이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 양전자방출단층촬영(PET) 의약품 제조업자가 PET 의약품에 대한 FDA의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(21 CFR 212)의 요건을 충족하도록 돕기 위한 것이다. 대부분의 PET 의약품은 비경구 투여용으로 설계되며 무균 공정으로 생산된다. 무균 공정의 목표는 미생물과, 세균 엔도톡신 같은 독성 미생물 부산물이 없는 제품을 만드는 것이다. 배지충전(media fill)은 의약품 용액 대신 무균 미생물 증식 배지를 사용하여 무균 제조 절차를 수행함으로써, 그 무균 절차가 실제 의약품 생산 중 오염을 방지하기에 적절한지 시험하는 것이다. 이 가이던스에서 권고하는 배지충전 절차는 21 CFR 212에 따라 무균 공정으로 제조하는 무균 PET 의약품에만 적용된다.

This guidance is intended to help manufacturers of positron emission tomography (PET) drugs meet the requirements for the Agency’s current good manufacturing practice (CGMP) regulations for PET drugs (21 CFR part 212). Most PET drugs are designed for parenteral administration and are produced by aseptic processing. The goal of aseptic processing is to make a product that is free of microorganisms and toxic microbial byproducts, such as bacterial endotoxins. A media fill is the performance of an aseptic manufacturing procedure using a sterile microbiological growth medium, in place of the drug solution, to test whether the aseptic procedures are adequate to prevent contamination during actual drug production. Media fill procedures recommended in this guidance apply only to sterile PET drugs manufactured by aseptic processes under 21 CFR part 212.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1997년 미국 의회는 「식품의약품청 현대화법」(Food and Drug Administration Modernization Act, 공법 105-115)(이하 현대화법)을 통과시켰다. 현대화법 121항은 FDA가 PET 의약품에 대한 적절한 허가 절차와 CGMP를 수립하도록 지시하였다. FDA가 각 PET 의약품 제조업자가 PET 의약품 생산 중 따라야 하는 최소한의 CGMP 기준을 기술한 규정을 공포한 2009년 12월 10일에 이 절차가 확정되고 시행 일정이 정해졌다.²

In 1997, Congress passed the Food and Drug Administration Modernization Act (Public Law 105-115) (the Modernization Act). Section 121 of the Modernization Act directed FDA to establish appropriate approval procedures and Current Good Manufacturing Practices (CGMP) for PET drugs. The procedures were finalized and an implementation timeline was instituted on December 10, 2009, when FDA published regulations that described the minimum CGMP standards that each PET drug manufacturer is to follow during the production of a PET drug.²

121항의 요건에 따라, 그 공포일로부터 2년 이내에 미국에서 임상용으로 판매되는 모든 PET 의약품에 대해 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하여야 한다. 따라서 PET 의약품 허가신청은 2011년 12월 12일 또는 그 전에 FDA에 접수되었어야 한다. 2011년 12월 초, FDA는 허가신청 제출에 관하여 2012년 6월 12일까지 집행 재량(enforcement discretion)을 행사하기로 결정하였다. 2012년 6월 12일까지 FDA는 현재 임상용 PET 의약품을 생산하고 있는 PET 시설이 CGMP를 포함한 그 밖의 모든 FDA 요건을 준수한다면, 2011년 12월 12일까지 신약 허가신청을 제출하지 않았다는 이유로 그 시설에 대해 집행 조치를 취할 의도가 없다.

Under the requirements of section 121, within 2 years following that publication date, a new drug application (NDA) or abbreviated new drug application (ANDA) must be submitted for any PET drug marketed for clinical use in the United States. Accordingly, PET drug application submissions should have been received by the Agency on or before December 12, 2011. In early December 2011, FDA decided that it would exercise enforcement discretion with regard to the submission of applications until June 12, 2012. Until June 12, 2012, FDA does not intend to take enforcement action against a PET facility currently producing PET drugs for clinical use for a failure to submit a new drug application by December 12, 2011, provided that the facility complies with all other FDA requirements, including current good manufacturing practices (CGMPs).

FDA는 2012년 6월 12일 이후에는 집행 재량을 행사하지 않는다. 따라서 2012년 6월 12일 이후에도 임상용 PET 의약품을 계속 생산하려는 시설은 그날까지 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하였거나, 임상시험계획(IND)에 따라 의약품을 생산하고 있어야 한다. 2012년 6월 12일까지 NDA 또는 ANDA를 제출하지 못하거나 IND에 따라 운영할 수 없는 PET 생산자는 NDA 또는 ANDA를 제출한 새 공급자를 찾아야 한다. 모든 PET 생산자는 2015년 12월 12일까지 허가된 NDA 또는 ANDA, 또는 유효한 IND에 따라 운영하고 있어야 한다.

FDA will not exercise enforcement discretion after June 12, 2012. Therefore, if a facility wishes to continue to produce PET drugs for clinical use after June 12, 2012, they must have submitted a new drug application (NDA) or an abbreviated new drug application (ANDA) by that date, or be producing the drugs under an investigational new drug application (IND). PET producers who are unable to submit an NDA or ANDA by June 12, 2012 or operate under an IND must find a new supplier who has submitted an NDA or ANDA. All PET producers must be operating under an approved NDA or ANDA, or effective IND, by December 12, 2015.

많은 PET 의약품 생산자가 의약품 허가 절차에 익숙하지 않다는 점을 고려하여, FDA는 가이던스 「PET 의약품 허가신청 – NDA와 ANDA의 내용과 형식」(PET Drug Applications – Content and Format for NDAs and ANDAs)³을 발행하였고, 가장 흔히 사용되는 PET 의약품 세 가지에 대해 신청자가 NDA와 ANDA를 준비하는 것을 돕기 위해 2011년 3월에 공개 회의를 열었다. 그 가이던스에 대한 의견과 공개 회의에서 제기된 질문에서, 이해관계자들은 FDA에 PET 의약품 무균 조제 밸리데이션을 위한 배지충전에 관한 가이던스를 제공해 달라고 요청하였다. 이 가이던스는 이러한 요청에 따라 발행하는 것으로, PET 의약품 제조업자가 FDA 규정을 준수하도록 돕기 위한 것이다.

Recognizing that many PET drug producers are unfamiliar with the drug approval process, FDA issued the guidance PET Drug Applications – Content and Format for NDAs and ANDAs,³ and held a public meeting in March 2011 to assist applicants in preparing NDAs and ANDAs for the three most commonly used PET drugs. In comments to the guidance and in questions raised at the public meeting, stakeholders requested that FDA provide guidance on media fills for validation of aseptic preparation for PET drugs. This guidance is being issued in response to these requests and is designed to help manufacturers of PET drugs comply with FDA regulations.

“배지충전”(“공정 모의시험”이라고도 한다)은 의약품 용액 대신 무균 미생물 증식 배지를 사용하여 무균 제조 절차를 수행하는 것이다. 배지충전에서 의약품 용액 대신 미생물 증식 배지를 사용하는 것은 무균 절차가 실제 의약품 생산 중 오염을 방지하기에 적절한지 시험하기 위해서이다. 배지충전은 무균 제조 공정 밸리데이션의 한 부분이다.

A “media fill” (sometimes known as a “process simulation”) is the performance of an aseptic manufacturing procedure using a sterile microbiological growth medium in place of the drug solution. Microbiological growth medium is used in place of the drug solution during media fills to test whether the aseptic procedures are adequate to prevent contamination during actual drug production. A media fill is one part of the validation of an aseptic manufacturing process.

배지충전은 핵심(무균) 설비의 무균 조립과 운전을 평가하고, 작업자의 적격성을 평가하고 그 기법을 평가하며, 환경 관리가 무균 공정으로 무균 의약품을 생산하는 데 필요한 기본 요건을 충족하기에 적절함을 입증하여야 한다. 배지충전은 필터가 증식 배지를 멸균하는 능력을 밸리데이션하지 않는다.

The media fill should evaluate the aseptic assembly and operation of the critical (sterile) equipment, qualify the operators and assess their technique, and demonstrate that the environmental controls are adequate to meet the basic requirements necessary to produce a sterile drug by aseptic processing. The media fill does not validate the ability of the filter to sterilize growth media.

배지충전은 모의시험이 생산 중 수행하는 모든 무균 조작을 대표하도록 신중하게 설계하여야 한다. 여기에는 제품 용기의 준비와 조립, 제품 용기의 충전 구역으로의 이송, 그리고 “멸균 필터” 이후부터 제품 출하까지의 모든 공정 단계(완제품 용기로의 포장 포함)가 포함된다. 그런 다음 배지가 든 완제품 용기를 배양하여, 어느 용기에서든 미생물 오염이 증식할 수 있게 하여야 한다. 미생물에 오염된 용기는 적절히 배양한 뒤 미생물 오염의 증거가 눈으로 관찰될 것으로 예상된다. 배지충전에는 일상 생산에 사용하는 것과 같은 유형과 공급처의 용기를 사용하여야 한다. 배지충전은 생산이 이루어지는 곳과 같은 장소에서 수행하여야 하며, 생산 중 일어날 수 있는 조작을 가능한 한 가장 넓은 범위로 포함하여야 한다.

A media fill should be carefully designed to ensure that the simulation is representative of all the aseptic manipulations performed during production. These include preparation and assembly of the product containers, transfer of the product containers to the fill area, and all process steps downstream from the “sterilizing filter” up to product release, including packaging into finished product containers. Finished product containers with medium should then be incubated to permit the growth of microbial contamination in any containers. Microbiologically contaminated containers are expected to exhibit observable evidence of microbiological contamination after suitable incubation. The same type and source of containers should be used for media fills as are used in routine production. Media fills should be conducted in the same locations where the production occurs and employ the broadest scope of possible manipulations that could occur during production.

생산 중 완제품 출하 시점까지의 모든 무균 조작을 배지충전에 포함하여야 한다. 각 PET 완제품 용기는 출하 전에 무균적으로 검체를 채취하여야 하므로, 검체 채취와 모든 조정도 모사하여야 한다.

Every aseptic manipulation during production up to the point of finished product release should be included in the media fill. Because each PET finished product container is to be sampled aseptically prior to release, sample withdrawal and any adjustments should be simulated as well.

배지충전은 하나의 실험이므로 대조를 포함하여야 한다. 이 대조는 증식 배지의 품질 확인(즉, 배지성능시험)과는 별개이다. 배지충전의 양성 대조는 소수(즉, 10² 미만)의 미생물을 접종한, 배지가 든 밀봉된 제품 용기이다. 양성 대조 용기의 접종은 핵심 제조 구역과 분리된 구역에서 하여야 한다. 적절한 미생물 선정은 미국약전(USP) 일반 시험법 <71> 무균시험(Sterility Tests)을 참조한다(한 종이면 충분하다). 위양성 결과가 없음을 보장하기 위해, 배지가 처음부터 무균이었음을 입증하는 음성 대조를 포함하여야 한다. 음성 대조는 배지를 미리 배양하거나, 배지를 별도의 적합한 무균 용기에 무균적으로 옮긴 뒤 배지충전 시험 용기와 함께 동시에 배양하여 준비할 수 있다.

The media fill is an experiment and therefore should include controls. These controls are independent of the quality audit of the growth medium (i.e., growth promotion testing). A positive control for a media fill is a sealed product container of medium that is inoculated with a small number (i.e., less than 10²) of microorganisms. Inoculation of the positive control container should be done in an area separate from the critical manufacturing area. Consult United States Pharmacopeia (USP) Chapter <71>, Sterility Tests, for appropriate organism selection (one species is enough). To ensure the absence of false positive results, a negative control should be included to demonstrate that the medium was sterile to begin with. A negative control may be prepared by preincubating the medium, or by aseptically transferring medium into a separate suitable sterile container and incubating the control simultaneously with the media fill test containers.

대조는 배지충전 용기와 같은 조건에서 배양하여야 한다. 한 주 안에 여러 번의 배지충전을 하면서 같은 로트의 증식 배지를 사용하는 경우에는 이 대조를 반복하지 않아도 될 수 있다.

The controls should be incubated under the same conditions as the media fill containers. These controls may not need to be repeated when multiple media fills are being done within a week and use the same lot of growth medium.

최종 제품의 검체 채취와 희석을 포함하여, 무균 제조로 의도한 모든 단계를 배지충전에서 재현하여야 한다. 완제의약품의 무균 제조에 관여하는 모든 작업자는 매년 최소 1회 배지충전에 참여하여야 한다. 작업자가 무균 제조 중 통상 수행하는 모든 공정 단계를 모사하여야 한다.

All steps intended for aseptic manufacturing should be reproduced in the media fill, including sampling and dilution of the final product. All personnel involved in the aseptic manufacture of the drug product should participate in at least one media fill per year. All processing steps that the operator normally performs during aseptic manufacturing should be simulated.

모의시험 과정은 바이알 조립체의 준비부터, 벌크 의약품을 멸균 필터에서 출하 준비가 된 최종 용기로 옮기는 단계까지, 무균 단계가 수행되는 실제 생산 공정을 그대로 재현하여야 한다. 필터 대신 무균 배지 용기와의 연결로 대체할 수 있다. 또는 배지충전 중 필터를 포함할 수도 있으나, 그 필터를 증식 배지의 멸균에 사용해서는 안 된다. 공정에 방사성핵종 분석 후 농도를 조정하기 위해 무균 희석액을 추가하는 단계가 포함될 것으로 예상되면, 배지충전 중에도 같은 방식으로 무균 배지를 추가하여야 한다. 배지의 온도는 제조 중 의약품 용액의 온도와 같아야 한다(예: 상온). 여러 바이알을 조립·보관하여 며칠에 걸쳐 사용하는 경우, 모의시험에는 미리 조립하여 실제 생산에서와 같이 보관한 바이알을 사용하여야 한다.

The simulation process should duplicate the actual production process where the aseptic steps are conducted, from the set-up of the vial assemblies to the transfer of the bulk drug from the sterilizing filter into the final containers that are ready for release. A connection to the container of sterile medium may be substituted in place of the filter. Alternatively, a filter may be included during media fills, but the filter should not be used to sterilize the growth medium. If the process is expected to include the addition of sterile diluent to adjust the strength following radionuclidic assay, sterile medium should be added in the same manner during the media fill. The temperature of the medium should be the same temperature as the drug solution would be during manufacture (e.g., ambient). If multiple vials are assembled, stored, and used over a period of days, the simulation should use vials that have been assembled in advance and stored as they would be during actual production.

최종 제품 용기를 충전하여 출하 준비가 되면, 온도가 관리되는 배양기에서 배양하여야 한다. USP <71>은 호기성 증식 배지에 대해 20°–25°C 배양을 권장하지만, 실무적으로는 20°에서 35°C 사이의 관리된 온도라면 어느 것이든 배지충전에 쓸 수 있다. 다만 그 “관리 온도”는 절차에 규정하여야 하고, ±2.5°C를 넘지 않는 범위 안에서 유지하여야 한다. 배지충전의 배양 기간은 14일 이상이어야 하며, 용기는 2~3일마다 검사하여야 한다.

After the final product container is filled and ready for release, it should be incubated in a temperature-controlled incubator. Although USP <71> recommends incubation at 20°–25°C for the aerobic growth medium, as a practical matter any controlled temperature between 20° and 35°C would work for media fills. However, the “controlled temperature” should be specified in your procedures and be maintained within a range that does not exceed ±2.5°C. The incubation period of a media fill should be no less than 14 days and the containers should be examined every 2 or 3 days.

배지충전의 모든 단계는 의약품 생산 단계와 같은 장소에서 하여야 한다. 제품 용기를 핫셀(hot cell) 안에서 충전한다면 배지충전도 핫셀 안에서 수행하여야 한다. 핫셀 안에서 충전하지 않는다면 배지충전도 핫셀에서 수행할 필요가 없다.

All steps in a media fill should be done in the same locations as the drug production steps. If the product container is filled within the hot cell, then the media fill should also be performed in the hot cell. If it is not filled in the hot cell, then the media fill does not need to be performed there either.

합성 장치(synthesis box)는 일반적으로 멸균 필터의 상류에 위치하며, 무균 구성품이나 무균 작업의 일부로 보지 않는다. 이러한 경우에는 합성 장치를 모의시험에 포함하지 않는다.

The synthesis box is generally located upstream from the sterilizing filter and is not considered a sterile component or part of the aseptic operations. In such cases, do not include the synthesis unit in the simulations.

배지충전 절차가 확립되면, 공정의 무균 부분에 사용하는 모든 설비를 포함하여 모의시험에 필요한 모든 구성품을 갖추어야 한다. 모의시험에 사용할 배지는 상업적으로 구입하거나 현장에서 조제할 수 있으며, 무균이어야 한다.

Once the media fill procedures are established, all of the components necessary for the simulation should be assembled, including all of the equipment used in the aseptic part of the process. Media to be used in the simulation may be obtained commercially or prepared on site, and should be sterile.

배지를 현장에서 조제하는 경우, 고압증기멸균 같은 밸리데이션된 공정으로 멸균하여야 한다. 증식 배지의 멸균에 여과는 권장되지 않는다.

When media are prepared on site, sterilization should be conducted using a validated process such as steam autoclave. Filtration is not recommended to sterilize the growth medium.

가장 흔히 사용하는 증식 배지는 대두카제인소화배지(SCDM)이며, Trypticase Soy Broth 같은 여러 이름으로 시판된다. 이 배지의 조성은 USP <71>에 수재되어 있다. 다른 약전의 SCDM 조성은 USP와 약간 다를 수 있으나 허용된다. 그 밖의 일반 증식 배지도 있으나, 그 사용은 실용적이지 않을 수 있고 타당성 근거가 필요할 수 있다.

The most commonly used growth medium is soybean casein digest medium (SCDM), which is commercially available under various names such as Trypticase Soy Broth. A recipe for this medium is found in USP <71>. Recipes for SCDM in other pharmacopeia may have slight variations from the USP, but are acceptable. Other general growth media are available, but their use may not be as practical and may require justification.

적격성이 평가된 상업 공급업체의 배지는 여러 PET 시설이 배지충전에 사용할 수 있다. 배지의 완전성과 안정성을 보장하기 위해 운송, 보관, 조제, 취급 절차를 신중하게 설계하고 문서화하며 준수하여야 한다. 상업적으로 조제된 배지는 표시된 유효기간 안에 사용하고, 표시된 권장 사항에 따라 보관하여야 한다.

Medium from a qualified commercial vendor may be used by multiple PET facilities for media fills. Shipping, storage, preparation, and handling procedures should be carefully designed, documented, and followed to ensure media integrity and stability. Commercially prepared media should be used within the label’s shelf life and stored according to the label’s recommendations.

특정 시설에서 무균 공정의 최초 적격성 평가를 하려면, 적격성 평가 대상인 해당 생산 공정을 사용하여 그 시설에서 서로 다른 3일에 걸쳐 3회의 배지충전을 수행하여야 한다. 또한 무균 공정에 중대한 변경(예: 인원, 구성품 또는 설비의 변경)이 있을 때와 제품 무균성을 유지하지 못했다는 증거가 있을 때마다 배지충전을 수행하여야 한다. 특정 시설에서 무균 공정을 밸리데이션하기 위해 수행하는 배지충전은 무균 기법(예: 올바른 갱의, 소독 관행, 무균 물질 취급)에 대해 미리 교육훈련을 받고 적격성이 평가된 작업자가 하여야 한다.

To initially qualify an aseptic process at a specific facility, three media fills should be conducted on three separate days at that facility using the specific production process that is being qualified. Additionally, media fills should be conducted whenever significant changes are made to the aseptic process (e.g., changes in personnel, components, or equipment) and whenever there is evidence of a failure to maintain product sterility. Media fills performed to validate an aseptic process at a specific facility should be done by an operator who previously has been trained and qualified in aseptic techniques (e.g., proper gowning, disinfection practices, handling sterile materials).

배지충전은 작업자 적격성 평가의 중요한 요소이다. PET 완제의약품 생산에 대해 적격성이 평가된 작업자가 되려면, 작업자는 서로 다른 3일에 걸쳐 3회의 배지충전을 수행하여야 한다. 적격성이 평가된 작업자는 최소 연 1회 배지충전을 수행하여야 한다.

Media fills are an important element of operator qualification. To become a qualified operator for PET drug product production, an operator should perform three media fills on three separate days. A qualified operator should perform a media fill at least annually.

한 공급자로부터 시판 배지 3개 배치/로트를 구하여 품질관리 시험을 하여야 한다. 이 시험에는 육안 검사, pH, 무균, 배지성능(growth promotion)을 포함하여야 한다. 이 시험 결과는 시험성적서(CoA)에 보고된 결과와 일치하여야 한다. 배지성능시험의 수행은 USP <71>을 참조할 수 있다.

Three commercially available batches/lots of medium from a single supplier should be subject to quality control tests. These tests should include visible inspection, pH, sterility, and growth promotion. Results of this testing should conform to the results reported in the certificate of analysis (CoA). You can refer to USP <71> for conduct of growth promotion tests.

많은 공급업체는 서로 다른 배치의 검체를 구입하여 시험할 수 있도록 갖추고 있다. 처음에 서로 다른 3개 배치를 구할 수 없다면, 처음 입고되는 3개 배치 각각을 CoA와 일치하는지 시험하여야 할 수 있다.

Many vendors will have samples of different batches available for purchase and testing. If three different batches are not available initially, then it may be necessary to test each of the first three incoming batches for conformance to the CoA.

USP <71>에 따르면 SCDM은 무균이어야 하고(정해진 관리 온도에서 검체를 7일간 배양하여 확인), pH 7.3(±0.2)이어야 하며, 선정한 호기성 균종(예: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa)이 증식할 수 있어야 한다. 배지충전의 경우, 배지 공급업체의 적격성이 평가된 뒤에는 세균 한 종만 사용하면 된다. 배지 적격성 평가 프로그램은 공급업체의 신뢰성이 지속되는지 보장하기 위해 CoA 전체 항목과 배지성능을 주기적으로 확인하여야 한다.

According to USP <71>, SCDM should be sterile (confirmed by incubating samples for 7 days at a defined controlled temperature), pH 7.3 (±0.2), and able to permit growth of selected aerobic species (e.g., Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa). For media fills, use of only one species of bacteria is necessary once a media vendor is qualified. Media qualification programs should periodically verify the full CoA and growth promotion capability to ensure continuing vendor reliability.

배지성능시험(growth promotion test)은 배지충전에 사용하는 배지가 오염 미생물의 증식을 지지할 수 있음을 보장한다. 배지충전에서 바라는 시험 결과는 “증식 없음”이고, 배지가 미생물 증식을 지지하는 능력을 입증해야만 그 음성 결과를 신뢰할 수 있으므로, 이는 배지충전의 필수 관리이다. 배지성능시험은 배지충전에 사용하는 증식 배지에 대해 수행하여야 한다. 이는 배치의 일부에 소수(≤10²)의 미생물을 접종하여 배지가 증식을 지지하는지 확인하는 방법으로 수행할 수 있다.

A growth promotion test ensures that the medium used in the media fill will support the growth of contaminating microorganisms. This is an essential control for media fills because the desired test result is “no growth” and only by demonstrating the medium’s ability to support microbial growth can the negative result be relied upon. Growth promotion testing should be performed on the growth medium used in media fills. This may be performed by inoculating a portion of the batch with a small number (≤10²) of microorganisms to confirm that the medium supports growth.

배지를 “자체적으로”(PET 의약품 제조 현장에서) 조제하는 경우, 조제한 배지의 배치마다 배지성능시험을 하여야 한다. 배지는 멸균 여과가 아니라 고압증기멸균 공정으로 조제하여야 한다.

When the medium is prepared “in-house” (at the site of the PET drug manufacture), a growth promotion test should be performed for each batch of medium prepared. Medium should be prepared using autoclave sterilization processing and not by sterilizing filtration.

상업 공급업체에서 공급받은 “즉시 사용형” 액체 배지는 배지성능시험과 그 밖의 시험으로 기준에 적합하고 CoA와 일치함을 확인하여 적합성을 확인하여야 한다. 공급자가 일관되게 적합한 배지를 공급한다는 것이 입증되면, 배지충전에 사용할 배지의 적합성은 CoA와 양성 대조로 충분히 확립할 수 있다(배지성능의 입증 대신 양성 대조를 사용한다).

A “ready to use” liquid medium supplied from a commercial vendor should be confirmed as suitable by growth promotion and other testing to confirm that it meets specifications and conforms to its CoA. Once a supplier has been demonstrated to provide consistently suitable medium, the CoA and positive control will suffice to establish the medium’s suitability for use in media fills (the positive control will be used in lieu of demonstrating growth promotion potential).

배지성능시험은 배지가 증식을 지지하는 능력을 확인한다. 배지성능시험은 보통 실험에 배지를 사용하기 전에 한다. 양성 대조는 시험 방법이 양성 결과를 낼 수 있는 능력을 시험하며, 보통 실험과 동시에 한다.

Growth promotion testing confirms the medium’s ability to support growth. Growth promotion testing is commonly done before using the medium in an experiment. A positive control tests the ability of the test method to result in a positive outcome and is commonly done concurrently with an experiment.

배지충전 양성 대조는 완제의약품 용기 안의 배지가 충전 공정에 노출된 뒤에도 증식을 지지함을 보여 준다. 양성 대조는 배지충전의 일부로 충전한 용기여야 한다. 적격성이 평가된 공급업체를 사용하는 한, 양성 대조 시험은 그 배지의 배지성능시험을 겸할 수 있다.

Media fill positive control shows that the medium in the drug product container will support growth after exposure to the filling process. The positive control should be a container filled as part of a media fill. The positive control test may serve as the growth promotion test for the medium, as long as a qualified vendor is being used.

한 배치의 배지를 사용하여 수행하는 배지충전마다 양성 대조가 필요하다. 앞서 말한 바와 같이, 배지충전의 양성 대조는 그 배지충전에 사용한 (적격성이 평가된 공급업체의) 배지에 대한 배지성능시험을 겸할 수도 있다. 배지충전을 수행할 때, 배지충전에 사용한 것과 같은 배치의 배지가 든 바이알 하나에 접종하여 양성 대조 시험을 배지충전과 동시에 할 수 있다. 배지충전이 끝난 뒤(배양 후) 오염되지 않은 배지충전 시험 용기에 접종하고 다시 넣어 추가 배양하는 방식으로 양성 대조를 수행하는 것도 허용된다. 양성 대조 용기의 접종은 핵심 제조 구역과 분리된 구역에서 하여야 한다.

A positive control is needed for each media fill that is performed using a single batch of medium. As stated previously, a positive control in the media fill may also serve as the growth promotion test of the medium (from qualified vendor) employed for the media fill. When performing a media fill, the positive control test may be done simultaneously with the media fill by inoculating a vial of medium from the same batch used for the media fill. It is also permissible to perform a positive control at the end (after incubation) of a media fill by inoculating an uncontaminated media fill test container and returning it for additional incubation. Inoculation of the positive control container should be done in an area separate from the critical manufacturing area.