이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 해당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스 문서는 임상시험용 의료기기 면제 신청(IDE) 또는 임상시험계획 신청(IND)의 의뢰자인 여러분에게, 무릎 연골의 수복 또는 대체를 목적으로 하는 제품을 기술하는 제출 자료에 포함하여야 하는 특정 정보에 관한 권고를 제공한다. 이 문서에서 무릎 연골의 수복 또는 대체를 목적으로 하는 제품은 다른 연골 수복·대체 제품과 마찬가지로,¹ 그 구성 요소가 개별적으로는 의료기기·방사선보건센터(CDRH) 또는 생물의약품평가연구센터(CBER)의 규제를 받는 생물학적 제제, 의료기기 또는 복합제품²을 포함할 수 있다.^3,4 이 가이던스는 2007년 7월자 같은 제목의 가이던스 초안을 최종 확정한 것이다.

This guidance document provides to you, sponsors of an investigational device exemption application (IDE) or an investigational new drug application (IND), recommendations about certain information that should be included in a submission describing a product intended to repair or replace knee cartilage. For the purposes of this document, a product intended to repair or replace knee cartilage, as with other cartilage repair or replacement products,¹ may include a biologic, device, or combination product² whose components would individually be regulated by the Center for Devices and Radiological Health (CDRH) or the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).^3,4 This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated July 2007.

이 가이던스는 다른 FDA 간행물(예: 1996년 5월자 “Guidance on Applications for Products Comprised of Living Autologous Cells Manipulated ex vivo and Intended for Structural Repair or Reconstruction”(참고문헌 1))에 담긴 IDE 및 IND 제출에 관한 권고를 보충한다.

This guidance supplements recommendations regarding IDE and IND submissions contained in other FDA publications (e.g., “Guidance on Applications for Products Comprised of Living Autologous Cells Manipulated ex vivo and Intended for Structural Repair or Reconstruction” dated May 1996, (Ref. 1)).

IDE와 IND에 관한 일반 정보는 각각 http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/InvestigationalDeviceExemptionIDE/default.htm 과 http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentApprovalProcess/InvestigationalNewDrugINDorDeviceExemptionIDEProcess/default.htm 을 참조한다.

For general information on IDEs and INDs, see http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/InvestigationalDeviceExemptionIDE/default.htm and http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/DevelopmentApprovalProcess/InvestigationalNewDrugINDorDeviceExemptionIDEProcess/default.htm, respectively.

FDA는 일반적으로 관절 연골 수복 또는 대체용 임상시험용 의료기기를 중대한 위험 의료기기로 본다(21 CFR 812.3(m)(1) 참조)(§ 812.3(m)(1)). 따라서 미국에서 이러한 의료기기의 임상시험을 실시하려면 FDA에 IDE 신청서를 제출하여야 할 가능성이 크다(21 CFR 812.20). 관절 연골 수복 또는 대체용 제품을 포함하여 세포치료제에 대한 모든 임상시험은, 21 CFR 1271.10(a)에 규정된 기준을 충족하는 HCT/P를 제외하고 IND 제출이 필요하다(21 CFR 312.20)(§ 312.20). IND 또는 IDE가 필요한 경우, 이러한 제품의 임상시험을 진행하려면 해당하는 바에 따라 FDA의 IND 규정(21 CFR Part 312) 또는 IDE 규정(21 CFR Part 812)을 준수하여야 한다.

We, FDA, typically regard investigational devices for articular cartilage repair or replacement to be significant risk devices (see 21 CFR 812.3(m)(1)) (§ 812.3(m)(1)). Therefore, if you intend to conduct clinical studies of these devices in the United States, you will likely need to submit to FDA an application for an IDE (21 CFR 812.20). All investigational studies for cellular therapy products, except for HCT/Ps that meet the criteria specified in 21 CFR 1271.10(a), including products for articular cartilage repair or replacement, require submission of an IND (21 CFR 312.20) (§ 312.20). When an IND or IDE is required, you must comply with FDA’s IND regulations (21 CFR Part 312) or IDE regulations (21 CFR Part 812), as appropriate, to proceed with clinical investigations of these products.

임상시험심사위원회(IRB)의 승인만으로는 관절 연골 수복 또는 대체 제품이 관련된 사람 대상 임상시험을 시작하기에 충분하지 않다(21 CFR 56.103).

Institutional review board (IRB) approval alone is not sufficient to commence a clinical study in human subjects involving articular cartilage repair or replacement products (21 CFR 56.103).

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로서 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 관절 연골 수복 또는 대체 제품의 개발에서 생길 수 있는 문제를 다루기 위해 이 가이던스를 작성하였다. 이 가이던스는 또한 일반 대중과 세포·조직·유전자치료 자문위원회(CTGTAC)로부터 2005년 3월 3~4일 CTGTAC 회의(참고문헌 2)와 2009년 5월 15일 CTGTAC 회의(참고문헌 9)에서 받은 의견을 반영한다.

We prepared this guidance to address issues that may arise in the development of articular cartilage repair or replacement products. This guidance also reflects input received from the public and the Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee (CTGTAC) at the March 3 to 4, 2005 CTGTAC meeting (Ref. 2) and May 15, 2009 CTGTAC meeting (Ref. 9).

21 CFR Part 812의 IDE 제출 요건이 적용되는 제품의 경우, 임상시험용 의료기기를 설명하기 위해 다음 정보를 IDE에 제공하여야 하며, 경우에 따라서는 제공이 의무이다.

For products subject to the IDE submission requirements in 21 CFR Part 812, you should, and in some cases are required to, provide in an IDE the following information to describe the investigational device:

제품의 구체적인 설계에 따라 추가 정보가 적절할 수 있다.

Depending on the particular design of the product, additional information may be appropriate:

§ 812.20(b)(3)에 따라, 우수 제조 관리 기준에 대체로 익숙한 사람이 의료기기 제조에 쓰인 품질관리에 대해 지식에 근거한 판단을 할 수 있을 만큼 충분히 자세하게, 의료기기의 제조·가공·포장·보관 및 해당하는 경우 설치에 쓰이는 방법, 시설, 관리에 대한 설명을 제공하여야 한다.

Under § 812.20(b)(3), you must provide a description of the methods, facilities, and controls used for the manufacture, processing, packing, storage, and, where appropriate, installation of the device, in sufficient detail so that a person generally familiar with good manufacturing practices can make a knowledgeable judgment about the quality control used in the manufacture of the device.

그 정보의 일부로 다음을 제공하여야 한다.

As part of that information, you should provide the following:

§ 312.23(a)(7)은 의뢰자가 임상시험 단계에 맞는 제조 및 CMC 정보를 제공하도록 정하고 있다. 또한 21 CFR Part 1271의 현행 우수 조직 관리 기준(cGTP) 요건은 IND 대상 제품을 포함한 모든 HCT/P에 적용되는 가공 요건을 정한다.

Section 312.23(a)(7) directs the sponsor to provide manufacturing and CMC information commensurate with the phase of the investigation. In addition, the current good tissue practice requirements in 21 CFR Part 1271 establish processing requirements applicable to all HCT/Ps, including those under IND.

세포·유전자치료제 또는 복합제품의 세포 구성 성분에 대해서는 다음 FDA 가이던스를 참조할 것을 권고한다.

For a cellular or gene therapy product or cellular constituents of a combination product, we recommend that you refer to the following FDA guidances:

사람 대상 임상시험을 시작하기 전에 제품의 임상시험을 과학적으로 뒷받침하고 제품의 안전성 프로파일이 수용 가능함을 입증하기에 충분한 비임상 자료를 제공하여야 한다(약리·독성 정보 제출에 관한 IND 고유 요건은 § 312.23(a)(8) 참조). 이 자료는 동물시험, 기계적 시험 또는 이 둘의 조합에서 얻을 수 있다. 예상 성능을 입증하고 제품이 제기하는 안전성 문제를 다루기에 가장 적절한 시험을 선택하여야 한다. 시험의 종류는 제품의 정확한 구성 성분에 따라 달라진다. 구체적인 시험 권고를 더 명확히 정하기 위해 일반 시험과 비임상 시험에 관해 FDA에 문의할 것을 권장한다. 측정의 타당성이나 자료의 유용성을 해치지 않는다면, 동물시험과 기계적 시험을 하나의 시험에 결합하는 시험 전략을 설계할 것을 권고한다.

You should provide nonclinical data sufficient to establish scientific support for clinical investigation of your product, and to demonstrate an acceptable safety profile of your product prior to initiating a human clinical study (see § 312.23(a)(8) for IND-specific requirements relating to the submission of pharmacology and toxicology information). These data can be derived from animal studies, mechanical testing, or a combination of both. You should choose the most appropriate testing to demonstrate the anticipated performance and address the safety issues raised by your product. The type of studies will be dependent on the exact constituents of your product. We encourage you to contact us about general and nonclinical testing to further define specific test recommendations. We recommend you design testing strategies that combine animal and mechanical testing in single studies if such a strategy does not compromise the validity of the measurements, or the usefulness of the data.

여러 구성 요소로 이루어진 제품의 개별 구성 요소에 대한 설명과 분석은 필요하지만, 최종 제품이 어떻게 기능하는지와 생체내 상호작용에 관한 정보를 주지 못하므로 충분하지는 않다. 이 때문에 핵심 비임상 시험은 임상 평가에 사용할 제품과 동일한 버전의 제품을 평가하는 것이 이상적이다. 이것이 가능하지 않으면, 여러 버전의 제품 사이의 차이와 다른 제품을 분석해 얻은 비임상 자료가 왜 임상시험 개시를 뒷받침하는 데 적용 가능한지를 다루는 근거를 제공하여야 한다. 임상시험 신청에 대한 적절한 검토를 돕기 위해, 제품의 여러 버전에 관한 정보를 표 형태로 제공하되, 각 버전에 대해 어떤 비임상 시험을 실시했는지와 시험 결과가 IND 또는 IDE 제출 자료의 어디에 있는지를 포함할 것을 제안한다.

While a description and analysis of the individual components of a product consisting of multiple components is necessary, it is not sufficient as it does not provide information on how the final product functions and the interactions in vivo. Because of this, the key nonclinical studies should ideally evaluate a version of the product that is identical to the product that is intended to be used in the clinical evaluations. If this is not possible, you should provide a rationale that addresses the differences between the various versions of the product and why the nonclinical data resulting from an analysis of a different product is applicable in support of initiation of clinical studies. In order to facilitate an appropriate review of the investigational application, we suggest that you provide information on the various versions of your product in tabular form that includes which nonclinical studies were conducted on each version, and where the study results are located in the IND or IDE submission.

일반적으로 동물시험은 다음 사항을 평가하는 데 쓰인다.

Generally, animal studies are used to assess the following issues:

동물시험의 그 밖의 중요한 고려사항은 다음과 같다.

Other important considerations for the animal study include:

관절 연골 손상의 완벽한 동물 모델이 없으므로, 특정 제품의 평가를 위한 동물 모델을 선택하고 그 적합성을 판단하기가 어렵다는 점을 FDA는 인식한다. 2005년 3월 CTGTAC 회의(참고문헌 2)에서 논의된 바와 같이,

We recognize that choosing and determining the suitability of animal model(s) for evaluation of any specific product is difficult because there is no perfect animal model of articular cartilage injury. As discussed at the March 2005 CTGTAC meeting (Ref. 2):

관절 연골 수복 또는 대체 제품에 대한 자세한 설명 없이는 특정 평가 항목을 권고할 수 없으므로, 2010년 ASTM이 재승인한 ASTM F2451-05 “Standard Guide for in vivo Assessment of Implantable Devices Intended to Repair or Regenerate Articular Cartilage”를 참조한다.⁶ 이 표준은 동물 모델 개발과 기계적 시험에 관한 지침을 제공한다. 동물시험을 설계할 때 이 표준이나 해당 과학 문헌을 참고할 것을 권고한다. 구체적으로 이 표준에는 다음이 들어 있다.

Because a recommendation for a set of specific evaluations is not possible without detailed description of the articular cartilage repair, or replacement product, reference is made to the ASTM F2451-05, “Standard Guide for in vivo Assessment of Implantable Devices Intended to Repair or Regenerate Articular Cartilage,” reapproved by ASTM in 2010.⁶ This standard provides guidelines related to the development of animal models and mechanical testing. We recommend that you consult this standard or the applicable scientific literature when designing animal studies. Specifically, the standard contains a:

위에 언급한 대동물 종은 모두 연골 수복 또는 대체 제품의 활성과 안전성을 뒷받침하도록 설계된 시험에 적절할 수 있다. 다만 의도한 임상 사용을 반영하는 모델의 능력을 신중히 고려한 뒤 종을 선택하고, 최초 IDE 또는 IND 신청 제출 자료에 비임상 시험에 선택한 동물 모델의 근거를 제공할 것을 권고한다.

Any of the large animal species referenced above may be appropriate in studies designed to support the activity and safety of your cartilage repair or replacement product. However, we recommend that you choose the species after carefully considering the model’s ability to reflect the intended clinical use and provide a rationale for the animal model selected for your nonclinical study(ies) within your original IDE or IND application submission.

나아가 특정 동물 종에서 특정 제품을 시험하는 것이 적합한지 확인하도록 설계된 예비시험(pilot study)을 활용할 것을 권고한다. 한 제품의 기능적 측면과 잠재적 독성을 적절히 모델링하려면 여러 다른 동물시험 및/또는 종이 필요할 수 있다. 그러나 필요한 시험 수는 제품의 구성 요소 수가 아니라 제품의 관련 구조적·생물학적 특성에 따라 정하여야 한다. 소동물과 대동물 시험을 조합하여 분해, 내구성, 안전성, 유효성을 평가하는 것이 가능할 수 있다.

We further recommend the use of pilot studies designed to confirm the suitability of testing a particular product in a specific animal species. Several different animal studies and/or species may be necessary to adequately model functional aspects and potential toxicities of a single product. However, the number of studies needed should be determined by relevant structural and biological characteristics of the product, not by the number of components of the product. It may be possible to utilize a combination of small and large animal studies to evaluate degradation, durability, safety, and efficacy.

사람 세포를 포함하는 제품의 경우, 동물시험에서는 제품의 거부반응을 피하기 위해 면역억제제를 사용하거나 동물에서 상응하는 세포 제품(analogous cellular product)을 사용해야 하는 경우가 많다. 상응하는 세포 제품은 시험에 쓰는 동물 종에서 유래한 세포 제품으로서, 세포 특성과 생물학적 활성 면에서 최종 임상 제품에 상응하는 것이다. 상응하는 세포 제품으로 핵심 독성시험을 실시하기 전에, 예비 시험에서 사람 제품과의 상응 정도를 특성분석하여야 한다.

In the case of a product containing human cells, studies performed in animals often require the use of either immunosuppressive agents to avoid rejection of the product, or the use of analogous cellular products in animals. Analogous cellular products are cellular products derived from the animal species used for testing that are analogs of the ultimate clinical product in cellular characteristics and biologic activity. You should characterize the level of analogy with the human product in preliminary studies prior to conducting a pivotal toxicology study with the analogous cellular product.

세포 또는 유전자치료 구성 요소를 포함하는 연골 수복·대체 제품의 비임상 시험은 1998년 3월자 FDA 가이던스 “Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy”(참고문헌 4)의 VIII항에 제시된 원칙과, 해당하는 경우 2006년 11월자 FDA 가이던스 “Guidance for Industry, Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events”(참고문헌 10)의 IV항에 제시된 권고에 따라 설계할 것을 권고한다.

We recommend that you design nonclinical testing of cartilage repair and replacement products that contain a cellular or gene therapy component following the principles provided in section VIII. of the FDA guidance entitled, “Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy” dated March 1998 (Ref. 4), and if applicable, the recommendations provided in section IV. of the FDA guidance entitled, “Guidance for Industry, Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events” dated November 2006 (Ref. 10).

임상시험용 제품을 사용해 실시한 동물시험⁷ 중 임상시험용 제품의 안전성 또는 유효성 평가와 관련된 것은, 불리한 결과든 뒷받침하는 결과든 모두 완전한 보고서를 제공하여야 한다. 동물시험 보고서에는 최소한 다음 정보가 포함되어야 한다.

You should provide complete reports of any animal studies conducted using the investigational product⁷, whether adverse or supportive, relevant to the evaluation of the safety or effectiveness of the investigational product. At a minimum, the following information should be included in the animal report:

또한 동물시험에 사용한 제품과 IDE 또는 IND에서 임상 사용을 제안하는 제품 사이의 차이를 명시적으로 기술하여야 한다.

In addition, you should explicitly describe any differences between the product used in the animal studies and the product proposed for clinical use in the IDE or IND.

21 CFR Part 58의 비임상시험 관리기준(GLP) 규정이 적용되는 각 비임상 시험에 대해서는, 그 시험이 GLP 규정을 준수하여 실시되었다는 진술 또는 그 규정을 준수하지 않고 실시되었다면 미준수 사유에 관한 간단한 진술을 포함하여야 한다(IND는 § 312.23(a)(8)(iii), IDE는 § 812.27(b)(3)). IND의 경우, 제안한 임상시험의 안전성을 주로 뒷받침하기 위한 각 독성시험에 대해 자세한 검토에 적합한 전체 자료 표를 제공하여야 한다(§ 312.23(a)(8)(ii)(b)).

For each nonclinical laboratory study subject to the good laboratory practice (GLP) regulations under 21 CFR Part 58, you must include a statement that the study was conducted in compliance with the GLP regulations, or, if the study was not conducted in compliance with those regulations, a brief statement of the reason for the noncompliance (§ 312.23(a)(8)(iii) for INDs and § 812.27(b)(3) for IDEs). For INDs, you must provide a full tabulation of data suitable for detailed review for each toxicology study that is intended primarily to support the safety of the proposed clinical investigation (§ 312.23(a)(8)(ii)(b)).

모든 관절 연골 수복 또는 대체 제품에 대해 기계적 자료를 제공하거나, 제한된 기계적 시험과 완전한 동물시험 자료를 결합하는 것이 임상시험용 제품의 수용 가능한 안전성 프로파일을 확립하는 데 왜 적절한지를 다루는 근거를 제공하여야 한다.

You should provide mechanical data for all articular cartilage repair or replacement products or a rationale addressing why limited mechanical testing coupled with complete animal study data are appropriate to establish an acceptable safety profile of the investigational product.

제품에 적절한 기계적 시험은 설계, 재료, 연골하골 및/또는 주변 정상 연골에 부착하는 방법, 사용 적응증에 따라 달라질 수 있다.

The mechanical testing appropriate for your product may depend on the design, material, method of attachment to the subchondral bone and/or surrounding intact cartilage, and indication for use.

일반적으로 기계적 시험 결과는 다음을 다루어야 한다.

Generally, the mechanical testing results should address the following:

구체적으로, 최대 회복 가능 압축 변형률, 집합 탄성률(H_A), 전단 탄성률(μ), 투과도(κ)를 측정하여 제품의 정적 기계적 거동을 평가하고, 복소 전단 탄성률 G*의 평가를 포함하여 제품의 동적 기계적 거동도 평가할 것을 권고한다. 이러한 기계적 특성 평가에는 제품의 관련 이방성과 비선형성의 확인이 포함되어야 한다. 또한 제품의 파괴 특성을 확인하여야 한다. 분해성 지지체(scaffold) 구성 요소를 포함하는 제품은 파괴 특성을 시간의 함수로 평가하는 것이 중요하다. 구속 또는 비구속 압축, 압입(indentation) 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 기계적 시험 방법으로 제품의 기계적 특성을 측정할 수 있다.

Specifically, we recommend that you assess both the static mechanical behavior of the product by measuring the maximum recoverable compressive strain, the aggregate modulus (H_A), the shear modulus (μ), and permeability (κ) as well as the dynamic mechanical behavior of the product including an assessment of the complex shear modulus G*. These assessments of the mechanical properties should include a determination of any relevant anisotropies and nonlinearities in your product. In addition, you should determine the failure properties of your product. For products that contain a degradable scaffold component(s), it will be important to assess the failure properties as a function of time. Many mechanical testing methods may be used to measure the mechanical properties of your product, including, but not limited to, confined or unconfined compression and indentation.

제품에 적절한 기계적 시험 방법을 FDA와 협의하고, 시험 방법에 관한 추가 정보는 ASTM F2451-05(2010년 재승인)를 참조할 것을 권고한다.

We recommend that you consult with FDA to discuss the appropriate mechanical testing methodology for your product as well as refer to ASTM F2451-05 (reapproved 2010) for additional information regarding test methods.

임상시험용 제품에 대해 실시한 기계적 시험⁸ 중 임상시험용 제품의 안전성 또는 유효성 평가와 관련된 것은, 불리한 결과든 뒷받침하는 결과든 모두 완전한 보고서를 제공하여야 한다. 각 시험 보고서에는 다음 요소가 포함되어야 하며, 이에 국한될 필요는 없다.

You should provide complete reports of any mechanical testing conducted on the investigational product⁸, whether adverse or supportive, that is relevant to the evaluation of the safety or effectiveness of the investigational product. Each test report should include, but need not be limited to, the following elements:

각 시험의 완전한 보고서와 함께 모든 기계적 시험의 종합 요약도 제공하고, 연골 파괴 정도의 평가를 포함하여야 한다. 이는 인디아 잉크(India ink)로 염색한 뒤 육안으로 평가할 수 있다.

You should also provide a comprehensive summary of all mechanical testing in addition to complete reports for each test, and include an assessment of the degree of cartilage breakdown. This may be done visually after staining with India ink.

FDA는 일부 유형의 제품이 이식 시점에는 가해지는 하중을 완전히 견디지 못한다는 점을 알고 있다(예: 골막 덮개로 고정된 세포 제품, 또는 결국 세포가 자리 잡아 최종적으로 하중을 지지하는 조직을 형성하게 될 유연한 지지체). 이러한 제품은 적합한 동물 모델에서 성숙시킨 뒤 개별 시점마다 여러 기계적 특성을 특성분석하는 것이 적절하다. 먼저 하중을 받는 관절 안에서 제품이 제자리를 유지하는 능력(고정 또는 계면 강도 분석)을 평가하고, 이후에도 이 특성을 계속 평가하면서 새로 형성된 조직이 가해지는 하중을 지지하는 능력을 확인하기 위한 평가를 추가하여야 한다. 이러한 시험의 검체는 동물 모델에서 적출한 재생 조직이나 의뢰자가 타당성을 입증한 다른 적절한 검체일 수 있다.

We realize that some types of products are not capable of fully withstanding applied loads at the time of implantation (e.g., a cellular product held in place by a periosteal flap or a flexible scaffold that will eventually be populated by cells and ultimately form a load-bearing tissue). For these products, it would be appropriate to characterize various mechanical properties at discrete time points following maturation in a suitable animal model. You should initially assess the product’s ability to maintain its location within the loaded joint (analysis of fixation or interfacial strength), and subsequently continue to assess this characteristic while adding assessments of the newly-formed tissue aimed to determine its ability to bear applied loads. Samples for these tests may consist of explanted regenerated tissue from the animal model or other appropriate samples as justified by the sponsor.

제안한 임상 제품과 시험한 제품 사이에 차이가 있으면, 그 결과가 제안 제품의 상대적 안전성을 확립하는 데 어떻게 또는 왜 관련되는지 설명하여야 한다.

When there are differences between the proposed clinical product and the product tested, you should explain how or why the results are relevant in establishing the relative safety of the proposed product.

어떤 평가를 수행하든, 수복 또는 재생된 조직의 특성을 대조 조직(예: 수술하지 않은 대조 관절에서 채취한 연골)과 비교하여야 한다. 수복 조직의 특성이 정상 연골과 다를 수 있다는 점은 이해하지만, 이러한 차이가 제품의 생체내 및 임상적 거동과 관련이 없을 수 있는 이유를 기술하여야 한다.

Regardless of the evaluations which are performed, you should compare the properties of the repaired or regenerated tissue to control tissue (e.g., the cartilage collected from an unoperated control joint). While it is understood that the repair tissue might have properties that differ from those of normal cartilage, you should describe why these differences might not be relevant to the in vivo and clinical behavior of the product.

제품에 사용된 재료에 따라 FDA는 생체적합성 시험을 권고할 수 있다. ISO-10993에 따른 “Use of International Standard ISO-10993-1:2009, ‘Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing’”(참고문헌 7) 및/또는 ASTM F748-06 “Standard Practice for Selecting Generic Biological Test Methods for Materials and Devices”⁹가 생체적합성 시험 실시에 수용 가능한 접근 방법을 제공할 수 있다. IND 또는 IDE에는 수행한 시험, 사용한 구체적인 방법, 결과를 기술한 완전한 시험 보고서를 포함하여야 한다.

Depending on the material(s) used in the product, we may recommend biocompatibility testing. According to ISO-10993, “Use of International Standard ISO-10993-1:2009, ‘Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing’” (Ref. 7) and/or ASTM F748-06, “Standard Practice for Selecting Generic Biological Test Methods for Materials and Devices”⁹ may provide acceptable approaches for conducting biocompatibility testing. You should include in the IND or IDE a complete test report describing the tests performed, the specific methods utilized, and the results.

관절 연골 수복 또는 대체 제품의 임상시험은 해당하는 바에 따라 IDE 규정(중대한 위험 의료기기 시험에 대해 FDA 승인을 받도록 하는 요건 포함, 21 CFR Part 812) 또는 IND 규정(21 CFR Part 312)을 준수하고, 아울러 동의(informed consent) 규정(21 CFR Part 50), IRB 규정(21 CFR Part 56) 및 그 밖의 적용 규제 요건을 준수하여 실시하여야 한다.

Clinical studies of articular cartilage repair or replacement products must be conducted in compliance with the IDE regulations, which include requirements to obtain FDA approval for studies of significant risk devices (21 CFR Part 812) or the IND regulations (21 CFR Part 312), as appropriate, as well as with the regulations as to informed consent (21 CFR Part 50) and the regulations as to IRBs (21 CFR Part 56) and other applicable regulatory requirements.

일반적으로 임상시험용 무릎 연골 수복 또는 대체 제품의 임상 개발 프로그램은 초기 임상시험과 3상 또는 확증 임상시험¹⁰을 차례로 거쳐 진행하여야 한다. 임상시험의 수와 구체적인 설계 요건은 임상시험용 제품의 특성, 제품 투여 경로(예: 이식), 대상 집단의 특성, 제안 적응증 등 여러 요인에 따라 달라진다. 이 가이던스는 임상시험을 설계할 때 고려할 주요 특징의 대략적인 윤곽만 제시한다.

In general, the clinical development program for an investigational knee cartilage repair or replacement product should proceed through an orderly series of early phase and phase 3 or pivotal clinical studies¹⁰. The number of clinical studies as well as the specific design requirements is contingent upon multiple factors, including the characteristics of the investigational product, the route of product administration (e.g., implantation), the characteristics of the target population, and the proposed product indication. This guidance provides only a broad outline of the major features to consider in designing a clinical study.

임상 개발 초기에 실시하는 초기 임상시험은, 다른 특징에 더하여 다음 정보를 얻도록 설계하여야 한다.

You should design early phase clinical studies that are conducted early in clinical development to obtain, in addition to any other features, the following information:

3상 또는 확증 임상시험의 설계를 돕기 위해 초기 임상시험 자료를 종합적으로 평가하여야 한다. 초기 임상시험이 끝나면, 임상시험용 제품에 적용되는 3상 또는 확증 임상시험의 중요한 측면을 설명하는 임상 자료를 제공할 수 있어야 한다. 예를 들면 다음과 같다.

You should comprehensively evaluate early phase clinical study data to facilitate the design of phase 3 or pivotal studies. At the conclusion of early phase clinical studies, you should be able to provide clinical data explaining the important aspects of the phase 3 or pivotal clinical studies that apply to the investigational product, such as:

무릎 연골 수복 또는 대체 제품의 초기 임상시험에서 중요한 고려사항은 초기 결과의 해석을 최적화하기 위해 대조군을 사용할 수 있다는 점이다. 일반적으로 이러한 제품의 사용과 관련된 가장 중요한 임상 결과는 통증 완화와 무릎 기능 회복이며, FDA는 이러한 결과가 평가의 주관성 때문에 비뚤림(bias)에 매우 취약하다고 본다. 초기 임상시험에서 대조군을 사용하면, 시험의 성격상 통계적 평가가 3상 또는 확증 임상시험을 뒷받침할 만한 완건성이나 검정력을 갖추지 못하더라도 임상시험 결과의 해석을 크게 도울 수 있다(이 가이던스에서 다루는 제품의 임상시험 대조군에 관한 보다 일반적인 논의는 아래 이 문서 VII.B항 참조).

An important consideration for an early phase clinical study of knee cartilage repair or replacement products is the potential use of a control group(s) to optimize the interpretation of the early phase findings. In general, the most important clinical outcomes associated with use of these products are relief of pain and restoration of knee function, outcomes we believe are highly susceptible to bias due to assessment subjectivity. The use of control groups in early phase studies may greatly facilitate the interpretation of the clinical study findings, even if – because of the nature of the studies – the statistical assessments lack the robustness or power to support phase 3 or pivotal clinical studies (for a more general discussion of controls groups in clinical studies of the products described in this guidance see section VII.B. of this document below).

3상 또는 확증 임상시험은 가설 검정 자료를 얻도록 설계된다(즉, 일차 유효성 가설을 검정하고 그 가설을 뒷받침하는 충분한 자료와 그에 상응하는 안전성 자료를 제공한다). 임상시험용 제품의 특성에 따라서는, 안전성 우려 때문에 예상되는 일차 유효성 평가변수의 치료 효과만으로 추정한 것보다 더 큰 표본 크기가 필요할 수 있다. 따라서 3상 또는 확증 임상시험을 설계할 때 유효성과 안전성을 모두 고려할 것을 권고한다.

Phase 3 or pivotal clinical studies are designed to obtain hypothesis-testing data (i.e., to test a primary efficacy hypothesis and provide sufficient supportive data for that hypothesis as well as corresponding safety data). Depending upon the characteristics of the investigational product, safety concerns may require sample sizes larger than one might estimate based solely upon the projected primary efficacy endpoint treatment effect. Consequently, we recommend that you consider both efficacy and safety considerations in designing phase 3 or pivotal clinical studies.

일반적으로 3상 또는 확증 임상시험은 무작위배정 대조 설계를 사용한다. 가능하면 평가변수를 눈가림 방식으로 확인하는 이러한 시험 설계를 사용할 것을 권고한다(예: 시험대상자는 치료군을 알지 못하게 하고, 일차 평가변수는 완전한 눈가림 방식으로 평가하거나 시험 치료 배정을 알지 못하는 주요 평가변수 평가자가 평가하여야 한다). 다만 다른 3상 또는 확증 임상시험 설계도 고려할 수 있다.¹¹ 어떤 연골 수복 제품이든 3상 또는 확증 임상시험을 시작하기 전에, 그 시험 설계를 뒷받침하는 자료(자체 시험 및 관련 문헌)와 근거를 FDA에 제공하여야 한다.

Typically, phase 3 or pivotal clinical studies use a randomized, controlled design. Whenever possible, we recommend that you use such a study design with endpoints ascertained in a blinded manner (e.g., subjects are blinded to treatment group, primary endpoints should be assessed in either a completely blinded manner or with the use of major endpoint evaluators who are blinded to the study treatment assignments). However, alternative phase 3 or pivotal study designs may be considered.¹¹ You should provide FDA with data (from your studies and applicable literature) and a rationale to support your phase 3 or pivotal study design prior to initiation of a phase 3 or pivotal study for any cartilage repair product.

FDA는 현재 활성 동시 대조로 쓸 수 있는 치료(미세골절술 등)에 대해 축적된 임상 지식이 비열등성 시험 설계를 적용할 만큼 정밀하게 치료 효과 크기를 확립하지 못했다고 본다. 따라서 이러한 제품의 3상 또는 확증 임상시험은 우월성 시험으로 설계하고 검정력을 정하여야 한다고 본다.

We believe that the clinical knowledge base generated for current potential active concurrent controls (such as microfracture) has not established a treatment effect size with precision sufficient to employ a non-inferiority trial design. Therefore, we think that phase 3 or pivotal trials for these products should be designed and powered as superiority trials.

초기 임상시험과 3상 또는 확증 임상시험 모두의 설계에 중요한 고려사항을 아래 이 문서 VII.B항부터 G항까지에 정리하였다.

Listed below in sections VII.B through G of this document, are important considerations for the design of both early phase and phase 3 or pivotal clinical studies.

시험의 대조군 선택에는 여러 선택지가 있으며, 2001년 5월자 FDA 가이던스 “Guidance for Industry: E 10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials”(참고문헌 8)를 검토할 것을 권고한다. 이 가이던스는 생물의약품과 의약품을 대상으로 하지만, 무릎 관절 연골의 수복 또는 대체를 목적으로 하는 임상시험용 의료기기의 임상시험에도 관련될 수 있다고 FDA가 보는 개념을 담고 있다.

Multiple options exist for the choice of a study’s control group(s), and we recommend that you review the FDA guidance entitled, “Guidance for Industry: E 10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials” dated May 2001 (Ref. 8). This guidance, while intended for biological products and drugs, contains concepts we believe may also be relevant to the clinical study of an investigational device intended for the repair or replacement of knee articular cartilage.

일반적으로 대조군은 크게 동시 대조와 과거 대조로 나눌 수 있다. 지난 몇 년간 수술 기법과 손상된 무릎의 의학적 치료가 빠르게 발전한 점을 고려하면, 가장 유익한 임상 자료를 얻기 위해 일반적으로 동시 대조군을 사용하여야 한다. FDA는 무릎 연골 수복 또는 대체 제품의 3상 또는 확증 임상시험에 과거 대조는 충분하지 않다고 본다.

In general, control groups may be broadly classified as either concurrent or historical. Rapid advances in surgical techniques and the medical care of damaged knees over the past several years suggest that you should generally use a concurrent control group to obtain the most informative clinical data. We believe historical controls are insufficient for phase 3 or pivotal clinical studies of knee cartilage repair or replacement products.

가장 흔한 동시 대조군 유형은 위약 대조, 거짓 수술(sham surgery) 대조, 활성 비교 대조, 표준 치료 대조이다. 활성 비교 대조를 선택한다면, 해당 적응증의 표준 치료로 널리 인정되는 것을 사용할 것을 권고한다. 예를 들어 비교 대상은 해당 질환에 대해 승인되었거나 허가된 제품 또는 널리 인정되는 수술 절차일 수 있다. 비교 절차에는 적응증의 표준 치료에 따라 미세골절술, 변연절제술(debridement), 자가 골연골 이식술(예: 모자이크 성형술), 자가 연골세포 이식술, 자가 연골막 또는 골막 이식, 동종 골연골 이식이 포함될 수 있다. 선택한 비교 대상의 근거를 제공하여야 한다. 이 근거에는 수반되는 수술 절차의 범위와 재활의 기간·범위 면에서 시험 치료와 대조 치료의 비교 가능성이 포함되어야 한다.

The most common types of concurrent control groups include placebo controls, sham-surgery controls, active-comparator controls, or standard care controls. If you choose an active comparator control, we recommend that you use one that is well accepted as standard treatment for the indication. For example, the comparator may be an approved or licensed product or a well-accepted surgical procedure for the indicated condition. Comparator procedures may include the following: microfracture, debridement, osteochondral autograft transplantation (e.g., mosaicplasty), autologous chondrocyte implantation, autogenous perichondral or periosteal grafts, and osteochondral allografts, depending on the standard treatment for the indication. You should provide a rationale for the selected comparator(s). This rationale should include the comparability of the investigational and control treatments with respect to the extent of the surgical procedures involved as well as the duration and extent of rehabilitation.

한 시험에 둘 이상의 비교 시험군을 둘 수도 있다. 예를 들어 대조 시험에서 여러 임상시험용 제품 용량에 걸쳐 치료 효과를 비교하거나, 여러 대체 절차·제품 사이의 치료 효과를 비교할 수 있다.

A study could also include more than one comparator study arm. For example, a controlled study could compare treatment effects across a range of investigational product dosages or compare treatment effects among a group of alternative procedures/products.

대부분의 시험에서는, 대조군 집단의 병변이 깊이, 크기, 연골·뼈 손상 범위 면에서 시험군과 비슷하도록 무작위배정 대조를 사용할 것을 권고한다.

We recommend that, for most studies, randomized controls be used such that the control group populations have lesions that are similar to the experimental group in terms of depth, size, and extent of cartilage/bone damage.

시험 계획서의 선정 기준 안에 다음 시험대상자 선택 특성을 사전에 규정할 것을 권고한다.

We recommend you pre-specify the following subject selection characteristics within a study protocol’s eligibility criteria:

각 특성을 정의할 때는 가급적 널리 인정되는 평가 기법에 근거한 명확한 정의를 선택하여야 한다. 연골 병변의 크기와 범위로 시험대상자 적격성을 판단하는 수용 가능한 방법 하나는 International Knee Documentation Committee(IKDC) Knee Examination Form-2000에 기술된 International Cartilage Rating System(ICRS)을 사용하는 것이다.¹² 최솟값, 최댓값, 병변 깊이, 병변 크기, 이식할 제품 수를 선택한 과학적 근거를 시험 계획서나 보조 문서에 제공하여야 한다. 통증과 임상적 기능 같은 임상 변수로 시험대상자 적격성을 판단하려면, VII.D항에 기술된 것과 같은 확립되고 밸리데이션된 임상 측정 도구를 사용할 것을 권고한다.

In defining each of these characteristics, you should select unambiguous definitions, preferably based upon well-accepted evaluation techniques. One acceptable way for determining subject eligibility by size and extent of the cartilage lesion is through use of the International Cartilage Rating System (ICRS), as described in the International Knee Documentation Committee (IKDC) Knee Examination Form-2000.¹² You should provide a scientific rationale in your study protocol or supportive documents for selecting minimum values, maximal values, lesion depth, lesion size, and number of product(s) to be implanted. To determine subject eligibility by clinical parameters such as pain and clinical function, we recommend that you use an established, validated clinical measurement instrument such as those described in section VII.D.

임상시험에서 이 항에 기술된 평가변수를 평가할 것을 권고한다. 다만 이 평가변수의 적용 가능성은 임상시험용 제품의 특성과 투여 방법(예: 이식)에 따라 달라진다.

We recommend that clinical studies assess the endpoints described in this section. However, the applicability of these endpoints depends on the characteristics of the investigational product and its method of administration (e.g., implantation).

FDA는 통증과 신체 기능의 개선 같은 임상적으로 의미 있는 평가변수가 가장 설득력 있는 유효성 근거를 제공한다고 본다. 따라서 3상 또는 확증 임상시험의 일차 평가변수로 통증과 신체 기능의 변화를 정하여야 한다. 이 평가변수를 평가하는 데 쓸 수 있는 척도의 예는 다음과 같다.

We believe that clinically meaningful endpoints, such as improvement in pain and physical function, provide the most persuasive evidence of efficacy. Consequently, you should identify changes in pain and physical functioning as the primary endpoint for phase 3 or pivotal clinical studies. Examples of measures that may be used to assess these endpoints include the:

그러나 위의 밸리데이션된 단일 도구 중 어느 것도 관절 통증과 기능을 함께 측정하는 데 쓸 수 없다. 따라서 관절 통증과 기능의 측정에는 각각 별도의 밸리데이션된 도구가 권장된다(참고문헌 10). 공동 일차 평가변수(co-primary endpoint) 접근법을 사용한다면, 전체 제1종 오류를 보존하는 방식으로 두 평가변수 모두 통계적 성공을 충족하여야 한다.

However, none of the above single validated instruments can be used to measure both joint pain and function. Therefore, separate validated instruments are recommended for measurement of both joint pain and function (Ref. 10). If you use a co-primary endpoint approach, then statistical success should be met by both endpoints in a manner that preserves the overall type 1 error.

연구할 수 있는 이차 평가변수는 다음과 같다.

Secondary endpoints that may be studied include:

계획서에 어떤 MRI 기법과 영상 방향을 사용할지 명시하고, 영상은 최소 2명의 독립된(눈가림) 판독자가 판독하며 필요하면 판정을 위한 세 번째 판독자를 둘 것을 권고한다. 영상을 독립적으로 판독할 중앙 판독기관(core facility)도 고려할 수 있다. 계획서나 시험 보조 문서에는 이러한 영상의 검토 계획과 판독 결과가 상충할 때의 해결 계획을 사전에 명확히 기술하여야 한다.

We recommend that the protocol specify which MRI techniques and views will be taken, and that the images be interpreted by at least two independent (blinded) readers with a third available for adjudication, if necessary. A core facility to interpret images independently could also be considered. The protocol or study supportive documents should include a clear, prospectively stated description of the plan for review of these images, and plans for resolving conflicting readings.

임상시험 계획서와 보조 문서에는 임상시험용 제품의 이식에 사용할 절차를 자세히 기술하여야 한다(§§ 312.23(a)(6) 및 812.25(b)). 이 기술은 다기관 시험에서 특히 중요하다. FDA는 많은 수술 절차가 표준 수술 관행에 공통된 기법을 사용하며, 이러한 절차는 임상시험용 제품 이식 절차 기술에서 간략히 요약할 수 있음을 인정한다. 임상시험용 제품 이식에 고유한 절차는 자세히 기술하여야 한다.

The clinical protocol and supportive documents must provide a detailed description of the procedures to be used in implantation of the investigational product (§§ 312.23(a)(6) and 812.25(b)). This description is especially critical in multi-center studies. We acknowledge that many surgical procedures use techniques common to standard surgical practice and these procedures can be briefly summarized in the description of the investigational product implantation procedures. Any unique procedures for implantation of the investigational product should be described in detail.

수술 절차와 관련된 계획에 대해, 임상시험 계획서는 다음을 명시하고 자세히 제공하여야 한다.

For plans related to any surgical procedures, the clinical protocol should identify and provide details on the:

모든 임상시험용 제품에 대해 시판 전 승인 신청(PMA) 또는 생물의약품 허가신청(BLA)에 임상시험의 충분한 추적관찰 정보를 포함하여야 한다. 흡수·분해·재형성되는 임상시험용 제품의 경우, 시험대상자 추적관찰 기간은 생체내·시험관내 비임상 시험에서 얻은 정보와 기저 대상 임상 상태의 자연 경과에 근거하여 정하여야 한다. PMA 또는 BLA에는 최소 2년의 추적관찰 임상 정보(제품의 분해 프로파일에 따라 달라짐)를 제출할 것을 권고한다. 연장 추적관찰 기간의 자료는 제품 표시기재에 담을 정보의 중요한 구성 요소가 된다.

You should include sufficient follow-up information from your clinical study for all investigational products within a premarket approval application (PMA) or biologics license application (BLA). For investigational products which are resorbed, degraded, or remodeled, the study subject follow-up duration should be based on information gathered from in vivo and in vitro nonclinical studies, and the natural history of the underlying target clinical condition. We recommend a minimum of two-year follow-up clinical information (subject to the degradation profile of the product) be submitted with the PMA or BLA. Data from an extended follow-up period provides an important component of the information to be contained within product labeling.

따라서 최초 또는 초기 임상시험에 등록한 시험대상자는 3상 또는 확증 임상시험 기간 동안 또는 그 이상 계속 추적관찰하여 일부 장기 추적관찰 정보를 제공하여야 하며, 이는 시판 후 조사의 일부로 요구될 수 있고 최소 5년의 추적관찰이 필요하다.¹⁴

Therefore, the subjects enrolled in initial or early phase studies should continue to be followed during the period of phase 3 or pivotal studies or longer to provide some long-term follow-up information, which may be required as part of post-market surveillance, with a minimum of five years of follow-up.¹⁴

이 항은 시험책임자가 의뢰자에게 하는 이상사례(AE) 보고에 관한 것이다(§§ 312.64 및 812.150(a)(1)).¹⁵ 시험책임자가 의뢰자에게 AE를 보고할 때는 AE를 모든 수술에 일반적인 것, 무릎 수술(개방 대 관절경)과 관련된 것, 임상시험용 제품에 특이적인 것으로 층화하여야 한다. 일관된 보고를 보장하기 위해 알려진 또는 예상되는 AE의 정의나 설명을 증례기록서(CRF)에 포함할 것을 권고한다. 또한 임상시험용 제품과의 관련 여부와 관계없이 이후의 모든 수술적 중재를 보고하고 기록하여야 한다는 점을 계획서와 CRF에 명시하여야 한다.

This section concerns adverse experience (AE) reporting by the investigator(s) to the sponsor (§§ 312.64 and 812.150(a)(1)).¹⁵ When an investigator reports AEs to the sponsor, the investigator should stratify the AEs by those general to any surgery, those related to knee surgeries (open vs. arthroscopic), and those specific to the investigational product. We recommend that you incorporate definitions or descriptions of known or anticipated AEs into the case report forms (CRFs) to ensure uniform reporting. You should also state in the protocol and CRFs that all subsequent surgical intervention, investigational product-related or not, should be reported and recorded.

이 가이던스에서는 이후의 수술적 중재를 다음과 같이 정의한다.

For the purpose of this guidance, we define subsequent surgical interventions as follows: