이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하려는 신청자에게 의약품 공결정(co-crystal) 고체 형태의 적절한 규제상 분류에 관한 정보를 제공한다.² 이 가이던스는 또한 공결정의 적절한 분류를 뒷받침하기 위해 신청자가 제출하여야 하는 자료와 그 분류에 따른 규제상 영향에 관한 정보도 제공한다.

This guidance provides applicants planning to submit new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) with information on the appropriate regulatory classification of pharmaceutical co-crystal solid-state forms.² This guidance also provides information about the data that applicants should submit to support the appropriate classification of a co-crystal as well as the regulatory implications of the classification.

이 가이던스의 권고는 FDA가 이전에 평가하여 의약품 공결정으로 판정한 적이 없는 물질에 적용된다. 이 권고는 FDA가 이전에 염, 복합체 또는 그 밖의 비공결정 형태로 지정한 물질에는 적용되지 않는다.

The recommendations in this guidance apply to materials that the Agency has not previously evaluated and determined to be pharmaceutical co-crystals. The recommendations do not apply to materials that the Agency has previously designated as salts, complexes, or other non-co-crystalline forms.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이므로 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

공결정은 둘 이상의 서로 다른 분자, 대개 원료의약품(API)과 공결정 형성제(coformer)가 같은 결정 격자 안에 있는 결정성 물질이다. 의약품 공결정은 염이나 결정다형 같은 API의 기존 고체 형태를 넘어서는 고체 형태를 설계할 기회를 제공해 왔다.³ 공결정은 완제의약품의 생체이용률과 안정성을 높이고, 완제의약품 제조 중 API의 가공성을 높이도록 맞춤 설계할 수 있다.⁴ 공결정의 또 다른 장점은 염 형성의 전제 조건인 이온화 가능한 작용기가 없는 API에 대해서도 다양한 고체 형태를 만들어 낸다는 점이다.

Co-crystals are crystalline materials composed of two or more different molecules, typically active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal formers (“coformers”), in the same crystal lattice. Pharmaceutical co-crystals have provided opportunities for engineering solid-state forms beyond conventional solid-state forms of an API, such as salts and polymorphs.³ Co-crystals can be tailored to enhance drug product bioavailability and stability and to enhance the processability of APIs during drug product manufacture.⁴ Another advantage of co-crystals is that they generate a diverse array of solid-state forms for APIs that lack ionizable functional groups, which is a prerequisite for salt formation.

공결정은 염과 구별되는데, 염과 달리 정해진 화학량론으로 공결정 격자 안에 함께 존재하는 구성 성분들이 비이온적으로 상호작용하기 때문이다. 또한 공결정은 결정다형과도 다르다. 결정다형은 1) 결정 격자 안 분자의 배열이나 형태(conformation)가 서로 다른 단일 성분 결정형, 2) 무정형, 3) 용매화물·수화물 같은 다성분 상(phase)을 포함하는 것으로 정의된다.⁵ 오히려 공결정은 격자 안에 둘 이상의 성분을 포함한다는 점에서 용매화물과 더 비슷하다. 물리화학적·규제적 관점에서 공결정은 용매화물과 수화물의 특수한 경우로 볼 수 있으며, 이때 두 번째 성분인 공결정 형성제는 용매(물 포함)가 아니고 대개 비휘발성이다.⁶

Co-crystals are distinguished from salts because unlike salts, the components that co-exist in the co-crystal lattice with a defined stoichiometry interact nonionically. In addition, co-crystals differ from polymorphs, which are defined as including 1) single-component crystalline forms that have different arrangements or conformations of the molecules in the crystal lattice, 2) amorphous forms, and 3) multicomponent phases such as solvate and hydrate forms.⁵ Instead, co-crystals are more similar to solvates, in that both contain more than one component in the lattice. From a physical chemistry and regulatory perspective, co-crystals can be viewed as a special case of solvates and hydrates, wherein the second component, the coformer, is not a solvent (including water), and is typically nonvolatile.⁶

공결정 형태를 함유하거나 함유한다고 주장하는 NDA와 ANDA의 경우, 신청자는 다음 사항을 뒷받침하는 적절한 자료를 제출하여야 한다.

For NDAs and ANDAs containing or claiming to contain a co-crystal form, applicants should submit appropriate data that support the following:

위 조건을 충족하고 의약품에 사용하기에 적합한 공결정 형성제를 가진 공결정은 의약품 공결정으로 볼 수 있으며, 그 규제상 분류는 API의 결정다형과 비슷하다.⁷ 구체적으로, 그것은 새로운 API로 보지 않는다.⁸ 규제 관점에서 새로운 공결정을 함유하도록 설계된 완제의약품은 API의 새로운 결정다형에 준하는 것으로 본다. 둘 이상의 API로 이루어진 공결정(추가 비활성 공결정 형성제의 유무와 관계없이)은 새로운 단일 API가 아니라 고정용량 복합제품으로 취급한다.

A co-crystal with a pharmaceutically acceptable coformer that meets the above conditions can be considered to be a pharmaceutical co-crystal and has a regulatory classification similar to that of a polymorph of the API.⁷ Specifically, it is not regarded as a new API.⁸ From a regulatory perspective, drug products that are designed to contain a new co-crystal are considered analogous to a new polymorph of the API. A co-crystal that is composed of two or more APIs (with or without additional inactive coformers) will be treated as a fixed-dose combination product and not a new single API.

FDA가 이전에 공결정으로 본 물질을 사용하고 있다면 계속 사용할 수 있다. 국제공통기술문서(CTD) 형식으로 작성한 새 신청에서는 이전의 공결정 지정에 관한 증거를 3.2.S.1항(원료의약품의 구성 성분)에 제시한다.⁹

If you are using a material that the Agency previously considered to be a co-crystal, you may continue to do so. In new applications formatted as common technical documents, provide evidence of the previous co-crystal designation in section 3.2.S.1 (Components of the Drug Substance).⁹

공결정에 대해 수행하는 특성분석과 출하 시험의 종류와 범위는 API의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보장하기에 충분하여야 한다.

The type and extent of characterization and release testing performed on the co-crystal should be sufficient to ensure the identity, strength, quality, and purity of the API(s).