이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 치료용 암 백신에 대해 임상시험계획(IND)을 제출하려는 의뢰자에게 이러한 제품의 임상시험에서 핵심적인 임상적 고려사항에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스는 1상과 2상 임상시험(통틀어 "초기 단계 임상시험"이라 한다) 및 3상 임상시험("후기 단계 임상시험"이라 한다)에 공통되는 고려사항과 함께, 치료용 암 백신 임상 개발의 특정 단계에만 해당하는 고려사항을 다룬다. 이 가이던스는 이후 품목허가를 위한 생물의약품 허가신청(BLA)을 뒷받침하고자 IND(미국 연방규정집 제21편(21 CFR) 312) 아래에서 실시하는 암 백신 임상시험의 설계에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스는 2009년 9월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

This guidance provides sponsors who wish to submit an Investigational New Drug application (IND) for a therapeutic cancer vaccine with recommendations on critical clinical considerations for investigational studies of these products. This guidance will discuss considerations common to phase 1 and phase 2 clinical trials (collectively referred to as “early phase clinical trials”) and phase 3 clinical trials (referred to as “late phase clinical trials”), as well as considerations that are unique to specific stages of clinical development of therapeutic cancer vaccines. This guidance provides recommendations for the design of clinical trials for cancer vaccines conducted under an IND (Title 21 Code of Federal Regulations (21 CFR) Part 312) to support a subsequent biologics license application (BLA) for marketing approval. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated September 2009.

이 가이던스에서 다루는 제품은 종양 항원에 대한 특이적 반응을 일으키도록 의도된 치료용 암 백신으로, 이미 암을 진단받은 환자의 치료를 위한 것이다. 이러한 제품은 생물의약품평가연구센터(CBER)가 규제하며, 이 문서 전체에서 "암 백신"이라 한다. 이러한 암 백신은 항원 특이적 숙주 면역반응을 생체내에서 유도하거나 증폭하여 치료 효과를 낸다. 이 가이던스는 감염병 예방·치료 적응증용 백신, 비특이적 면역반응을 유도하거나 증강하도록 의도된 제품, 해당 암의 병력이 없는 사람에서 암을 예방하거나 그 발생률을 낮추도록 의도된 제품에는 적용하지 않는다. 또한 이 가이던스는 T세포 또는 NK세포 제품처럼 종양을 직접 표적으로 삼아 치료 효과를 낼 수 있는 입양 면역치료제(adoptive immunotherapeutic products)에는 적용하지 않는다.

The products discussed in this guidance are therapeutic cancer vaccines intended to result in specific responses to a tumor antigen, and are intended for the treatment of patients with an existing diagnosis of cancer. These products are regulated by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) and are referred to as “cancer vaccines” throughout this document. These cancer vaccines mediate their therapeutic effect through in vivo induction or amplification of the antigen-specific host immune response. This guidance does not apply to vaccines for preventative and therapeutic infectious disease indications, to products intended to induce or augment a non-specific immune response, or to products intended to prevent, or decrease the incidence of cancer in individuals without a prior history of that cancer. Furthermore, this guidance does not apply to adoptive immunotherapeutic products which may mediate their therapeutic effect by targeting the tumor directly, such as T cell or NK cell products.

입양 면역치료제와 암 백신은 작용기전이 다르므로 이 가이던스는 그러한 제품의 개발에 적용되지 않는다.

Adoptive immunotherapeutic products and cancer vaccines have different mechanisms of action and therefore this guidance is not applicable to development of those products.

이 가이던스를 비롯한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 낱말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

대부분의 암 백신은 항원 특이적 T세포 반응, 특히 세포독성 T세포 반응을 유도하거나 기존의 항원 특이적 T세포 반응을 증폭하여 작용하는 것으로 여겨진다. 암 백신은 항원제시세포(APC)를 거쳐 면역계가 처리하는 종양 특이 항원에 대한 반응을 유도한다. 이 APC는 항원 결정기를 사람 백혈구 항원(HLA) 제한 방식으로 T세포에 제시하며, T세포는 그에 상응하는 항원 결정기를 발현하는 종양세포를 공격할 수 있다. T세포는 항체를 생산하는 B세포 반응을 도울 수도 있으며, 이는 경우에 따라 종양세포 사멸로 이어질 수 있다. 항원 제시와 처리, 림프구 활성화, 종양세포 사멸에 이르는 과정은 생체내에서 상당한 시간이 걸릴 것으로 예상된다.

The mechanism of action for most cancer vaccines is thought to be mediated through induction of an antigen-specific T cell response or amplifying a pre-existing antigen-specific T cell response, especially cytotoxic T cell responses. Cancer vaccines induce responses to tumor-specific antigens that are processed by the immune system through antigen-presenting cells (APCs). These APCs then present antigenic determinants in a Human Leukocyte Antigen (HLA)-restricted fashion to T cells which in turn can attack tumor cells that express cognate antigenic determinants. T cells can also provide help for B cell responses that produce antibodies, which in some cases could lead to tumor cell death. The course of antigen presentation and processing, activation of lymphocytes, and tumor cell killing, is expected to require a substantial time in vivo.

따라서 암 백신 개발은 암 치료용의 보다 전통적인 생물의약품이나 세포독성 약물의 개발과는 다른 임상시험 설계 고려사항을 낳을 수 있다.

Thus, development of a cancer vaccine can present different considerations for clinical trial design than development of a more traditional biological product or cytotoxic drug for the treatment of cancer.

FDA는 암 백신 제품 개발을 논의하는 여러 회의를 열거나 이에 참여하였다. 예를 들어 2007년 2월 8~9일 CBER는 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)와 함께 "Bringing Therapeutic Cancer Vaccines and Immunotherapies through Development to Licensure"라는 워크숍을 공동 주최하였다. FDA가 이해관계자에게서 받은 의견을 고려하여, 이 가이던스는 이후 품목허가를 위한 BLA를 뒷받침하고자 IND 아래에서 실시하는 암 백신 임상시험의 설계에 관한 권고를 제공한다.

FDA has held or participated in several meetings to discuss development of cancer vaccine products. For example, on February 8-9, 2007, CBER co-sponsored a workshop with the National Cancer Institute entitled, “Bringing Therapeutic Cancer Vaccines and Immunotherapies through Development to Licensure.” In consideration of the input FDA received from stakeholders, this guidance provides recommendations for the design of clinical trials for cancer vaccines conducted under an IND to support a subsequent BLA for marketing approval.

초기 단계 임상시험에서는 일반적으로 새로운 암 백신의 최적 용량과 투여 일정, 잠재적인 생물학적·임상적 활성, 안전성 프로파일을 정하기 위한 시험을 실시한다. 이와 달리 후기 단계 임상시험에서는 정해진 집단에서 유효성과 안전성을 입증하기 위한 시험을 실시한다. 후기 단계 시험의 결과는 BLA 제출을 뒷받침할 수 있다.

During the early phase clinical trials, studies for a new cancer vaccine are normally conducted to determine optimal dose and dosing schedule, potential biological and clinical activity, and safety profile. In contrast, during late phase clinical trials, studies are conducted to demonstrate efficacy and safety in a defined population. The results from late phase trials may potentially support a BLA submission.

초기 단계와 후기 단계 임상시험 모두에 관련된 임상적 고려사항은 다음과 같다.

Clinical considerations that are relevant to both early and late phase clinical trials include the following:

화학요법제의 일반적인 임상 개발 모델은 진행성 전이 질환과 여러 종양 유형을 가진 환자에게 처음 시험하여 최대 내약 용량(MTD)과 최적 일정을 정하고, 종양 축소(객관적 종양 반응)로 임상 활성을 평가하는 것이다. 따라서 전통적인 세포독성 치료의 임상시험에서는 MTD와, 임상시험용 치료 첫 8주 안에 나타나는 종양 축소를 통한 임상 활성을 짧은 관찰 기간으로 평가할 수 있다. 이후 개발에서는 일반적으로 대규모의, 대개 무작위배정 대조 상황에서 단일 종양 유형의 전이 상황을 대상으로 그 약물의 유효성과 안전성을 검토한다. 전이 질환 상황에서 유효성과 안전성이 입증되면, 같은 약물을 질병 부담이 최소이거나 잔존 질병의 증거가 없는 시험대상자에서 개발·시험할 수 있다(참고문헌 1, 2).

The conventional model for clinical development of a chemotherapeutic agent involves initial testing in patients with advanced metastatic diseases and different tumor types to determine the maximum tolerated dose (MTD) and optimal schedule as well as assessment of clinical activity through tumor shrinkage (objective tumor responses). Therefore, assessment of the MTD and clinical activity, through tumor shrinkage that is apparent within the first 8 weeks on investigational therapy, can be assessed with short observation periods in clinical trials of traditional cytotoxic therapy. Subsequent development then examines the agent in a metastatic setting of a single tumor type for efficacy and safety generally in a large, usually randomized and controlled setting. Once its efficacy and safety are demonstrated in the setting of metastatic disease, the same agent may then be developed and tested in subjects who have minimal burden of disease or no evidence of residual disease (Refs. 1 and 2).

이와 달리 암 백신의 활성·효과에 필요한 항종양 면역반응이 나타나기까지는 일반적으로 2~3개월이 걸린다.

In contrast, the time to development of an anti-tumor immune response needed for activity/effectiveness of a cancer vaccine generally requires 2-3 months.

또한 재발성 전이 질환 환자는 대개 암 치료를 위해 여러 치료(예: 세포독성 및/또는 면역억제성 화학요법·방사선요법)를 받은 적이 있다. 이러한 치료는 면역계에 해로울 수 있어 시험 중인 암 백신에 대한 반응 가능성을 떨어뜨린다. 이와 달리, 이 가이던스에서 논의하듯이 잔존 질병의 증거가 없거나 질병 부담이 최소인 환자에서 암 백신을 시험하면 암 백신이 검출 가능한 면역반응을 일으킬 시간을 충분히 확보할 수 있다. 그러나 유효성을 입증하려면 질병 재발의 증거가 나타나는지 시험대상자를 추적 관찰하여야 한다. 따라서 이 접근 방법의 단점은 임상 개발에 더 많은 환자와 시간이 필요할 수 있다는 것이다.

In addition, patients with relapsed or recurrent metastatic disease usually have received multiple treatments (e.g., cytotoxic and/or immunosuppressive chemo- and radio-therapies) for their cancer. These therapies may be detrimental to the immune system, minimizing the potential responsiveness to the cancer vaccine being tested. In contrast, testing cancer vaccines in patients with no evidence of residual disease or minimal burden of disease, as discussed in this guidance, may provide adequate time for the cancer vaccine to elicit a detectable immune response. However, demonstration of efficacy would require following the subjects for evidence of disease recurrence. Therefore, the disadvantage of this approach is that clinical development may require more patients and time.

그러므로 암 백신 개발자는 이러한 약물을 전이 질환 환자에서 시험할지, 잔존 질병의 증거가 없거나 질병 부담이 최소인 환자에서 시험할지 그 장단점을 따져 보아야 한다.

Consequently, developers of cancer vaccines need to weigh the advantages and disadvantages of testing these agents in patients with metastatic diseases versus patients with no evidence of residual disease or minimal burden of disease.

세포독성 약물은 대개 다양한 임상 병기의 여러 종양 유형이 섞인 집단을 대상으로 1상 임상시험에서 시험한다. 이러한 1상 시험의 주된 목표는 흔히 시험 약물의 MTD와 안전성 프로파일을 정하는 것이므로, 어떤 약물이 종양 유형에 따라 다른 효과를 낼 수 있다는 가능성은 이러한 시험에서 받아들여진다. 허용 가능한 독성을 보인 약물은 이후 비교적 균질한 환자 집단과 정해진 종양 유형을 대상으로 2상 임상시험에서 시험한다.

Cytotoxic agents are usually tested in phase 1 clinical trials in a population that includes a heterogeneous mix of tumor types at various clinical stages. The primary goal of these phase 1 studies is often to determine the MTD and the safety profile of the tested agents; therefore, the possibility that any given agent may have a different effect on different tumor types is accepted in these trials. Agents that are found to have an acceptable toxicity are then tested in phase 2 clinical trials with a relatively homogenous patient population and a defined tumor type.

초기 단계 시험에서 공통 항원을 가진 이질적인 환자 집단을 시험하는 것은 허용될 수 있으나, 이 접근 방법이 허가 목적으로 해석 가능한 유효성 증거를 제공할 가능성은 낮다. 또한 종양 유형과 병기가 서로 다른 환자를 암 백신의 초기 단계 시험에 등록하는 접근 방법에는 특유의 어려움이 있다. 질병의 임상 병기와 이전 치료의 차이는 암 백신에 대한 잠재적 반응에 영향을 줄 수 있다. 이는 자가 환자 재료로 만든 백신에서 특히 문제가 되는데, 환자와 종양 조직형이 저마다 달라 백신 제제도 서로 달라지기 때문이다. 그 결과 이질적인 환자 집단에서 얻은 시험 결과는 해석하기가 특히 어려울 수 있고, 시험의 목적을 달성하지 못할 수 있다. 따라서 초기 단계 시험에서 암 백신을 시험할 환자 집단을 선정할 때는 환자 집단의 이질성을 신중하게 고려하여야 한다.

Although it may be acceptable to test heterogeneous patient populations with a common antigen in early phase trials, this approach is unlikely to provide interpretable evidence of efficacy for the purposes of licensure. In addition, there are particular challenges with the approach of enrolling patients with heterogeneous tumor types and stages into early phase trials of cancer vaccines. Differences in the clinical stage of the disease and prior treatments can affect the potential response to the cancer vaccine. This is especially problematic with vaccines that are made from autologous patient materials, as each patient and tumor histology is different, resulting in different vaccine preparations. As a result, interpretation of trial results from a heterogeneous patient population can be especially challenging, and the objectives of the trials may not be achieved. Thus, in selecting the patient population for cancer vaccine testing in early phase trials, careful consideration should be given to the heterogeneity of the patient population.

제안된 작용기전이 특정 항원이나 다른 치료 표적과 관련된 경우, 개별 환자의 종양 조직에서 표적 항원 발현을 측정하는 분석법이나 방법을 개발하고 그 정보를 시험대상자 선정이나 반응 모니터링에 활용하는 것도 고려하여야 한다. 이러한 분석법은 일반적으로 의료기기·방사선보건센터(CDRH)가 규제한다. 따라서 암 백신의 표시기재에 분석법 사용을 포함하려는 암 백신 개발 의뢰자, 또는 특정 암 백신과 함께 쓰도록 분석법을 개발하려는 분석법 의뢰자는 관련 제품 심사 부서(CBER)와 관련 의료기기 심사 부서(CDRH) 모두와의 회의를 요청하여야 한다. 개발 과정 초기, 가능하면 IND 및/또는 임상시험용 의료기기 면제(IDE) 제출 전에 논의를 시작하면, 제품 개발을 통해 치료제와 분석법 짝의 안전성과 유효성을 입증하는 데이터를 얻는 데 도움이 될 수 있다.

When the proposed mechanism of action involves a specific antigen or other therapeutic target, consideration also should be given to developing an assay or mechanism to measure the target antigen expression in tumor tissues of individual patients and using that information in subject selection or response monitoring. These assays are generally regulated by the Center for Devices and Radiological Health (CDRH). Therefore, sponsors developing cancer vaccines who are considering including the use of an assay in the labeling of the cancer vaccine, or sponsors of such assays who are planning to develop the assay for use with a specific cancer vaccine should request a meeting with both the relevant product review office (CBER) and the relevant device review division (CDRH). Discussions begun early in the development process, ideally before submission of an IND and/or Investigational Device Exemption (IDE), may help ensure that product development provides data that establish the safety and effectiveness of the therapeutic product and assay pair.

이는 분석법의 사용이 치료제의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 것으로 드러나는 경우(동반진단이라 한다)에 특히 중요하다(참고문헌 3~5).

This is particularly important where use of the assay turns out to be necessary to the safe and effective use of the therapeutic product (referred to as companion diagnostics) (Refs. 3-5).

암 백신의 제안된 작용기전은 면역반응을 일으키거나 증폭하여 항종양 활성을 낸다는 것이다. FDA는 면역 모니터링을, 특히 초기 단계 임상시험에서는 주로 탐색적인 것으로 보며, 그 주된 목표는 제안된 약리 효과에 대한 원리 증명을 확립하고 투여한 항원의 면역원성을 보여 주는 것이다. 이를 위해 면역반응 모니터링은 다음과 같이 유용할 수 있다.

The proposed mechanism of action of cancer vaccines is that they mediate their anti-tumor activities by eliciting or amplifying an immune response. We consider immune monitoring as mainly exploratory, especially in early phase clinical trials, with the major goals of establishing proof-of-principle for the proposed pharmacological effect and showing immunogenicity of the administered antigens. To this end, monitoring of the immune response can be useful as follows:

임상적으로 효과적인 항종양 반응은 여러 구성 요소가 관여하는 과정이므로, 면역반응의 구성 요소를 확인하고 측정하려면 여러 모니터링 분석법이 필요할 수 있다. 항종양 반응의 가장 중요하고 관련성 높은 구성 요소로 여겨지는 면역반응을 측정하는 분석법을 개발하여야 한다. 가능하면 제안된 면역 매개 항종양 반응을 모니터링하기 위해 면역학적 분석법을 두 가지 이상 사용하여야 한다. 분석법 표준화에는 시험기관 간 면역반응의 일반적인 변동을 관리하기 위한 구체적인 변수가 포함되어야 한다. 분석 조건, 분석법의 민감도와 특이도, 관련된 시험관내 증폭 단계, 양성·음성 대조, 환자 검체의 양성·음성 판정 기준값(cutoff), 시험 결과에 사용할 통계 분석 방법 같은 분석법 변수는 임상시험 시작 전에 임상시험계획서에 명확히 기술하여야 한다.

A clinically effective anti-tumor response involves a multi-component process; therefore, multiple monitoring assays may be needed to identify and measure the components of the immune responses. Assays that measure the immune response(s) thought to be the most important and relevant components of the anti-tumor response should be developed. If possible, at least two immunological assays should be used in an attempt to monitor the proposed immunologically-mediated anti-tumor response. Assay standardization should include specific parameters to control for general variability in an immune response across study sites. The assay parameters, such as assay conditions, sensitivity and specificity of the assay, any in vitro amplification step involved, positive and negative controls, cutoff values for determining the positive and negative test results from patients’ specimens, and the statistical analytical methods to be used for the test results, should be clearly described in the clinical protocol prior to the initiation of the clinical trials.

특이 항원이 확인되지 않았거나 표적 항원에 특이적인 적절한 시약을 구할 수 없으면 특이 면역반응 분석법을 개발하기 어려울 수 있다. 항원 특이적 면역 모니터링 분석법을 확립할 수 없는 상황에서는 전체 종양세포나 종양세포 용해물에 대한 T세포 또는 항체 반응을 시험관내에서 분석하거나, 표준 항원에 대한 지연형 과민반응(DTH) 검사로 생체내에서 분석할 수 있다. 숙주 면역반응의 특이성을 확인하기 위해 DTH 분석에는 적절한 대조(공통 항원(예: 인플루엔자, 칸디다(Candida), 파상풍 톡소이드) 포함)를 넣어야 한다. 공통 항원을 쓸 수 없는 경우에도 T세포나 항체의 수준과 활성에 대한 전반적 측정값이 지닐 수 있는 가치를 CBER와 논의할 수 있다. FDA는 의뢰자가 가능한 한 일찍 CBER와 이러한 논의를 하도록 권장한다(참고문헌 3).

If the specific antigen has not been identified or appropriate reagents specific for target antigens are not available, then developing a specific immune response assay can be challenging. In situations where antigen-specific immune monitoring assays cannot be established, it may be possible to assay T cell or antibody responses to whole tumor cells or tumor cell lysates in vitro or in vivo by delayed type hypersensitivity (DTH) testing to standard antigens. To determine the specificity of host immune response, appropriate controls (including common antigens (e.g., influenza, Candida, tetanus toxoid)) should be included in the DTH assay. Even when common antigens are not available, the possible value of global measures of T cell or antibody levels and activity can be discussed with CBER. We encourage sponsors to have these discussions with CBER as early as possible (Ref. 3).

종양의 항원 소실을 평가하는 탐색적 시험은 면역반응을 모니터링하거나 면역치료에 대한 내성 기전을 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 항원 소실은 유효성을 나타내지 않을 수 있으므로 BLA에서 유효성의 1차 증거가 될 수 없다.

Exploratory studies that evaluate the elimination of antigens on tumors may be helpful in monitoring immune response or evaluating mechanisms of resistance to immunotherapies. However, elimination of antigens may not be indicative of efficacy and therefore cannot be the primary evidence of efficacy in a BLA.

FDA는 개념 증명과 작용기전의 과학적 이해를 위한 탐색적 바이오마커 개발을 지지한다. 그러나 유효성의 대리지표로서의 바이오마커 개발은 이 가이던스의 범위를 벗어난다.

FDA supports development of exploratory biomarkers for proof-of-concept and scientific understanding of mechanism of action. However, the development of biomarkers as surrogates for efficacy is beyond the scope of this guidance.

암 백신 제형에는 항원에 대한 특이 면역반응을 증강하거나 유도하기 위해 백신 항원과 함께 사용하는 면역증강제(adjuvant)가 들어 있을 수 있다. 백신-면역증강제 조합을 임상에서 투여하기 전에, 면역증강제 단독 및 임상시험용 백신-면역증강제 조합의 잠재적 독성을 필요에 따라 비임상시험에서 평가하여야 한다. 이러한 비임상시험의 설계는 계획된 임상 접종 요법과 투여 경로를 모사하여야 한다. 허가된 생물의약품에 이러한 면역증강제를 넣는 데 대한 일반 요건은 21 CFR 610.15에 기술되어 있다. 이 요건에는 제안된 면역증강제를 제품에 첨가해도 제품의 안전성이나 역가에 나쁜 영향을 주지 않는다는 증거의 제출이 포함된다(21 CFR 610.15(a)).

Cancer vaccine formulations may contain adjuvants used in conjunction with vaccine antigens to augment or direct the specific immune response to an antigen. Prior to clinical administration of the vaccine-adjuvant combination, the potential toxicity of the adjuvant alone, and of the investigational clinical vaccine-adjuvant combination, should be assessed in preclinical studies as appropriate. The design of these preclinical studies should mimic the planned clinical immunization regimen and route of administration. General requirements for inclusion of such adjuvants in licensed biological products are described in 21 CFR 610.15. These requirements include submission of evidence that adding the proposed adjuvant to a product does not adversely affect the safety or potency of the product (21 CFR 610.15(a)).

면역증강제 첨가의 가치를 뒷받침하는 정보는 가능하면 백신 개발 초기 단계에 제공하여야 하며, 여기에는 면역반응 증강이나 항원 절약 효과의 증거, 면역증강제 용량 선정을 뒷받침하는 데이터가 포함될 수 있다.

Information supporting the value of adding the adjuvant should be provided, preferably at an early stage of vaccine development, and may include evidence of enhanced immune response or antigen-sparing effects, and data supporting selection of the dose of the adjuvant.

독립적인 임상 활성을 가질 수 있는 제품(예: 사이토카인)을 백신 항원의 효과를 증강하는 면역증강제로 사용할 때는 시험 설계와 대조군을 FDA와 논의하여야 한다. 시험 설계 요건은 사례별로 검토한다.

When products which may have independent clinical activity (e.g., cytokines) are used as adjuvants to enhance the effects of vaccine antigens, the study design and control group(s) should be discussed with FDA. Study design requirements will be considered on a case-by-case basis.

암 백신 제형에는 여러 종양 특이 면역반응을 일으키고 종양의 잠재적 회피 기전을 저지하기 위해 여러 종양 관련 항원이 들어 있을 수 있다. 일반적으로 다항원 백신의 각 구성 성분을 개별적으로 안전성과 활성을 평가할 필요는 없을 수 있으며, 이는 사례별로 검토한다.

Cancer vaccine formulations may contain multiple tumor-associated antigens in order to generate multiple tumor-specific immunologic responses and potentially hinder potential tumor escape mechanisms. In general, each component of a multi-antigen vaccine may not need to be individually evaluated for safety and activity, this will be considered on a case-by-case basis.

종양학 진료에서는 환자에게 질병 진행이 나타나면 일반적으로 임상시험용 치료와 승인된 치료를 중단한다. 숙주(환자)가 암 백신에 대한 면역반응(즉, 종양 특이 면역반응)을 일으키거나 증폭하는 데 시간이 걸리므로, 백신은 시험대상자에서 지연된 효과를 보일 수 있다. 이 경우 백신이 효과를 낼 충분한 시간을 갖기 전에 임상적 진행이 일어날 수 있다. 따라서 무증상이거나, 더 진행하더라도 생명을 위협하는 합병증(예: 중추신경계(CNS) 전이, 뼈 전이로 인한 임박한 골절)으로 이어질 가능성이 낮은 임상적 진행은 암 백신 투여를 중단할 충분한 사유가 되지 않을 수 있다.

In oncologic practice, investigational and approved treatments are generally discontinued when patients experience disease progression. Because of the time required for the host (patient) to elicit or amplify an immune response to a cancer vaccine (i.e., tumor-specific immune response), the vaccine may have a delayed effect in the study subjects. In this situation, clinical progression may occur before the vaccine has had sufficient time to be effective. Therefore, clinical progression that is asymptomatic and/or is not likely to result in life-threatening complications with further progression (e.g., Central Nervous System (CNS) metastases or impending fractures from bony metastases) may not be sufficient reason for discontinuation of administration of a cancer vaccine.

이 상황에 대한 한 가지 접근 방법은 시험계획서에서 백신 접종을 계속할 임상적 질병 진행의 정도와 부위를 명확히 정하는 것이다. 다음은 의뢰자가 질병 진행의 증거가 있더라도 백신 접종을 계속하도록 계획서에 규정을 두는 것을 고려할 수 있는 임상 상황이다.

One potential approach to this situation would be for the study protocol to clearly define the extent and location of clinical disease progression for which continued vaccination will be continued. The following are potential clinical situations in which sponsors may wish to consider providing provisions in the protocol for continued vaccination despite evidence of disease progression:

시험대상자에게 제공하는 동의서에는 시험대상자에게 합리적으로 예견할 수 있는 위험이나 불편(21 CFR 50.25(a)(2))(예: 질병 진행이나 재발의 가능성)과 그 밖의 대체 치료 선택지를 기술하여야 한다.

The informed consent document provided to subjects must describe any reasonably foreseeable risks or discomforts to the subject (21 CFR 50.25(a)(2)) (e.g., the possibility of disease progression or recurrence) and other alternative treatment options.

면역치료 분야의 최근 발전 가운데 하나는 종양을 효과적으로 파괴하려면 여러 면역 기전이 협조적으로 작동해야 한다는 사실을 알게 된 것이다. 이러한 기전에는 항원제시세포의 활성 증강, 효과 T세포의 활성화, 억제 T세포의 제거 등이 있으며 이에 한정되지 않는다. 암 백신의 최종 치료 효과는 다른 세포독성 또는 면역조절 치료에 의해 약해지거나 강해질 수 있다. 따라서 다른 치료의 이러한 세포독성 또는 면역조절 효과를 전체 제품 개발 계획, 특히 임상시험 설계에서 고려하여야 한다. 병용 치료(예: 화학요법, 생물요법, 방사선요법, 레이저 치료)를 사용하는 근거를 제시하여야 하며, 여기에는 병용 치료의 작용 방식, 용량과 일정, 병용 치료와 백신의 부정적·긍정적 상호작용 가능성이 포함된다.

One of the recent advances in the immunotherapy field is the realization that effective destruction of a tumor involves multiple coordinated immune mechanisms. These mechanisms include, but are not limited to, enhancement of the activities of antigen presenting cells, activation of effector T cells, and removal of suppressor T cells. The ultimate therapeutic effect of cancer vaccines may be diminished or enhanced by other cytotoxic or immunomodulatory treatments. Therefore, such cytotoxic or immunomodulatory effects of other treatments should be considered in the overall product development plan and specifically in the clinical trial design. Justification should be provided for the use of concomitant therapy (e.g., chemotherapy, biotherapy, radiotherapy, laser therapy), including the mode of action, dose and schedule of the concomitant therapy, and potential for negative or positive interactions of the concomitant therapy with the vaccine.

표준 치료가 있는 경우, 암 백신의 안전성과 잠재적 생물학적 활성 평가를 최적화하도록 암 백신 투여 일정에 대한 이러한 치료의 시기와 순서를 고려하여야 한다. 암 백신과 표준 치료(세포독성 화학요법 등)의 시기와 순서에 관한 여러 선택지를 비임상에서 탐색하면 임상 개발의 방향을 잡는 데 도움이 될 수 있다. 표준 치료가 암 백신의 생물학적 활성을 검출하는 시험의 능력에 미치는 영향을 최소화하도록 적격성 기준과 층화 요인을 포함한 시험 설계 세부사항을 신중하게 고려하여야 한다.

When standard therapies are available, consideration should be given to the timing and sequencing of these therapies, relative to the schedule of cancer vaccine administration, to optimize the evaluation of the safety and potential biological activities of the cancer vaccine. Preclinical exploration of the different options of timing and sequencing of cancer vaccine and standard therapy (such as cytotoxic chemotherapy) can help guide clinical development. Trial design details, including eligibility criteria and stratification factors, should be carefully considered in order to minimize the impact of standard therapies on the study’s ability to detect the cancer vaccine’s biological activity.

경우에 따라 다른 치료의 사용이 복합제품(21 CFR 3.2(e))에 해당할 수 있다. 잠재적 복합제품 개발이 갖는 의미는 제품 개발 초기 단계에 FDA와 논의하여 특정 제품·복합제품에 맞춘 권고를 받아야 한다.

In certain instances, the use of other therapies may constitute a combination product (21 CFR 3.2(e)). The implications of development of a potential combination product should be discussed with FDA during the early stages of product development to obtain recommendations that are tailored to a specific product/combination product.

암 백신에 대한 효과적인 반응이 유도되면 이후의 세포독성, 표적 또는 그 밖의 암 치료의 유효성에 영향을 줄 수 있다. 따라서 후속 치료의 종류와 기간을 기록하여야 한다.

Induction of an effective response to a cancer vaccine may affect the efficacy of subsequent cytotoxic, targeted or other cancer therapy. Therefore, the nature and duration of subsequent therapies should be documented.

암 백신 초기 단계 임상시험의 주된 목표는 제품의 안전성을 평가하고, 제품의 최적 용량과 투여 일정을 정하며, 이후 제품 개발의 방향을 잡을 과학적 데이터를 얻기 위해 잠재적 생물학적 활성을 확인하고 연구하는 것이다.

The primary goals of the early phase clinical trials of a cancer vaccine are to: assess the safety of the product; determine the optimal dose and dosing schedule for the product; and identify and study the potential biological activities to provide scientific data to guide further product development.

암 백신 첫 임상시험의 시작 용량과 이후 용량 증량 방식, 투여 일정의 선택은 비임상시험 및/또는 이전 사람 투여 경험에서 얻은 데이터로 뒷받침되어야 한다.

The selection of the starting dose and the subsequent dose escalation scheme, as well as the dosing schedule, for initial clinical trials of a cancer vaccine should be supported by data generated from the preclinical studies and/or prior human experience.

가능하면 제안된 임상시험의 근거를 제공하기 위해 비임상 시험관내·생체내 개념 증명(POC) 시험을 실시하는 것이 권장된다. 이러한 시험은 암 백신의 독성을 특성분석하도록 적절히 설계한 비임상시험과 함께 임상 용량과 초기 임상 투여 일정의 근거가 되어야 한다. 비임상 독성시험에 쓰는 용량 수준은 비임상 POC 시험에서 생물학적 활성을 보인 용량 수준에 근거하여야 한다. 이러한 비임상시험의 목적은 관련 생물학적·생리학적 변수(예: 체중, 항원 발현, 임상병리, 병리)를 고려한 뒤 임상 투여 개시의 근거가 될 수 있는 용량 수준(해당하는 경우 무독성량 등)을 찾는 것이다.

When feasible, preclinical in vitro and in vivo proof-of-concept (POC) studies are recommended to provide the rationale for the proposed clinical trial. These studies, in conjunction with appropriately designed preclinical studies characterizing the toxicology of the cancer vaccine, should guide the clinical doses and initial clinical dosing schedule. The dose levels used in the preclinical toxicology studies should be based on dose levels that showed biological activity in preclinical POC studies. The objective of these preclinical studies is to identify a dose level, such as a no-observed-adverse-effect-level, if applicable, that can guide initiation of clinical dosing, after consideration of relevant biological or physiological parameters (e.g., body weights, antigen expression, clinical pathology, pathology).

백신 관련 잠재적 독성은 정상 조직에 표적 항원이 있거나, 백신의 펩타이드와 비슷한 펩타이드 서열을 지닌 무관한 단백질이 정상 조직에 있는 것과 관련될 수 있으므로, 정상 사람 조직에 표적 항원이 있는지 확인하여야 한다. 펩타이드 백신은 백신 관련 잠재적 독성 예측을 돕기 위해 서열 상동성 검색을 실시하여야 한다.

Since potential vaccine-related toxicities may be related to the presence of the target antigen in normal tissues, or to the presence of an unrelated protein in normal tissues that may contain a peptide sequence similar to a peptide in the vaccine, the presence of target antigen in normal human tissues should be determined. For peptide vaccines, sequence homology searches should be conducted to assist in prediction of potential vaccine-related toxicities.

비임상시험에서 암 백신 제품의 면역반응 동태를 평가하면 백신의 잠재적 생체내 활성과 안전성 프로파일을 파악하고, 사람에서의 용량 선정과 후속 접종 시기를 정하는 데에도 도움이 될 수 있다.

Assessment of the kinetics of the immune response of the cancer vaccine product in preclinical studies may also provide insight into the potential in vivo activity and safety profile of the vaccine, and help guide dose selection and the timing of subsequent vaccinations in humans.

일반적으로 이러한 백신 제품의 예상 작용기전과 면역반응 활성의 종간 차이 때문에, 동물의 안전 용량에서 사람의 잠재적 안전 시작 용량을 외삽할 수 있는 미리 정해진 환산계수는 없다. 의뢰자는 제안한 임상 시작 용량, 용량 증량 방식, 투여 일정을 정하는 데 사용한 외삽 방식의 근거를 뒷받침하는 과학적 데이터와 함께 제출하여야 한다.

In general, due to the predicted mechanism(s) of action of these vaccine products, as well as species-specific variation in immune response activity, there is no predefined conversion factor to enable extrapolation from a safe dose in animals to a potentially safe starting dose in humans. The sponsor should submit justification, with supporting scientific data, for the extrapolation modality used to determine the proposed clinical starting dose, dose escalation scheme, and dosing schedule.

특정 암 백신이 이전에 사람에게 투여된 적이 있는 약물 계열에 속하면 안전성과 활성 데이터가 이미 상당히 축적되어 있을 수 있다. 이 경우 이용 가능한 임상 데이터의 관련성에 따라 시작 용량과 투여 일정을 뒷받침하기 위한 추가 비임상시험이 필요하지 않을 수 있다. 의뢰자는 제안된 시험에서 암 백신의 안전성을 뒷받침하기 위해 활성과 안전성 프로파일에 관한 기존 임상 데이터를 포함한 포괄적인 정보를 IND에 제공하여야 한다.

When a particular cancer vaccine belongs to a class of agents that has been previously administered to humans, a body of safety and activity data may already exist. In such situations, depending on the relevance of the available clinical data, additional preclinical studies may not be needed to support the starting dose and dosing schedule. The sponsor should provide comprehensive information in the IND, including existing clinical data regarding the activity and safety profile, to support the safety of the cancer vaccine in the proposed trial.

의뢰자는 장기 면역원성과 그 임상 결과와의 상관관계를 평가하기 위해 추가 접종(booster)과 유지 요법을 탐색할 수 있다. 이러한 요법을 평가하기 위한 비임상시험의 실시가 권장되며, 이후 임상시험은 이러한 요법의 안전성과 유효성을 뒷받침하도록 설계하여야 한다.

Sponsors may wish to explore vaccination boosters and maintenance therapy to evaluate long-term immunogenicity and its correlation with clinical outcomes. The conduct of preclinical studies to evaluate such regimens is recommended, and subsequent clinical studies should be designed to support the safety and effectiveness of such regimens.

항암제 개발에서 전통적인 표준 용량 증량 일정은 이른바 "3 + 3 설계"를 사용하여, 시험대상자의 17%를 넘는 비율에서 치료 제한 독성을 일으키는 2상 임상시험 용량이 선택되지 않도록 한다. 이는 선택지가 제한된 생명을 위협하는 질환 환자의 외래 치료제로서 허용 가능하다고 여겨지는 기준이다. "3 + 3 설계"에서는 처음에 환자 3명을 해당 용량 코호트에 등록한다. 이 시험대상자 중 누구에게서도 DLT가 관찰되지 않으면 다음 상위 용량 코호트에 시험대상자를 추가로 등록하여 시험을 진행한다. 특정 용량에서 시험대상자 1명에게 DLT가 나타나면 같은 용량 코호트에 시험대상자 3명을 추가로 등록한다. 특정 용량 코호트에서 시험대상자 6명 중 1명을 넘게 DLT가 나타나면 MTD를 넘은 것으로 보고 더 이상 용량을 증량하지 않는다.

The traditional standard dose escalation schedule in the development of cancer therapeutics uses the so-called “3 + 3 design” to avoid selection of a phase 2 clinical trial dose that causes a treatment-limiting toxicity in more than 17% of subjects, a standard considered acceptable as an outpatient therapeutic for patients with limited options and life-threatening diseases. In a “3 + 3 design,” three patients are initially enrolled into a given dose cohort. If there is no DLT observed in any of these subjects, the trial proceeds to enroll additional subjects into the next higher dose cohort. If one subject develops a DLT at a specific dose, an additional three subjects are enrolled into that same dose cohort. Development of DLTs in more than 1 of 6 subjects in a specific dose cohort suggests that the MTD has been exceeded, and further dose escalation is not pursued.

많은 암 백신 시험이 "3 + 3 설계"를 사용하였는데, 그 결과 매우 드문 경우를 제외하면 암 백신의 MTD를 확인하지 못할 수 있음이 드러났다. 이러한 시험에서는 용량-독성 곡선이 매우 평탄하여 투여할 수 있는 최고 용량이 독성이 아니라 제조나 해부학적 문제로 제한될 수 있다. 따라서 이 "3 + 3 설계"는 암 백신 초기 단계 시험에서 정보를 얻는 데 가장 적합한 접근 방법이 아닐 수 있으므로 다른 시험 설계를 고려하여야 한다.

Many cancer vaccine trials have used the “3 + 3 design,” and the results show that, except in very rare situations, an MTD for a cancer vaccine may not be identified. In these trials, the dose-toxicity curve may be so flat that the highest dose that can be administered is limited by manufacturing or anatomic issues rather than toxicity. Therefore, this “3 + 3 design” may not be the most suitable approach to gathering information from early phase trials of cancer vaccines, and alternative trial designs should be considered.

일부 암 백신 계열은 안전성 프로파일이 비교적 양호하므로, 표준 "3 + 3 설계" 대신 가속 적정(accelerated titration)이나 연속 재평가(continuous reassessment) 같은 다른 용량 증량 접근 방법을 고려할 수 있다. 이러한 설계를 사용할 때는 계획서에 투여 평가변수에 대한 허용 가능한 변수를 (데이터로 뒷받침하여) 기술하여야 한다. 어떤 용량 증량 접근 방법을 선택하든, 시험계획서에는 DLT, 시험대상자의 "치료 중단" 기준, 시험대상자의 안전을 보장할 시험 중지 규칙을 명확히 정하여야 한다. DLT가 예상되지 않거나 나타나지 않을 때는 면역반응 같은 다른 결과의 최적화가 후속 시험의 용량을 정하는 데 유용할 수 있다.

Given the relatively acceptable safety profile of some classes of cancer vaccines, alternative dose-escalation approaches, such as accelerated titration or continuous reassessment, may be considered instead of the standard “3 + 3 design”. When using such designs, the protocol should describe acceptable parameters for the dosing endpoint (supported by data). Irrespective of which dose-escalation approach is chosen, the study protocol should clearly define DLTs, the subject “off-treatment” criteria, and the study stopping rules that will ensure subject safety. When no DLT is expected or achieved, optimization of other outcomes, such as the immune response, can be useful to identify doses for subsequent studies.

암 백신을 다른 치료제나 의료기기와 병용하여 시험하거나, 침습적 시술로 투여하거나, 안전성 우려가 큰 해부학적 부위에 투여할 때는 백신 또는 병용의 안전성 프로파일을 확인하기 위해 표준 용량 증량 접근 방법이 필요할 수 있다.

When cancer vaccines are tested in combination with other therapeutic agents or devices, or administered through invasive procedures, or to anatomic sites that carry a significant safety concern, a standard dose-escalation approach may be indicated to determine the safety profile of the vaccine or combination.

FDA는 IND 의뢰자가 POC 데이터를 제공하고, 용량과 투여 일정을 최적화하며, 해당 적응증에 현재 이용 가능한 치료와 비교한 새 약물의 활성을 자세히 이해할 수 있도록 초기 단계 임상시험을 신중하게 설계할 것을 권고한다. 이러한 초기 단계 데이터는 유효성을 확립하고 안전성을 확인하도록 설계한 무작위배정 후기 단계 임상시험으로 넘어가기 전에 확보되어 있어야 한다.

FDA recommends that IND sponsors take care to design early phase clinical trials that provide POC data, optimize the dose and dosing schedule, and provide a detailed understanding of the activity of the new agent relative to therapies currently available for the purported indication. This early phase data should be available prior to the transition to randomized late phase clinical trials that are designed to establish efficacy and confirm safety.

2상 임상시험을 설계할 때는 단일군 2상 시험과 무작위배정 2상 시험의 장단점을 고려하여야 한다. 단일군 시험의 결과는 여러 이유로 임상시험용 약물의 사건 발생까지 시간(time-to-event) 치료 효과를 과대평가할 수 있다. 또한 단일군 상황에서 사건 발생까지 시간 평가변수는 과거 대조에 의존할 수밖에 없으므로, 그 과거 집단을 정할 때의 선택 편향과 시간에 따른 표준 치료 변화에 의한 교란을 받는다.

When designing a phase 2 clinical trial, the advantages and disadvantages of single-arm versus randomized phase 2 trials should be considered. Results from single-arm studies may overestimate the time-to-event treatment effects of the investigational agent for various reasons. In addition, time-to-event endpoints in the single-arm setting must rely on historical controls and are therefore subject to selection bias in identification of that historical population, and confounding by the change in the standard of care over time.

단일군 시험은 세포독성 약물의 종양 축소를 입증하는 데 사용될 수 있고 실제로 흔히 사용되지만, 제품이 종양 축소를 일으킬 것으로 기대되지 않을 수 있는 암 백신인 경우에는 이러한 치료 활성의 증거를 얻기가 더 어렵다. 따라서 작용기전 때문에 암 백신의 단일군 시험은, 면역학적 효과를 더 잘 특성분석하고 추정할 수는 있더라도, 이후 제품 개발의 방향을 잡을 신뢰할 만한 항종양 활성 데이터를 제공하지 못할 수 있다.

Single-arm studies can be, and often are, used to demonstrate tumor shrinkage by cytotoxic agents; however, such evidence of therapeutic activity is more difficult to obtain in situations where the product is a cancer vaccine that may not be expected to cause tumor shrinkage. Therefore, due to their mechanism of action, single-arm studies of cancer vaccines may not provide reliable anti-tumor activity data to guide subsequent product development, although such studies may better characterize and estimate immunologic effects.

무작위배정 2상 시험은 표본 크기가 제한적이어서 대개 임상시험용 약물의 치료 효과를 결정적으로 입증할 통계적 검정력이 부족하고, 치료 효과를 일반 환자 집단으로 일반화하기에는 환자 경험이 더 제한적이다. 그러나 이러한 무작위배정 2상 시험은 후기 단계 확증 시험의 설계에 필요한 더 신뢰할 만한 데이터를 제공하고(예: 적절한 표본 크기를 정하고 치료 효과를 추정하는 데 도움), 면역관용 유도를 포함한 잠재적 부정적 효과도 고려할 수 있게 한다.

Randomized phase 2 trials, due to their limited sample sizes, typically lack the statistical power for conclusive demonstration of the treatment effect of the investigational agent and provide a more limited patient experience for generalization of treatment effects to the general patient population. However, such randomized phase 2 trials can provide more reliable data to guide the design of the later phase confirmatory trials (e.g., help to determine the appropriate sample size and estimate treatment effect) and take into account potential negative effects, including tolerance induction.

초기 단계 임상시험은 안전성을 평가하고, 용량과 투여 일정을 최적화하며, 약물의 생물학적 활성에 대한 증거를 제공한다. 후기 단계 시험은 유효성과 안전성에 관한 추가 정보를 수집하기 위한 것이다. FDA는 의뢰자가 초기 단계 임상시험을 바탕으로 생물학적으로 가장 효과적인 용량과 일정을 사용하여 후기 단계 시험을 시작하도록 권장한다. 다음 항에서는 암 백신을 평가하는 임상시험의 평가변수 선택을 다룬다. 의뢰자는 평가변수 선택을 포함한 후기 단계 임상시험 설계를 논의하기 위해 FDA와 회의할 것이 권장된다(참고문헌 6).

Early phase clinical trials evaluate safety, optimize the dose and dosing schedule, and provide evidence of biological drug activity. Later phase studies are intended to gather additional information about effectiveness and safety. FDA encourages sponsors to initiate late phase trials using the most biologically effective dose and schedule based on early phase clinical studies. The following sections discuss endpoint selection for clinical trials to evaluate cancer vaccines. Sponsors are encouraged to meet with FDA to discuss a late phase clinical trial design, including endpoint selection (Ref. 6).

후기 단계 임상시험 설계에서는 초기 단계 임상시험의 안전성 데이터를 고려하여야 한다. 3상 임상시험으로 넘어가기 전에 제품이 적절한 안전성 프로파일을 갖추는 것이 중요하다. 의뢰자는 2상 종료 회의 같은 회의에서 CBER와 안전성 문제를 논의할 것이 권장된다(참고문헌 3). 초기 단계 임상시험에서 안전성 문제가 확인되면, 3상 임상시험 동안 적절한 시험대상자 모니터링을 포함하여 이러한 문제를 신중하게 평가하여야 한다. 예를 들어 암 백신에서 자가면역 현상은 쇠약을 일으킬 수 있는 부작용이 될 수 있어 시험 진행 중과 장기 추적 관찰에서 모니터링이 필요할 것이다. 추적 관찰 기간은 질병의 자연 경과와 제품 특성을 포함한 여러 요인에 따라 달라진다.

Late phase clinical trial design should consider the safety data from early phase clinical trials. It is important that a product have an adequate safety profile before moving forward to phase 3 clinical trials. Sponsors are encouraged to discuss safety issues with CBER at meetings such as end-of-phase 2 meetings (Ref. 3). If safety issues are identified in the early phase clinical trials, these issues need to be evaluated carefully during phase 3 clinical trials, including appropriate subject monitoring. For example, for cancer vaccines, autoimmune phenomena may represent a potentially debilitating side effect that will need monitoring during the progress of the trial and in long-term follow-up. The length of follow-up will depend on a number of factors, including natural history of the disease and product characteristics.

유전자치료제 시험은 2006년 11월자 FDA 가이던스 "Guidance for Industry: Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events"를 참조한다(참고문헌 7).

For gene therapy studies, please see the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects for Delayed Adverse Events,” dated November 2006 (Ref. 7).

후기 단계 시험 설계에서 가장 중요한 측면 가운데 하나는 임상적으로 의미 있는 평가변수를 선택하는 것이다. 입증 가능한 임상적 유익성은 암의 유형과 질병 상태에 따라 다르다. 의약품 승인을 뒷받침한 임상적 유익성에는 중요한 임상 결과(예: 생존 기간 연장, 증상 개선)뿐 아니라 확립된 대리 평가변수에 대한 효과도 포함되었다.

One of the most important aspects of designing a late phase trial is to choose a clinically meaningful endpoint. Demonstrable clinical benefits vary with cancer type and status of disease. Clinical benefits that have supported drug approval have included important clinical outcomes (e.g., increased survival, symptomatic improvement) but also have included effects on established surrogate endpoints.

2007년 5월자 FDA 가이던스 "Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics"(참고문헌 2), 1998년 5월자 "Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products"(참고문헌 8), 2009년 12월자 "Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims"(참고문헌 9)의 권고를 고려하는 것이 설계와 평가변수 선택 모두에 특히 유용할 수 있다.

Consideration of the recommendations in the FDA guidances entitled “Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics,” dated May 2007 (Ref. 2), “Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products,” dated May 1998 (Ref. 8), and “Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims,” dated December 2009 (Ref. 9), may be particularly useful for both design and endpoint selection.

2007년 5월 가이던스 III.B항에서 논의한 종양 평가에 근거한 평가변수는 암 백신의 후기 단계 임상시험에 적절한 평가변수가 아닐 수 있다.

Endpoints based on tumor assessments, as discussed in section III.B of the May 2007 guidance, may not be appropriate endpoints for a late phase clinical trial for a cancer vaccine.

암 백신의 전반적인 임상 효과는 현재 이용 가능한 치료 선택지에 비추어 평가하여야 한다. FDA는 선택한 평가변수에 대한 암 백신의 치료 효과를 입증하기 위해 우월성 시험 설계를 사용할 것을 권고한다.

The overall clinical effect of a cancer vaccine should be evaluated in the context of the currently available therapeutic options. FDA recommends use of a superiority trial design to demonstrate a cancer vaccine’s treatment effect on a chosen endpoint.

일부 임상 상황에서는 이용 가능한 치료의 효과 크기가 잘 확립되어 있을 수 있다. 이러한 제한된 상황에서는 비열등성(NI) 시험 설계와 분석을 고려할 수 있다. 그러나 NI 시험의 설계는 복잡하므로, 의뢰자는 FDA와 일찍 상의하고 2010년 3월자 FDA 초안 가이던스 "Guidance for Industry: Non-Inferiority Clinical Trials"²(참고문헌 10)의 권고를 신중하게 고려하여야 한다.

In certain clinical settings, the effect size of the available therapy(ies) may be well established. In these limited situations, a noninferiority (NI) trial design and analysis may be considered. However, the design of a NI trial is complex; therefore, sponsors should include early consultation with the FDA and careful consideration of the recommendations in the FDA draft guidance entitled “Guidance for Industry: Non-Inferiority Clinical Trials,²” dated March 2010 (Ref. 10).

적응형 시험 설계는 사례별로 검토한다. 의뢰자는 2010년 2월자 FDA 초안 가이던스 "Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics"³(참고문헌 11)의 권고를 고려하여야 한다.

Adaptive trial designs will be considered on a case-by-case basis. Sponsors should consider the recommendations in the FDA draft guidance entitled “Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics³,” dated February 2010 (Ref. 11).

후속 치료의 불균형은 시험 결과의 해석을 교란할 수 있으며, 1차 평가변수가 전체 생존(overall survival)일 때 특히 그렇다. 따라서 시험에서는 후속 치료의 종류와 기간을 기록하고, 적절한 민감도 분석을 미리 정해 두어야 한다.

Imbalances in subsequent therapies may confound the interpretation of study results, particularly when the primary endpoint is overall survival. Therefore, the study should document the nature and duration of subsequent therapies, and appropriate sensitivity analyses should be pre-specified.

시험 실시 과정에서 생겨 시험 결과 분석을 교란할 수 있는 편향을 피하기 위해, 암 백신 시험에는 활성 대조약이나 위약 중 하나로 적절한 대조를 두어야 한다. 위약을 사용하는 시험은 신중하게 검토하고 계획하여야 한다. 안전성과 유효성이 입증된 이용 가능한 치료를 제공하지 않는 것은 비윤리적일 수 있다.

To avoid the biases that can be introduced in the conduct of the trial and which confound the analyses of the trial results, cancer vaccine trials should have appropriate controls, either an active comparator or placebo. Studies involving a placebo should be carefully considered and planned. Withholding an available therapy with proven safety and efficacy may be unethical.

시험대상자, 시험자, 평가자의 눈가림은 시험 결과의 편향 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 암 백신이나 함께 투여하는 면역자극제는 반응을 일으켜 백신을 투여받은 시험대상자를 쉽게 알아볼 수 있게 만들 수 있다. 치료 배정의 눈가림을 유지하려면 시험약 투여, 투여 후 시험대상자 관리, 평가변수 평가에 각각 별도의 인력을 두어야 할 수 있다.

Blinding of subjects, investigators, and evaluators may be helpful to decrease the risk of bias in the study results. However, either cancer vaccines or co-administered immune stimulatory agents can cause reactions that make the subjects treated with the vaccine easily identifiable. To maintain blinding of treatment assignment, the study may need to provide separate personnel for each of the following: study agent administration; post-administration subject care; and endpoint assessment.

암 백신은 면역학적 작용기전 때문에 투여 후 면역을 유도하기까지 상당한 시간이 걸릴 수 있다. 따라서 암 백신을 투여받은 시험대상자의 종양은 초기에 진행한 뒤 나중에 반응을 보일 수 있다. 이러한 잠재적 현상은 후기 단계 임상시험 설계에서 고려하여야 하며, 비임상 데이터나 초기 단계 임상시험이 이 현상의 존재를 시사하고 사건 발생까지 시간 평가변수를 사용하는 경우 특히 그렇다. 백신의 지연 효과 때문에 평가변수 곡선은 시험 초반에는 효과를 보이지 않을 수 있다. 백신이 효과적이라면 효과의 증거는 시험 후반에 나타날 수 있다. 이러한 효과 지연으로 평균 효과가 예상보다 작아질 수 있으므로, 지연을 보상하기 위한 표본 크기 증가와 1차 분석을 위한 시험 성숙도의 신중한 평가가 모두 필요할 수 있다.

As a consequence of their immunological mechanisms of action, cancer vaccines may require considerable time after administration to induce immunity. Therefore, tumors in subjects treated with cancer vaccines may show early progression followed by subsequent response. This potential phenomenon should be considered in the design of later phase clinical trials, particularly if nonclinical data or early phase clinical trials suggest that the phenomenon exists and time-to-event endpoints are used. Due to delayed effect of the vaccine, the endpoint curves may show no effect for the initial portion of the study. If the vaccine is effective, evidence of the effect may occur later in the study. This delay in the effect may lead to an average effect that is smaller than expected and thus may require both an increase in sample size to compensate for the delay and a careful assessment of trial maturity for the primary analysis.

또한 1차 분석의 통계 방법을 선택할 때는 비례위험 가정의 위반 가능성을 고려하여야 한다.

In addition, possible violation of the proportional hazards assumption should be considered when selecting a statistical method for the primary analysis.

시험대상자 자신의 종양에서 유래한 자가 백신 제품을 사용하는 시험의 설계에는 특유의 어려움이 있어 특별한 고려가 필요하다. 이러한 백신은 제조에 길게는 수개월이 걸릴 수 있다. 완전관해나 안정 병변이 적격성 기준이면, 제조에 걸리는 시간 때문에 일부 시험대상자가 질병 재발이나 진행으로 백신 투여 부적격이 될 수 있다.

Design of studies using autologous vaccine products that are derived from the subjects’ own tumors poses unique challenges and deserves special consideration. Manufacturing such vaccines may take up to several months. If complete remission or stable disease is an eligibility criterion, the time required for manufacture may mean that some trial subjects may become ineligible for vaccine administration because of disease recurrence or progression.

또한 원재료 및/또는 제조공정상의 다양한 이유로 모든 시험대상자에게 자가 백신 제품을 제조하지 못할 수 있다. 원인이 무엇이든, 의뢰자가 무작위배정된 시험대상자에게 백신을 투여하지 못하면 임상시험의 통계적 검정력에 나쁜 영향을 줄 수 있다. 따라서 무작위배정된 시험대상자 중 백신을 투여받는 비율을 높이기 위해 후기 단계 임상시험을 시작하기 전에 백신 제조공정의 최적화를 고려하여야 한다.

Additionally, manufacture of autologous vaccine product may not be possible for every subject for a wide variety of source material and/or manufacturing process reasons. Regardless of the cause, a sponsor’s inability to treat randomized subjects with the vaccine may adversely affect the statistical power of the clinical study. Therefore, consideration should be given to optimization of the vaccine manufacturing process before the late phase clinical trials are initiated, to increase the proportion of the randomized subjects who receive the vaccine.

21 CFR 314 Subpart H(의약품)와 21 CFR 601 Subpart E(생물의약품)의 FDA 가속 승인 규정은 (1) 중대하거나 생명을 위협하는 질병의 치료에 대한 안전성과 유효성이 연구되었고, (2) 기존 치료보다 환자에게 의미 있는 치료적 유익성(예: 이용 가능한 치료에 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자를 치료할 수 있는 능력, 또는 이용 가능한 치료보다 개선된 환자 반응)을 제공하는 새로운 의약품과 생물의약품에 적용된다(21 CFR 314.500 및 601.40).

FDA’s accelerated approval regulations in 21 CFR Part 314, Subpart H (for drugs) and 21 CFR Part 601, Subpart E (for biologics) apply to new drug and biological products that (1) have been studied for their safety and effectiveness in treating serious or life-threatening illnesses, and (2) provide meaningful therapeutic benefit to patients over existing treatments (e.g., ability to treat patients unresponsive to, or intolerant of, available therapy, or improved patient response over available therapy) (21 CFR 314.500 and 601.40).

이 경우 FDA는 해당 의약품이나 생물의약품이, 역학적·치료적·병태생리학적 또는 그 밖의 증거에 근거하여 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 대리 평가변수에 효과가 있음을 확립한 적절하고 잘 통제된 임상시험을 근거로 승인할 수 있다(21 CFR 314.510 및 601.41).⁴

In this setting, FDA may grant approval on the basis of adequate and well controlled clinical trials establishing that the drug or biological product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely, based on epidemiologic, therapeutic, pathophysiologic, or other evidence, to predict clinical benefit (21 CFR 314.510 and 601.41).⁴

FDA는 기존 치료에 불응하는 종양을 가진 진행성 질환 암 환자 집단에서 종양 축소를 적절한 대리 평가변수로 인정해 왔다. 그러나 앞서 논의했듯이 암 백신은 종양 축소를 유도하지 않을 수 있으므로, 종양 반응에 근거한 가속 승인은 암 백신이 허가를 받는 실현 가능한 경로가 되지 못할 수 있다.

FDA has accepted tumor shrinkage as an appropriate surrogate endpoint in the setting of a population of cancer patients with advanced disease and tumors that are refractory to existing therapies. However, as previously discussed, cancer vaccines may not induce tumor shrinkage; therefore, accelerated approval based on tumor responses may not represent a feasible path to licensure for cancer vaccines.

가속 승인 규정에 따른 승인에는, 대리 평가변수와 임상적 유익성의 관계 또는 관찰된 임상적 유익성과 최종 결과의 관계가 불확실한 경우 신청자가 그 생물의약품을 추가로 연구하여 임상적 유익성을 검증하고 기술하여야 한다는 요건이 따른다. 하나의 후기 단계 시험으로 중간 평가변수에 근거한 가속 승인과, 같은 시험에서 생존을 더 추적 관찰하여 얻는 유효성 확증을 모두 뒷받침할 수 있다. 따라서 가속 승인 시점에 시판 후 확증 시험이 이미 진행 중일 수 있다. 의뢰자가 가속 승인 경로로 허가를 받으려 한다면, 허가 후 임상적 유익성을 확증할 계획을 세울 필요가 있는지 고려하여야 한다.

Approval under the accelerated approval regulations is subject to the requirement that the applicant study the biological product further, to verify and describe its clinical benefit, where there is uncertainty as to the relation of the surrogate endpoint to clinical benefit, or of the observed clinical benefit to ultimate outcome. A single late phase trial may support both accelerated approval, based on an intermediate endpoint, and confirmation of effectiveness, based on further follow-up of survival in the same trial. Thus, confirmatory postmarketing studies could be underway at the time of accelerated approval. If a sponsor is contemplating licensure by the accelerated approval pathway, the sponsor should consider the need to develop a plan to confirm clinical benefit following licensure.

시판 후 시험에서 임상적 유익성을 입증하지 못하거나 신청자가 요구된 시판 후 시험을 성실히 수행하지 않으면, FDA는 21 CFR 601.43 규정에 정한 철회 절차에 따라 승인을 철회할 수 있다.

If the postmarketing studies fail to demonstrate clinical benefit or the applicant fails to perform the required postmarketing study with due diligence, FDA may withdraw approval, following the withdrawal procedures set forth in the regulations at 21 CFR 601.43.