이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 원료의약품(API) 제조업자, 완제품을 만드는 의약품 및 의료기기 제조업자, 재포장업자, 그 밖의 관계자에게 조헤파린(crude heparin) 오염의 잠재적 위험을 알리기 위한 것이다.²

This guidance is intended to alert manufacturers of active pharmaceutical ingredients (APIs), pharmaceutical and medical device manufacturers of finished products, repackers, and others to the potential risk of crude heparin contamination.²

이 가이던스는 API 제조업자, 완제품을 만드는 의약품 및 의료기기 제조업자, 재포장업자, 그 밖의 관계자가 과황산화 콘드로이틴 황산(OSCS)³ 또는 돼지 이외의 반추동물 유래 물질로 오염되었을 수 있는 조헤파린의 사용을 더 잘 방지하는 데 도움이 될 권고사항을 제공한다. 미국약전(USP)에 헤파린나트륨 API에 대해 정해진 시험방법 외에 조헤파린에 대한 시험방법의 사용이나 개발을 모니터링하는 것이 중요하다. 또한 조헤파린의 동물 기원을 확인·관리하고 헤파린의 동물 종 기원을 확인하는 것이 중요하다. 이는 현행 USP 헤파린나트륨 모노그래프(USP33-NF28 Supplement 1 Reissue)와 일치하며, 이 모노그래프는 “[헤파린나트륨이] 유래한 조직과 동물 종을 표시하도록 표기한다.”라고 규정한다.

This guidance provides recommendations that will help API manufacturers, pharmaceutical and medical device manufacturers of finished products, repackers, and others, to better prevent the use of crude heparin that might contain over-sulfated chondroitin sulfate (OSCS)³ or non-porcine ruminant material contaminants. It is important to monitor the use or development of test methods for crude heparin in addition to those set forth for heparin sodium API in the United States Pharmacopeia (USP). It is also important to identify and control the animal origin of crude heparin and confirm the species origin of heparin. This is consistent with the current USP monograph for heparin sodium (USP33-NF28 Supplement 1 Reissue), which states: “Label [the heparin sodium] to indicate the tissue and the animal species from which it is derived.”

헤파린의 동물 기원 확인은 물리화학적, 면역학적, 중합효소 연쇄반응(PCR) 방법으로 연구되어 왔다. 일정한 한계가 있지만, 이 방법들은 돼지 헤파린에서 반추동물 유래 오염물질을 검출할 잠재력이 있다. 이 방법들 중 일부(예: PCR, 면역화학적 방법)는 품질이 확보된 헤파린 생산에 사용할 원자재에서 반추동물 오염을 검출하는 데 사용할 수 있다.^4,5 이 가이던스는 조헤파린의 오염 시험이 중요함을 설명한다. 이 시험은 OSCS를 검출하기 위해 (미분획 헤파린과 저분자량 헤파린 제조에 사용되는) 헤파린나트륨 API에 대해 정해진 USP 모노그래프 시험에 더하여 수행하여야 한다.⁶

The identification of the animal origin of heparin has been studied by physico-chemical, immunological, and polymerase chain reaction (PCR) methods. Notwithstanding certain limitations, these methods have the potential to detect ruminant material contaminants in porcine heparin. Some of these methods (e.g., PCR, immunochemical) could be used to detect ruminant contamination in the raw materials intended for use in quality heparin production.^4,5 This guidance outlines the importance of testing for contamination in crude heparin — testing that should be performed in addition to the USP monograph tests set forth for heparin sodium API (used to make unfractionated and low molecular-weight heparin) to detect OSCS.⁶

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidance describes the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

2008년 초 FDA는 투석을 받던 환자들에게서 중대한 급성 과민반응(일부 사망 사례 포함)이 발생했다는 보고를 받았다.⁷ 추가 조사 결과와 이상사례가 갑자기 발생했다는 점은 헤파린나트륨 주사제의 오염이 사례들의 공통 요인임을 시사하였다. 2008년 4월 FDA는 광범위한 분석과 선별검사 끝에 중국에서 제조된 헤파린 API에서 오염물질 OSCS를 확인하였다. (당시는 물론 지금도 헤파린 공급량의 상당 부분은 외국 시설에서 미국으로 수입되며, 중국에서 조달한 조헤파린으로 제조된다.) 미국 외에도 최소 10개국이 자국 공급망에서 오염된 헤파린이 발견되었다고 보고하였다.

In early 2008, FDA received reports of serious acute hypersensitivity reactions (including some resulting in death) in patients undergoing dialysis.⁷ Further investigation as well as the sudden onset of adverse events suggested the contamination of heparin sodium for injection as a common factor among the cases. In April 2008, after extensive analysis and screening, FDA identified the contaminant OSCS in heparin API manufactured in China. (A large proportion of the heparin supply was then and is now imported into the United States from foreign facilities, and manufactured with crude heparin sourced from China.) In addition to the United States, at least 10 other countries reported the presence of contaminated heparin within their supply chains.

헤파린의 OSCS 오염은 의도적 불량화의 한 예로 보이며, 경제적 동기에 의한 불량화(economically motivated adulteration)라고도 불렸다. 즉, 생산 비용을 줄이기 위해 헤파린을 의도적으로 OSCS로 오염시킨 것으로 보였다.

OSCS contamination of heparin appears to be an example of intentional adulteration and has also been referred to as economically motivated adulteration—i.e., heparin appeared to be intentionally contaminated with OSCS to reduce the cost of production.

OSCS 오염 외에도, 헤파린 공급망의 복잡성과 세계적 특성은 다른 형태의 의도적 불량화가 일어날 여지를 준다. 특히 의약품 또는 의료기기 허가신청에서 별도로 승인된 경우가 아니라면, 돼지 헤파린 대신 돼지 이외 기원의 조헤파린으로 대체하는 것은 일반적으로 우려를 일으킨다. 예를 들어 소 헤파린으로 대체될 가능성은 반추동물 유래 물질에서 비롯된 소해면상뇌증(BSE)⁸ 인자에 오염될 수 있으므로 위험이 될 수 있다.⁹ 조헤파린의 동물 기원 관리는 헤파린을 함유한 의약품과 의료기기의 안전성을 보장하고 공중보건을 보호하는 데 중요하다.

Beyond OSCS contamination, the complexity and global nature of the heparin supply chain provide other opportunities for intentional adulteration. In particular, substitution of non-porcine sources of crude heparin for porcine heparin generally raises concerns, unless specifically approved in a drug or medical device application. The potential for bovine heparin substitution, for example, could pose a risk because of possible contamination with the bovine spongiform encephalopathy (BSE)⁸ agent derived from ruminant materials.⁹ The control of the animal origin of crude heparin is important for ensuring the safety of drugs and devices that contain heparin and to protect public health.

보고된 OSCS 오염 사건, FDA가 과거 헤파린 API와 조헤파린 모두에서 OSCS를 발견한 사실, 그리고 반추동물 유래 물질로 대체되는 시나리오는 헤파린에서 유래한 FDA 규제 제품의 잠재적 오염 위험을 보여 준다. 따라서 의약품 및 의료기기 제조업자는 헤파린을 함유한 의약품이나 의료기기의 제조에 사용되는 어떤 구성 성분도 OSCS나 돼지 이외 기원 물질로 오염되지 않도록 철저히 보장하는 것이 중요하다.

The reported incidents of OSCS contamination, FDA’s past discovery of OSCS in both heparin API and crude heparin, and the ruminant substitution scenario illustrate the potential risk of contamination for FDA-regulated products derived from heparin. Therefore, it is important for drug and medical device manufacturers to be diligent in ensuring that no component used in the manufacture of any drug or medical device containing heparin is contaminated with OSCS or non-porcine material.

FDA는 헤파린 공급의 안전성과 품질을 모니터링하기 위한 FDA의 지속적인 노력을 일반 대중에게 알리기 위해 건강정보 권고문을 발표하였다.¹⁰

FDA has issued a health information advisory to make the public aware of FDA’s ongoing effort to monitor the safety and quality of the heparin supply.¹⁰

앞에서 논의한 바와 같이, 헤파린 제조는 일반적으로 돼지 장 점막에서 조헤파린을 추출·분리하고 헤파린을 추가로 정제하는 과정을 거친다. 조헤파린은 헤파린나트륨 주사제와 저분자량 헤파린을 비롯한 다른 의약품의 구성 성분으로 사용하기 위한 것인 경우가 많다.

As previously discussed, the manufacture of heparin generally involves the extraction and isolation of crude heparin from porcine intestinal mucosa and further purification of heparin. Crude heparin is often intended for use as a component of other drugs, including heparin sodium for injection and low molecular weight heparins.

FDA는 조헤파린 또는 그 밖의 어떤 형태의 헤파린에 OSCS가 존재하거나 돼지 이외 기원의 물질, 특히 반추동물 유래 물질(의약품 허가신청에서 별도로 승인된 경우 제외)이 사용된 경우, 그 의약품을 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501항(21 U.S.C. 351)에 따른 불량 의약품으로 본다.

FDA considers the presence of OSCS or use of any non-porcine origin material, especially ruminant material (unless specifically approved in the drug application) in crude heparin, or any other form of heparin, to render that drug adulterated under section 501 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 351).

의료기기도 헤파린 같은 의약품 구성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어 일부 의료기기는 헤파린으로 코팅될 수 있다. FDA는 헤파린을 함유한 의료기기에 OSCS나 돼지 이외 기원의 물질, 특히 반추동물 유래 물질(의료기기 허가신청에서 별도로 승인된 경우 제외)이 존재하는 경우에도 그 제품을 FD&C법 501항(21 U.S.C. 351)에 따른 불량 제품으로 본다.¹¹ 21 CFR 820.50과 820.80에 따라 의료기기 제조업자는 헤파린을 함유한 의료기기가 규정된 요구사항을 충족하도록 구매 관리와 인수 활동을 갖추어야 한다.

Medical devices may also contain drug components such as heparin. For example, certain medical devices may be coated with heparin. FDA also considers the presence of OSCS or any non-porcine origin material, especially ruminant material (unless specifically approved in the device application) in a device containing heparin to render that product adulterated under section 501 of the FD&C Act (21 U.S.C. 351).¹¹ Under 21 CFR 820.50 and 820.80, medical device manufacturers are required to have purchasing controls and acceptance activities to ensure that devices containing heparin meet specified requirements.

FDA는 의약품 제조업자에게 제품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보장하도록 요구한다. (예: 완제의약품에 대해서는 21 CFR 211.84와 211.100 참조.) FDA 산업계 가이던스 Q7 원료의약품 GMP 가이던스(ICH Q7)¹²는 API 제조와 API 출발물질 사용에서의 적절한 물질 관리에 관한 지침을 제공하며, 여기에는 적격성이 평가된 물질 공급업체만 사용하도록 보장하는 공급업체 관리 프로그램이 포함되나 이에 국한되지 않는다.¹³ 또한 FDA 산업계 가이던스 Q9 품질위험관리(ICH Q9)는 의약품 제조에 위험관리 원칙을 적용하는 것에 관한 지침을 제공한다. 업체의 품질관리 프로그램이 FDA 규제 제품을 만드는 데 사용되는 조헤파린의 안전성과 품질을 보장하는 것은 매우 중요하다.

FDA requires manufacturers of drugs to ensure the identity, strength, quality, and purity of their products. (See, e.g., 21 CFR 211.84 and 211.100 for finished pharmaceuticals.) FDA’s guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (ICH Q7)¹² provides guidance on proper material control in the manufacture of APIs and use of API starting materials, including, but not limited to, a supplier management program that ensures use of only qualified material suppliers.¹³ Also, FDA’s guidance for industry Q9 Quality Risk Management (ICH Q9) provides guidance regarding the application of risk management principles to the manufacture of drugs. It is critical that a firm’s quality control program ensure the safety and quality of crude heparin used to make FDA-regulated products.

업체가 적격성이 적절히 평가된 공급업체와만 거래하는 것도 똑같이 중요하다.

It is equally important that firms engage in business only with appropriately qualified suppliers.

의료기기의 경우 공급업체 관리는 품질시스템 규정(Quality System Regulation)의 구매 관리(21 CFR 820.50)에서 다룬다. 구매 관리와 인수 활동(21 CFR 820.80)의 관계는 매우 중요하며, 설계 관리, 특히 더 나은 의사결정을 뒷받침하고 위험에 상응하는 관리의 유형과 정도를 정하기 위한 위험 분석 및 그 밖의 위험관리 활동의 결과물(21 CFR 820.30(g))과 직접 관련된다.¹⁴

For medical devices, the control of suppliers is addressed in the Quality System Regulation under purchasing controls (21 CFR 820.50). The relationship between purchasing controls and acceptance activities (21 CFR 820.80) is vital and directly related to design controls, especially the output of risk analyses and other risk management activities (21 CFR 820.30(g)) to support better decision-making and establish the type and extent of controls commensurate to the risk.¹⁴

앞으로도 헤파린 오염이 일어날 수 있는 위험이 있으므로, 제조업자는 의약품 또는 의료기기 허가신청에서 별도로 승인된 경우가 아니라면 헤파린 공급망이 OSCS나 돼지 이외 기원의 물질, 특히 반추동물 유래 물질로 오염되지 않도록 조치하는 것이 중요하다. FDA는 의약품 또는 의료기기용 헤파린 구성 성분을 제조하기 위해 조헤파린을 입고하거나 사용하는 의약품 시설에 다음을 권고한다.

Because of the risk of potential heparin contamination in the future, it is important that manufacturers take steps to ensure that the heparin supply chain is not contaminated with OSCS or any non-porcine origin material, especially ruminant material, unless specifically approved in the drug or medical device application. FDA recommends that drug establishments that receive or use crude heparin to manufacture drug products or heparin components for use in medical devices do the following:

시험방법은 조헤파린 시험과 반추동물 유래 물질의 동물 종 기원 검출·확인에 사용하기에 적격성이 평가된 것이어야 한다. 시험방법은 타당한 과학적 원칙(예: 충분한 정확성과 특이성)에 근거하여야 하며, 현재의 과학 지식 수준과 위험에 상응하는 수준의 감도를 갖추어야 한다. FDA는 실시간 중합효소 연쇄반응(PCR, hMRTA)을 이용해 조헤파린의 반추동물 오염을 측정하는 분석법을 게시하였다.¹⁵ 이 방법은 돼지 기원 조헤파린과 소 표준물질을 사용하여 적합성이 평가되었다. 조헤파린에서 반추동물 유래 물질의 존재를 선별하는 데 대체 방법도 사용하도록 적격성을 평가할 수 있다(즉, 그 용도에 필요한 정밀성/정확성 수준에 맞게 충분히 밸리데이션할 수 있다).

The test method should be qualified for use in testing crude heparin and for the detection and identification of the species origin of ruminant material. The method should be based on good scientific principles (e.g., sufficient accuracy and specificity) and possess a level of sensitivity commensurate with the current state of scientific knowledge and risk. FDA has posted an assay method for measuring ruminant contamination in crude heparin using real-time polymerase chain reaction (PCR, hMRTA).¹⁵ This method has been evaluated for suitability using crude heparin of porcine origin and bovine reference materials. An alternative method or methods can also be qualified for use (i.e., sufficiently validated for the degree of precision/accuracy required for its use) in screening crude heparin for the presence of ruminant material.

시험방법은 조헤파린 시험에 사용하기에 적격성이 평가되고 낮은 수준의 OSCS를 검출하기에 적합한 것이어야 한다. 시험방법은 타당한 과학적 원칙(예: 충분한 정확성과 특이성)에 근거하여야 하며, 현재의 과학 지식 수준과 위험에 상응하는 수준의 감도를 갖추어야 한다. FDA는 강음이온교환(SAX) 고압 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용해 조헤파린의 OSCS 오염을 측정하는 분석법을 공개하였다.^16,17 이 방법은 돼지 기원 조헤파린과 OSCS 표준물질을 사용하여 평가되었다. 조헤파린에서 OSCS의 존재를 선별하는 데 대체 방법도 사용하도록 적격성을 평가할 수 있다(즉, 그 용도에 필요한 정밀성/정확성 수준에 맞게 충분히 밸리데이션할 수 있다).

The test method should be qualified for use in testing crude heparin and suitable for detecting low levels of OSCS. The method should be based on good scientific principles (e.g., sufficient accuracy and specificity) and possess a level of sensitivity commensurate with the current state of scientific knowledge and risk. FDA has published an assay method for measuring OSCS contamination in crude heparin using strong anion exchange (SAX) high-pressure liquid chromatography (HPLC).^16,17 This method has been evaluated using crude heparin of porcine origin and OSCS reference materials. An alternative method or methods can also be qualified for use (i.e., sufficiently validated for the degree of precision/accuracy required for its use) in screening crude heparin for the presence of OSCS.

API, 완제의약품, 의료기기용 헤파린 구성 성분의 제조업자는 조헤파린 공급업체가 적절한 품질 기준에 부합하는지 보장하기 위해 공급업체를 충분히 감사(audit)¹⁸하고 적격성을 평가하여야 한다.

Manufacturers of APIs, finished drug products, and heparin components for use in medical devices should sufficiently audit¹⁸ and qualify their crude heparin suppliers to ensure conformance to appropriate quality standards.