이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 의뢰자에게 분할선(score)이 있는 정제를 평가하고 표시할 때 충족하여야 하는 기준에 관한 권고를 제공한다. (분할선은 정제 분할(tablet splitting)을 쉽게 해 준다.²) 구체적으로, 이 가이던스는 다음을 권고한다.

This guidance provides recommendations to sponsors of new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) regarding what criteria should be met when evaluating and labeling tablets that have been scored. (A scoring feature facilitates the practice of tablet splitting.²) Specifically, this guidance recommends:

이 가이던스는 분할선 정제에 추가 요건이 적용될 수 있는 특정 완제의약품 출하 시험은 다루지 않는다. 이 가이던스는 정제 분할을 고려하거나 권장하는 의료 현장의 조건을 설명하지 않는다.

This guidance does not address specific finished-product release testing, where additional requirements may apply to scored tablets. This guidance does not describe the medical practice conditions under which tablet splitting is considered or recommended.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권장한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 이전부터 제네릭의약품이 참조의약품(RLD)과 같은지를 판단할 때 정제 분할선을 하나의 쟁점으로 고려해 왔다.³ 정제 제형의 한 가지 특성은 분할선을 하나 또는 여러 개 넣어 제조할 수 있다는 것이다. 이 특성은 1회 투여량으로 정제 한 알보다 적은 양이 필요할 때 분할선을 이용해 정제를 조각으로 쉽게 나눌 수 있으므로 유용하다. 정제 분할선을 구체적으로 다루는 기준이나 규제 요건은 없지만, FDA는 제네릭의약품과 그 RLD 사이에 분할선이 일관되어야 할 필요성을 인정한다.

The Agency has previously considered tablet scoring as an issue when determining whether a generic drug product is the same as the reference listed drug (RLD).³ One characteristic of a tablet dosage form is that it may be manufactured with a score or scores. This characteristic is useful because the score can be used to facilitate the splitting of the tablet into fractions when less than a full tablet is desired for a dose. Although there are no standards or regulatory requirements that specifically address scoring of tablets, the Agency recognizes the need for consistent scoring between a generic product and its RLD.

분할선이 일관되면 환자가 RLD와 같은 방식으로 정제를 분할하여 용량을 조절할 수 있다. 이로써 환자는 용량 관련 문제를 겪지 않고 서로 다른 제조업자가 만든 제품 사이에서 바꾸어 쓸 수 있다. 또한 분할선이 일관되면 한 제품에는 분할선이 있고 다른 제품에는 없어서 제네릭의약품이나 RLD 어느 한쪽이 시장에서 유리해지는 일이 없다.

Consistent scoring ensures that the patient is able to adjust the dose, by splitting the tablet, in the same manner as the RLD. This enables the patient to switch between products made by different manufacturers without encountering problems related to the dose. In addition, consistent scoring ensures that neither the generic product nor the RLD has an advantage in the marketplace because one is scored and one is not.

CDER 의약품안전감독위원회(Drug Safety Oversight Board)는 2009년 10월과 2010년 11월 회의에서 정제 분할 관행을 검토하였다.⁴ 위원회는 이 회의들에서 환자의 용량을 조절하거나 비용을 절감하기 위해 보험회사와 의사가 환자에게 정제 분할을 권하는 경우가 늘고 있다는 점을 논의하였다. 이에 따라 FDA는 정제 분할에 관한 내부 연구를 수행하였고, 특히 정제에 분할선이 없거나 분할에 대한 평가가 이루어지지 않은 경우 일부에서 안전성 문제가 있을 수 있다고 결론지었다. FDA가 정제 분할에 대해 우려한 점에는 분할된 정제에 들어 있고 흡수될 수 있는 약물의 양에 영향을 줄 수 있는 정제 함량, 질량, 붕해 또는 용출의 편차가 포함되었다.

CDER’s Drug Safety Oversight Board considered the practice of tablet splitting at its October 2009 and November 2010 meetings.⁴ During those meetings, they discussed how insurance companies and doctors are increasingly recommending that patients split tablets, either to adjust the patients’ dose or as a cost-saving measure. Because of this, the Agency conducted internal research on tablet splitting and concluded that in some cases, there are possible safety issues, especially when tablets are not scored or evaluated for splitting. The Agency’s concerns with splitting a tablet included variations in the tablet content, weight, disintegration, or dissolution, which can affect how much drug is present in a split tablet and available for absorption.

또한 정제 분할에는 안정성 문제가 있을 수 있다.^5,6

In addition, there may be stability issues with splitting tablets.^5,6

정제 분할은 약전 기준에서도 다루고 있다. 유럽약전(EP)은 현재 분할선 정제에 분할 정확성(accuracy of subdivision) 기준을 적용하고 있으며 시기에 따라 함량균일성, 질량편차, 질량 손실 기준도 포함한 바 있고, 미국약전(USP)은 2009년에 분할 정제의 질량 손실과 분할 정확성 기준을 제안하는 Stimuli 논문을 발표하였다.⁷

Tablet splitting also is addressed in pharmacopeial standards. The European Pharmacopeia (EP) currently applies accuracy of subdivision standards for scored tablets—and has at various times also included standards for content uniformity, weight variation, and loss of mass—while the United States Pharmacopeia (USP) published a Stimuli article in 2009 proposing criteria for loss of mass and accuracy of subdivision for split tablets.⁷

이러한 논의의 결과로, FDA는 NDA와 ANDA 분할선 정제 제품의 품질을 보장하기 위해 고형 경구 제형 제품의 기능성 분할선(functional scoring)에 대한 과학적 근거와 관련하여 신청서에 담을 내용에 관한 권고를 제공한다. 이를 위해 FDA는 (1) 분할선 정제의 화학·제조·품질관리(CMC) 심사에 조화된 접근법을 제공하고, (2) 명칭(예: score 대 bisect)과 표시기재의 일관성을 확보하며, (3) 제품 표시기재 또는 그 밖의 수단으로 보건의료 전문가에게 정보를 제공함으로써, 분할선 정제를 평가하고 표시할 수 있는 일관되고 의미 있는 기준을 마련하였다.

As an outgrowth of these discussions, we are providing recommendations for application content regarding the scientific basis for functional scoring on solid oral dosage form products to ensure the quality of both NDA and ANDA scored tablet products. To accomplish this, we have developed consistent and meaningful criteria by which scored tablets can be evaluated and labeled by (1) providing a harmonized approach to chemistry, manufacturing, and controls (CMC) reviews of scored tablets; (2) ensuring consistency in nomenclature (e.g., score versus bisect) and labeling; and (3) providing information through product labeling or other means to healthcare providers.

다음은 심사 과정에서 분할선 정제의 특성을 평가하는 지침과 기준이다.

Below are guidelines and criteria by which a scored tablet’s characteristics will be evaluated as part of the review process:

다음은 NDA와 ANDA의 의약품 개발(3.2.P.2.) 단계, 그리고 주요/시험(exhibit) 안정성 배치와 스케일업 단계에서 평가하여야 하는 제형별 일반적인 기준이다. 위에서 밝힌 바와 같이, 제품마다 기준의 타당성을 입증하기 위해 위해성 평가를 수행하여야 한다.

Below are the typical criteria, by dosage form, that should be assessed during Pharmaceutical Development (3.2.P.2.) of NDAs and ANDAs and during primary/exhibit stability batches and scale-up. As indicated above, a risk assessment should be performed to justify criteria for each product.

기준을 충족하지 못하는 신제품은 분할선을 두거나 표시기재에 분할선에 관한 언급(bisected 같은 표현 포함)을 넣어서는 안 된다.

New products that do not meet the criteria should not have a scoring feature or any reference to scoring (including language such as bisected, etc.) in the labeling.

위의 기준을 충족하는 신제품은 기능성 분할선이 있다고 표시할 수 있다. 이러한 표시는 처방정보(prescribing information)의 다음 항에 모두 기재하여야 한다.¹³

New products that meet the above-referenced criteria can be labeled as having functional scoring. Such labeling should appear in all of the following sections of the prescribing information¹³:

현재 시판 중인 제품의 경우, 제조업자는 선택에 따라 이러한 평가를 수행하고 평가 자료를 해당 의약품 허가신청에 제출할 수 있다. 제품 표시기재는 기능성 분할선이 있다고 기재하도록 개정하여야 한다. 이렇게 하면 표시기재에 쓰인 기능성 분할선이라는 용어를 통해 그 제품이 정해진 기준에 따라 평가되었음을 보건의료 전문가에게 알릴 수 있다.

For currently marketed products, manufacturers have the option to perform such an assessment and provide data for evaluation to the drug product application. Product labeling should be updated to state that it has functional scoring. In this way, the use of the term functional scoring in the labeling can communicate to healthcare providers that the product has been evaluated against the established criteria.