to Charge submission. For details about these processes, we encourage sponsors to review the applicable regulations and advice available on the FDA Web site,² and consult the review division, if necessary.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should 라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

PET 의약품은 사람에게 주사한 뒤 양전자를 방출하여 의료 영상용 신호를 만들어 내는 진단용 방사성의약품이다. 양전자 소멸로 생기는 두 광자를 PET 촬영 장치가 검출하여, 체내 방사성의약품의 위치를 나타내는 영상을 만든다. 대부분의 PET 의약품은 PET 촬영을 하는 시설과 아주 가까운 곳에 있는 사이클로트론에서 만든 방사성핵종으로 생산한다.

PET drugs are diagnostic radiopharmaceuticals that, following injection into humans, produce signals for medical images through the emission of a positron. The dual photons that emerge from the positron annihilation are detected by PET scanning devices to form images that map the location of the radiopharmaceutical within the body. Most PET drugs are produced using radionuclides generated from cyclotrons at locations in close proximity to the facility that performs the PET scanning.

이 문서 전체에서 임상 사용(clinical use)은 의약품의 안전성이나 유효성을 체계적으로 연구할 의도 없이 환자 진료의 일부로 PET 의약품을 환자에게 투여하는 것을 말한다. 이는 PET 의약품의 임상시험용 사용(investigational use) 및 연구용 사용(research use)과 구별된다. 임상시험용 사용은 의약품의 새로운 용도에 대한 허가신청을 뒷받침하기 위해 그 용도의 안전성 및/또는 유효성을 확립할 목적으로 IND에 따라 시험대상자에게 PET 의약품을 투여하는 것을 말한다.

Throughout this document, clinical use refers to administration of the PET drug to patients as a component of their clinical care with no intent to study the safety or effectiveness of the drug in any systematic way. This is to be differentiated from investigational use and research use of PET drugs. Investigational use refers to the administration of PET drugs to subjects under an IND to establish the safety and/or effectiveness of a new use of the drug to support an application for approval of that use.

연구용 사용은 PET 의약품의 대사, 생리, 병태생리 또는 생화학에 관한 기초 정보를 얻기 위해, 보통 방사성의약품 연구위원회(Radioactive Drug Research Committee, RDRC) 신청에 따라 인체 연구대상자에게 PET 의약품을 투여하는 것을 말한다. 이러한 투여는 즉각적인 치료·진단 목적이나 의약품의 안전성과 유효성을 판단할 목적으로 하는 것이 아니다.

Research use refers to administration of PET drugs to human research subjects typically under a Radioactive Drug Research Committee (RDRC) application to obtain basic information regarding the metabolism, physiology, pathophysiology, or biochemistry of the PET drug. Such administration is not intended for immediate therapeutic, diagnostic purposes, nor to determine the safety and effectiveness of the drug.

1997년 FDA 현대화법(Food and Drug Administration Modernization Act of 1997, 이하 현대화법)³은 생산 시설이 해당 의약품의 미국약전(USP) 각조 기준과 USP 일반시험법 823 기준을 계속 준수한다면, PET 의약품에 대한 새로운 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(21 CFR 212)이 시행될 때까지 일부 허가되지 않은 PET 의약품을 불량의약품(adulterated)으로 보지 않도록 규정하였다.⁴ 2011년 9월 1일 현재 다음 PET 의약품에 USP 각조가 있었다.

The Food and Drug Administration Modernization Act of 1997³ (the Modernization Act) provided that certain unapproved PET drugs would not be considered adulterated until the new current good manufacturing practice (CGMP) regulations for PET drugs (21 CFR part 212) took effect, if the production facility maintained compliance with United States Pharmacopeia (USP) monograph expectations for the specific drug, as well as compliance with the USP chapter 823 standards.⁴ As of September 1, 2011, the following PET drugs had USP monographs:

IND는 (1) 임상시험용 의약품 또는 생물의약품을 사람에게 투여하고, (2) 달리 적용되는 시판 전 허가 요건의 면제를 받으며, (3) 임상시험을 실시할 목적으로 임상시험용 의약품 또는 제품을 합법적으로 운송하기 위해 FDA에 승인을 요청하는 것이다.⁵ FDA는 IND 작성을 돕기 위한 여러 가이던스 문서를 마련하였다.⁶ 이 문서들은 일반 IND(traditional IND)⁷에 대한 고려사항과 특수한 상황(예: 응급 IND, 치료용 IND(treatment IND))에 대한 고려사항을 설명한다.

An IND is a request for authorization from the FDA (1) to administer an investigational drug or biological product to humans, (2) to obtain exemption from the premarketing approval requirements that are otherwise applicable, and (3) to lawfully ship the investigational drug or product for the purpose of conducting clinical investigations.⁵ FDA has developed several guidance documents to assist in the development of an IND.⁶ These documents describe considerations for a traditional IND⁷ as well as those for special situations (e.g., emergency IND and treatment IND).

IND는 의뢰자가 제출한다. 의뢰자는 임상시험에 책임을 지고 그 임상시험을 개시하는 사람 또는 기관이다. 의뢰자는 회사, 민간 또는 학술 기관, 개인일 수 있다. 의뢰자 겸 시험자(sponsor-investigator)는 임상시험을 개시하고 실시하며, 그의 직접 지시에 따라 임상시험용 의약품이 투여되거나 조제되는 개인이다. 행정상의 이유로 IND 의뢰자로는 한 개인 또는 한 기관만 지정하여야 한다.

An IND is submitted by a sponsor. The sponsor is the person or entity who takes responsibility for and initiates a clinical investigation. The sponsor can be a company, a private or academic organization, or an individual. A sponsor-investigator is an individual who both initiates and conducts a clinical investigation and under whose immediate direction the investigational drug is being administered or dispensed. For administrative reasons, only one individual or entity should be designated as an IND sponsor.

FDA가 IND를 접수하면 IND 번호가 부여된다. FDA 심사 부서는 의뢰자에게 서신을 보내 부여된 IND 번호, 최초 신청 접수일, 이후 해당 IND 관련 제출물을 보낼 주소, 신청에 관한 질문을 받을 FDA 담당자의 이름과 전화번호를 알린다. FDA가 시험을 시작해도 된다고 더 일찍 알리지 않는 한, 임상시험은 FDA가 IND를 접수한 날로부터 30일이 지나야 시작할 수 있다.⁸ 30일 심사 기간에 FDA가 결함을 발견하면 그 결함을 의뢰자에게 알린다. 일부 결함은 해결될 때까지 FDA가 임상시험에 임상 보류(clinical hold)를 내릴 사유가 될 수 있다.⁹

Upon receipt of the IND by the FDA, an IND number is assigned. The FDA reviewing division sends a letter to the sponsor providing notification of the IND number assigned, date of receipt of the original application, address where future submissions to the IND should be sent, and the name and telephone number of a contact person at FDA to whom questions about the application should be directed. Clinical investigations cannot be initiated until 30 days after the date of receipt of the IND by FDA unless FDA provides earlier notification that the studies can begin.⁸ If FDA identifies deficiencies during the 30-day review period, the deficiencies will be communicated to the sponsor. Certain deficiencies may warrant FDA placing a clinical hold upon the investigations until the deficiencies are addressed.⁹

현대화법 121(c)(1)(A)항은 FDA가 PET 의약품에 대한 적절한 허가 절차와 CGMP 요건을 정하도록 하였다. 현대화법 121(c)(2)(A)항은 PET 의약품 제조업자와 조제자가 그러한 절차와 요건이 정해진 날로부터 24개월 안에 허가신청서를 제출하도록 규정하였다. 2009년 12월 10일 PET 의약품 CGMP 최종 규칙이 공포됨에 따라,¹⁰ 모든 PET 의약품 생산자는 2011년 12월 12일까지 허가신청서를 제출하여야 하게 되었다. 현재 임상 사용을 위해 PET 의약품을 생산하는 PET 시설이 CGMP를 포함한 다른 모든 FDA 요건을 준수한다면, FDA는 2012년 6월 12일까지는 그 시설이 2011년 12월 12일까지 신약 허가신청(NDA)을 제출하지 않은 데 대해 집행 조치를 하지 않을 계획이다.

Section 121(c)(1)(A) of the Modernization Act directed FDA to establish appropriate approval procedures and CGMP requirements for PET drugs. Section 121(c)(2)(A) of the Modernization Act specified that PET drug manufacturers and compounders would be required to submit applications for approval within 24 months of the establishment of such procedures and requirements. The publication of the final rule on CGMP for PET drugs on December 10, 2009,¹⁰ triggered the requirement that all producers of PET drugs submit applications by December 12, 2011. Until June 12, 2012, FDA does not intend to take enforcement action against a PET facility currently producing PET drugs for clinical use for a failure to submit a new drug application (NDA) by December 12, 2011, provided that the facility complies with all other FDA requirements, including CGMPs.

FDA는 2012년 6월 12일 이후에는 집행 재량을 행사하지 않는다. 일부 PET 의약품 생산자가 NDA 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하면, FDA는 신청서 심사 기간 동안 그 의약품의 임상 사용이 계속되는 것에 이의를 제기하지 않는다. 그러나 모든 PET 생산자는 2015년 12월 12일까지 허가된 NDA나 ANDA, 또는 효력이 있는 IND에 따라 운영되어야 한다.¹¹

FDA will not exercise enforcement discretion after June 12, 2012. If producers of certain PET drugs submit an NDA or abbreviated new drug application (ANDA), FDA will not object if clinical use of these drugs continues during the application review period. However, all PET producers must be operating under an approved NDA or ANDA, or effective IND, by December 12, 2015.¹¹

FDA는 현재 임상에서 사용 중인 일부 PET 의약품은 NDA를 작성하기가 매우 어려울 수 있음을 인정한다. 이 가이던스는 이러한 유형의 의약품에 확대 접근을 이용할 수 있음을 명시한다. FDA가 어떤 경우에 일부 PET 의약품의 NDA 작성이 어렵다고 보는지는 VI.D항을 참조한다.

FDA recognizes that it may be very difficult to develop NDAs for certain PET drugs that are currently in clinical use. This guidance specifies that expanded access is available for these types of drugs. See section VI.D for a description of when FDA would consider it difficult to develop an NDA for certain PET drugs.

현대화법 121(c)(2)(B)항은 현대화법의 어떤 규정도 PET 생산자에게 IND 보유 요건을 면제하지 않는다고 규정한다. FDA는 CGMP 규정과 허가 절차가 완성될 때까지 IND 요건을 집행하지 않았다. CGMP 규정과 허가 절차가 완성되었으므로, 임상시험용으로 사용하는 PET 의약품의 IND에 대한 FDA의 기대는 다음과 같다.

Section 121(c)(2)(B) of the Modernization Act states that nothing in the Modernization Act exempts PET producers from the requirement to have an IND. FDA has not been enforcing the IND requirements pending completion of the CGMP regulations and approval procedures. Now that the CGMP regulations and approval procedures have been completed, our expectations regarding INDs for PET drugs under investigational use are as follows:

FDA는 PET 의약품의 허가신청 및 IND 제출 요건을 요약한 표 두 개를 마련하였다. 이 표는 「PET 의약품에 대한 FDA 감독 — 질의응답(FDA Oversight of PET Drug Products – Questions and Answers)」 가이던스에 실려 있다.¹²

FDA has prepared two tables that summarize the application and IND submission requirements for PET drugs. These tables are contained in the guidance on FDA Oversight of PET Drug Products – Questions and Answers.¹²

아래에서는 PET 의약품의 여러 용도, 어떤 IND가 적절한지(필요한 경우), 그리고 FDA에 무엇을 제출하여야 하는지에 관한 가이던스를 제시한다.

In the discussion that follows, we provide guidance on the different uses of PET drugs; which, if any, IND is appropriate; and what to submit to FDA.

IV.A항은 PET 의약품에 대한 일부 연구를 RDRC 승인을 조건으로 수행할 수 있는 경우를 설명한다. 이 경우에는 IND가 필요 없다. 경우에 따라 PET 의약품의 일부 연구나 임상시험 수행은 IND 및 RDRC 요건에서 면제될 수 있다. IND 면제 기준은 IV.B항에 설명되어 있다.

Section IV.A describes when certain research on a PET drug can be performed subject to approval of an RDRC. In such a case, an IND is unnecessary. In some cases, performing certain studies or trials of a PET drug may be exempt from IND and RDRC requirements. Criteria for IND exemption are described in section IV.B.

V.A항과 V.B항은 PET 의약품의 임상시험용 사용을 위한 일반 IND를 제출하는 실무 절차를 설명한다. VI항에서 설명하는 일부 경우에는 NDA나 ANDA를 제출하기 어려운 의약품의 임상 사용을 계속하기 위해 확대 접근 IND를 사용할 수 있다.¹³ 끝으로 VII항은 의뢰자가 IND에 따라 PET 의약품의 비용을 청구할 수 있는 경우에 관한 정보를 담고 있다.

Sections V.A and V.B describe the logistics of submitting a traditional IND for investigational use of a PET drug. In some cases, described in section VI, an expanded access IND can be used for continued clinical use of a drug for which an NDA or ANDA is not feasible.¹³ Finally, section VII contains information about when a sponsor can charge for a PET drug under an IND.

21 CFR 361.1의 FDA 규정은 방사성의약품(PET 의약품 포함)이 일부 연구 용도에 대해 일반적으로 안전하고 유효하다고 인정되므로, RDRC 승인을 조건으로 IND 없이 그 연구에 사용할 수 있는 조건을 설명한다.¹⁴ RDRC의 연구 수행 승인은 그 연구가 기초과학 연구이며, 즉각적인 치료·진단 또는 이와 비슷한 목적이나 그러한 목적에 대한 방사성의약품 또는 생물의약품의 안전성과 유효성을 판단할 목적의 연구가 아니라는 판단(즉, 그 연구가 해당 제품의 임상시험에 해당할 수 없다는 판단)에 근거한다. 규정은 RDRC에 따라 수행할 수 있는 인체 대상 연구에 대해 다음 세 가지 추가 요건을 둔다.

FDA regulations at 21 CFR 361.1 describe conditions under which radioactive drugs (including PET drugs) can be used for certain research without an IND because they are generally recognized as safe and effective for those uses, subject to approval by an RDRC.¹⁴ RDRC approval to conduct research is based upon a determination that the research is basic science research, and not research that is intended for immediate therapeutic, diagnostic, or similar purposes, or to determine the safety and effectiveness of the radioactive drug or biological product for such purposes (i.e., the research cannot constitute a clinical trial for the product). The regulations list three additional requirements for human subject research that may be conducted under an RDRC:

FDA가 승인한 RDRC만이 제안된 기초 연구를 검토하고 승인할 권한이 있다. 기초과학 연구가 RDRC의 승인을 받으면 IND를 제출하지 않고 연구를 수행할 수 있다. 제안된 연구 과제가 RDRC 검토·승인 기준¹⁵이나 IND 면제 기준(IV.B항 참조)을 충족하지 않으면 IND가 필요하다.¹⁶

Only RDRCs approved by the FDA are authorized to review and approve the proposed basic research studies. If the basic science research study is approved by an RDRC, the research can be conducted without the submission of an IND. An IND is necessary if the proposed research project does not meet the criteria for review and approval by an RDRC¹⁵ or criteria for IND exemption (see section IV.B).¹⁶

FDA는 PET 의약품의 임상시험용 사용 대부분이 IND에 따라 수행될 것으로 예상하는데, 이러한 시험은 의약품의 안전성 및/또는 유효성 평가를 포함하여 RDRC 승인 기준을 모두 충족하지는 못할 가능성이 높기 때문이다. RDRC 감독하에 수행하는 연구의 목적은 매우 제한적인 반면, IND에 따라 수행하는 임상 연구는 임상시험용 PET 의약품에 대한 환자 접근 제공을 포함해 여러 목적을 가질 수 있으므로 IND가 선호되는 경우가 많다.

FDA anticipates that most investigational uses of PET drugs will be conducted under an IND because these studies will likely involve assessments of the drug’s safety and/or efficacy and not meet all the criteria for RDRC approval. An IND is often the preferred route, because the goal of research conducted under RDRC oversight is very limited, whereas clinical research performed under an IND may have many goals, including a goal of providing patient access to the investigational PET drug.

IND 필요 여부를 검토할 때 의뢰자는 임상시험용 의약품이 임상 적응증으로 허가되어 있으면 일부 연구나 임상시험이 IND에서 면제된다는 점을 알고 있어야 한다. 의약품의 임상시험은 21 CFR 312.2(b)의 면제 기준을 모두 충족하면 IND 요건에서 면제된다.

In considering the need for an IND, sponsors should recognize that some studies or trials are exempt from an IND if the investigational drug is approved for a clinical indication. A clinical investigation of a drug is exempt from the IND requirements if all of the criteria for an exemption in 21 CFR 312.2(b) are met:

의약품이 허가되었다는 사실을 근거로 시험의 IND 제출 요건 면제 가능성을 검토할 때, 시험자는 PET 의약품의 FDA 허가나 PET 의약품의 NDA 또는 ANDA 제출은 허가된 제조 시설에서만 그 의약품을 제조할 수 있게 한다는 점을 알고 있어야 한다. 예를 들어 FDA는 2010년 12월까지 플루데옥시글루코스 F18 주사액에 대해 NDA에 명시된 특정 시설에서 제조하는 조건으로 NDA 세 건을 허가하였다. 다른 시설에서 생산한 플루데옥시글루코스 F18 의약품은 허가되지 않은 의약품이며, 아래에 설명한 경우를 제외하고는 일반적으로 IND에 따라서만 사용할 수 있다.

When considering the possible exemption of an investigation from the IND submission requirement based on the fact that the drug is approved, investigators should be aware that FDA approval of a PET drug or submission of an NDA or ANDA for a PET drug allows manufacturing of the drug only at the approved manufacturing facility. For example, by December 2010, FDA had approved three NDAs for fludeoxyglucose F18 injection with manufacturing performed at the specific facilities cited within the NDA. Fludeoxyglucose F18 drugs produced at other facilities are unapproved drugs that generally may only be used under an IND, except as described below.

앞서 밝혔듯이 의뢰자는 2012년 6월 12일까지 NDA 또는 ANDA만 제출하면 되므로 다음과 같다.

Because sponsors need only submit NDAs or ANDAs by June 12, 2012, as stated previously:

예를 들어 PET 생산자 A가 PET 센터 B, C, D에서 플루데옥시글루코스 F18을 만드는 ANDA를 제출하면, FDA는 PET 생산자 A에게서 공급받아 PET 센터 B, C, D에서 만든 플루데옥시글루코스 F18을 IND 없이 임상시험용으로 사용하는 것에 이의를 제기하지 않을 계획이다. 그러나 PET 생산자 A에게서 공급받았더라도 ANDA에 시설로 제시되지 않은 PET 센터 E에서 만든 플루데옥시글루코스 F18이나, 플루데옥시글루코스 F18에 대한 ANDA 또는 NDA를 제출하지 않은 PET 생산자 X에게서 공급받은 플루데옥시글루코스 F18을 임상시험용으로 사용하려면 IND가 필요하다.

For example, if PET producer A submits an ANDA to make fludeoxyglucose F18 at PET centers B, C, and D, FDA does not intend to object to investigational use of fludeoxyglucose F18 sourced from PET producer A and made at PET centers B, C, and D without an IND. However, an IND would be required for investigational use of fludeoxyglucose F18 sourced from PET producer A and made at PET center E, which is not proposed as a facility in the ANDA, or from PET producer X, if X has not submitted an ANDA or NDA for fludeoxyglucose F18.

임상시험 IND 제출물의 최소 내용은 21 CFR 312.23에 규정되어 있으며 아래에 요약하였다(확대 접근 제출은 부록 A 참조). FDA는 ClinicalTrials.gov 데이터뱅크 요건을 충족하기 위해 준수 증명서(Form FDA 3674)도 포함할 것을 요청한다. IND에는 최소한 다음 내용이 들어 있어야 한다.

The minimum contents for a clinical trial IND submission are described in 21 CFR 312.23 and summarized below (for Expanded Access submission, see Appendix A). We also request that you include a Certification of Compliance (Form FDA 3674) to address the requirements of the ClinicalTrials.gov Data Bank. At a minimum, an IND should contain:

IND는 종이 또는 전자 형식으로 제출할 수 있다.²⁵ 종이 형식으로 제출하는 경우 신청서 사본을 최소 3부 제공하여야 한다.

An IND can be submitted in a paper or electronic format.²⁵ If submitted in a paper format, at least three copies of the application should be supplied.

의뢰자 겸 시험자는 Form 1571의 12번 칸 6 b-d 항목을 충족하기 위해 Form FDA 1572(시험자 진술서)와 그 첨부 자료의 사본을 보낼 수 있다. 정보를 서식에 직접 기재하지 않고 첨부 자료(이력서 등) 형태로 제공할 수 있으나, 이 경우 해당 항 번호 아래에 그렇게 표시하여야 한다. Form 1572는 IND와 함께 제출하도록 요구되지 않는다.

Copies of Form FDA 1572 (Statement of Investigator) with its attachments can be sent by a sponsor-investigator to satisfy Form 1571, box 12, item 6 b-d. Information can be supplied in the form of attachments (such as curriculum vitae) rather than entering that information directly onto the form, but this information should be so noted under the relevant section numbers. The Form 1572 is not required for submission with an IND.

II항에 글머리표로 나열한 12개 의약품 중 어느 하나를 포함해 어떤 PET 의약품이든 임상시험에서 연구하기 위해 IND를 제출하면, 그 의약품의 임상시험 사용은 IND가 효력을 가질 때까지 시작할 수 없다. 그러나 FDA는 위 III항과 IV.B항에서 설명한 상황, 즉 의약품과 그 의약품을 만드는 제조 시설에 대해 NDA 또는 ANDA가 제출된 경우, 또는 VI.E항에서 설명한 확대 접근에 따라 효력을 갖는 경우에는 IND가 효력을 갖기 전에 PET 의약품을 임상시험에 사용하는 것에 이의를 제기하지 않을 계획이다. II.B항에서 밝혔듯이, FDA가 제안된 임상시험이 임상 보류 대상이라고 의뢰자에게 통보하지 않는 한 IND는 FDA가 IND를 접수한 지 30일 뒤에 효력을 갖는다.

If an IND is submitted to study any PET drug in a clinical trial, including any one of the 12 drugs listed with bullets in section II, the clinical trial use of the drug may not begin until the IND goes into effect. However, FDA does not intend to object to the use of a PET drug in a clinical trial before an IND takes effect under the circumstances described in sections III and IV.B above when an NDA or ANDA has been submitted for the drug and the manufacturing facility at which it is made, or takes effect under expanded access as described in section VI.E. As noted in section II.B, an IND goes into effect 30 days after FDA receives the IND, unless FDA notifies the sponsor that the proposed clinical trial is subject to a clinical hold.

일부 상황에서는 FDA가 IND 제출물을 접수한 날로부터 30일이 지나기 전에 IND가 효력을 갖고 임상시험을 시작하도록 허용할 수 있다. 이 경우 FDA는 IND가 효력을 갖게 되면 의뢰자에게 통보한다. 의뢰자는 원하는 임상시험 개시 일정에 관한 특별한 고려사항이 있으면 IND 제출물 안에 설명하여야 한다.

In some situations, FDA may permit an IND to go into effect and the clinical trial to begin fewer than 30 days following the date FDA receives the IND submission. In these situations, FDA will notify the sponsor when the IND is in effect. Sponsors should describe within the IND submission any special considerations for the desired trial initiation timeline.

1상 임상시험 제출물에 대해서는 산업계를 위한 가이던스 「잘 특성분석된 치료용 생명공학 유래 제품을 포함한 의약품의 1상 시험용 임상시험계획(IND)의 내용과 형식」을 참조하여야 한다.

For phase 1 clinical trial submissions, sponsors should refer to the guidance for industry on Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products.

2상 및 3상 임상시험 제출물에 대해서는 산업계를 위한 가이던스 「2상 및 3상 시험용 IND: 화학, 제조 및 품질관리 정보(INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information)」를 참조하여야 한다.

For phase 2 and phase 3 clinical trial submissions, sponsors should refer to guidance for industry on INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information.

진단 영상에 쓰는 PET 의약품의 임상시험에 대한 IND는 다음 주소로 제출하여야 한다. Food and Drug Administration, Central Document Room, 5901-B Ammendale Rd., Beltsville, MD 20705-1266

For clinical investigations of PET drugs in diagnostic imaging, the IND should be submitted to: Food and Drug Administration, Central Document Room, 5901-B Ammendale Rd., Beltsville, MD 20705-1266

PET 의약품 IND 제출에 관한 전화 문의는 의료영상제품과 프로젝트 관리 담당(301-796-2050)으로 한다.

Telephone inquiries regarding the submission of INDs for PET drugs can be directed to the Division of Medical Imaging Products, project management staff, at 301-796-2050.

일부 상황에서는 임상시험용 PET 의약품을 임상시험용 치료제를 평가하기 위한 진단 영상제 평가에 사용할 수 있다. 이 경우 두 임상시험용 의약품을 하나의 IND로 제출하면, 그 IND는 일반적으로 임상시험용 치료제를 담당하는 FDA 심사 부서로 배정되어 관리된다.

In some situations, investigational PET drugs can be used in diagnostic imaging agent assessments for investigational therapeutic drugs. In these situations, when both investigational drugs are submitted under one IND, the IND generally will be routed to and managed by the FDA review division responsible for the investigational therapeutic drug.

확대 접근(expanded access)은 일반적인 임상시험 밖에서 임상시험용 의약품에 접근할 수 있도록 하기 위한 여러 IND 제도를 말한다.²⁶ 이 맥락에서 임상시험용 의약품은 허가되지 않은 모든 PET 의약품을 포함한다. PET 의약품의 임상 사용을 계속하기 위한 제도로서 확대 접근을 적절히 사용하는 방법은 VI.B항과 VI.D항을 참조한다.

Expanded access refers to a range of IND mechanisms intended to provide access to investigational drugs outside of traditional clinical investigations.²⁶ In this context, investigational drugs consist of all unapproved PET drugs. See sections VI.B and VI.D for appropriate use of expanded access as a mechanism for continuing clinical use of a PET drug.

확대 접근 IND에 따라 임상시험용 의약품을 제공할 때 그 주된 목적은 임상시험용 의약품의 안전성 및/또는 유효성을 규명하는 것이 아니라 환자의 질병이나 상태를 진단·모니터링·치료하는 것이다.²⁷ 일부 환자에게 임상시험용 PET 의약품을 제공하기 위해 일반적인 임상시험 대신 확대 접근을 사용할 수 있는 상황이 있다(VI.C항에서 설명).

When an investigational drug is made available under an expanded access IND, the primary purpose is to diagnose, monitor, or treat a patient’s disease or condition, rather than characterize the safety and/or effectiveness of the investigational drug.²⁷ There are situations in which expanded access can be used as an alternative to traditional clinical investigations (as described in section VI.C) to make investigational PET drugs available to certain patients.

확대 접근 제출(Expanded Access Submission)은 제안된 치료 목적 사용의 적절성을 FDA가 평가하는 데 필요한 모든 정보를 담은 IND 제출 유형(최초 IND 또는 기존 IND에 제출하는 계획서)을 말한다. PET 의약품의 맥락에서 치료(treatment)는 진단 목적의 임상 사용을 말한다.

An Expanded Access Submission refers to a type of IND submission (either an original IND or a protocol submitted to an existing IND) that contains all the information for FDA to assess the appropriateness of the proposed treatment use. In the context of PET drugs, treatment refers to clinical use for diagnostic purposes.

임상시험용 의약품에 대한 확대 접근을 허용하려면, FDA는 21 CFR 312.305에 따라 다음 일반 기준과 각 IND 범주에 특유한 추가 기준이 충족되었다고 판단하여야 한다.²⁸

To permit expanded access to an investigational drug, FDA must determine that the following general criteria are met in accordance with 21 CFR 312.305, as well as additional criteria that are specific to each of the IND categories:²⁸

즉시 생명을 위협하는 질병 또는 상태란 수개월 안에 사망할 합리적 가능성이 있거나 조기 치료를 하지 않으면 조기 사망할 가능성이 높은 질병 단계를 말한다.²⁹ 중대한 질병 또는 상태란 일상 기능에 상당한 영향을 미치는 이환과 관련된 질병 또는 상태를 말한다.³⁰ FDA는 환자에게 임상적으로 뚜렷한 활동성 중대한 상태나 질병이 없는 경우를 포함하여, 중대한 건강 위험이 중대한 상태에 해당할 수 있음을 인정한다. 따라서 임상적으로 뚜렷한 활동성 중대한 상태가 없더라도, 치료하지 않고 두면 중대한 상태로 진행할 가능성이 있는 질병이나 상태는 중대하다고 볼 수 있다.

An immediately life-threatening disease or condition means a stage of disease in which there is reasonable likelihood that death will occur within a matter of months or in which premature death is likely without early treatment.²⁹ A serious disease or condition means a disease or condition associated with morbidity that has substantial impact on day-to-day functioning.³⁰ FDA recognizes that a serious health risk may represent a serious condition, including when a patient does not have a clinically evident active serious condition or disease. Therefore, even in the absence of an active, clinically evident serious condition, a disease or condition may be considered serious if it is likely that the disease would progress to a serious condition if left untreated.

그러므로 환자에게 질병이나 상태가 활동적으로 나타나지 않는 상황에서 중대한 질병이나 상태를 검출하는 데 도움을 주려고 임상시험용 PET 의약품을 사용하는 것도 중대한 질병이나 상태에 대한 사용으로 본다.

So use of an investigational PET drug to help detect a serious disease or condition in the situation where the patient does not actively manifest the disease or condition would still be considered use for a serious disease or condition.

FDA는 일반적으로 대체 요법(alternative therapy)이라는 용어를, 극히 드문 예외를 제외하고 규제 대상 제품의 허가된 표시기재에 명시된 모든 요법을 가리키는 것으로 보아 왔다.³¹ 임상시험용 PET 의약품의 확대 접근 제출 시, 의뢰자는 PET 영상 진단 정보를 허가된 의약품을 사용하는 비슷하거나 만족스러운 대안으로는 얻을 수 없는 이유를 설명하여야 한다. FDA는 환자의 진단 평가에 허가된 의약품을 사용하는 여러 검사 방법이 쓰일 수 있고, 이러한 검사는 흔히 어느 한 검사만으로 임상 진단을 확정하지 못한 채 정보를 조금씩 더해 준다는 점을 인정한다.

FDA has generally recognized the term alternative therapy to refer to any therapy that is specified in the approved labeling of regulated products, with only rare exceptions.³¹ In making an expanded access submission for an investigational PET drug, the sponsor should explain why the PET imaging diagnostic information cannot be attained with comparable or satisfactory alternatives that use approved drugs. FDA recognizes that the diagnostic evaluation of patients could involve multiple test methods that use approved drugs and that these tests commonly provide incremental information without any single test establishing a clinical diagnosis.

이 맥락에서 PET 의약품 사용으로만 가능한 고유한 능력(예: 장기 안의 대사 활성을 평가하거나 특정 수용체를 확인하는 능력)은 "질병 또는 상태를 진단·모니터링·치료할 비슷하거나 만족스러운 대체 요법이 없다"는 판단을 뒷받침할 수 있다.³² 예를 들어 허가된 조영제를 사용하는 자기공명영상(MRI)이나 컴퓨터단층촬영(CT)은 중추신경계(CNS)에 대한 상당한 구조 정보를 제공할 수 있지만, PET 의약품은 MRI나 CT로는 얻을 수 없는 중요한 CNS 혈류 정보나 수용체 결합 부위 정보를 제공할 수 있다. 이러한 상황에서 MRI나 CT는 PET 영상이 제공하는 정보의 성격이 다르므로 PET 영상에 대한 비슷하거나 만족스러운 대체 진단 검사가 되지 못한다.

In this context, the unique capabilities from the use of a PET drug (e.g., the ability to assess metabolic activity or identify specific receptors within organs) might support the finding that there is “no comparable or satisfactory alternative therapy to diagnose, monitor, or treat the disease or condition.”³² For example, magnetic resonance imaging (MRI) or Computerized Tomography (CT) with an approved contrast agent might provide considerable central nervous system (CNS) structural information, but a PET drug might provide important CNS blood flow or receptor-binding site information that cannot be obtained with MRI or CT. In that setting, MRI or CT would not represent a comparable or satisfactory alternative diagnostic test to PET imaging because of the different nature of the information provided by PET imaging.

FDA는 치료 목적 사용을 뒷받침하는 이용 가능한 근거, 노출될 집단의 규모와 성격, 질병이나 상태의 상대적 중대성을 근거로 이를 판단한다. PET 의약품은 관상동맥질환이나 악성종양처럼 여러 중대한 상태의 진단을 돕는 데 사용할 수 있다. 이러한 상황에서 FDA는 대부분의 환자 집단에서 진단 목적 사용의 잠재적 위험이 불합리하지 않을 것으로 예상한다. PET 의약품의 투여 질량 용량은 일반적으로 약리 활성이 없을 만큼 낮아 비교적 큰 안전역을 갖는다(즉, 용량이 비임상시험에서 시험한 무독성량(NOAEL)보다 몇 배 낮은 경우가 많다). 방사성핵종(예: F18, N13)에 의한 방사선 흡수선량도 일반적으로 낮다.³³

FDA makes this determination based on the available evidence to support the treatment use, the size and nature of the population that will be exposed, and the relative seriousness of the disease or condition. PET drugs can be used to assist in the diagnosis of multiple serious conditions, such as coronary artery disease or malignancies. In these situations, we anticipate that the potential risks of the diagnostic use will not prove unreasonable in most patient populations. The administered mass doses of PET drugs are generally low enough to lack pharmacologic activity and to produce relatively large safety margins (i.e., the doses are often several fold lower than the no observed adverse effect level (NOAEL) doses tested in preclinical studies). The radiation-absorbed dose from the radionuclide (e.g., F18, N13) is also generally low.³³

소아와 임부³⁴ 같은 일부 환자 집단에서는 방사능 노출 위험이 특별한 우려를 낳으므로, 신청자는 이처럼 더 취약한 집단에 대한 고유한 위험을 구체적으로 정당화하여야 한다.

In some patient populations, such as children and pregnant women,³⁴ the risks of exposure to radioactivity raise special concerns and applicants should specifically justify the unique risks to these more vulnerable populations.

PET 의약품에 사용될 확대 접근 IND 유형에서는 시판 허가를 위한 의약품 개발을 방해하는 것이 대개 문제가 되지 않을 것으로 FDA는 예상한다. VI.D항에서 더 자세히 다루듯이, FDA는 PET 의약품의 확대 접근 IND가 일반적으로 시판 허가를 위해 PET 의약품을 개발하기 어려운 상황에서 사용될 것으로 예상한다.

For the types of expanded access INDs that will be used for PET drugs, FDA does not expect that interference with development of the drug for marketing approval will usually be an issue. As discussed in more detail in section VI.D, FDA anticipates that expanded access INDs for PET drugs will generally be used in situations in which it is not feasible to develop the PET drug for marketing approval.

규정은 의약품이 사용될 집단의 규모에 따라 확대 접근 IND를 세 범주로 나눈다.

The regulations provide for three categories of expanded access INDs based on the size of the population in which the drug will be used:

PET 의약품을 아주 드물게만 사용하는 경우에는 개별 환자 IND 또는 계획서를 사용할 수 있다. 모든 확대 접근 범주와 마찬가지로, 개별 환자 IND 또는 계획서는 보통 의약품을 사용하기 전에 제출하여야 한다.³⁵ 그러나 서면 제출을 하기 전에 환자를 치료하여야 하는 응급 상황에서는 FDA가 서면 제출 없이 사용을 시작하도록 승인할 수 있으며, 사용 전에 FDA의 구두 승인을 받으면 의약품 사용을 시작할 수 있다.³⁶

An individual patient IND or protocol can be used if the PET drug is only used very infrequently. As with all categories of expanded access, an individual patient IND or protocol typically must be submitted before use of the drug.³⁵ But, in the case of an emergency that requires the patient to be treated before a written submission can be made, FDA may authorize the use to begin without a written submission and use of the drug may begin upon verbal authorization from FDA before use.³⁶

의뢰자가 임상시험용 PET 의약품이 산발적·단발적 사용을 넘어 사용될 것으로 예상하면, FDA는 중간 규모 집단 IND를 사용할 것을 권고한다. 이 유형의 IND에서 FDA는 보통 미리 정한 환자 수에 대한 사용을 사전에 승인한다. 그 수에 도달하면 의뢰자는 추가 환자에 대한 사용 승인을 FDA에 요청할 수 있다. 임상시험용 의약품에 대한 중간 규모 집단 IND는 세 가지가 있을 수 있다. (1) 활발히 개발 중인 의약품, (2) 개발할 수 없는 의약품(아래 VI.D항 참조), (3) 시판 경로로 구할 수 없는 허가 의약품 또는 관련 의약품에 대한 IND이다.³⁷

If a sponsor anticipates that there will be more than sporadic, isolated use of an investigational PET drug, FDA recommends use of an intermediate-size population IND. Under this type of IND, FDA typically authorizes use prospectively in a prespecified number of patients. If that number is reached, the sponsor can then ask FDA to authorize use in additional patients. There are three possible intermediate-size population INDs for an investigational drug — (1) for a drug being actively developed, (2) for a drug that cannot be developed (see section VI.D below), and (3) for an approved or related drug that is not available through marketing channels.³⁷

치료용 IND 또는 치료용 계획서에 따라 접근을 제공하려면, 의뢰자는 의약품의 시판 허가를 적극적으로 추진하고 있어야 하며 시판 허가신청을 뒷받침하기에 적절한 임상시험이 완료되었거나 진행 중이어야 한다.³⁸ PET 의약품의 치료용 IND나 치료용 계획서라는 선택지를 배제하지는 않지만, FDA는 확대 접근 중 치료용 IND 또는 치료용 계획서 범주가 임상시험용 PET 의약품을 환자에게 제공하는 경로로서 쓰임새가 제한적일 것으로 예상한다. FDA는 PET 의약품의 확대 접근 IND가 일반적으로 개별 환자 IND 또는 중간 규모 환자 집단 IND일 것으로 예상한다.

To be able to provide access under a treatment IND or treatment protocol, a sponsor must be actively pursuing marketing approval of the drug, and clinical trials adequate to support the marketing application must have been completed or must be ongoing.³⁸ Although not excluding the option of PET drug treatment INDs or treatment protocols, FDA anticipates that the treatment IND or treatment protocol category of expanded access will have limited utility as a pathway to make investigational PET drugs available to patients. FDA anticipates that expanded access INDs for PET drugs will generally be individual patient or intermediate-size patient population INDs.

2011년 12월 CGMP 규정이 시행될 때, FDA는 PET 의약품의 임상 사용에 대해 NDA 또는 ANDA가 제출되어 있을 것으로 기대한다. 그러나 FDA는 임상에서 사용 중인 일부 PET 의약품은 상업적 개발에 따르는 어려움 때문에 현재로서는 NDA 또는 ANDA 제출이 어렵다는 점을 인정한다. FDA는 또한 이러한 PET 의약품이 계속 필요한 임상 상황이 여전히 있을 것임을 인정한다. 이러한 상황에서 PET 의약품이 사용되는 임상 환경에 만족스러운 대체 진단 영상 의약품이 없고(VI.B.2항 논의 참조) 그 밖의 해당 기준을 충족하면, 개별 환자 확대 접근 제출이나 개발되지 않는 의약품에 대한 중간 규모 집단 접근 제출을 사용하여 PET 의약품에 대한 접근을 제공할 수 있다.

When the CGMP regulations take effect in December 2011, FDA expects that an NDA or ANDA will have been submitted for the clinical use of PET drugs. However, FDA recognizes that for certain PET drugs in clinical use, NDA or ANDA submissions will not be feasible at this time because of difficulties associated with commercial development of these products. FDA also recognizes that there will still be clinical situations in which these PET drugs will continue to be needed. In these situations, if there is no satisfactory alternative diagnostic imaging drug for the clinical setting in which the PET drug is used (see discussion in section VI.B.2) and the other applicable criteria are met, an individual patient expanded access submission or an intermediate-size population access submission for a drug that is not being developed may be used to provide access to the PET drug.

FDA는 적절한 경우 일반적으로 중간 규모 접근 IND의 사용을 선호하는데, FDA가 PET 의약품의 여러 사용을 사전에 승인할 수 있기 때문이다. 의약품이 개발되고 있지 않으면, 이 유형의 접근 제출에서는 무엇보다도 의약품을 개발할 수 없는 이유와, 개발할 수 있는 상황이 있다면 어떤 상황에서 개발할 수 있는지를 설명하여야 한다.³⁹

FDA generally prefers use of an intermediate-size access IND, where appropriate, because it permits FDA to prospectively authorize multiple uses of the PET drug. If the drug is not being developed, this type of access submission must explain, among other things, why the drug cannot be developed and under what circumstances, if any, the drug could be developed.³⁹

일반적으로 다음 조건이 모두 있으면 PET 의약품은 개발하기 어려운 것으로 본다.

In general, a PET drug will be considered difficult to develop if all of the following conditions exist:

같은 제형에 대해 허가된 NDA가 있고 NDA 보유자에게 시판 독점권이 없다면, 그 의약품을 NDA 보유자의 기관 밖에서 상업적으로 공급할 수 없더라도 확대 접근은 일반적으로 PET 의약품을 환자에게 제공하는 적절한 제도가 아니다. 이 경우 FDA는 허가된 NDA 제품을 참조의약품으로 하여 그 의약품에 대한 ANDA를 제출할 것을 기대한다.

Expanded access is generally not the appropriate mechanism to make a PET drug available to patients if there is an approved NDA for the same formulation and the NDA holder does not have marketing exclusivity, even if the drug cannot be made commercially available outside the NDA holder’s institution. In this situation, FDA expects submission of ANDAs for the drug, using the approved NDA product as the reference product.

II항에 나열한 USP 각조가 있는 12개 의약품 중 4개(암모니아 N13, 플루데옥시글루코스 F18, 플루오르화나트륨 F18, 염화루비듐 Rb82)는 FDA가 일부 시설에서의 생산을 허가하였다. FDA는 참조의약품과 같은 적응증에 대해 이러한 의약품을 환자에게 제공하는 데 확대 접근은 일반적으로 적절한 제도가 아니라고 본다. FDA는 그 대신 해당 PET 의약품에 대한 ANDA 또는 NDA 제출을 기대한다. 그러나 참조의약품과 다른 적응증에 대한 PET 의약품의 임상 사용을 계속하기 위해서는 중간 규모 확대 접근 IND가 적절할 수 있다.

Four of the 12 drugs with a USP monograph listed in section II (ammonia N13, fludeoxyglucose F18, sodium fluoride F18, and rubidium chloride Rb82) have been approved by the FDA for production at certain facilities. FDA believes that expanded access is generally not an appropriate mechanism to make these drugs available to patients for indications that are the same as the reference drug. Instead, FDA expects submission of an ANDA or NDA for those PET drugs. However, an intermediate-size expanded access IND may be appropriate to continue clinical use of a PET drug for an indication that differs from the reference drug.

FDA는 USP 각조가 있는 나머지 8개 의약품의 임상 사용이 매우 드물어 NDA 제출을 정당화하지 못할 수 있음을 인정한다. 따라서 의뢰자는 위에서 설명한 확대 접근 제출이나 임상시험계획서를 담은 IND 제출에 따라 이러한 의약품을 환자에게 제공하는 방법을 택할 수 있다.

FDA recognizes that the clinical use of the remaining eight drugs with a USP monograph may prove so uncommon that the usage may not justify the submission of an NDA. Accordingly, sponsors might choose to make these drugs available to patients under an expanded access submission as outlined above or under an IND submission that contains a clinical trial protocol.

USP 각조가 있는 12개 의약품 외에 다른 PET 의약품도 확대 접근 대상이 될 수 있다. 이러한 다른 PET 의약품의 경우, 의뢰자는 확대 접근 제출에 의약품의 적절한 확인, 품질, 순도, 역가를 보증하기에 충분한 화학, 제조 및 품질관리 정보(즉, 적절한 생산 품질의 근거)를 포함하여야 한다는 요건에 특히 유의하여야 한다.⁴⁰

In addition to the 12 drugs with a USP monograph, other PET drugs might be eligible for expanded access. For these other PET drugs, sponsors should be particularly aware of the requirement that an expanded access submission include chemistry, manufacturing, and controls information adequate to ensure the proper identification, quality, purity, and strength of the drug (i.e., justification for adequate production quality).⁴⁰

확대 접근 IND 또는 치료용 계획서를 제출하면, FDA는 (IRB 승인을 전제로) 30일 IND 심사 기간 동안 임상 사용을 계속하는 것에 이의를 제기하지 않을 계획인데, 이전의 임상 사용이 IND에도 계속 기준으로 적용되는 USP 기준의 준수로 뒷받침되었을 것으로 FDA가 이해하기 때문이다. 30일 심사 기간에 FDA가 중요한 안전성 우려를 발견하면 의뢰자에게 통보한다. 치료용 계획서나 확대 접근 IND가 새로운 임상 사용(특정 시설에서 제조한 의약품을 특정 적응증에 사용한 적이 없는 경우)에 대한 것이면, 의약품의 임상 사용은 FDA가 치료용 계획서나 확대 접근 IND를 접수한 지 30일이 지난 뒤나 FDA가 더 일찍 통보한 때에 시작할 수 있다.⁴¹

Once an expanded access IND or treatment protocol is submitted, FDA does not intend to object to the continued clinical use during the 30-day IND review period (given IRB approval) because FDA understands that the prior clinical use will have been supported by compliance with USP standards, which continue as standards for INDs. If FDA detects important safety concerns during the 30-day review period, the sponsor will be notified. If the treatment protocol or expanded access IND is for a new clinical use (no prior clinical use of the drug manufactured at a particular facility for a particular indication), then clinical use of the drug may not begin until 30 days after FDA receives the treatment protocol or expanded access IND, or on earlier notification by FDA.⁴¹

부록 A에 확대 접근 IND 제출물의 내용 요건을 나열하였다.⁴² 이 항에서는 PET 의약품의 확대 접근 IND 제출물에 요구되는 내용 중 일부에 대해 제출 요건을 충족하는 방법을 다룬다.

Appendix A lists the requirements for the content of an Expanded Access IND submission.⁴² In this section, we discuss how to meet the submission requirements for some of the required content in an Expanded Access IND submission for a PET drug.

일부 상황에서는 의뢰자가 완전한 확대 접근 제출물에 요구되는 정보 전부에 직접 접근하지 못할 수 있다. 예를 들어 임상시험용 PET 의약품의 제조 정보가 기존 IND 안에 들어 있을 수 있다. 이 경우 확대 접근 IND 제출물에 참조 권한 서신(right of reference letter)을 포함할 수 있다. 참조 권한 서신은 기존 IND의 의뢰자가 확대 접근 제출물의 의뢰자 앞으로 보내는 것이다. 이 서신은 확대 접근 IND 제출물을 뒷받침하기 위해 FDA가 기존 IND의 제조 정보에 접근하도록 허락하는 내용이어야 한다. 그런 다음 이 서신을 확대 접근 IND 제출물에 포함하여야 한다.

In some situations, a sponsor may not have direct access to all the information called for in a complete expanded access submission. For example, the investigational PET drug’s manufacturing information might be contained within an existing IND. In this situation, the expanded access IND submission could contain a right of reference letter. The right of reference letter comes from the sponsor of the existing IND and is addressed to the sponsor of the expanded access submission. This letter should provide permission for the FDA to access the existing IND manufacturing information to support the expanded access IND submission. This letter should then be included within the expanded access IND submission.

21 CFR 312.305(b)(2)(vi)의 FDA 규정은 확대 접근 제출물에 의약품의 적절한 확인, 역가, 품질, 순도를 보증하기에 충분한 CMC 정보를 포함하도록 요구한다. 확대 접근 IND의 CMC 정보의 양과 깊이는 3상 임상시험을 뒷받침하는 데 필요한 정보와 비슷하여야 한다.

FDA’s regulations at 21 CFR 312.305(b)(2)(vi) require that an expanded access submission include sufficient CMC information to ensure the proper identification, strength, quality, and purity of the drug. The amount and depth of CMC information in an Expanded Access IND should be similar to the information necessary to support a phase 3 clinical trial.

해당하는 경우 의뢰자는 임상시험용 원료의약품이나 완제의약품의 일부 CMC 정보(예: 일반시험법, 각조 기준)를 제공하기 위해 공정서를 인용할 수 있다. 보유자, 의뢰자 또는 신청자의 승인서와 함께 원료의약품 등록자료(DMF)나 그 밖의 기존 IND 또는 NDA를 인용하여 IND 제출을 뒷받침하는 CMC 정보를 제공할 수도 있다.⁴³

Sponsors can reference an official compendium to provide certain CMC information (e.g., general methods, monograph standard) for an investigational drug substance or drug product, when applicable. Reference to drug master files (DMFs) or other existing INDs or NDAs, with an authorization letter from the holder, sponsor, or applicant, can also be used to provide CMC information in support of the IND submission.⁴³

일반적인 임상시험에 대한 IND 제출의 경우, 제출하는 정보의 양은 임상시험 단계, 제안된 임상시험 기간, 인용한 출처에서 달리 얻을 수 있는 정보의 양에 따라 달라질 수 있다. 마찬가지로 확대 접근 IND 제출의 경우, 요구되는 CMC 정보의 양은 치료할 집단의 규모에 따라 달라진다.

For an IND submission for a traditional clinical trial, the amount of information submitted can vary with the phase of the investigation, the proposed duration of the investigation, and the amount of information otherwise available from referenced sources. Similarly, for an expanded access IND submission, the amount of CMC information required depends on the size of the population to be treated.

FDA는 CMC 안전성 정보(완제의약품의 안전한 사용을 평가하는 데 필요한 정보)로 보는 다음 정보를 최초 IND 제출물에 포함하여 제출할 것을 권고한다. 임상시험 진행 중에 안전성에 영향을 줄 수 있는 CMC 변경을 하면, 그 변경은 IND 변경(amendment)으로 제출하여야 한다. 제출하는 CMC 정보는 국제공통기술문서(CTD) 형식으로 작성할 수 있다.⁴⁴

FDA recommends that the following information, which is considered CMC safety information (information needed to assess safe use of a drug product), be submitted in the original IND submission. If during the course of investigation any CMC changes are made that could affect safety, those changes should be submitted in an IND amendment. The CMC information submitted can be formatted in Common Technical Document (CTD) format.⁴⁴

FDA는 의뢰자가 IND가 효력을 갖는 동안 사용하는 원료의약품 및 완제의약품 제조공정(또는 완제의약품 제형)의 모든 변경을 신중히 평가하여, 그 변경이 PET 완제의약품의 안전성이나 유효성에 직간접적으로 영향을 줄 수 있는지 판단할 것을 권고한다. 제품의 안전성에 영향을 줄 가능성이 큰 변경에 대해서는 그 변경을 설명하고 적절한 검토와 평가에 충분한 수준으로 관련 정보를 담은 정보 변경(information amendment)을 제출하여야 한다.⁴⁵ 적절한 경우 이 변경에는 제품의 동등성, 품질, 안전성을 평가하기 위해 이전 제조공정과 변경된 제조공정으로 생산한 원료의약품 및/또는 완제의약품의 시험 자료를 포함하여야 한다.

FDA recommends that the sponsor carefully assess any changes in the drug substance and the drug product manufacturing process (or drug product formulation) that are used while the IND is in effect to determine whether the changes can directly or indirectly affect the safety or efficacy of the PET drug product. For changes with significant potential to affect the safety of the product, an information amendment must be submitted that describes the changes and contains relevant information at a level of detail sufficient for an adequate review and assessment.⁴⁵ When appropriate, this amendment should include data from tests on the drug substance and/or drug product produced from the previous manufacturing process and the changed manufacturing process to evaluate product equivalency, quality, and safety.

또한 원료의약품 및/또는 완제의약품의 시험 분석 자료에서 변경 전후에 제조한 물질이 비교 가능하지 않은 것으로 나타나면, 의뢰자는 임상시험에 사용할 물질의 안전성을 뒷받침하기 위해 추가 적격성 평가 및/또는 가교시험을 수행하여야 한다.

In addition, when analytical data from tests on the drug substance and/or drug product demonstrate that the materials manufactured before and after are not comparable, sponsors should perform additional qualification and/or bridging studies to support the safety of the material to be used in the investigational studies.

PET 의약품은 보통 마이크로도즈 수준으로 투여하므로, 이러한 의약품의 확대 접근 IND 제출물에는 일반적으로 제한된 약리·독성 정보가 요구된다. 제출물에는 의약품의 수용체 결합 특성과 작용 기전에 대한 설명이 있어야 하며, 적절한 안전역의 근거(즉, 제안된 임상 용량이 비임상시험에서 시험한 NOAEL 용량보다 몇 배 낮다는 근거)를 제공하여야 한다. 이러한 자료는 의뢰자 자신의 연구, 공개된 임상·비임상 자료, 또는 독점 자료에 대한 참조 권한을 통해 얻을 수 있다. 일부 상황에서는 의뢰자가 완전한 확대 접근 IND 제출물에 요구되는 정보 전부에 직접 접근하지 못할 수 있다. 예를 들어 임상시험용 PET 의약품의 약리·독성 정보가 기존 IND 안에 들어 있을 수 있다.

Because PET drugs are usually administered at microdose levels, an expanded access IND submission for these drugs will generally call for limited pharmacology and toxicology information. The submission should contain a description of the drug’s receptor binding characteristics and the mechanism of action, and should provide evidence of an adequate safety margin (i.e., the proposed clinical doses are several fold lower than the NOAEL doses tested in preclinical studies). These data could be obtained from the sponsor’s own work, from publicly available clinical and nonclinical data, or by right of reference to proprietary data. In some situations, a sponsor may not have direct access to all the information called for in a complete expanded access IND submission. For example, the investigational PET drug’s pharmacology and toxicology information might be contained within an existing IND.

이 경우 확대 접근 IND 제출물에 참조 권한 서신을 포함할 수 있다(VI.E항 첫머리 참조).

In this situation, the expanded access IND submission could contain a right of reference letter (See introduction to section VI.E).

확대 접근 제출물에는 PET 의약품이 확대 접근 용도에 유효하고, 사용이 예상되는 유형의 집단에서 불합리한 위해 위험을 주지 않는다는 최소한의 예비 근거를 제공하는 임상 자료와 정보가 있어야 한다. 임상시험 자료, 임상약리 자료(약력학 및 약동학 결과), 임상 경험(예: 증례군), 과학 문헌의 그 밖의 근거를 포함하여 다양한 임상 자료와 정보를 근거로 삼을 수 있다.

The expanded access submission should contain clinical data and information that provides at least preliminary evidence that the PET drug is effective for the expanded access use and does not present an unreasonable risk of harm in the type of population in which it is anticipated to be used. A range of clinical data and information might be relied on, including data from clinical trials, clinical pharmacology data (pharmacodynamic and pharmacokinetic findings), clinical experience (e.g., case series), and other evidence from scientific literature.

확대 접근 프로그램의 의뢰자는 21 CFR 312 subpart D에 규정된 의뢰자의 해당 책임을 준수하여야 한다.⁴⁷ 무엇보다도 의뢰자는 의약품의 위험을 최소화하고 잠재적 이익을 최대화하도록 면허를 가진 의사에게 PET 의약품을 안전하게 투여하는 데 필요한 정보를 제공하고, 확대 접근 용도에 대해 효력이 있는 IND를 유지하며, 적절한 의약품 처분 기록을 유지하고, 21 CFR 312.32(c)에 따른 IND 안전성 보고와 21 CFR 312.33에 따른 IND 연차 보고(IND 또는 계획서가 1년 이상 계속되는 경우)를 FDA에 제출할 책임이 있다. FDA는 PET 의약품의 확대 접근 사용이 여러 해 계속될 수 있음을 인정한다.

Sponsors of expanded access programs must comply with the applicable responsibilities for sponsors set forth in 21 CFR part 312, subpart D.⁴⁷ Among other things, sponsors are responsible for providing licensed physicians with the information they need to safely administer the PET drug so as to minimize the drug’s risk and maximize its potential benefits, maintaining an effective IND for the expanded access use, maintaining adequate drug disposition records, and submitting to FDA IND safety reports as described in 21 CFR 312.32(c) and IND annual reports as described in 21 CFR 312.33 (when the IND or protocol continues for 1 year or longer). FDA recognizes that expanded access use of the PET drug may continue for several years.

제출된 연차 보고를 검토하면 특히 변화하는 임상적 고려사항과 관련하여 이러한 계속 사용의 적절성을 확인하는 데 도움이 된다.

Review of the submitted annual report will help to verify the appropriateness of this continued use, particularly with respect to evolving clinical considerations.

임상시험용 의약품의 비용 청구에 관한 FDA 규정은 (1) 임상시험에 사용하는 의약품과 (2) 확대 접근 IND에 따라 사용하는 의약품의 비용 청구 기준을 설명한다(21 CFR 312.8). FDA는 의약품에 대해서만 비용 회수를 승인한다. 모니터링이나 지원 측면에 대한 비용 회수는 FDA의 소관 밖이다.

FDA’s regulations on charging for an investigational drug describe criteria for charging for (1) a drug used in a clinical trial and (2) a drug used under an Expanded Access IND (21 CFR 312.8). FDA authorizes cost recovery only for the drug. Seeking cost recovery for monitoring or supportive aspects is beyond FDA’s purview.

비용 청구 요청(Request to Charge) 제출물은 비용 청구를 요청하는 IND 유형에 해당하는 모든 기준을 다루어야 한다(부록 B 참조).⁵¹ 요청 검토를 쉽게 하기 위해, FDA는 의뢰자가 제출물의 표지 서신에 그 IND 제출물이 "비용 청구 요청(Request to Charge)"임을 눈에 띄게 표시할 것을 권장한다. 비용 청구 요청은 계획서별로 하며, 최초 IND의 일부로 제출하거나 기존 IND의 변경(amendment)으로 제출할 수 있다. 비용 청구 요청은 위에 적은 주소(V.B항 참조)로 우송하여야 한다. 의뢰자는 FDA의 사전 서면 승인 없이 임상시험용 의약품의 비용을 청구할 수 없다.⁵²

A Request to Charge submission should address all the relevant criteria for the type of IND for which charging is requested (see Appendix B).⁵¹ To facilitate review of the request, we encourage sponsors to prominently highlight that the IND submission is a “Request to Charge” on the cover letter of the submission. A Request to Charge is specific to a protocol and can be submitted as a component of an original IND or as an amendment to an existing IND. A charging request should be mailed to the address cited above (see section V.B). A sponsor may not charge for an investigational drug without prior written authorization from FDA.⁵²

임상시험용 의약품을 PET 의약품 생산자에게서 구입하는 경우, 그 의약품을 투여하는 계획서를 시행하는 IND의 의뢰자가 비용 청구 요청을 제출하여야 한다.

If the investigational agent is acquired from a PET drug producer, the sponsor of the IND that implements a protocol to administer the drug should submit the request to charge.

임상시험의 경우, FDA가 더 짧은 기간을 정하지 않는 한 임상시험 기간 동안 비용 청구를 계속할 수 있다.⁵³ 치료 목적 사용을 위해 임상시험용 PET 의약품에 대한 확대 접근을 제공하는 경우, FDA가 더 짧은 기간을 정하지 않는 한 FDA 승인 시점부터 1년 동안만 비용 청구를 계속할 수 있다. 의뢰자는 FDA에 추가 기간에 대한 비용 청구 재승인을 요청할 수 있다.⁵⁴

For a clinical trial, charging can continue for the length of the clinical trial unless FDA specifies a shorter period.⁵³ To provide expanded access to an investigational PET drug for treatment use, charging can continue only for 1 year from the time of FDA authorization, unless FDA specifies a shorter period. A sponsor can request that FDA reauthorize charging for additional periods.⁵⁴

의뢰자는 비용 청구가 시판 허가를 위한 의약품 개발을 방해하고 있거나 승인 기준이 더 이상 충족되지 않는다고 FDA가 판단하면 언제든지 비용 청구 승인을 철회할 수 있다는 점을 알고 있어야 한다.⁵⁵

Sponsors should be aware that FDA can withdraw authorization to charge at any time if it determines that charging is interfering with the development of a drug for marketing approval or that the criteria for the authorization are no longer being met.⁵⁵

의뢰자는 확대 접근 IND 제출이나 임상시험을 뒷받침하기 위한 IND 제출과 동시에 또는 그 뒤에 비용 청구 요청을 제출할 수 있다. 비용 청구 요청을 검토한 뒤 FDA는 요청에 대한 서면 승인 또는 거부를 통보한다.

Sponsors can submit a Request to Charge coincident with or following an expanded access IND submission or the submission of an IND intended to support a clinical trial. Following review of the Request to Charge, FDA will provide a written authorization or denial of the request.

21 CFR 312.305(b)(1)의 FDA 규정은 확대 접근의 각 범주마다 확대 접근 제출이 필요하며, 그 제출은 새 IND이거나 기존 IND에 대한 계획서 변경일 수 있다고 규정한다. PET 의약품의 확대 접근 제출물에는 아래 항목을 반드시 포함하여야 하며, 우편 겉봉에 "EXPANDED ACCESS SUBMISSION(확대 접근 제출)"이라고 분명히 표시하여야 한다(§ 312.305(b)). PET 의약품의 확대 접근 제출물은 앞서 V.B항에서 밝힌 IND 우편 주소로 보내야 한다. 의뢰자가 참조용 제목과 번호를 붙이면 FDA 심사가 크게 쉬워진다. 제출물에는 다음 내용이 있어야 한다.

FDA regulations at 21 CFR 312.305(b)(1) states that an expanded access submission is required for each category of expanded access, and that submission may be a new IND or a protocol amendment to an existing IND. The items listed below must be included in the expanded access submission for a PET drug, and its mailing cover must be plainly marked “EXPANDED ACCESS SUBMISSION” (§ 312.305(b)). Expanded access submission for PET drugs should be mailed to the IND mailing address previously identified in section V.B. FDA’s review is greatly facilitated by sponsors providing a title and number for reference purposes. The submission must contain:

확대 접근 제출이 개별 환자에 대한 것이면 다음 정보를 추가로 제공하여야 한다.

If the Expanded Access Submission is for an individual patient, the following additional information must be supplied:

확대 접근 제출이 중간 규모 집단(즉, 두 명 이상의 환자이지만 치료용 IND나 계획서에서 흔한 대규모 집단보다는 작은 집단)에 대한 것이면 다음 정보를 추가로 제공하여야 한다.

If the Expanded Access Submission is for an intermediate-size population (i.e., for more than one patient, but for a smaller population than the large populations typical of treatment INDs or protocols), the following additional information must be supplied:

비용 청구 요청 IND 제출을 검토할 때, 의뢰자는 먼저 그 요청이 임상시험 안에서의 비용 청구인지, 치료 목적 사용을 위한 임상시험용 의약품 확대 접근에 대한 비용 청구인지를 판단하여야 한다. 확대 접근에 대한 비용 청구라면, 의뢰자는 접근 프로그램에 다음 세 범주 중 어느 것이 해당하는지 확인하여야 한다.

When considering submission of a Request to Charge IND submission, the sponsor should first determine whether the request involves charging within a clinical trial or charging for expanded access to the investigational drug for treatment use. If the charging is for expanded access, then the sponsor should identify which of the three categories is applicable to the access program, as follows:

모든 유형의 확대 접근에 대한 비용 청구 요청에서, 의뢰자는 비용 청구가 시판을 위한 의약품 개발을 방해하지 않는다는 합리적 보증을 제공하여야 한다.⁷¹ 치료용 IND 또는 치료용 계획서 접근 프로그램에 따라 비용 청구 승인을 받으려면, 그 보증에 구체적인 정보가 포함되어야 한다.⁷² 예를 들어 의뢰자는 시판 허가에 필요한 진행 중인 임상시험에 충분한 등록이 이루어져 그 임상시험이 계획대로 성공적으로 완료될 것이라고 FDA가 합리적으로 확신할 수 있는 근거를 제공하여야 한다(21 CFR 312.8).

For requests to charge for all types of expanded access, a sponsor must provide reasonable assurance that charging will not interfere with developing the drug for marketing.⁷¹ To obtain authorization to charge under a Treatment IND or Treatment Protocol access program, that assurance must include specific information.⁷² For example, the sponsor must provide evidence of sufficient enrollment in any ongoing clinical trial(s) needed for marketing approval to reasonably assure FDA that the trial(s) will be successfully completed as planned (21 CFR 312.8).

일반적으로 FDA는 임상시험용 PET 의약품에 대해 치료용 IND 또는 치료용 계획서에 따른 비용 청구 요청을 제출하는 의뢰자가 있더라도 극소수일 것으로 예상하므로, 이 가이던스에서는 이 주제를 더 다루지 않는다. 추가 정보는 § 312.8을 참조한다.

In general, we anticipate that few, if any, sponsors will submit a Request to Charge under a Treatment IND or Treatment Protocol for an investigational PET drug, and we do not address this topic further in this guidance. Please refer to § 312.8 for additional information.

임상시험 또는 중간 규모 확대 접근 프로그램에서 PET 의약품의 비용 청구를 요청할 때 제출하여야 하는 정보는 아래와 같다.

Listed below is the information that must be submitted in a request to charge for a PET drug in a clinical trial or in an intermediate-size expanded access program.

비용 청구가 시판 허가를 위한 의약품 개발을 방해하지 않는다는 합리적 보증을 제공한다.⁷⁸ 예를 들어 일부 PET 의약품은 (a) 제한된 사용, 그리고 (b) 방사성핵종의 비교적 짧은 반감기로 인한 현장 조제나 제한된 유통 지역 때문에 NDA를 뒷받침할 만큼 충분한 규모의 임상시험을 수행하기 어려울 수 있다. 확대 접근 프로그램이 정해진 환자 수로 제한되는 경우, FDA는 신청자가 비용 청구도 그 환자 수로 제한됨을 확인할 것을 요청한다. 또한 비용 청구 요청은 다음을 충족하여야 한다.

Provide reasonable assurance that charging will not interfere with developing the drug for marketing approval.⁷⁸ For example, for certain PET drugs, it might not be feasible to conduct trials of sufficient size to support an NDA because of (a) the limited use and (b) on-site preparation or limited region of distribution because of the relatively short half-life of the radionuclide. If the expanded access program is limited to a defined number of patients, FDA asks that applicants verify that the charging is also limited to this number of patients. In addition, the charging request must:

VII.B항에서 밝혔듯이, 확대 접근을 제공하기 위한 비용 청구 허가는 해마다(또는 이전 승인 기간이 1년보다 짧았다면 그보다 일찍) 요청할 수 있다. 재승인 요청은 최초 비용 청구 승인 요청과 같은 요건을 충족하여야 한다.

As stated in section VII.B, permission to charge to provide expanded access can be requested yearly (or sooner, if the previous authorization was for a period shorter than 1 year). Request for reauthorization must satisfy the same requirements that the initial request for charging authorization did.