이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 소규모 사업자가 양전자방출단층촬영(PET) 의약품의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)에 관하여 FDA가 공포한 규정을 더 잘 이해하고 준수하도록 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 모든 PET 의약품 제조시설의 자원, 절차, 문서화를 다룬다. 경우에 따라 이 가이던스는 PET 의약품 제조시설이 CGMP 요건을 준수하기 위해 사용할 수 있는 방법이나 절차의 실제 예를 제시한다. FDA는 「소규모 사업자 규제 집행 공정법(Small Business Regulatory Enforcement Fairness Act)」(공법 104-121) 212조에 따라 이 가이던스를 작성하였다.

This guidance is intended to help small businesses better understand and comply with the regulations issued by the Food and Drug Administration (FDA) concerning current good manufacturing practice (CGMP) for positron emission tomography (PET) drugs. The guidance addresses resources, procedures, and documentation for all PET drug production facilities. In some cases, the guidance provides practical examples of methods or procedures that PET drug production facilities can use to comply with the CGMP requirements. FDA has prepared this guidance in accordance with section 212 of the Small Business Regulatory Enforcement Fairness Act (Public Law 104-121).

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하는 것으로 보아서는 안 된다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, should not be viewed as establishing legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

「1997년 FDA 현대화법(Food and Drug Administration Modernization Act of 1997)」(이하 현대화법) 121(c)(1)(A)항은 FDA가 PET 의약품의 CGMP 요건을 정하도록 지시하였다. FDA는 이 요건을 21 CFR 212에 정하였다.

Section 121(c)(1)(A) of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (the Modernization Act) directed FDA to establish CGMP requirements for PET drugs. FDA established these requirements in 21 CFR part 212.

현대화법에서 의회가 지시한 대로, PET CGMP 규정과 이 가이던스를 마련하는 데 도움을 얻기 위해 FDA는 비영리 기관과 상업적 제조업자를 포함한 많은 PET 의약품 생산자의 운영을 면밀히 조사하였다. 현대화법이 시행된 이후 미국의 PET 의약품 생산에는 큰 변화가 있었다. PET 의약품 제조시설의 수가 늘었고, PET 촬영을 하는 시설의 수도 늘었다. PET 의약품 생산 사업도 달라졌다. 과거에는 대학과 그와 비슷한 비영리 기관에 있는 PET 의약품 제조시설에서 학자와 연구자가 PET 의약품을 생산하였다. 학술 중심의 PET 의약품 제조시설은 대개 기관 내 환자에게 쓸 소수 PET 의약품을 소량(하루 몇 회 투여분) 생산하고, 임상시험과 학술 연구에 쓸 PET 의약품은 더 다양하게 생산한다.

As directed by Congress in the Modernization Act, to help in developing the PET CGMP regulations and this guidance, we closely examined the operations of many PET drug producers, including not-for-profit institutions and commercial manufacturers. Since the Modernization Act became law, significant changes have occurred in PET drug production in the United States. The number of PET drug production facilities has increased, as has the number of facilities where PET scans are performed. The business of PET drug production has changed as well. Historically, PET drugs were produced by academicians and researchers at PET drug production facilities located in universities and similar not-for-profit institutions. An academically oriented PET drug production facility usually produces small amounts (a few doses per day) of a few PET drugs for on-site patient use and a larger variety of PET drugs for clinical investigation and academic research.

현재는 학술·의료 기관(그중 다수는 비영리 법인이다)과 계약하여 그 기관의 PET 의약품 생산을 관리하는 영리 법인이 운영하는 PET 의약품 제조시설이 늘고 있다. 이들 PET 의약품은 대부분 기관 안에서 투여되지만, 지역 내 또는 인근 지역의 다른 병원으로 일부 유통되는 경우도 많다. 또한 어느 대학이나 병원에도 소속되지 않은 독립 PET 의약품 제조시설도 늘고 있다. 영리 목적이고 흔히 계약으로 관리되며 독립적으로 운영되는 이들 PET 의약품 제조시설은 훨씬 더 많은 환자에게, 때로는 생산 장소에서 수백 마일 떨어진 곳까지 PET 의약품을 유통한다.

An increasing number of PET drug production facilities are now operated by for-profit corporate entities that contract with academic and medical institutions (many of which have not-for-profit status) to manage the production of PET drugs at those institutions. Most of these PET drugs are administered on site, although often there is some distribution to other local or regional hospitals. In addition, a growing number of independent PET drug production facilities are not affiliated with any university or hospital. These for-profit, often contractually managed, and independently operated PET drug production facilities distribute PET drugs to significantly greater numbers of patients, sometimes hundreds of miles from the production site.

PET 의약품 생산을 검토한 결과, PET 의약품 생산자가 비영리 법인인지 영리 법인인지는 그 생산자가 생산하여 환자 투여용으로 유통하는 PET 의약품의 품질에도, 제품 품질을 보장하기 위해 PET 의약품 제조시설에 필요한 방법·시설·관리에도 거의 영향을 주지 않는다는 결론을 얻었다. PET 의약품 생산자 사이의 생산 및 CGMP 차이는 주로 생산 운영의 규모, 범위, 복잡성에 따른 것이다. 또한 특정 생산 기준과 관리를 시행하면 여러 PET 의약품 제조시설 사이의 차이와 관계없이 품질이 확보된 PET 의약품을 생산할 수 있음을 확인하였다. FDA는 PET 촬영을 받는 환자의 안녕이 특정 PET 의약품이 어디에서 생산되었는지에 따라 달라져서는 안 된다고 본다.

Our review of PET drug production has led to the conclusion that a PET drug producer’s status as either a not-for-profit or for-profit entity has little bearing on the quality of PET drugs that it produces and distributes for administration to patients, or on the methods, facilities, and controls that a PET drug production facility needs to ensure product quality. Instead, production and CGMP differences among PET drug producers are primarily a function of the size, scope, and complexity of their production operations. We have also found that implementing certain production standards and controls can ensure the production of quality PET drugs, regardless of differences among the various PET drug production facilities. The Agency believes that the welfare of a patient undergoing a PET scan should not depend on where a particular PET drug was produced.

PET CGMP 규정은 모든 유형의 PET 의약품 제조시설에서 품질이 확보된 PET 의약품을 생산하기 위한 최소 기준이라고 FDA가 보는 내용을 담고 있다. FDA는 CGMP 규정을 상업적 생산자뿐 아니라 비영리 학술 중심 기관도 수용할 수 있을 만큼 충분히 유연하게 설계하였다.

The PET CGMP regulations contain what we believe are the minimum standards for quality production of PET drugs at all types of PET drug production facilities. We have designed the CGMP regulations to be sufficiently flexible to accommodate not-for-profit, academically oriented institutions as well as commercial producers.

CGMP 규정은 미국약전(USP)의 PET 의약품 조제 일반 장(general chapter)의 원칙도 반영하고 있다. USP에는 PET 의약품에 대해 규제상 중요성이 큰 기준이 들어 있다. 현대화법은 「연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)」(이하 FD&C법) 501(a)(2)(C)항을 신설하였는데, 이 조항은 조제된 PET 의약품이 USP 조제 기준과 PET 의약품 공정서 각조(official monographs)를 준수하여 생산되지 않으면 불량의약품(adulterated)이라고 정한다. FD&C법 501(a)(2)(C)항은 FDA가 PET 의약품의 허가 절차와 CGMP 요건을 정한 날부터 2년 뒤에 효력이 끝난다. 허가 절차는 이미 정해졌다.

The CGMP regulations also incorporate principles from the United States Pharmacopeia (USP) general chapter on PET drug compounding. The USP contains standards that are of significant regulatory importance for PET drugs. The Modernization Act added section 501(a)(2)(C) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act), which provides that a compounded PET drug is adulterated unless it is produced in compliance with USP compounding standards and official monographs for PET drugs. Section 501(a)(2)(C) is to expire 2 years after the date on which we establish approval procedures and CGMP requirements for PET drugs. The approval procedures were established previously.

PET 의약품의 CGMP 요건은 2009년 12월 10일에 정해졌다. 2011년 12월 12일부터 PET CGMP 규정 준수가 의무가 된다(아래에서 설명하는 임상시험용·연구용 PET 의약품은 제외). 그러나 USP의 PET 의약품 조제 일반 장은 PET 의약품을 올바르게 생산하는 방법에 관한 PET 업계와 FDA의 합의된 견해를 대체로 반영하고 있다. 따라서 USP 일반 장의 원칙과 개념 다수를 CGMP 요건에 반영하는 것이 적절하다.

The CGMP requirements for PET drugs were established December 10, 2009. On December 12, 2011, compliance with the PET CGMP regulations will be required (except for investigational and research PET drugs, as discussed below). However, the USP general chapter on PET drug compounding largely reflects the consensus views of the PET community and FDA on how to properly produce PET drugs. Consequently, it is appropriate to incorporate many of the principles and concepts in the USP general chapter into the CGMP requirements.

PET CGMP 규정 212.5항은 임상시험용, 연구용, 허가된 PET 의약품 각각에 적용되는 CGMP 요건을 정한다.

Section 212.5 of the PET CGMP regulations specifies the particular CGMP requirements for investigational, research, and approved PET drugs.

USP 〈823〉장은 원료(components)·재료·소모품의 관리, 절차의 확인, 안정성 시험과 사용기한 설정, 품질관리, 멸균과 무균성 보증 등 PET 의약품 생산 요건을 정한다. 대부분의 PET 의약품 생산자가 〈823〉장의 요건에 매우 익숙하므로, 생산자가 〈823〉장을 따르는 것으로 임상시험용·연구용 PET 의약품의 CGMP 요건을 충족할 수 있게 하면 생산자의 CGMP 요건 준수가 크게 쉬워질 것이다. 〈823〉장의 규정은 문서화에 관한 규정을 포함하여 대체로 212의 요건보다 덜 구체적이고 덜 명시적이지만, FDA는 이 규정이 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 맞게 임상시험용·연구용 PET 의약품이 적절한 조건에서 안전하게 생산되도록 보장하기에 충분하며 임상시험·연구 개발 단계에 적절한 CGMP 요건이라고 본다.

USP Chapter <823> sets forth requirements for PET drug production, including control of components, materials, and supplies; verification of procedures; stability testing and expiration dating; quality control; and sterilization and sterility assurance. Because most PET drug producers are very familiar with the requirements in Chapter <823>, allowing producers to meet the CGMP requirements for investigational and research PET drugs by following Chapter <823> should greatly facilitate producers’ compliance with the CGMP requirements. Although the provisions in Chapter <823>, including those on documentation, are generally less specific and explicit than the requirements in part 212, we believe that they are adequate to ensure that investigational and research PET drugs are produced safely under appropriate conditions, consistent with section 501(a)(2)(B) of the Act, and are appropriate CGMP requirements for the investigational and research stage of development.

임상시험용·연구용 PET 의약품의 최소 CGMP 요건은 212가 아니라 USP 〈823〉장이지만, FDA는 〈823〉장 또는 212의 준수 여부를 확인하기 위해 임상시험용·연구용 PET 의약품을 생산하는 시설을 실태조사할 권한을 유지한다. 다만 PET이 아닌 임상시험용 의약품의 제조시설 실태조사와 마찬가지로, FDA는 임상시험용·연구용 PET 의약품을 생산하는 시설에 대해서는 일반적으로 특정 사유가 있을 때(for-cause), 즉 임상시험용·연구용 의약품의 생산과 관련된 잠재적 안전성 우려를 알게 되었을 때에만 실태조사를 한다.

Although USP Chapter <823>, rather than part 212, constitutes the minimum CGMP requirements for investigational and research PET drugs, we retain the authority to inspect facilities where investigational and research PET drugs are produced to verify compliance with either Chapter <823> or part 212. However, as with inspection of production facilities for non-PET investigational drugs, we generally will conduct inspections of facilities that produce investigational or research PET drugs only on a for-cause basis (i.e., when we become aware of a potential safety concern related to the production of an investigational or research drug).

임상시험용·연구용 PET 의약품을 제외한 PET 의약품은 212의 요건을 충족하여야 한다. 허가된 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 따라 판매되어야 하는 PET 의약품은 212에 따라 생산하여야 하며, 212는 그 개발 단계에 적절한 CGMP 요건을 규정한다.

PET drugs, other than investigational and research PET drugs, must meet the requirements of part 212. PET drugs that must be marketed under an approved new drug application (NDA) or an approved abbreviated new drug application (ANDA) must be produced in accordance with part 212, which delineates the appropriate CGMP requirements for that stage of development.

PET은 특수한 유형의 방사성의약품을 사용하여야 하는 의료 영상 기법이다. PET 의약품은 양전자(β+)를 방출하며 불안정한 원자핵이 자발적으로 붕괴하는 성질을 보인다. PET 의약품은 이중 광자 양전자방출단층촬영 영상을 얻는 데 사용된다. 방사성핵종은 일반적으로 입자가속기(예: 사이클로트론)로 생산되며 반감기가 짧다. 규정 212.1항의 정의에 따르면 PET 의약품에는 PET 완제의약품(즉, 하나 이상의 다른 성분과 함께 있든 없든 PET 의약품의 최종 제형)이 포함된다.

PET is a medical imaging modality that requires the use of a unique type of radiopharmaceutical drug. A PET drug exhibits spontaneous disintegration of unstable nuclei by the emission of positrons (β+). PET drugs are used to provide dual photon positron emission tomographic images. The radionuclide is generally produced by a particle accelerator (e.g., a cyclotron) and has a short half-life. As defined in § 212.1 of the regulations, a PET drug includes a PET drug product (i.e., a finished dosage form of a PET drug, whether or not in association with one or more other ingredients).

현재 PET 의약품의 배치 또는 로트는 일반적으로 PET 의약품을 무균 용액 상태로 담은 다회 투여용 바이알 1개로 이루어진다. 투여될 모든 용량을 대표하는 바이알 검체를 시험하여 배치 또는 로트가 정해진 모든 기준에 적합한지 확인한다.

Currently, a batch or lot of a PET drug typically consists of one multiple-dose vial containing the PET drug in a sterile solution. A sample from the vial, which is representative of all doses to be administered, is tested to verify that the batch or the lot conforms to all established specifications.

PET 완제의약품은 일반적으로 조제 후 몇 분에서 몇 시간 안에 환자에게 투여된다. 방사성핵종의 반감기가 짧고 생산 방식이 특수하므로, PET 완제의약품에는 보관·운송·취급에 관한 고유한 문제가 있다.

A PET drug product is typically administered to patients within a few minutes to a few hours following preparation. Because of the short half-life of the radionuclide and the mode of production, PET drug products have unique storage, shipping, and handling concerns.

CGMP는 의약품이 안전성 요건을 충족하고 표방하는 확인·함량·품질·순도 특성을 갖추도록 보장하는 최소 기준이다. CGMP는 절차와 관행을 문서로 작성하여 입증한다. 이 문서와 관행은 다른 감독 기관(예: 원자력규제위원회(Nuclear Regulatory Commission), 주 및 지방 기관)이 요구하는 문서·관행과 비슷하거나 같을 수 있다. 적절한 경우 다른 기관을 위해 작성한 문서를 CGMP 요건 준수의 문서로 사용할 수 있다. 그러나 기관·지방·주마다 차이가 있으므로, 이들 문서 중 일부는 FDA CGMP 규정을 준수하기에 충분하지 않을 수 있다. 따라서 모든 환자와 시험대상자에게 균일성을 보장하기 위해, PET 의약품 생산자는 자신의 문서와 관행을 검토하고 필요하면 보충 문서를 작성할 것을 권고한다.

Current good manufacturing practice (CGMP) is a minimum standard that ensures that a drug meets the requirements of safety and has the identity, strength, quality, and purity characteristics it is represented to possess. CGMP is demonstrated through written documentation of procedures and practices. The documents and practices may be similar or identical to documents and practices requested by other oversight bodies (e.g., the Nuclear Regulatory Commission and State and local agencies). Documents produced for others, where appropriate, can be used to provide the documentation of compliance with CGMP requirements. However, because of institutional, local, or State differences, some of these documents may not be sufficient to achieve compliance with FDA CGMP regulations. Therefore, to ensure uniformity for all patients and human subjects, we recommend that PET drug producers review their documents and practices and, when necessary, develop supplemental documentation.

FDA는 PET 의약품의 생산을 규제한다. 현대화법 121항은 FDA가 FD&C법 505항에 따른 PET 의약품의 적절한 허가 절차와 적절한 CGMP 요건을 정하도록 지시한다. 이 허가 절차와 CGMP 요건을 마련하는 과정에서, PET 의약품 생산을 약국 업무(FDA는 전통적으로 그 규제를 주 및 지방 당국에 맡겨 왔다)와 어떻게 구분할 것인지에 관한 질문이 제기되었다.

FDA regulates the production of PET drugs. Section 121 of the Modernization Act directs FDA to establish appropriate approval procedures for PET drugs pursuant to section 505 of the Act as well as appropriate CGMP requirements. In the course of developing these approval procedures and CGMP requirements, a question has been raised concerning how to distinguish PET drug production from the practice of pharmacy (regulation of which FDA has traditionally deferred to State and local authorities).

FDA는 PET 의약품의 생산에 최종 제형의 최종 출하 시점까지의 모든 작업이 포함되며 이 활동들이 CGMP의 적용을 받는다고 판단하였다. PET 완제의약품은 병원, 기관, 영상 시설, 핵약국(예: USP 〈1〉 Injections에 따라 사용하는 약국용 대용량 포장(pharmacy bulk package)), 또는 그 밖의 법인이나 법인의 일부로 출하될 수 있다. 최종 출하된 PET 완제의약품을 수령 시설이 받은 뒤에 이루어지는 환자별 용량의 조제·교부와 그 완제의약품의 사용은 일반적으로 의료 및 약국 업무의 일부로 본다. FDA는 일반적으로 이 활동의 규제를 주 및 지방 당국에 맡긴다. 일반적으로 CGMP 준수를 확인하기 위한 FDA의 정기 실태조사는 PET 완제의약품의 최종 출하 시점까지(최종 출하 시점 포함)의 활동에 중점을 둔다.

FDA has determined that the production of a PET drug includes all operations to the point of final release of a finished dosage form, and these activities will be subject to CGMP. A PET drug product may be released to a hospital, institution, imaging facility, nuclear pharmacy (e.g., pharmacy bulk packages for use in accordance with USP <1> Injections), or other entity or part of an entity. After a finally released PET drug product is received by the receiving facility, FDA generally regards subsequent dispensing of a patient-specific dose and use of the drug product to be part of the practice of medicine and pharmacy. FDA generally will defer to State and local authorities concerning regulation of these activities. In general, a routine FDA inspection to ensure compliance with CGMP would focus on activities up to and including the point of final release of a PET drug product.

이 가이던스의 이후 각 항은 PET CGMP 규정의 관련 요건을 먼저 제시한다. 이어서 각 항은 FDA의 현재 견해를 더 자세히 설명한다. 규정의 일부 CGMP 요건은 설명이 필요 없으므로 이 가이던스에서 더 다루지 않는다.

In the following sections of the guidance, each section is introduced by a statement of the relevant requirements from the PET CGMP regulations. The section then provides more detailed current thinking. Certain CGMP requirements in the regulations are self-explanatory and are not further addressed in this guidance.

212.10항은 PET 의약품 제조시설이 배정된 업무를 올바르게 수행하는 데 필요한 교육, 배경, 훈련, 경험을 갖춘 인력을 충분히 두도록 요구한다. 또한 각 센터는 인력이 업무를 수행할 수 있도록 설비와 시설을 포함한 적절한 자원을 제공하여야 한다.

Section 212.10 requires a PET drug production facility to have a sufficient number of personnel with the necessary education, background, training, and experience to enable them to perform their assigned functions correctly. Each center also must provide adequate resources, including equipment and facilities, to enable their personnel to perform their functions.

이 가이던스의 다음 항은 인력을 다룬다. 자원(시설과 설비)에 관한 가이던스는 VI항에 있다.

The following section of the guidance addresses personnel. Guidance on resources (facilities and equipment) is provided in section VI.

인력 수준은 PET 의약품 제조시설 운영의 규모와 복잡성에 맞아야 하며, 시설이 PET 완제의약품을 사람에게 투여하기 전에 의도한 모든 작업을 제때 만족스럽게 완료할 수 있어야 할 것을 권고한다. 모든 직원의 책임과 배정된 업무를 문서화된 방침에 명확히 정할 것을 권고한다.

We recommend that staffing levels correspond to the size and complexity of the operation of the PET drug production facility and enable the facility to satisfactorily complete all intended tasks in a timely manner before administration of a finished PET drug product to humans. We recommend that the responsibilities and assigned duties of all staff be clearly identified in written policies.

일반적으로 하루(또는 주) 한두 배치의 제품을 생산하는 PET 의약품 제조시설은 소수의 직원(일반적으로 최소 2명)만으로 모든 생산 및 품질보증 업무를 수행해도 충분할 수 있다. PET 시설은 의약품을 사람에게 투여하기 전에 생산 및 품질보증 업무를 제때 적절한 방식으로 일관되게 수행할 수 있음을 입증할 것을 권고한다. 한 사람이 그 모든 업무를 수행할 자격이 충분하다면(즉, 해당 기술 분야에서 적절한 교육, 문서화된 훈련, 상당한 경험을 갖추었다면) 생산 업무와 품질보증 업무를 모두 수행하도록 지정할 수 있다.

For a PET drug production facility that typically produces one or two batches of a product daily (or weekly), it may be adequate to employ only a few employees (typically at least two persons) to accomplish all production and quality assurance functions. We recommend the PET facility demonstrate that the production and quality assurance functions can be consistently accomplished in a timely and appropriate manner before administration of a drug to humans. One individual can be designated to perform the production as well as quality assurance functions, provided he or she is highly qualified in the performance of all such functions (i.e., has appropriate education, documented training, and significant experience in the technical area).

일반 완제의약품에 대한 현행 CGMP 규정인 211에 따라 FDA는 통상 생산의 여러 단계와 시험 확인에서 제2자 확인을 요구한다. 생산 및 품질보증 업무를 한 사람만 맡는 PET 의약품 제조시설에서는 그 사람이 자신의 작업을 다시 확인할 것을 권고한다. 자가 확인은 작업자가 자신의 작업을 확인하는 것이며 문서화된다. 자가 확인 활동의 예로는 완제의약품을 유통을 위해 출하하기 전에 배치 기록을 검토하는 것(예: 모든 완제품 시험 결과가 허용기준 안에 있는지 배치 기록을 검토)과 분석 시험의 계산을 확인하는 것이 있다.

Under current CGMP regulations for conventional drug products in part 211, FDA normally requires second-person checks at various stages of production as well as test verification. In a PET drug production facility with only one person assigned to perform production and quality assurance tasks, it is recommended that that person recheck his or her own work. Self-checks involve the confirmation of the operator’s own action and would be documented. Examples of self-check activities include reviewing batch records (e.g., review the batch record to ensure that all finished-product test results are within the acceptance criteria) before release of the drug product for distribution and verifying calculations in analytical tests.

여러 PET 의약품을 생산하는 PET 제조시설에서는 모든 품질보증 업무를 수행하고 혼동과 교차오염을 방지하기에 충분한 인력 수준을 갖출 것을 권고한다.

At a PET production facility that produces multiple PET drugs, we recommend the staffing level be adequate to perform all quality assurance functions and to prevent mix-ups and cross-contamination.

앞서 언급한 바와 같이, PET 의약품의 생산 및 품질보증에서 활동이나 업무를 수행하는 사람은 각자 그 업무에 관련된 적절한 교육, 훈련, 경험을 갖추어야 하며, 배정된 업무에 관련된 CGMP 교육을 받아야 한다. PET 의약품 제조시설은 새 절차와 작업, 그리고 결함이 발생한 분야에 대해 직원을 교육하는 적절한 지속적 프로그램이나 계획을 갖출 것을 권고한다.

As mentioned above, each person performing an activity or a function in the production and quality assurance of a PET drug must have the appropriate education, training, and experience related to that function and should be trained in CGMP relevant to their assigned tasks. We recommend that PET drug production facilities have adequate ongoing programs or plans in place for training employees in new procedures and operations and in the areas where deficiencies have occurred.

PET 의약품 제조시설은 직원마다 최신 상태의 파일(예: 이력서, 학위증 사본, 교육 수료증)을 유지할 것을 권고한다.

We recommend PET drug production facilities maintain an updated file (e.g., curriculum vitae, copies of degree certificates, certificates of training) for each employee.

212.20항은 PET 의약품 제조시설이 품질보증 기능을 갖추도록 요구한다. 규정은 다음 활동을 품질보증 기능의 책임으로 정한다.

Section 212.20 requires PET drug production facilities to have a quality assurance function. In the regulations, the following activities are defined as the responsibilities of the quality assurance function:

PET 의약품 제조시설의 품질보증 기능은 일반적으로 실행 활동과 감독 활동으로 이루어진다.

The quality assurance function in a PET drug production facility typically consists of execution and oversight activities.

품질보증 기능의 실행에는 다음이 포함될 것을 권고한다.

We recommend that the execution of quality assurance functions include the following:

품질보증 기능의 감독에는 다음이 포함될 것을 권고한다.

We recommend that the oversight of quality assurance functions include the following:

현재 한두 종류의 PET 의약품을 생산하는 PET 의약품 제조시설에서는 시설에 있는 직원이 일상 실행 기능과 감독 기능을 모두 수행할 수 있다.

For PET drug production facilities currently producing one or two PET drugs, employees located at the facility can perform both the daily execution and oversight functions.

반면 여러 제조시설을 관리하는 상업적 PET 업체는 생산 감독과 더 효율적인 관리라는 목적을 달성하는 데 도움을 받기 위해 PET 의약품 제조시설 밖에 있는 조직을 둘 수 있다. 예를 들어 본사 품질보증/품질관리 부서나 컨설턴트가 감독을 맡을 수 있다.

On the other hand, a commercial PET firm managing multiple production facilities may choose to have an entity located outside the PET drug production facility help to achieve the objective of production oversight and more efficient management. For example, a corporate quality assurance/quality control department, or consultants, can provide oversight.

212.30(a)항은 PET 의약품 제조시설이 물질과 설비를 질서 있게 취급하고, 혼동을 방지하며, 물질·인력·환경 조건에 의한 설비나 제품의 오염을 방지할 수 있는 적절한 시설을 갖추도록 요구한다.

Section 212.30(a) requires that a PET drug production facility have adequate facilities to ensure the orderly handling of materials and equipment, the prevention of mix-ups, and the prevention of contamination of equipment or product by substances, personnel, or environmental conditions.

212.30(b)항과 (c)항은 부적절하게 사용하거나 유지관리하면 PET 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도에 나쁜 영향을 주거나 잘못되거나 유효하지 않은 시험 결과를 낼 것으로 합리적으로 예상되는 모든 설비가 깨끗하고, 의도한 목적에 적합하며, 올바르게 설치·유지관리되고, 유효한 결과를 반복적으로 낼 수 있도록 보장하는 절차를 시행하도록 요구한다. 이 절차에 따른 활동은 문서화하여야 한다. 설비는 원료, 공정 중 물질, 완제의약품과 닿는 표면이 PET 의약품의 품질을 바꿀 정도로 반응하거나 첨가되거나 흡착하지 않도록 만들어져야 한다.

Section 212.30(b) and (c) require the implementation of procedures to ensure that all equipment that would reasonably be expected to adversely affect the identity, strength, quality, or purity of a PET drug, or give erroneous or invalid test results when improperly used or maintained, is clean, suitable for its intended purposes, properly installed, maintained, and capable of repeatedly producing valid results. Activities in accordance with these procedures must be documented. Equipment must be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products are not reactive, additive, or absorptive so as to alter the quality of the PET drug.

PET 의약품 제조시설은 생산 공정 중 질서 있는 작업을 돕고 인력과 주변 구역에서 비롯되는 오염으로부터 제품을 보호하도록 설계하여야 한다. 이를 위해 시설은 의도한 작업에 적합하고(예: 분석 시험, 무균 조작, 화학적 생산, 방사화학적 생산, 원료 보관을 위한 구역) 생산 관련 작업을 모두 질서 있게 완료할 수 있는 적절한 작업 구역을 갖추어야 한다. 잠재적 오염원에는 미립자와 화학적·미생물학적 물질이 있다.

The design of the PET drug production facility should promote orderly operations during the production process and protect the product from contamination originating from personnel and surrounding areas. To achieve this, a facility should contain adequate work areas suitable for the intended tasks (e.g., area for analytical testing, aseptic manipulation, chemical production, radiochemical production, and component storage) and to allow completion of all production-related tasks in an orderly manner. Potential sources of contamination include particulate matter and chemical and microbiological materials.

무균 PET 의약품은 무균공정으로 제조되는 것과 최종 멸균되는 것의 두 범주로 나눌 수 있다. 시설은 수행하는 작업 유형에 적절한 환경 청정도를 유지하여야 한다.

Sterile PET drugs may be divided into two categories: those that are manufactured by aseptic processing and those that are terminally sterilized. The facility should maintain levels of environmental cleanliness appropriate for the type of operation being performed.

무균공정에서 미생물 오염 가능성이 있는 생산 단계는 그러한 오염 가능성을 최소화하는 환경 조건(예: 층류 작업대(LAFW) 또는 차단 아이솔레이터 시스템 안)에서 수행하여야 한다.

Phases of production for aseptic processing with the potential for microbiological contamination should be performed under environmental conditions that minimize the possibility of such contamination (e.g., in a laminar airflow workbench (LAFW) or barrier isolator system).

효율적인 작업을 돕고 오류, 혼동, 교차오염을 없애기 위해 설비와 물질의 배치를 신중히 평가하여야 한다. 생산에 사용하는 모든 설비(예: 입자가속기, 합성 장치, 그 밖의 특수 설비)는 정상적인 생산 과정에서 모든 작업 구역에 쉽게 접근할 수 있도록 적절히 배치하고 수용(예: 차폐)하여야 한다.

The placement of equipment and materials should be carefully evaluated to promote efficient operation and eliminate errors, mix-ups, and cross-contamination. All equipment used in production (e.g., particle accelerator, synthesis units, or other specialized equipment) should be appropriately located and housed (e.g., with shielding) so that all the work areas during the normal course of production are easily accessible.

효율적인 작업을 돕고 생산 및 관리 작업에서 오류 가능성을 없애기 위해 관련 작업 구역을 체계적으로 구성하고 가까이 배치할 것을 권고한다. 작업 구역, 생산 및 시험 설비, 원료, 용기 및 마개에 대한 접근은 허가된 인력으로 제한하여야 한다.

We recommend that related work areas be organized and proximally located so as to promote efficient operation and eliminate the potential for errors in production and control operations. Access to work areas, production and testing equipment, components, and containers and closures should be restricted to authorized personnel.

대부분의 PET 의약품 제조시설에서는 같은 구역이나 방을 여러 목적으로 사용할 수 있다. 예를 들어 생산(예: 방사화학적 합성), 시험실 작업(예: 출하 시험), 용기와 마개를 포함한 승인된 원료의 보관을 같은 방에서 할 수 있다. 각 로트에 상태와 내용물을 적절히 표시하고 혼동이나 의도하지 않은 사용을 피하는 방식으로 정리한다면, 사용 승인된 원료와 격리 보관 중인 원료를 같은 구역이나 캐비닛의 다른 선반에 보관할 수 있다. 불합격된 원료, 용기 및 마개, 그 밖의 물질은 격리 보관 중이거나 승인된 물질과 분리하여 보관하여야 한다.

In most PET drug production facilities, the same area or room can be used for multiple purposes. For example, the production (e.g., radiochemical synthesis), laboratory operation (e.g., release testing), and storage of approved components, including containers and closures, can be located in the same room. Components that are approved for use as well as those that are under quarantine can be stored in the same area or on a different shelf in a cabinet, provided each lot is properly labeled as to its status and contents and organized in a manner that avoids mix-up or unintended use. Rejected components, containers and closures, and other materials should be kept separate from quarantined or approved materials.

PET 의약품 제조시설의 복잡성이 커질수록 혼동과 오염을 방지하는 데 필요한 적절한 수준의 관리를 마련하는 것이 중요하다. 생산, 시험, 원료 보관처럼 운영의 독립된 기능마다 분리되고 명확히 구획된 구역이나 방이 필요할 수 있다. 인력과 활동이 많아지면 공정의 무균공정 부분에 어떤 영향을 줄 수 있는지 검토하는 것도 중요하다. PET 제조시설이 연구기관 안에 함께 있는 경우에는 연구 활동이 판매 중인 PET 완제의약품의 품질을 손상하지 않도록 품질보증 부서가 연구 활동을 검토·승인하는 감독 체계가 있어야 한다.

As the complexity in a PET drug production facility increases, it is important to develop the appropriate level of control required to prevent mix-ups and contamination. Separate and well-defined areas or rooms may be warranted for each independent function of the operation, such as production, testing, and storage of components. It is also important to consider what impact a greater number of personnel and activities could have on the aseptic processing portion of the process. When PET production facilities are co-located in research institutions, there should be quality assurance oversight to review and approve research activities to ensure that they do not compromise the quality of the marketed PET drug products.

무균 작업 구역은 무균 PET 의약품 조제에 필요한 무균 구성품을 조립하기에 적합하여야 한다. 미생물과 미립자의 존재를 제한하도록 무균공정 구역의 공기 품질을 관리할 것을 권고한다. PET 의약품이나 용기/마개 시스템의 무균 표면을 환경에 노출하는 PET 의약품 생산 및 시험의 중요 활동은 무균 작업대(예: LAFW 또는 차단 아이솔레이터) 안에서 수행하여야 한다. 그러한 활동의 예로는 PET 의약품의 멸균 여과를 위한 무균 구성품(주사기, 주사침, 필터, 바이알)의 무균 조립과 PET 완제의약품의 무균시험이 있다. 무균 작업대의 적절한 공기 품질을 유지하는 데 도움이 되도록 다음 예방 조치를 취할 것을 권고한다.

An aseptic work area should be suitable for the assembly of the aseptic components required for the preparation of a sterile PET drug. We recommend that air quality in the aseptic processing area be controlled to limit the presence of microorganisms and particulate matter. Critical activities in the production and testing of a PET drug that expose the PET drug or the sterile surface of the container/closure system to the environment should be conducted within an aseptic workstation (e.g., a LAFW or barrier isolator). Examples of such activities include the aseptic assembly of sterile components (syringe, needle, filter, and vial) for sterile filtration of the PET drug, and sterility testing of the finished PET drug product. We recommend that the following precautions be taken to help maintain the appropriate air quality of the aseptic workstation:

무균 조작을 하는 방의 조건이 무균 작업대의 작동 성능에 부담을 주어서는 안 된다. 예를 들어 그 방에는 카펫을 깔거나 머리 위로 지나는 배관이나 매달린 조명 기구를 두어서는 안 된다. 생산 및 공정 처리실의 모든 구역은 청소하기 쉽게 접근할 수 있어야 한다. 무균 작업 구역의 벽, 바닥, 천장 표면은 쉽게 청소할 수 있어야 한다. 환경 품질을 일관되게 관리하기 위해 청소를 자주 하여야 한다. 또한 무균공정 구역(예: LAFW)은 방 안에서 통행과 활동이 가장 적은 곳에 두어야 한다. 무균 작업 구역으로 먼지와 미립자가 들어오는 것을 최소화하기 위해 생산 구역에서 판지 상자와 상자를 보관하거나 열어서는 안 된다.

Conditions in the room where aseptic manipulations are conducted should not present a challenge to the operating capability of the aseptic workstation. For example, the room should not be carpeted nor have overhanging pipes or hanging light fixtures. All areas of the production and processing room should be easily accessible for cleaning. Surfaces of the walls, floors, and ceilings in the aseptic work areas should be easily cleaned. Cleaning should be performed frequently to ensure consistent control of the environmental quality. In addition, the aseptic processing area (e.g., LAFW) should be situated in the section of the room with the lowest traffic and lowest activity. Cartons and boxes should not be stored or opened in the production area to minimize ingress of dust and particulate into the aseptic work area.

PET 의약품의 생산, 공정 처리, 포장에 사용하는 설비는 의도한 기능을 수행하기에 적절하여야 하며 제품을 오염시켜서는 안 된다. 각 설비는 사용, 청소, 유지관리가 쉽도록 적절한 곳에 둘 것을 권고한다. 또한 각 PET 의약품 제조시설은 해당되는 경우 다음 사항을 다루는 문서화된 절차를 수립하고 따를 것을 권고한다.

Equipment used in the production, processing, or packaging of a PET drug should be appropriate for the performance of its intended function and not contaminate the product. We recommend that each piece of equipment be suitably located to facilitate its use, cleaning, and maintenance. We also recommend that each PET drug production facility establish and follow written procedures that address the following issues, where applicable:

각 PET 의약품 제조시설은 적합한 세척제와 세척 기법을 선택하고 세척 작업이 의약품을 오염시키지 않도록 할 것을 권고한다.

We recommend that each PET drug production facility select suitable cleaning agents and cleaning techniques and ensure that their cleaning operations not contaminate the drug.

새로 설치한 설비는 처음 사용하기 전에 올바르게 설치되었고 의도한 대로 작동할 수 있는지 확인하기 위해 적격성 평가를 할 것을 권고한다. 통상 설비 공급업체가 설비가 올바르게 설치되었는지(설치 적격성 평가(IQ)), 규격에 따라 작동하는지(운전 적격성 평가(OQ))를 확인한다. 설비를 생산에 사용하기 전에 PET 제조시설의 인력은 실제 생산 변수나 선택한 방법으로 운전할 때 설비가 정해진 기준 안에서 일관된 결과를 내는지(성능 적격성 평가(PQ)) 확인하여야 한다.

We recommend that newly installed equipment be qualified before first use to verify that it was installed correctly and is capable of operating as intended. Normally, the equipment vendor verifies that the equipment is installed correctly (installation qualification (IQ)) and operates according to specifications (operational qualification (OQ)). Before the equipment is used for production, personnel in the PET production facility should verify that the equipment, when operated under actual production parameters or selected method, produces consistent results within established specifications (performance qualification (PQ)).

설비의 올바른 성능을 보장하기에 충분한 주기로 예방 유지관리 일정을 수립할 것을 권고한다. 필요한 경우 설비를 의도한 작업에 사용하기 전에 교정하여야 한다. PET 제조시설이 더 잦은 교정이 적절하다고 판단한 경우가 아니면, 시설은 설비 공급업체가 권장하는 교정 점검 일정을 따를 것을 권고한다. 설비의 주요 수리나 업그레이드 후에는 재적격성 평가가 필요할 수 있다. 고장 나거나 올바르게 작동하지 않는 설비는 수리나 시정조치를 하고 올바르게 작동함이 확인될 때까지 사용하지 않을 것을 권고한다. 모든 적격성 평가, 교정, 유지관리 활동은 활동 날짜와 수행자를 포함하여 적절히 문서화하여야 한다.

We recommend developing a preventive maintenance schedule with sufficient frequency to ensure the correct performance of the equipment. When needed, calibration should be performed prior to the use of the equipment for the intended task. We recommend that facilities follow the schedule for calibration checks recommended by equipment vendors unless the PET production facility has determined that more frequent calibrations are appropriate. Major repairs or upgrades in equipment may warrant requalification. We recommend not using malfunctioning or incorrectly operating equipment until repairs or corrective action have been made and the equipment has been found to operate correctly. All qualification, calibration, and maintenance activities should be properly documented, including the date of the activities and who performed them.

FDA는 최종 CGMP 규정의 요건이 적용된 뒤에도 여러 PET 의약품 제조시설이 기존 설비를 계속 사용할 수 있음을 인정한다. 그 경우 시설은 기존 설비가 올바르게 작동하고 있으며 문서화된 절차에 따라 유지관리·교정되고 있음을 확인하여야 한다.

FDA recognizes that, after they become subject to the requirements of the final CGMP regulations, a number of PET drug production facilities may continue to use existing equipment. If they do, the facilities must make sure that the existing equipment is working properly and is being maintained and calibrated according to written procedures.

PET 제조시설은 자체 개발한 설비가 올바르게 작동하는지 점검하는 절차를 수립할 것을 권고한다. PET 제조시설에서 설비를 어떻게 관리할 수 있는지 보여 주기 위해 대표적인 설비를 아래에서 설명한다.

We recommend that PET production facilities establish procedures to check the correct functioning of the equipment that is developed in-house. Representative equipment is discussed below to illustrate how it might be controlled in a PET production facility.

이 장치로 PET 제조시설은 생산 공정을 신뢰성 있고 재현성 있게 수행할 수 있다. USP 일반 장 〈1015〉 Automated Radiochemical Synthesis Apparatus의 규정은 합성 장치가 올바르게 작동하도록 보장하는 데 도움이 될 수 있다.

The apparatus enables the PET production facility to carry out the production process reliably and reproducibly. The provisions contained in the USP General Chapter <1015> Automated Radiochemical Synthesis Apparatus can help ensure proper functioning of a synthesis apparatus.

매일 PET 완제의약품을 생산하기 전에 작업자가 다음을 확인하는 성능 점검을 할 것을 권고한다.

Prior to the production of a PET drug product each day, we recommend that the operator conduct a performance check to ensure the following:

무균 작업대는 무균 절차에 적절한 환경을 제공하여야 한다. 작업대의 예로는 LAFW나 차단 아이솔레이터 시스템이 있다. 올바른 성능을 보장하기 위해 설치 시(고효율 미립자 공기(HEPA) 필터를 교체할 때마다 포함) 완전성 시험을 할 것을 권고한다. 원하는 공기 품질을 보장하기 위해 무균 작업대의 인증(HEPA 필터 완전성 시험)을 처음 설치할 때와 그 후 최소 6개월마다 실시할 것을 권고한다. 공기 품질이 허용할 수 없는 것으로 확인된 경우(예: PET 의약품의 무균시험 부적합 발견에 대한 조사의 일부로), 또는 누출이나 최적 기류의 감소가 발견된 경우에는 더 자주 시험하는 것이 적절할 수 있다.

The aseptic workstation should provide an appropriate environment for aseptic procedures. Examples of workstations include a LAFW or barrier isolator system. We recommend that an integrity test be conducted at installation (including after each change of the high-efficiency particulate air (HEPA) filter) to ensure proper performance. We recommend that certification (integrity testing of the HEPA filter) of the aseptic workstation be performed when the unit is initially installed and at least every 6 months thereafter to ensure the desired air quality. More frequent testing may be appropriate if air quality is found to be unacceptable, for example, as part of an investigation into a finding of sterility failure in a PET drug, or if leakage or decrease in optimal airflow is found.

자격을 갖춘 작업자가 문서화된 절차와 예방 유지관리 일정에 따라 무균 작업대의 프리필터를 주기적으로 교체할 것을 권고한다. 일부 층류 후드에는 필터가 막혀 필터 뒤에 압력이 쌓이면 이를 나타내는, 읽기 쉬운 정압 게이지가 달려 있다. 막힘이 감지되면 필터를 교체할 것을 권고한다.

We recommend that a qualified operator change the prefilters in the aseptic workstation periodically in accordance with written procedures and preventive maintenance schedules. Some laminar flow hoods are equipped with easily readable static pressure gauges that indicate when the pressure builds up behind the filter because of the clogging of the filter. We recommend that the filter be changed when clogging is detected.

중요 구역 전체에서 기류가 충분히 균일한지 확인하기 위해 작업 표면과 HEPA 필터 면에서 층류 풍속을 주기적으로 모니터링할 것을 권고한다. 층류가 흐트러지지 않도록 중요 구역 안의 물건과 설비를 최소화하는 것이 중요함을 작업자에게 교육할 것을 권고한다. 무균시험과 중요 무균 조작 중에는 LAFW 안에서 미생물 모니터링(예: 낙하균 배지 사용)을 실시할 것을 권고한다.

We recommend laminar airflow velocities be monitored periodically at the work surface as well as at the HEPA filter face to ensure adequate uniformity of flow throughout the critical area. We recommend that operators be trained on the importance of minimizing objects and equipment within the critical area so laminar airflow is not disrupted. We recommend that microbiological monitoring (e.g., using settle plate) in the LAFW be conducted during sterility testing and critical aseptic manipulation.

아직 없다면 저울의 올바른 사용, 정확도 평가, 교정 일정을 기술한 문서화된 절차를 마련할 것을 권고한다. 사용하는 날마다 표준 분동을 2개 이상 달아 성능을 점검할 것을 권고한다. 일일 성능 평가에 사용하는 교정된 분동은 측정하는 무게 범위를 위아래로 포괄할 것을 권고한다. 또한 저울은 주기적으로, 또는 일일 성능 점검에 부적합할 때 전체 교정을 할 것을 권고한다(USP 〈41〉 Weights and Balances 참조).

We recommend that written procedures, if not already available, be developed, describing the proper use of the balance, assessment of accuracy, and a schedule for calibration. We recommend that performance be checked by weighing two or more standard weights on each day of use. We recommend that the calibrated weights used for assessing daily performance bracket the range of the weights being measured. We also recommend that the balance be fully calibrated periodically, or upon failure to meet daily performance checks (see USP <41> Weights and Balances).

PET 의약품 생산에 사용하는 유리기구와 내열성 재료를 시설 안에서 발열성물질 제거 및 멸균하는 경우, PET 의약품 제조시설은 발열성물질 제거 주기가 엔도톡신 시험으로 측정할 때 엔도톡신 챌린지를 최소 3-log 감소시킨다는 것을 입증하고 문서화할 것을 권고한다. 적합한 챌린지 시험은 대개 대표적인 오븐 적재 물품 사이에 엔도톡신 지표를 무작위로 배치하는 방식으로 한다. 적합한 엔도톡신 지표로는 1,000~10,000 엔도톡신 단위(Endotoxin Units)를 담은 유리 바이알이 있다.

If glassware and heat-stable materials used in the production of a PET drug are depyrogenated and sterilized on-site, we recommend that the PET drug production facility demonstrate and document that the depyrogenation cycle will achieve at least a 3-log reduction of an endotoxin challenge, as measured by a bacterial endotoxins test. A suitable challenge study usually involves random placement of endotoxin indicators in a representative oven load of materials. Suitable endotoxin indicators include glass vials that contain 1,000 to 10,000 Endotoxin Units.

PET 의약품 정제에 HPLC를 사용할 때에는 작업자가 시스템이 올바르게 작동하고 있으며 의도하지 않은 물질(예: 컬럼 물질)이 이동상으로 새어 나오지 않는지 확인할 것을 권고한다. 컬럼을 사용하지 않고 두거나 보관할 경우에는 컬럼과 호환되고 미생물 증식을 억제하는 적합한 용매로 헹구고 그 용매에 보관할 것을 권고한다.

When an HPLC is used for purification of a PET drug, we recommend the operator ensure that the system is working properly and there is no bleeding of unintended materials (e.g., column material) into the mobile phase. If the column is to be left idle or stored, we recommend that it be rinsed and stored in a suitable solvent that is compatible with the column and will inhibit microbial growth.

건열 오븐, 냉장고, 냉동고, 배양기를 사용하는 근무일마다 그 온도와 (해당되는 경우) 습도를 기록할 것을 권고한다. 문서화를 쉽게 하고 일탈을 기록하기 위해 자동 기록 장치가 권장된다.

We recommend that the temperature and humidity (where appropriate) of the dry heat oven, refrigerator, freezer, and incubator be recorded on each workday when in use. Automated recording devices are recommended for ease of documentation and for recording any deviations.

PET 의약품 제조시설은 수행하려는 각 품질보증 업무를 적절히 수행할 수 있는 적절한 설비를 갖출 것을 권고한다. 대표적인 품질관리 설비에는 다음이 있을 수 있다.

We recommend that PET drug production facility have the appropriate equipment to adequately perform each quality assurance function that it intends to perform. Representative quality control equipment can include:

시험자는 GC를 사용하는 날마다 사용 전에 시스템 적합성 시험을 하여 GC 시스템이 올바르게 작동하는지 확인하여야 한다. 시험 검체를 주입하기 전에 표준액(표준품 또는 내부표준물질)을 최소 1회 주입하여야 한다(USP 일반 장 〈621〉 Chromatography 참조).

Prior to each day of its use, the analyst should make sure that the GC system is functioning correctly by conducting system suitability testing. At least one injection of the standard preparation (reference standard or internal standard) should be done before the injection of test samples (see USP General Chapter <621> Chromatography).

HPLC 시스템은 의도한 목적에 적합하고 감도가 충분한 검출기를 갖출 것을 권고한다. 시험자는 HPLC를 사용하는 날마다 사용 전에 시스템 적합성 시험을 하여 HPLC 시스템이 올바르게 작동하는지 확인하여야 한다(USP 일반 장 〈621〉 Chromatography와 FDA 심사자 가이던스 Validation of Chromatographic Methods 참조).⁴ 시험 검체를 주입하기 전에 표준액(표준품 또는 내부표준물질)을 최소 1회 주입하여야 한다.

We recommend that the HPLC system have detectors suitable for the intended purpose and be of sufficient sensitivity. Prior to each day of its use, the analyst should make sure that the HPLC system is functioning correctly by conducting system suitability testing (see USP General Chapter <621> Chromatography and FDA reviewer guidance, Validation of Chromatographic Methods).⁴ At least one injection of the standard preparation (reference standard or internal standard) should be done before the injection of test samples.

PET 의약품의 방사능 측정에는 방사능 측정기(dose calibrator)를 사용할 것을 권고한다. 정확도와 직선성은 설치 시와 그 후 적절한 간격으로 평가하여야 한다. 이 기기는 국가 공인 표준에 따라, 또는 설치·가동 시와 정기 유지관리 중에 그 기기에 대해 제공된 인증 선량 반응 계수에 따라 교정하여야 한다. 시스템 적합성 시험에는 적합한 고에너지 방사성핵종 표준 선원을 사용한 항상성 점검(constancy check)이 포함되어야 한다.

We recommend a dose calibrator be used to measure the radioactivity of PET drugs. Accuracy and linearity should be assessed at installation and at appropriate intervals thereafter. The instrument should be calibrated in accordance with nationally recognized standards or with a certified dose response factor provided for the instrument at commissioning and during routine maintenance. System suitability testing should include a constancy check with a suitable high-energy radionuclide standard source.

전개된 박층크로마토그래피 판(예: 인스턴트 박층크로마토그래피(ITLC), 여지 또는 판)에서 방사능 분포를 측정하기 위해 방사크로마토그램 스캐너(또는 방사크로마토그램을 제공하는 동등한 설비)를 사용할 것을 권고한다. 스캐너는 의도한 판별 및 정량 목적에 충분한 감도와 공간 분해능을 갖추어야 한다. 방사크로마토그램 스캐너에 대해 제조업자가 권장하는 점검과 유지관리를 수행하여야 한다(USP 일반 장 〈821〉 Radioactivity 참조).

We recommend that a radiochromatogram scanner (or equivalent equipment that provides a radiochromatogram) be used to measure radioactivity distribution in the developed thin layer chromatography plate (e.g., instant thin-layer chromatography (ITLC), paper or plate). The scanner should have sufficient sensitivity and spatial resolution for the intended discriminatory and quantitative objective. Manufacturer recommended checks and maintenance should be performed on the radiochromatogram scanner (see USP General Chapter <821> Radioactivity).

교정된 요오드화나트륨 섬광 검출기(또는 분해능이 더 높은 게르마늄-리튬 보상형 Ge (Li) 검출기가 바람직함)와 연결한 다중채널 분광계는 방사성핵종 순도를 측정하고 방사성핵종을 확인하는 데 유용할 수 있다. 전체 시스템은 의도한 목적에 충분한 감도와 분해능을 갖추어야 한다(USP 일반 장 〈821〉 Radioactivity 참조). 미국 국립표준기술연구소(NIST) 소급성 표준을 사용한 적절한 교정과 예방 유지관리를 문서화된 절차에 규정한 간격과 설비 제조업자가 권장하는 간격으로 수행하여야 한다. MCA 작동에 문제가 생기면 간격을 더 짧게 하여야 한다.

A multichannel spectrometer coupled to a calibrated sodium iodide scintillation detector (or preferably with the higher resolution germanium lithium compensated, Ge (Li) detector) can be useful to determine radionuclidic purity and to identify the radionuclide. The overall system should have sufficient sensitivity and resolution for the intended purpose (see USP General Chapter <821> Radioactivity). Adequate calibration using National Institute of Standards and Technology (NIST) traceable standards and preventive maintenance should be performed at intervals specified in a written procedure and as recommended by the equipment manufacturer. More frequent intervals should be used if problems in the operation of the MCA are encountered.

212.40(a)항과 (b)항은 PET 의약품 제조시설이 원료, 용기 및 마개의 관리에 관한 문서화된 절차를 수립·유지하고 따르도록 요구한다. 원료, 용기 및 마개에 대해 적절한 문서화된 기준이 있어야 한다.

Section 212.40(a) and (b) requires PET drug production facilities to establish, maintain, and follow written procedures for the control of components, containers, and closures. There would have to be appropriate written specifications for components, containers, and closures.

212.40(c)항은 원료, 용기 및 마개를 입고부터 소비까지 관리하는 최소 기준을 정한다.

Section 212.40(c) establishes the minimum standards for controlling components, containers, and closures from receipt to consumption.

212.40(d)항은 원료, 용기 및 마개를 오염, 혼동, 변질을 방지하는 방식으로 취급·보관하도록 요구한다.

Section 212.40(d) requires that components, containers, and closures be handled and stored in a manner that prevents contamination, mix-ups, and deterioration.

212.40(e)항은 PET 의약품 제조시설이 입고하는 원료, 용기 및 마개의 각 로트 선적분마다 기록을 보관하도록 요구한다.

Section 212.40(e) requires that PET drug production facilities keep a record of each shipment of each lot of components, containers, and closures that they receive.

문서화된 절차에는 PET 의약품 제조시설에서 각 물질(원료, 용기 및 마개)을 어떻게 선정하고 관리할 것인지를 명시하여야 한다. 절차는 입고 시점부터 최종 소비까지 물질의 수명주기를 다루어야 한다. PET 의약품 제조시설이 둘 이상인 조직은 원료의 보관, 품질관리 시험, 승인을 중앙 시설에서 할 수 있다. 그러한 조직의 각 PET 의약품 제조시설은 원료를 받을 때 표시, 배송 상태, 중앙 시설이 부여한 승인 상태를 확인하여야 한다. PET 의약품 제조시설의 물질 조달 및 사용 절차에는 해당되는 경우 다음 요소가 포함되어야 한다.

The written procedures must specify how each material (components, containers, and closures) will be selected and controlled in PET drug production facilities. Procedures should cover the life cycle of a material, from time of receipt to ultimate consumption. Organizations with more than one PET drug production facility could store and perform quality control testing and approval of components at a centralized facility. On receipt of the component, each PET drug production facility in such an organization should check the labeling, condition of delivery, and the approval status assigned by the central facility. The process for procurement and use of materials by PET drug production facilities should include the following elements, where applicable:

적격성이 확인된 공급업체만 사용할 것을 권고한다. 공급업체가 모든 품질 기준에 일관되게 적합한 물질을 공급할 수 있음을 뒷받침하는 근거가 있으면 그 공급업체는 적격하다. 또한 PET 의약품 제조시설은 공급업체에 품목 제조의 주요 변경을 보고하도록 요청할 것을 권고한다. 한 원료에 대해 적격 공급업체를 둘 이상 두는 것이 바람직하다. 공급업체가 만족스럽지 못한 물질을 공급하고 있다는 징후가 있으면 그 공급업체를 교체하여야 한다.

We recommend only qualified vendors be used. A vendor is qualified when there is evidence to support its ability to supply a material that consistently meets all quality specifications. We also recommend that PET drug production facilities ask the vendor to report any major changes in the manufacture of an item. It is preferable to have more than one qualified vendor for a component. A vendor should be replaced if there is an indication that it is supplying unsatisfactory materials.

물질의 각 로트는 입고 시 주문대로 왔는지, 양호한 상태로 도착했는지 확인할 것을 권고한다. 각 로트는 기록부에 등록하고 새 식별 코드 번호를 부여하여야 한다. 그 로트의 처분에는 이 코드 번호를 사용하여야 한다. PET 의약품 제조시설이 각 로트를 완전히 추적할 수 있도록 충분한 정보를 문서화하여야 한다. 입고 물질은 사용 승인 전에 분리하여 격리 보관하고 Quarantined(격리 보관)로 표시할 것을 권고한다. 그런 다음 해당되는 경우 로트를 검사, 검체 채취, 시험할 수 있다.

We recommend that each lot of material be checked upon receipt to determine that the order was filled correctly and arrived in good condition. Each lot should be logged in and assigned a new identification code number. The code number should be used in the disposition of that lot. Sufficient information should be documented to enable the PET drug production facility to have full traceability of each lot. We recommend that before release for use, incoming materials be segregated and placed under quarantine and labeled as Quarantined. A lot can then be inspected, sampled, and tested, if applicable.

입고 물질 각 로트의 시험성적서(COA)에 있는 분석 결과는 허용기준을 충족하는지 확인하기 위해 PET 의약품 제조시설의 현행 기준서와 대조하여 검토하여야 한다. 적절한 경우 아래에 설명한 일부 원료(인수 시험 참조)는 PET 의약품 생산에 사용하도록 승인·사용 승인하기 전에 확인시험을 할 수 있다.

Analytical results in the certificate of analysis (COA) for each lot of incoming material should be inspected against the PET drug production facility’s current specification sheet to ensure that acceptance criteria are met. Where appropriate, certain components described below (see Acceptance Testing) can be tested to confirm their identity before they are accepted and released for use in the production of a PET drug.

PET 의약품 제조시설의 기준에 적합한 물질은 승인하고 사용 승인할 수 있다. 사용 승인은 기록하여야 하며 검사 및 시험 데이터를 보관하여야 한다. 입고일, 선적 수량, 공급자 이름, 로트 번호, 사용기한, 실시한 시험의 결과, 사용 승인 책임자 등의 정보를 기록하는 원료 기록부를 두면 도움이 될 수 있다.⁵ 승인된 물질에는 식별 코드 번호, 보관 조건, 사용기한과 함께 Approved(승인)로 표시할 수 있다. 물질은 적절한 보관 조건에서, 승인된 물질용으로 지정된 구역에 보관할 것을 권고한다. 로트가 불합격되면 Rejected(불합격)로 표시하고 분리하여 적절히 폐기하며, 이 조치를 각각 문서화할 것을 권고한다.

Materials that meet a PET drug production facility’s specifications can be approved and released for use. The release should be recorded and the examination and testing data maintained. It may be helpful to have a component logbook to record information such as receipt date, quantity of the shipment, supplier’s name, lot number, expiration date, results of any testing performed, and person responsible for release.⁵ Approved materials can be labeled Approved with an identifying code number, storage conditions, and expiration date. We recommend that materials be stored under the proper storage conditions and in an area designated for approved materials. If a lot is rejected, we recommend that it be labeled Rejected, segregated, and properly disposed of, and that each of these actions be documented.

물품은 공급업체가 권장하는 조건(예: 온도와 습도)에서 보관할 것을 권고한다. 습기에 민감한 물질은 밀봉 용기에 넣어 데시케이터 장치에 보관하여야 한다. 각 물품에는 사용기한이 있어야 한다. PET 의약품 제조시설은 물품의 범주별 사용기한 설정 지침이 되는 방침을 둘 것을 권고한다. 자체 설정한 기한이 더 이르지 않다면 공급업체가 정한 사용기한을 사용할 수 있다.

We recommend that items be stored under the conditions recommended by the vendor (e.g., temperature and humidity). Moisture sensitive materials should be stored in desiccated devices in sealed containers. There should be an expiration date for each item. We recommend that PET drug production facilities have a policy that guides the expiration dating of items, by category. Vendor assigned expiration dates can be used unless the in-house date is sooner.

PET 의약품 제조시설은 사용하는 물질이 해당 기준에 적합하고 승인된 신뢰할 수 있는 공급원에서 온 것임을 보장하는 절차를 갖출 것을 권고한다. 입고 물질 각 선적분의 각 로트에 대해 COA와 용기 표시를 검토하여 모든 기준에 적합한지 확인하여야 한다.

We recommend that PET drug production facilities have procedures in place to ensure that the materials used meet applicable specifications and are from approved reliable sources. The COA and container label for each lot of each shipment of incoming materials should be examined to ensure that all specifications are met.

212.40(c)(1)(i)항에 따라, 완제품 시험으로 올바른 원료가 사용되었음이 보장되는 PET 의약품의 생산(예: FDG F 18 생산)에서는 PET 생산자가 공급자의 COA에 의존할 수 있다. 이 규정은 원료 각 로트의 COA에 있는 분석 결과를 검토하고 PET 의약품 제조시설의 현행 기준과 비교하여 허용기준을 충족하는지 확인하도록 요구한다. PET 의약품 생산자는 확인시험이 필요하지 않은 이유를 정당화할 과학적 근거와 뒷받침 데이터를 갖출 것을 권고한다. FDG F 18의 경우 완제품 시험의 일부로 F 18 방사성핵종의 확인이 이루어지면 확인시험 없이 COA를 사용하는 것이 적절하다.

Under § 212.40(c)(1)(i), for the production of PET drugs where finished-product testing ensures that the correct components have been used (e.g., production of FDG F 18), PET producers may rely on the COA from the suppliers. The regulation requires that analytical results in the COA for each lot of component be examined and compared against the PET drug production facility's current specifications to ensure that acceptance criteria are met. We recommend that PET drug producers have a scientific rationale and supporting data to justify why identity testing is not needed. In the case of FDG F 18, when the identity of the F 18 radionuclide is established as part of the finished-product testing, it is appropriate to use the COA without performing identity testing.

212.40(c)(1)(ii)항에 따라, 완제품 시험으로 올바른 원료가 사용되었음이 보장되지 않는 PET 의약품의 생산에서는 확인시험을 하여야 한다. 특이적 확인시험이 있으면 그것을 사용할 것을 권고한다.

Under § 212.40(c)(1)(ii), for the production of a PET drug where the finished-product testing does not ensure that the correct components have been used, identity testing must be performed. When specific identity tests exist, we recommend that they be used.

PET 의약품의 비활성 성분은 대개 희석제, 안정제 및/또는 보존제로 이루어진다. 212.40(c)(1)(ii)항에 따라, 정맥 투여용 완제의약품으로 판매되는 제품을 비활성 성분으로 사용하는 경우에는 그 성분에 대해 특이적 확인시험을 할 필요가 없다. 212.40(c)(1)(ii)항은 또한 비활성 성분(예: 0.9 percent 염화나트륨 용액)을 완제품 시험 대상이 아닌 원료로 시설 안에서 조제한 경우, 그 비활성 성분을 만드는 데 사용한 원료에 대해 사용 승인 전에 확인시험을 하여야 한다고 정한다.

The inactive ingredients in PET drugs usually consist of a diluent, a stabilizer, and/or a preservative. Under § 212.40(c)(1)(ii), if a product that is marketed as a finished drug product intended for intravenous administration is used as an inactive ingredient, it is not necessary to perform a specific identity test for that ingredient. Section 212.40(c)(1)(ii) also states that if an inactive ingredient (e.g., 0.9 percent sodium chloride solution) was prepared on site from a component that is not subject to finished-product testing, an identity test on the components used to make the inactive ingredient must be performed before the components are released for use.

212.40(c)(2)항에 따라 용기와 마개의 각 로트에서 대표 검체를 채취하여 문서화된 기준에 적합한지 검사하여야 한다. PET 제조시설은 이들 물품에 신뢰할 수 있는 공급원을 사용할 것을 권고한다. 대부분의 PET 제조시설은 시판되는 무균·발열성물질 제거 용기(고무마개와 크림프로 밀봉한 바이알)를 사용한다. 또한 212.40(c)(2)항에 따라 용기와 마개의 각 로트를 육안으로 확인하여야 한다. 용기/마개 시스템 로트를 인수하기 전에 정해진 기준에 적합함을 보여 주는 COA를 받을 것을 권고한다. 용기/마개 시스템은 적절한 환경 조건(예: 올바른 온도, 습도, 무균성)에서 적절히 보관할 것을 권고한다.

Under § 212.40(c)(2), a representative sample of each lot of containers and closures must be examined for conformity to written specifications. We recommend that PET production facilities use reliable sources for these items. Most PET production facilities use sterile and depyrogenated containers (sealed vials with stoppers and crimps) that are commercially available. Also under § 212.40(c)(2), a visual identification of each lot of containers and closures must be conducted. We recommend that a COA showing conformance with the established specifications be obtained before accepting a lot of the container/closure system. We recommend that the container/closure system be properly stored under appropriate environmental conditions (e.g., correct temperature, humidity, and sterility).

용기/마개의 멸균과 발열성물질 제거를 시설 안에서 하는 경우에는 각 공정의 유효성을 입증할 것을 권고한다. 그러한 경우에는 재현성이 입증된 확립된 절차를 사용할 것을 권고한다.

If the sterilization and depyrogenation of the container/closure are performed on site, we recommend that the efficacy of each process be demonstrated. We recommend that established procedures shown to be reproducible be used in such cases.

물질 로트가 모든 허용기준을 충족하면 그 물질에 Approved(승인)로 표시할 수 있다. 212.40(d)항에 따라 승인된 물질은 분해나 오염을 방지하는 방식으로 취급·보관하여야 한다. 허용할 수 없는 물질은 적절히 폐기하기 전까지 사용되지 않도록 즉시 불합격 처리하고 식별 표시하며 분리하여야 한다.

When a lot of material has met all acceptance criteria, the material can be labeled Approved. Under § 212.40(d), approved materials must be handled and stored in a manner that prevents degradation or contamination. Unacceptable materials should be promptly rejected, identified, and segregated to prevent their use prior to appropriate disposal.

212.40(e)항에 따라 PET 제조시설이 입고하는 원료, 용기 및 마개의 각 로트 선적분마다 실시한 시험의 결과를 포함한 기록을 보관하여야 한다.

Under § 212.40(e), records must be kept for each shipment of each lot of components, containers, and closures that the PET production facility receives, including results of any testing performed.

212.50항은 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 해당 기준을 충족하는 PET 의약품을 일관되게 생산하도록 보장하는 적절한 생산 및 공정 관리를 요구한다. 212.50(a)항에 따라 PET 의약품 제조시설은 모든 주요 공정 변수가 관리되고 절차에서 벗어난 일탈의 타당성이 입증되도록 보장하고 이를 문서화하는 문서화된 생산 및 공정 관리 절차를 갖추어야 한다.

Section 212.50 requires adequate production and process controls to ensure consistent production of a PET drug that meets the applicable standards for identity, strength, quality, and purity. Under § 212.50(a), PET drug production facilities must have written production and process control procedures to ensure and document that all key process parameters are controlled and that any deviations from the procedures are justified.

212.50(b)항은 PET 의약품 제조시설이 PET 의약품 생산 공정의 모든 단계를 문서화하는 기준 제조·관리 기록서(master production and control record)를 갖추도록 요구한다. 212.50(b)항은 기준 제조·관리 기록서에 요구되는 사항도 명시한다.

Section 212.50(b) requires PET drug production facilities to have master production and control records that document all steps in the PET drug production process. Section 212.50(b) also specifies what is required in the master production and control records.

212.50(c)항은 PET 의약품의 새 배치마다 배치 제조·관리 기록서(batch production and control record)를 작성하도록 요구한다. PET 의약품의 각 배치는 고유하게 식별되어야 하며, 그 배치 기록에는 각 주요 생산 단계, 사용한 원료의 무게와 식별 코드, 생산 단계의 날짜와 중요 생산 단계의 시각, 주요 설비의 식별, 시험 결과, 표시기재, 작업의 각 중요 단계를 수행하거나 확인한 사람의 이니셜 또는 서명, 실시한 조사의 결과가 포함되어야 한다.

Section 212.50(c) requires that a batch production and control record be created for each new batch of a PET drug. Each batch of a PET drug must be uniquely identified, and its batch record must include each major production step, weights, and identification codes of components used, dates of production steps and times of critical production steps, identification of major equipment, testing results, labeling, initials or signatures of persons performing or checking each significant step in the operation, and results of any investigations conducted.

212.50(f)항은 PET 의약품 배치 전체의 생산 결과가 완제품 시험으로 완전히 확인되지 않거나 일련의 하위 배치(sub-batch) 중 첫 하위 배치만 시험하는 경우, PET 의약품 생산자가 그 PET 의약품의 생산 공정이 재현성 있고 미리 정한 허용기준을 충족하는 완제의약품을 생산할 수 있음을 입증하도록 요구한다. 공정 확인 활동과 결과는 문서화하여야 한다. 문서에는 확인을 수행한 사람의 날짜와 서명, 모니터링 및 관리 방법과 데이터, 적격성 평가를 한 주요 설비가 포함되어야 한다.

Section 212.50(f) requires that when the results of the production of an entire batch of a PET drug are not fully verified through finished-product testing or when only the initial sub-batch in a series is tested, the PET drug producer must demonstrate that the process for producing the PET drug is reproducible and is capable of producing a drug product that meets the predetermined acceptance criteria. Process verification activities and results must be documented. Documentation must include the date and signature of the individual(s) performing the verification, the monitoring and control methods and data, and the major equipment qualified.

기준 제조·관리 기록서는 제품을 어떻게 만드는지 기술하는 주된 문서이다. 개별 배치 기록의 바탕이 되는 기준 제조 기록서는 배치를 어떻게 생산할 것인지를 명시한다. 지정된 사람이 기준 제조·관리 기록서나 그 변경을 시행 전에 승인하여야 한다.

Master production and control records are the principal documents describing how a product is made. The master production record, which is used to derive individual batch records, specifies how batches are to be produced. The designated individual should approve the master production and control records, or any changes to them, before they are implemented.

기준 제조·관리 기록서는 PET 의약품을 어떻게 생산할 것인지를 기록한 논리적이고 시간 순서에 따른 단계별 지시를 제시할 것을 권고한다.⁶ 생산은 해당되는 경우 가속기 운전, 방사화학적 합성, 정제 단계, 완제품 조제(formulation) 같은 제목 아래 기술하여야 한다. 전체 생산 공정을 미리 정하고 기준 제조·관리 기록서에 완전히 기술할 것을 권고한다. 특정 단계를 수행하는 표준작업지침서(SOP)는 참조로 갈음할 수 있다. 기준 제조·관리 기록서에는 각 중요 단계의 기준이 포함된다. 중요 단계에는 API가 기준에 적합하도록 미리 정한 기준 안에서 관리되는 공정 단계, 공정 조건, 그 밖의 관련 변수가 포함된다. 212.50(b)항에 따라 기준 제조·관리 기록서에는 다음이 포함되어야 한다.

We recommend that the master production and control records present logical, chronological step-by-step instructions that document how the PET drug is to be produced.⁶ Production should be discussed under headings, where applicable, such as accelerator operation, radiochemical synthesis, purification steps, and formulation of the finished product. We recommend the entire production process be pre-established and fully described in the master production and control record. The standard operating procedure (SOP) in performing a specific step can be referenced. The master production and control records would include specifications for each critical step. Critical steps include the process step, process condition, or other relevant parameters that are controlled within predetermined criteria to ensure that the API meets its specification. Under § 212.50(b), the master production and control records must include the following:

212.1항은 PET 의약품의 배치를 균일한 특성과 품질을 갖도록 의도된 특정 양의 PET 의약품으로 정의한다. FDG F 18의 경우 배치는 통상 한 번의 합성 및 정제 작업으로 생산된 PET 의약품으로 이루어진다. 암모니아 N 13의 경우 배치는 통상 균일한 특성과 품질을 갖는 여러 하위 배치로 이루어지며, 이 하위 배치는 하나의 조제 지시에 따라 합성 및/또는 정제 작업을 이용한 한 차례의 연속 다회 조사(irradiation) 동안 생산된다.

Section 212.1 defines a batch of a PET drug as a specific quantity of PET drug intended to have uniform character and quality. In the case of FDG F 18, a batch normally consists of the PET drug produced in a single synthesis and purification operation. For ammonia N 13, a batch normally consists of multiple sub-batches having uniform character and quality, that are produced according to a single preparation order during one succession of multiple irradiation using a synthesis and/or purification operation.

212.50(c)항은 각 배치의 생산과 시험을 문서화하기 위해 배치 기록을 사용하도록 요구한다. 배치 기록은 각 배치의 생산과 관리에 대한 완전한 추적성과 책임 소재를 제공한다. 배치 기록(종이 또는 전자 사본)의 정보는 기준 제조·관리 기록서에 있는 정보를 정확히 반영할 것을 권고한다. 관리 기록은 상호 참조로 처리하고 배치 기록의 일부로 포함하지 않을 수 있다. 배치 기록에는 생산된 배치의 문서화된 이력에 필요한 정보가 들어 있어야 하며, 다음을 포함한다.

Section 212.50(c) requires the use of a batch record to document the production and testing of each batch. The batch records provide complete traceability and accountability for production and control of each batch. We recommend that information in the batch record (paper or electronic copy) accurately reflect the information contained in the master production and control records. The control records may be cross-referenced and not be included as part of the batch record. The batch record must contain the information needed for a documented history of the batch produced, including:

212.50(c)항에 따라 배치 제조·관리 기록서에 고유한 정보에는 다음이 포함된다.

Under § 212.50(c), information specific to batch production and control records includes the following:

배치 기록에는 생산의 각 중요 단계가 완료되었다는 문서화가 포함되어야 한다. 배치 기록에 기입할 때는 해당 활동을 수행한 직후에(수행한 순서대로) 기입하여야 하며, 기입한 사람을 식별하여야 한다(서명 또는 이니셜). 종이 기록의 수정은 원래 기입 내용을 읽을 수 있게 남겨 두고 날짜와 서명 또는 이니셜을 적는다. 각 배치 기록은 최종 출하를 위해 검토·승인(서명/이니셜과 날짜)할 것을 권고한다. 전자 기록과 전자 서명에 관한 요건과 정보는 part 11(21 CFR part 11, Electronic Records; Electronic Signatures)과 FDA 가이던스 Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures — Scope and Application을 참고하여야 한다.⁷

Batch records should include documentation that each significant step in the production was accomplished. When entries are made in batch records, an entry should be made directly after performing the activity (in the order performed) and would have to identify the person (signature or initials) making the entry. Corrections to paper entries would be dated and signed or initialed, leaving the original entry still readable. We recommend that each batch record be reviewed and approved for final release (signature/initials and date). For requirements and information on electronic records and signatures, interested persons should refer to part 11 (21 CFR part 11, Electronic Records; Electronic Signatures) and the Agency guidance on Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures — Scope and Application.⁷

대부분의 PET 의약품은 주사 투여용으로 설계되며 무균공정으로 생산된다. 무균공정의 목표는 미생물과 독성 미생물 부산물, 특히 세균 엔도톡신이 없는 제품을 만드는 것이다. 무균 기법을 사용하고 원료의 미생물성 불순물을 관리하면 PET 의약품의 미생물 및 엔도톡신 오염을 없앨 수 있다. PET 의약품의 무균공정에는 아래에서 설명하는 여러 종류의 원료에 대한 미생물 관리가 포함되어야 한다.

Most PET drugs are designed for parenteral administration and are produced by aseptic processing. The goal of aseptic processing is to make a product that is free of microorganisms and toxic microbial byproducts, most notably bacterial endotoxins. The use of aseptic technique and control of microbiological impurities in components can eliminate microbial and endotoxin contamination from PET drugs. Aseptic processing of PET drugs should involve microbiological control over various types of components, as discussed below.

물이 비교적 적게 쓰이거나 엄격한 화학 공정을 거치는 생산 공정에는 미생물이나 엔도톡신 오염물질이 있을 가능성이 낮다. PET 의약품 제조시설은 허가된 의약품인 USP 주사용수(WFI)를 사용하는 경우가 많다. 포장된 완제품 WFI를 사용하면 제조시설이 무균 용수 시스템의 존재를 확인·유지·문서화할 필요가 없어진다.

Production processes that are relatively free of water or have rigorous chemical processes are unlikely to have microbial or endotoxin contaminants. PET drug production facilities often use Water for Injection, USP (WFI), an approved drug product. Using finished packaged WFI eliminates the need for the production facility to verify, maintain, and document the existence of a sterile water system.

비무균 용수에서는 몇 시간이나 며칠 만에 미생물이 크게 증식할 수 있다. 물을 많이 쓰는 생산 공정은 미생물 증식과 바이오필름(세균 집락) 형성을 막을 수 있는 충분한 관리를 갖출 것을 권고한다. 비무균 용수가 용기나 튜브 안에 고여 있게 두면 바이오필름이 생긴다. 비무균 용수와의 접촉을 최소화하기 위해 튜브와 유리기구는 세척·헹굼 후 곧바로 건조하는 것이 권장된다.

Nonsterile water can develop significant microbial growth in a matter of hours or days. We recommend that production processes that are water-intensive have sufficient controls to avoid microbial growth and development of biofilm (bacterial colonization). If nonsterile water is allowed to stagnate in a container or tubing, biofilm will develop. To minimize their contact with nonsterile water, it is recommended that tubing and glassware be washed, rinsed, and promptly dried.

유리기구와 내열성 용기는 호일로 적절히 싸서 적합한 건열 사이클로 최종 멸균할 수 있으므로 미생물 증식과 발열성물질이 없는 상태로 유지하기가 비교적 쉽다(VI항 참조). 이들 물품의 관리 절차에는 사용 후 신속한 세척, 정제수 또는 WFI로 헹굼, 알루미늄 호일 포장, 적합한 건열 오븐 사이클에 의한 탈발열이 포함되어야 한다.

Glassware and heat-resistant containers are relatively easy to keep free of microbial growth and pyrogens because they can be appropriately wrapped in foil and terminally sterilized by a suitable dry-heat cycle (see section VI). Control procedures for these items should include prompt cleaning after use, rinsing with purified or WFI water, wrapping in aluminum foil, and depyrogenation by a suitable dry-heat oven cycle.

합성과 용매 또는 제품의 이송에 쓰이는 이송 라인은 보통 내구성 있는 플라스틱으로 만들어지며 재사용할 수 있다. 사용 후 유기용매로 신속히 세척하고, WFI로 헹구고, 휘발성 용매로 플러싱하고, 질소로 건조하는 것은 미생물 오염 관리에 도움이 되는 조치이다. 에탄올과 아세톤 같은 유기용매는 최종 헹굼에 유용하며 용기나 라인에서 쉽게 건조된다.

Transfer lines, which are used for synthesis and transfer of solvents or products, are usually made of durable plastic and are amenable to reuse. Prompt cleaning with organic solvents after use, rinsing with WFI, flushing with a volatile solvent, and drying with nitrogen are measures that help to control microbial contamination. Organic solvents such as ethanol and acetone are useful as a final rinse and are easily dried from containers or lines.

반감기가 매우 짧은 PET 의약품(예: 암모니아 N 13)의 경우, 추가 공정을 위해 여러 배치의 제품 용액을 떨어진 구역으로 보내는 데 긴 유체 라인을 쓰기도 한다. 이러한 유체 라인이 매번 사용하기 전에 깨끗하고 발열성물질 오염이 없도록 보장하는 절차를 수립할 것을 권고한다.

For PET drugs with a very short half-life (e.g., ammonia N 13), sometimes a long fluid line is used to deliver multiple batches of the product solution to a remote area for further processing. We recommend that procedures be established to ensure that these fluid lines are clean and free of pyrogen contamination before each use.

레진 컬럼은 미생물에 오염될 수 있으므로 미생물과 발열성물질의 잠재적 오염원이다. 구할 수 있다면 저미생물 등급의 레진 재료를 구매하여 바이오버든을 제한할 수 있다. 레진 컬럼 조제에 쓰는 재료는 오염을 관리하기 위해 적절히 처리하고 다량의 WFI로 헹구어야 한다. 조제한 컬럼은 적절히 플러싱하여야 한다. 냉장 보관은 오염 관리에 도움이 된다. 젖은 컬럼은 장기간 보관하지 않을 것을 권고한다.

Resin columns are a potential source of microbes and pyrogens because they can be contaminated with microorganisms. If available, the purchase of low-microbial grade resin material may limit bioburden. Material used for preparing resin columns should be suitably processed and rinsed with a large amount of WFI to control contamination. The prepared column should be appropriately flushed. Refrigerated storage is helpful in controlling contamination. We recommend that wet columns not be stored for a prolonged period of time.

신뢰할 수 있는 공급업체와 고품질 재료를 선정하는 것은 미생물 오염 위험을 제한하는 효과적인 방법이다. 보관 중 미생물 증식을 돕는 원료는 관리된 조건에서 보관하고 미생물 증식/오염을 주기적으로 평가하여야 한다.

The selection of a reliable vendor and high-quality materials are effective ways to limit the risk of microbiological contamination. Components that support microbial growth during storage should be kept under controlled conditions and periodically assessed for microbial growth/ contamination.

PET 의약품 생산의 무균공정은 통상 (1) 용기/마개 시스템(주사기, 주사침, 멸균 필터, 바이알)의 무균 조립과 (2) PET 의약품의 무균 여과로 이루어지나, 이에 한정되지 않는다. 작업자의 무균공정 수행 능력은 배지충전을 실시하여 평가할 수 있다. 무균 조작(예: 용기 시스템의 무균 조립, 벤트 연결, 무균 여과)의 모의시험은 실제 완제의약품 대신 세균 증식 배지를 사용하여 수행할 수 있다. 배지충전은 완제의약품을 생산하는 시설에서 실시하여야 한다. 신규 작업자로 적격성을 인정받으려면 배지충전을 3회 연속 성공적으로 완료할 것을 권고한다. 각 작업자는 매년 배지충전 1회를 실시하여 재적격성 평가를 받을 수 있다. 무균 기법 교육을 받은 사람만 무균공정을 수행하여야 한다.

Aseptic processing in PET drug production normally consists of, but is not limited to, (1) the aseptic assembly of the container/closure system (syringe, needle, sterilizing filter and vial) and (2) sterile filtration of the PET drug. The ability of personnel to perform aseptic processing can be assessed by conducting media fills. Simulations of aseptic manipulations (e.g., the aseptic assembly of the container system, vent connection, and sterile filtration) can be carried out by substituting a bacterial growth medium for the actual drug product. Media fills should be conducted in the facility in which the drug product is produced. We recommend that an operator complete three successful media fill runs to qualify as a new operator. Each operator can be requalified annually by conducting one media fill run. Only personnel trained in aseptic techniques should conduct aseptic processing.

합성 중 미생물 오염을 최소화하도록 주의하더라도, 의약품은 멸균 등급 필터를 통과하기 전까지는 비무균으로 간주한다. 일반적으로 PET 제조시설은 공급업체의 신뢰성이 입증되었고, 필터가 제품과의 적합성을 인증받았으며, 허용 가능한 기준을 충족한다면 시판되는 사전 멸균 필터를 사용하여 이들 용액을 멸균할 수 있다.

Even if care is taken to minimize microbiological contamination during synthesis, a drug is considered to be nonsterile until it is passed through a sterilizing grade filter. Generally, PET production facilities can use commercially available, presterilized filters to sterilize these solutions, provided that the vendor has been shown to be reliable, the filter is certified as compatible for the product, and it meets acceptable specifications.

멤브레인 필터의 완전성 시험은 언제나 여과 후에 수행하여야 한다. 이는 필터가 기준대로 성능을 발휘했는지 확인하기 위한 것이다. 시험은 밸리데이션된 필터 완전성 시험(예: 버블포인트 시험)을 수행하여 사용 중이나 사용 전에 필터의 완전성이 손상되지 않았음을 보여 주는 방법으로 할 수 있다.

Integrity testing of membrane filters should always be performed postfiltration. This is to ensure that the filter has performed according to specifications. Testing can be accomplished by performing a validated filter integrity test (e.g., the bubble-point test) to show that the integrity of the filter was not compromised during or before use.

환경 모니터링은 무균 조건을 유지하는 데 매우 중요하다. 무균 작업대의 미생물 시험은 무균시험과 중요 무균 조작 중에 수행할 것을 권고한다. 방법으로는 표면에 대해서는 면봉이나 접촉 평판을, 공기 질에 대해서는 낙하균 평판이나 능동형 공기 채취기를 사용하는 방법이 있다.

Environmental monitoring is crucial to maintaining aseptic conditions. We recommend that microbiological testing of aseptic workstations be performed during sterility testing and critical aseptic manipulation. Methods can include using swabs or contact plates for surfaces and settling plates or dynamic air samplers for air quality.

최종 멸균한 PET 완제의약품의 파라메트릭 출하는 그 제품의 허가된 신청서에 명시된 조건에 따라 수행한다면 적절할 수 있다.

Parametric release of a terminally sterilized PET drug product may be appropriate if conducted in accordance with the conditions stated in the product’s approved application.

212.50(f)(1)항은 PET 의약품이 모든 기준에 적합함을 보장하기 위해 모든 배치가 완제품 시험을 전부 거치는 PET 의약품 생산(예: FDG F 18)에서는 공정 확인이 요구되지 않는다고 규정한다.

Section 212.50(f)(1) states that for PET drug production in which every batch undergoes full finished-product testing to ensure the PET drug meets all specifications (e.g., FDG F 18), process verification is not required.

212.50(f)(2)항은 PET 의약품 배치 전체의 생산 결과가 완제품 시험으로 완전히 확인되지 않거나 일련의 하위 배치 중 첫 하위 배치만 시험하는 경우, PET 의약품 생산자가 그 PET 의약품의 생산 공정이 재현성 있고 미리 정한 허용기준을 충족하는 완제의약품을 생산할 수 있음을 입증하도록 요구한다. 공정 확인 활동과 결과는 문서화하여야 한다. 문서에는 확인을 수행한 사람의 날짜와 서명, 모니터링 및 관리 방법과 데이터, 적격성 평가를 받은 주요 설비가 포함되어야 한다. PET 의약품에 대해 공정 확인을 하지 않기로 한 결정은 과학적 근거와 데이터로 뒷받침되어야 한다.

Section 212.50(f)(2) requires that when the results of the production of an entire batch of a PET drug are not fully verified through finished-product testing or when only the initial sub-batch in a series is tested, the PET drug producer must demonstrate that the process for producing the PET drug is reproducible and is capable of producing a drug product that meets the predetermined acceptance criteria. Process verification activities and results must be documented. Documentation must include the date and signature of the individual(s) performing the verification, the monitoring and control methods and data, and the major equipment qualified. The determination not to conduct process verification for a PET drug should be supported by scientific rationale and data.

PET 의약품 생산 이력이 확립된 PET 의약품 제조시설의 경우, 현재 공정이 미리 정한 허용기준을 충족하는 배치를 생산한다는 결론을 뒷받침할 만큼 축적된 데이터가 충분하다면 과거 배치 기록을 사용하여 공정 확인을 할 수 있다. 축적된 생산·시험·관리 데이터의 종합 검토는 허용 조건을 정의한 문서화된 계획서에 따라 실시할 것을 권고한다. 축적된 데이터는 사용한 공정이 일관되었음을 확인하고, 공정의 모든 변경과 실패를 문서화하여야 한다.

For a PET drug production facility that has an established history of PET drug production, the process verification can be accomplished using historical batch records, provided that there is adequate accumulated data to support a conclusion that the current process yields batches meeting predetermined acceptance criteria. We recommend that a comprehensive review of accumulated production, testing, and control data be conducted according to a written protocol defining the acceptable conditions. The accumulated data should verify that the process used was consistent and should document all changes to and failures of the process.

새로운 공정이나 기존 공정의 중대한 변경은 어떤 배치든 유통하기 전에 미리 정한 허용기준을 충족하는 PET 의약품을 신뢰성 있게 생산함을 보여 줄 것을 권고한다. 이 확인은 문서화된 계획서에 따라 실시하여야 하며, 일반적으로 허용 가능한 생산을 최소 3회 연속 포함하여야 한다.

We recommend that new processes or significant changes to existing processes be shown to reliably produce PET drugs meeting the predetermined acceptance criteria before any batches are distributed. This verification should be conducted according to a written protocol and generally include at least three consecutive acceptable production runs.

PET 의약품 생산의 고유한 특성 때문에, PET 생산자는 이 접근 방법이 21 CFR 314.70과 일치하고 제품의 허가된 신청서에 명시되어 있다면, 미리 정한 허용기준 충족 여부로 PET 의약품을 생산하는 새로운 공정이나 기존 공정의 중대한 변경의 신뢰성을 배치 유통과 동시에 평가하기로 결정할 수 있다. 이러한 결정은 서면으로 타당성을 입증하고, 품질보증 절차를 거치며, 문서화된 계획서에 따라 수행하여야 한다. 각 배치는 문서화된 절차를 엄격히 준수하여 처리하고, (무균시험을 제외하고) 시험을 모두 마치며, 최종 출하 전에 모든 절차 및 품질 시험 요건에 적합함이 확인되어야 한다.

Because of the unique characteristics of PET drug production, a PET producer may decide to evaluate the reliability of a new process or a significant change to an existing process to produce a PET drug by meeting the predetermined acceptance criteria concurrently with the distribution of the batch, provided that this approach is consistent with 21 CFR 314.70 and is set forth in the product’s approved application. Such a decision should be justified in writing, subjected to quality assurance procedures, and performed according to a written protocol. Each batch should be processed in strict adherence to the written procedures, fully tested (except sterility testing), and found to comply with all procedural and quality test requirements prior to final release.

일부 PET 의약품의 합성은 자동 제어나 컴퓨터 제어로 수행할 수 있다. 컴퓨터 프로그램의 작동은 처음 사용하기 전에 확인하여 그 프로그램이 의도한 목적에 적합하고 미리 정한 허용기준을 충족하는 결과를 낼 수 있음을 입증할 것을 권고한다. 또한 이후 컴퓨터 프로그램에 대한 변경이나 업그레이드를 문서화하고, 공정이 미리 정한 허용기준을 충족하는 PET 의약품을 생산할 수 있음을 입증할 것을 권고한다. PET 의약품 제조시설은 지정된 소프트웨어가 해당 운영 조건에서 확인되었다는 소프트웨어 또는 시스템 공급업체의 인증에 의존할 수 있다.

Synthesis of some PET drugs can be executed under automated or computer control. We recommend that the operation of the computer program be verified before first use to demonstrate that the program is suitable for its intended purposes and is capable of producing results that meet the predetermined acceptance criteria. We also recommend that subsequent changes or upgrades made to the computer program be documented and the process demonstrated to be capable of producing a PET drug that meets the predetermined acceptance criteria. PET drug production facilities can rely on a certification by the software or system vendor that the specified software was verified under its operating conditions.

212.60항은 원료, 공정 중 물질, PET 완제의약품을 시험하는 절차를 수립하고 시행하도록 요구한다. 물질과 제품에 대한 필요한 모든 시험은 문서화하여야 한다. 각 시험실은 원료, 의약품 용기와 마개, 공정 중 물질, PET 의약품이 적절한 기준에 적합하도록 보장하기 위해 설계된 검체 채취 및 시험 절차를 갖추어야 한다. 분석 방법과 시험 설비는 의도한 용도에 적합하여야 한다. 시험 절차에 사용하는 시약, 용액, 소모품은 적절히 관리하여야 한다. 예방 정비, 교정, 그리고 설비가 제대로 작동하는지 확인하는 절차는 문서화하여야 한다. 확립된 기준과 표준에 적합함을 보장하기 위해 PET 의약품 생산에 관련된 모든 시험(검사와 정량 포함)의 완전한 기록을 다음과 같이 보관하여야 한다.

Section 212.60 requires the establishment and implementation of procedures for testing components, in-process materials, and finished PET drug products. All necessary tests of materials and products must be documented. Each laboratory must have sampling and testing procedures designed to ensure that components, drug product containers and closures, in-process materials, and PET drug products conform to appropriate standards. Analytical methods and test equipment must be suitable for their intended uses. Reagents, solutions, and supplies used in testing procedures must be adequately controlled. The preventive maintenance, calibration, and procedures to make sure that the equipment is functioning properly must be documented. A complete record of all tests related to the production of a PET drug must be kept to ensure compliance with established specifications and standards, including examinations and assays, as follows:

212.60항에 따라 PET 의약품 제조시설은 완제품의 각 시험과, 해당되는 경우 원료와 공정 중 물질의 각 시험을 어떻게 수행하는지 기술한 문서화된 시험 절차를 갖추어야 한다. PET 의약품이 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 확립된 기준(예: 관련 USP 모노그래프)을 포함한 적절한 기준에 적합하도록 보장하기 위해 적절한 시험 절차를 수립하여야 한다. 분석 시험은 의도한 목적에 적합하여야 하며 충분히 민감하고, 특이적이며, 재현성 있고, 정확하여야 한다).

Under § 212.60, a PET drug production facility must have written test procedures that describe how to conduct each test of finished products and, where applicable, of components and in-process materials. Appropriate testing procedures must be established to ensure that PET drugs conform to appropriate standards, including established standards (e.g., relevant USP monographs) of identity, strength, quality, and purity. Analytical tests must be suitable for their intended purpose and must be sufficiently sensitive, specific, reproducible, and accurate).

새로운 분석 시험법은 문서화된 데이터를 통해 밸리데이션하여, 시험한 제품의 품질 특성을 정확히 반영하는 결과를 일관되게 낸다는 것을 보여 줄 것을 권고한다. FDA와 USP는 새로운 시험법을 밸리데이션하는 데 사용하여야 할 적절한 분석 파라미터(예: 정확성, 정밀성, 직선성, 완건성(ruggedness))를 정하기 위한 정보를 발간하였다(ICH Q2A Text on Validation of Analytical Procedures와 USP 일반 장 〈1225〉 Validation of Compendial Methods 참조).

We recommend that any new analytical test method be validated, through documented data, to show that it will consistently yield results that accurately reflect the quality characteristics of the product tested. The FDA and USP have published information for determining the appropriate analytical parameters (e.g., accuracy, precision, linearity, ruggedness) that should be used to validate a new method (see ICH Q2A Text on Validation of Analytical Procedures and USP General Chapter <1225> Validation of Compendial Methods).

USP 분석 시험법을 사용하는 경우, PET 의약품 생산자는 그 시험법이 실제 사용 조건에서 작동하는지 확인하여야 한다.

If a USP analytical test method is used, a PET drug producer should verify that the method works under the actual conditions of use.

대부분의 분석에는 표준품이 사용된다. PET 의약품 제조시설은 분석절차나 SOP에 명시된 표준품을 확보할 것을 권고한다. 일차 표준품을 공식적으로 인정된 출처(예: USP)에서 구한 경우, 공급자의 권장 사항에 맞는 조건으로 보관한다면 그 물질은 대개 추가 시험이 필요 없다. 그러나 공식 표준품이 없거나 PET 의약품 제조시설이 자체 표준품을 설정하는 경우, 그 물질의 확인과 순도를 완전히 확인하는 데이터를 확보하고 문서화할 것을 권고한다. 표준품의 확인과 순도를 증명하는 기준 스펙트럼이나 그 밖의 근거 데이터 같은 문서는 공급자에게서 구할 수 있을 수도 있다.

Most analyses use reference standards. We recommend that PET drug production facilities establish the reference standards identified in the analytical procedure or SOP. When a primary reference standard is obtained from an officially recognized source (e.g., USP), the material usually does not need further testing if it is stored under conditions consistent with the supplier’s recommendations. However, where an official standard is not available or if a PET drug production facility establishes its own reference standard, we recommend that data to fully confirm the material’s identity and purity be established and documented. Documentation such as reference spectra or other supporting data to prove the identity and purity of the reference standard may be available from the supplier.

212.60(f)항에 따라 설비는 확립된 문서화된 절차에 따라 정기적으로 교정하고 정비하여야 한다(VI항 참조). PET 의약품 제조시설은 검체를 분석하는 시점에 설비가 정상 작동 상태인지 확인할 것을 권고한다. 또한 HPLC와 GC는 매일 사용하기 전에 표준품을 사용한 시스템 적합성 시험(SST)을 실시하여 크로마토그래피 시스템의 분리능과 재현성이 수행할 분석에 적절한지 확인할 것을 권고한다.

Under § 212.60(f), equipment must be routinely calibrated and maintained according to the established written procedures (see section VI). We recommend that PET drug production facilities verify that the equipment is in good working condition at the time the samples are analyzed. We also recommend that prior to each day of use of the HPLC and GC, a system suitability test using reference standards be conducted to verify that the resolution and reproducibility of the chromatographic system are adequate for the analysis to be done.

현장에서 조제한 시약이나 용액은 적절히 관리하고(해당되면 온도 관리 포함) 확인, 조성, 사용기한에 관하여 올바르게 표시할 것을 권고한다.

We recommend that any reagent or solution prepared on-site be adequately controlled (including temperature control, if applicable) and properly labeled with respect to identity, composition, and expiration date.

시험 원자료(크로마토그램, 스펙트럼, 출력물 등)와 수행한 계산은 문서화하여 배치 제조·관리 기록서의 일부로 삼을 수 있다. 기록에는 시험 물질의 출처, 물질 외관의 기술, 사용량, 시험 및 허용기준, 데이터와 결과 해석의 기입란 같은 정보가 있어야 한다. 시험실 관리는 수행 시점에 따르고 문서화하여야 한다.

Raw test data (such as chromatograms, spectra, and printouts) and any calculations performed can be documented and become part of the batch production and control record. Records should have information such as the source of the test material, a description of the appearance of the material, the amount used, test and acceptance criteria, and an entry for data and interpretation of results. Laboratory controls should be followed and documented at the time of performance.

문서화된 절차에서 벗어난 일탈은 문서화하고 그 타당성을 입증할 것을 권고한다. 기준일탈(OOS) 결과가 나오면 모두 조사하고 문서화하여야 한다.

We recommend that deviation from written procedures be documented and justified. Any out-of-specification results obtained should be investigated and documented.

212.61항은 각 PET 완제의약품에 대해 문서화된 안정성 시험 프로그램을 수립하도록 요구한다. 이 프로그램은 적합한 보관 조건과 사용기한 날짜 및 시각을 설정하는 데 사용하여야 한다.

Section 212.61 requires the establishment of a written stability testing program for each PET drug product. This program must be used to establish suitable storage conditions as well as expiration dates and times.

다른 의약품과 마찬가지로 PET 의약품 분자도 보관 중 안정하게 유지될 것이 기대된다. PET 의약품은 다른 종류의 의약품에 비해 반감기가 짧아 유효기간이 극히 짧지만, 방사선에 의한 방사선 분해(radiolysis) 때문에 안정성 우려가 있다. 일부 PET 의약품(예: F 18 fluorodopa)은 매우 빠른 화학적 변화를 겪을 수 있다. 따라서 제안된 보관 조건에서 PET 완제의약품의 안정성을 확립하고 문서화하기 위해 적절한 파라미터를 평가하여야 한다. 안정성 파라미터의 예로는 방사화학적 확인과 순도(방사화학적 불순물 수준 포함), 외관, pH, 안정제 또는 보존제의 유효성, 화학적 순도가 있다. 분해산물과 불순물을 구별할 수 있는 적절한 안정성 지시 시험법을 사용할 것을 권고한다.

As with other drug products, PET drug molecules are expected to remain stable during storage. Although PET drugs have extremely short shelf lives, because of their short half-lives compared to other kinds of drug products, there are stability concerns due to radiation-related radiolysis. Certain PET drugs (e.g., F 18 fluorodopa) can undergo very rapid chemical changes. Therefore, appropriate parameters should be evaluated to establish and document the stability of PET drug products under proposed storage conditions. Examples of stability parameters include radiochemical identity and purity (including levels of radiochemical impurities), appearance, pH, stabilizer or preservative effectiveness, and chemical purity. We recommend that appropriate stability-indicating methods that can distinguish degradation products and impurities be used.

PET 완제의약품의 안정성 시험은 가장 높은 방사능 농도에서 수행하여야 하며, 배치 전체 용량을 의도한 용기/마개에 넣어 보관하여야 한다. 최종 제품의 생산분 최소 3회를 PET 완제의약품의 표시 유효기간과 같은 기간 동안 시험하여야 한다.

Stability testing of the PET drug product should be performed at the highest radioactive concentration, and the whole batch volume in the intended container/closure should be stored. At least three production runs of the final product should be studied for a time period equal to the labeled shelf life of the PET drug product.

314.50(d)(1)(ii)항에 따라 PET 의약품의 허가에는 사용기한을 뒷받침하는 안정성 시험이 필요하지만, 이후 사용기한 변경은 사전 승인 없이 할 수 있다(변경 사항은 해당 완제의약품의 연차 보고에 기재한다). 변경된 사용기한을 뒷받침하는 안정성 시험은 완제의약품의 허가된 신청서에 있는 허가 후 안정성 계획서에 따라 수행하여야 한다.

Although stability studies in support of an expiration dating period are needed for approval of a PET drug under § 314.50(d)(1)(ii), subsequent changes to the expiration date could be made without prior approval (changes would be noted in the annual report for the drug product). The stability studies supporting a changed expiration date should be conducted in accordance with the post-approval stability protocol in the drug product’s approved application.

212.70(a)항은 각 PET 완제의약품 배치에 대해 확인, 함량, 품질, 순도, 그리고 해당되면 무균성과 발열성물질을 포함하는 기준을 설정하도록 요구한다. 212.70(d)항은 적절한 시험실 판정이 완료되어 적절한 출하 승인권자의 검토와 승인을 받기 전에는 제품이 출하되지 않도록 보장하는 절차를 시행하도록 요구한다.

Section 212.70(a) requires that specifications be established for each PET drug product batch, including identity, strength, quality, purity, and, if appropriate, sterility and pyrogens. Section 212.70(d) requires the implementation of procedures to ensure that a product is not released until an appropriate laboratory determination is completed, reviewed, and approved by an appropriate releasing authority.

212.70(c)항은 최종 출하 전에 PET 완제의약품의 각 배치(하위 배치로 생산하는 제품은 하위 배치)가 무균성을 제외한 기준에 적합함을 보장하기 위해 적절한 시험실 판정을 수행하도록 요구한다.

Section 212.70(c) requires that an appropriate laboratory determination be conducted to ensure that each batch (or sub-batches, for products produced in sub-batches) of a PET drug product conforms to specifications, except for sterility, before final release.

212.71항은 PET 의약품 제조시설이 기준에 적합하지 않은 PET 완제의약품을 부적합 처리하도록 요구한다. 그러한 제품을 식별하고 격리하는 절차를 수립하여야 한다. 문제의 원인을 조사하기 위한 사전에 정한 절차가 있어야 한다. 조사는 그 결과와 부적합 제품의 처리 결과를 포함하여 문서화하여야 한다. 또한 확인된 문제를 시정하고 재발을 방지하기 위한 조치를 취하여야 한다.

Section 212.71 requires a PET drug production facility to reject PET drug products that do not conform to specifications. Procedures must be established to identify and segregate such products. There must be predetermined procedures for investigating the cause of the problem. The investigation must be documented, including the results and what happened to the rejected product. In addition, action must be taken to correct any identified problems and prevent recurrence.

212.70(a)항에 따라 PET 의약품 제조시설은 PET 완제의약품의 각 배치가 최종 출하 전에 무균성(아래 XI.C항 참조)을 제외한 확립된 허용기준을 충족하도록 보장하여야 한다.

Under § 212.70(a), PET drug production facilities must ensure that each batch of PET drug product meets its established acceptance criteria, except for sterility (see section XI.C below), before it is given final release.

212.70(c)항에 따라 PET 완제의약품의 각 배치가 기준에 적합함을 보장하기 위해 적절한 시험실 판정이 요구되며, 기준이란 제품의 안전성과 유효성을 나타내는 핵심품질특성의 측정값이다. PET 완제의약품의 기준에는 방사화학적 확인과 순도, 정량(방사능 농도 포함), 비방사능, 방사성 및 비방사성 불순물, 무균성이 포함된다. PET 의약품의 생산 방법은 제조소마다 다를 수 있으므로, 제조소의 생산 방법에 따라 FDG F 18의 kryptofix 같은 특정 불순물을 평가하여야 할 수 있다.

Under § 212.70(c), an appropriate laboratory determination is required to ensure that each batch of a PET drug product conforms to specifications, which are the measurements of critical quality attributes that are indicative of the product’s safety and effectiveness. PET drug product specifications include radiochemical identity and purity, assay (including radioconcentration), specific activity, radioactive and nonradioactive impurities, and sterility. Because methods of PET drug production may differ from site to site, there may be specific impurities to assess depending on the method of production at a site, such as kryptofix in FDG F 18.

212.70(c)항에 따른 적절한 시험실 판정에는 다음이 포함될 수 있다.

An appropriate laboratory determination under § 212.70(c) might include the following:

PET 완제의약품과 기준에 따라, 위에 제시한 방법 중 어느 것이든 제품의 각 배치가 기준에 적합함을 보장하는 적절한 시험실 판정을 수행하는 데 적절할 수 있다. 각 기준에 대한 시험실 판정 방법은 제품의 허가 신청서에 명시하여야 한다.

Depending on the particular PET drug product and specification, any of the approaches suggested above might be appropriate for conducting an appropriate laboratory determination to ensure that each batch of the product conforms to the specification. The laboratory determination approach for each specification should be set forth in the product’s marketing application.

212.70(c)항은 기준 적합성을 다루지만, FDA는 기준에 포함된 특성만큼 중요하지는 않더라도 제품 품질을 평가하는 데 중요한 PET 완제의약품의 특성이 있을 수 있음을 인정한다. 이러한 비핵심 특성의 예로는 방사성핵종 순도(오염 가능성이 있는 방사성핵종이 완제의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 주지 않는 경우)와 일부 저농도 무독성 불순물 및 클래스 3 잔류용매가 있을 수 있다. 특정 비핵심 특성에 대해 PET 의약품 생산자는 주기적 품질 지표 시험(PQIT)을 실시할 수 있다. PQIT는 기준 시험에 더하여 수행하는 비핵심 시험이다. PQIT는 배치마다 하지 않고 미리 정한 간격으로 수행할 수 있다. PET 의약품 생산자는 일반적으로 내부 품질시스템 안에서 비핵심 특성의 시험을 설정하고 개선한다.

Although § 212.70(c) addresses conformance to specifications, we recognize that there may be attributes of a PET drug product that, although not as significant as those included in the specifications, are nevertheless important in assessing the quality of the product. Examples of these noncritical attributes might include radionuclidic purity (when potentially contaminating radionuclides do not impact the safety or effectiveness of the drug product), as well as certain low-level nontoxic impurities and class 3 residual solvents. For a particular noncritical attribute, a PET drug producer might conduct a periodic quality indicator test (PQIT). A PQIT is a noncritical test performed in addition to specification tests. A PQIT can be performed at predetermined intervals rather than on a batch-to-batch basis. A PET drug producer generally establishes and refines tests of noncritical attributes within its internal quality system.

그러나 PQIT 분석 방법과 한도도 시행 전에 허가된 신청서에 설정하여야 한다. PQIT 시험 빈도는 CGMP 실태조사 때 검토된다.

However, a PQIT analytical method and limits should also be established in an approved application before implementation. The frequency of PQIT testing will be reviewed during CGMP inspections.

PQIT를 주기적으로 수행하는 것은 관리 상태에 있는 공정(즉, 기준을 일관되게 충족하고 적절히 확립된 시설·설비·공정·운영 관리 체계에 적합한 품질의 제품을 생산하는 공정)을 사용하는 것을 전제로 하여야 한다는 점에 유의하여야 한다. 완제의약품이 확립된 PQIT에 부적합하면, PET 의약품 생산자는 실패 원인이 확정적으로 밝혀지고, 시정조치가 시행되며, 공정이 다시 관리 상태에 있음이 문서화될 때까지 즉시 전수 시험(즉, PQIT에 명시된 특성에 대해 모든 배치를 시험)으로 되돌아가야 한다.

It should be noted that performance of a PQIT on a periodic basis should be contingent upon use of a process that is under a state of control (i.e., produces a quality product that consistently meets specifications and conforms to an appropriately established facility, equipment, processing, and operational control regimen). If a drug product fails an established PQIT, the PET drug producer should immediately revert to full testing (i.e., testing of every batch for the attribute specified in the PQIT) until the cause of the failure has been conclusively determined, corrective action has been implemented, and the process is again documented to be in a state of control.

212.70(e)항은 PET 의약품 생산 완료 후 30시간 안에 무균시험을 시작하도록 요구하지만, 주말이나 공휴일 때문에 30시간 요건을 넘길 수 있다. 규정에 따르면 무균시험용 검체를 정해진 기간보다 오래 보관하는 경우(예: 주말 동안), PET 의약품 생산자는 더 긴 기간이 검체에 나쁜 영향을 주지 않으며 얻은 시험 결과가 동등함을 입증하여야 한다. 검체는 적절히(예: 냉장) 보관하여야 한다. 동등한 결과의 확인은 USP 지표 미생물(예: E. coli)을 접종하여 할 수 있으며, 접종한 미생물의 생존력 손실이 거의 또는 전혀 없음을 보여 주어야 한다. USP 일반 장 〈71〉 Sterility Tests는 배지와 배양 조건에 관한 정보를 제공한다.

Section 212.70(e) requires that sterility testing be started within 30 hours after the completion of PET drug production; however, the 30-hour requirement may be exceeded due to a weekend or holiday. The regulation states that if the sample for sterility testing is held longer than indicated (e.g., over the weekend), the PET drug producer must demonstrate that the longer period does not adversely affect the sample and the test results obtained will be equivalent. The samples should be stored appropriately (e.g., under refrigeration). Verification of equivalent results can be accomplished by inoculation of a USP indicator organism (e.g., E. coli) and should demonstrate that there is little, if any, loss in viability of the inoculated microorganism. The USP General Chapter <71> Sterility Tests provides information about media and incubation conditions.

시험은 LAFW 같은 관리 구역에서 청정실 복장을 착용하고 실시할 것을 권고한다. 무균시험에는 무균 기법을 사용하여야 한다. 위양성 결과의 위험이 가장 큰 것은 시험용 분취액을 바이알에서 배지로 채취·이송하는 과정이다. 시판 배지에 직접 접종하는 방법이 편리할 수 있다. 배지는 접종 후 3일, 7일, 14일째에 관찰할 것을 권고하지만, 배양 첫 주에는 더 자주 관찰하는 것이 바람직하다.

We recommend that testing be conducted in a controlled area such as an LAFW with clean-room apparel. Aseptic techniques should be used for sterility testing. The greatest risk of false-positive results arises in the sampling and transfer of the test aliquot from the vial to the media. It may be convenient to apply direct inoculation into commercial media. We recommend that the media be observed on days 3, 7, and 14 after inoculation, but it is prudent to observe the media more often during the first week of incubation.

주사용 무균 PET 완제의약품에 대해서는 USP 엔도톡신시험(BET)(일반 장 〈85〉)을 수행하여야 한다. BET에는 엔도톡신 측정을 위한 겔화법과 신속 광학적 방법이 들어 있다.

The USP Bacterial Endotoxins Test (BET) (General Chapter <85>) should be performed for a sterile PET drug product that is intended for injection. The BET contains gel-clot and rapid photometric methods for endotoxin measurement.

약전 엔도톡신시험을 시작한 뒤에는 관리하에 제품을 유통할 수 있다. 그러나 엔도톡신 결과는 제품을 사람에게 투여하기 전에 허용기준을 충족하여야 한다.

The product can be distributed under control after a pharmacopeial bacterial endotoxin test is initiated. However, the endotoxin results should meet the acceptance criteria before administering the product to humans.

엔도톡신시험 결과가 허용 한도를 넘거나 무균시험에서 미생물 증식 양성이 나오면, 즉시 완전한 조사를 실시하고 문서화할 것을 권고한다. 조사 결과에 근거한 시정조치는 신속히 시행할 것을 권고한다.

If the result of any bacterial endotoxin test exceeds the acceptance limit, or if a sterility test is positive for microbial growth, we recommend that a complete investigation be conducted immediately and documented. We recommend that corrective actions based on the results of the investigations be implemented promptly.

지정된 사람이 배치 기록의 모든 시험실 시험과 문서를 검토하여 PET 완제의약품이 모든 허용기준을 충족했는지 판정할 것을 권고한다. 제품이 허용기준을 충족했으면, 품질보증 기능을 맡은 지정된 사람이 배치 기록의 출하 부분에 서명하고 날짜를 적으며 사람 투여용 출하 승인에 서명하여야 한다.

We recommend the designated individual review all laboratory testing and documentation from the batch record to determine whether or not the PET drug product has met all acceptance criteria. If the product has met acceptance criteria, the designated individual with quality assurance function should sign and date the release sections of the batch record and sign a release for human administration.

많은 경우 이러한 표준 출하 절차를 수정하는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어 운송 마감 시간 때문에 시험과 검토의 모든 요소가 끝나기 전에 유통을 위한 사전 출하가 정당화될 수 있다. 무균시험을 제외한 모든 완제품 시험은 선적이나 유통 시점에 완료되었거나 진행 중이어야 하며, 일부 시험이 끝나지 않은 상태에서도 PET 완제의약품을 유통을 위해(투여는 안 됨) 출하할 수 있다. 212.70(c)-(d)항에 따라, PET 완제의약품을 사람 투여용으로 최종 출하하기 전에 그 제품이 무균성을 제외한 기준에 적합하다는 판정이 있어야 한다. 모든 허용기준이 충족되었다고 판정되면, PET 의약품 제조시설은 환자에게 용량을 투여할 수 있도록 수령 시설에 최종 출하 통지를 하여야 한다.

In many cases, modifications to this standard procedure for product release may be appropriate. For example, transportation deadlines may justify a prerelease for distribution before all elements of testing and review are finalized. Other than sterility testing, all finished-product tests would have to be completed or in progress at the time of shipment or distribution, and PET drug products can be released for distribution (but not administration) while some tests are pending. Under § 212.70(c)-(d), before final release of a PET drug product for human administration, there must be a determination that the product meets specifications, except for sterility. When it is determined that all acceptance criteria have been met, the PET drug production facility should then provide a notice of final release to the receiving facility so that the dose may be given to the patient.

기준일탈 결과의 증거가 있으면 수령 시설에 즉시 알리는 효과적인 절차를 수립하고, 그 통지를 문서화할 것을 권고한다.

We recommend the establishment of effective procedures for immediate notification of the receiving facility if there is evidence of an out-of-specification result, and the notification should be documented.

반감기가 매우 짧은 PET 의약품(예: 암모니아 N 13)은 같은 날 여러 하위 배치로 생산할 수 있다. 충분한 수의 하위 배치(처음, 중간, 끝)가 미리 정한 허용기준을 충족하는 제품을 생산함이 입증되었다면, 첫 하위 배치에 대해 완제품 시험을 실시할 수 있다. 이 경우 일상 생산에서는 첫 하위 배치가 모든 허용기준을 충족하면 이후 하위 배치의 출하를 적격으로 인정할 수 있다. 경우에 따라서는 출하 전에 각 하위 배치를 특정 특성에 대해 시험하는 것이 적절할 수 있다(예: Devarda 합금 촉매를 사용하는 암모니아 N-13 생산 방법에서의 pH 측정).

PET drugs that have a very short half-life (e.g., ammonia N 13) can be produced in multiple sub-batches on the same day. Finished-product testing of the initial sub-batch can be conducted, provided a sufficient number of sub-batches (beginning, middle, and end) have been demonstrated to produce a product meeting the predetermined acceptance criteria. For routine production in this circumstance, the release of subsequent sub-batches can be qualified if the initial sub-batch meets all acceptance criteria. In certain cases, testing each sub-batch for certain attributes prior to release may be appropriate (e.g., for pH determination in ammonia N-13 production method using Devarda’s alloy catalyst).

분석 설비의 고장으로 필수 완제품 시험 중 하나를 완료할 수 없는 경우에도, 212.70(f)항에 명시된 조건에서 제품을 사람 투여용으로 출하할 수 있다. 설비를 제대로 정비한다면 고장은 드물게 일어나야 한다. PET 의약품 생산자는 누락된 시험이 PET 완제의약품의 안전성과 유효성에 나쁜 영향을 줄지 판단할 것을 권고한다.

When one of the required finished-product tests cannot be completed due to a malfunction involving analytical equipment, the product may still be released for human use under the conditions stated in § 212.70(f). If equipment is properly maintained, malfunctions should be a rare occurrence. We recommend that PET drug producers determine if the missing testing would adversely affect the safety and effectiveness of the PET drug product.

조건부 출하는 극히 드물게 이루어져야 한다. 212.70(f)(1)항에 따라 조건부 출하 기준을 모두 충족하는 제품만 출하할 수 있다. 212.70(f)(2)항에 따라 PET 의약품 생산자가 PET 완제의약품의 API에 대한 방사화학적 확인/순도 시험을 수행할 수 없거나 제품의 비방사능을 측정할 수 없으면 PET 완제의약품의 조건부 출하는 허용되지 않는다. 조건부 출하의 모든 활동은 문서화하여야 한다.

Conditional release should be extremely infrequent. Under § 212.70(f)(1), only products that meet all conditional release criteria may be released. Under § 212.70(f)(2), conditional release of a PET drug product would not be permitted if a PET drug producer could not perform a radiochemical identity/purity test on the API of a PET drug product or could not determine the product’s specific activity. All activities of conditional release must be documented.

212.71(a)항에 따라 확립된 기준을 충족하지 못한 PET 완제의약품 배치는 부적합 처리하여야 하며, 그 제품을 식별하고 격리하는 절차를 수립하여야 한다. 212.71(b)항은 부적합 제품 조사의 문서에 조사 결과와 부적합 처리한 제품의 최종 처분을 포함하도록 요구한다.

Under § 212.71(a), a batch of a PET drug product that fails to meet established specifications must be rejected, and procedures must be established to identify and segregate the product. Section 212.71(b) requires that documentation of the investigation of a nonconforming product include the results of the investigation and final disposition of any rejected product.

212.71(d)항에 따라 제품의 허가된 신청서에 명시된 절차를 따르고 완제품이 최종 출하 전에 (무균성을 제외한) 기준에 적합하면 완제의약품을 재가공할 수 있다. 재가공을 선택하는 경우, 그 사건을 문서화하고 간단한 일탈 보고서에 상황을 기술할 것을 권고한다. 재가공의 예로는 불순물을 제거하기 위해 정제 컬럼을 한 번 더 통과시키는 것, 또는 원래 필터가 완전성 시험에 불합격한 경우 필터를 한 번 더 통과시키는 것이 있을 수 있다.

Under § 212.71(d), a drug product can be reprocessed if procedures stated in the product’s approved application are followed and the finished product conforms to specifications (except for sterility) before final release. When the option for reprocessing is exercised, we recommend that the event be documented and conditions described in a brief deviation report. Examples of reprocessing could include a second passage through a purification column to remove an impurity, or a second passage through a filter if the original filter failed the integrity test.

212.80항은 다음을 요구한다.

Section 212.80 requires that:

PET 의약품 제조시설의 운영 규모와 관계없이, 212.80(d)항에 따라 다른 표시재료와 혼동되지 않도록 라벨을 취급하는 적절한 조치를 취하여야 한다.

Regardless of the scope of operation of a PET drug production facility, under § 212.80(d), appropriate measures must be taken to handle labels in a way that prevents mix-ups with any other labeling materials.

보관, 선적, 사용 중 오류를 방지하기 위해 PET 완제의약품에 적절하고 읽기 쉬운 식별 정보를 표시할 것을 권고한다. PET 완제의약품에 대한 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)이 승인되면 NDA에서 승인된 라벨을 사용하여야 한다. NDA 또는 ANDA 승인 전에는 품질보증 절차를 책임지는 사람이 라벨을 승인하여야 한다. 라벨은 컴퓨터로 출력하거나 손으로 쓸 수 있다.

We recommend that PET drug products be labeled with adequate, legible identifying information to prevent errors during storage, shipment, and use. Once an NDA or ANDA is approved for a PET drug product, the label approved in the NDA must be used. Before approval of the NDA or ANDA, the label should be approved by persons responsible for quality assurance procedures. Labels can be computer generated or handwritten.

방사선 노출 우려 때문에 표시기재의 많은 부분을 미리 준비하는 것이 일반적인 관행이다. 예를 들어 방사성 제품을 여과하기 전에 빈 제품 바이알에 일부 정보(예: 제품명, 배치 번호, 날짜)를 미리 표시해 두고, QC 시험이 끝나면 차폐 외부 용기에 필요한 정보(예: 방사능)를 표시할 수 있다. 또는 라벨이 떨어지더라도 라벨과 바이알을 연결할 방법이 있다면 끈 라벨을 사용하여 직접 용기에 표시할 수 있다. 필요한 정보가 라벨에 있도록 보장하는 한 여러 다른 방법을 사용할 수 있다. 용기 차폐체에 부착한 라벨과 동일한 라벨을 배치 제조 기록서에 첨부할 수 있다. 올바르고 완전한 라벨이 용기와 차폐체에 부착되었는지 확인하는 최종 점검을 하여야 한다.

Because of radiation exposure concern, it is a common practice to prepare much of the labeling in advance. For example, an empty product vial can be prelabeled with partial information (e.g., product name, batch number, date) prior to filtration of the radioactive product, and upon completion of a QC test, the outer shielded container can be labeled with the required information (e.g., radioactivity). Alternatively, a string label can be used to label the immediate container provided that there is a way to associate the label with the vial if the label were to come off. Different approaches can be used as long as the approach ensures that the required information is available on the label. A label identical to that affixed to the container shield can be incorporated into the batch production record. A final check should be made to verify that the correct and complete label has been affixed to the container and the shield.

212.90항은 선적이 제품에 나쁜 영향을 주지 않도록 보장하는 절차를 마련하도록 요구한다. PET 의약품 제조시설은 PET 완제의약품의 유통 기록을 유지하여야 한다.

Section 212.90 requires the development of procedures to ensure that shipment will not adversely affect the product. PET drug production facilities must maintain distribution records for PET drug products.

PET 완제의약품은 완제의약품의 확인, 순도 또는 품질을 보장하기 위해 표시된 조건(예: 온도)에 따라 선적하여야 한다. 외부 고객이나 외부 약국에 유통하는 PET 의약품 제조시설은 유통 기록에 선적 방법과 최종 도착지의 담당자 정보를 포함하여야 한다. 필요하면 회수할 수 있도록 PET 완제의약품 각 배치의 유통 경로를 쉽게 파악할 수 있는 시스템을 갖출 것을 권고한다. 회수는 수령 시설, 약사, 그리고 알 수 있다면 환자의 담당 의사에게 알리는 것으로 이루어져야 한다. 수령 시설이 회수 대상 의약품을 폐기하면, PET 의약품 생산자는 회수 의약품이 폐기되었음을 확인하고 폐기 방법을 기술한 통지를 수령 시설에서 받을 수 있다.

PET drug products should be shipped in accordance with labeled conditions (e.g., temperature) to ensure the identity, purity, or quality of the drug product. For PET drug production facilities distributing to outside clients or outside pharmacies, information on the method of shipment and the contact person at the final destination should be included in distribution records. We recommend that a system be put in place by which the chain of distribution of each batch of PET drug product can be readily determined to permit its recall if necessary. A recall should consist of notifying the receiving facility, the pharmacist, and the patient’s physician, if known. When the receiving facility disposes of the recalled drug, the PET drug producer can obtain a notification from the receiving facility confirming the recalled drug has been disposed of and describing the manner in which it was disposed.

PET 제조시설이 약국 벌크 포장(USP〈1〉 Injections)으로 공급되는 최종 출하된 PET 완제의약품을 환자별 용량으로 조제·교부하도록 핵의학 약국에 선적하는 경우, FDA는 일반적으로 그 이후의 완제의약품 유통을 약국 업무의 일부로 본다.

When a PET production facility ships a final released PET drug product supplied as a pharmacy bulk package (USP<1> Injections) to a nuclear pharmacy for dispensing into individual patient doses, FDA generally regards subsequent distribution of the drug product as part of the practice of pharmacy.

212.100항은 특정 PET 완제의약품의 품질과 표시기재 또는 그 제품에 대한 이상반응 가능성에 관한 모든 불만을 접수하고 처리하는 절차를 마련하고 시행하도록 요구하며, 여기에는 지정된 사람이 기준 적합 여부를 판정하고 문제에 대한 조사를 시작하기 위해 검토하는 것이 포함된다. 이러한 불만 각각에 대해 서면 기록을 유지하여야 한다. 기록에는 PET 완제의약품의 이름과 함량, 배치 번호, 불만 제기자의 이름, 불만 접수일, 불만의 내용, 불만에 대한 대응이 들어 있어야 한다. 기록에는 또한 조사와 후속 조치의 결과도 포함하여야 한다. 불만이나 그 밖의 이유로 반품된 PET 완제의약품은 재가공할 수 없으며, 해당 연방법과 주법에 따라 폐기하여야 한다.

Section 212.100 requires that procedures be developed and implemented for receipt and handling of all complaints pertaining to the quality and labeling of, or possible adverse reactions to, a specific PET drug product, including review by a designated individual to determine compliance with specifications and to initiate an investigation into the problem. A written record of each of these complaints must be maintained. The record must contain the name and strength of the PET drug product, the batch number, the name of the complainant, the date the complaint was received, the nature of the complaint, and the response to the complaint. The record also must include the findings of any investigation and followup. A PET drug product returned because of a complaint or for any other reason may not be reprocessed and must be destroyed in accordance with applicable Federal and State law.

지정된 사람이 의약품과 불만 내용에 관한 정보를 가능한 한 많이 수집하고 사안에 대한 조사를 가능한 한 빨리 완료할 책임을 지도록 할 것을 권고한다. 불만에 불량 의약품(adulterated drug)이 관련되었다고 믿을 만한 이유가 조금이라도 있으면 즉시 시정조치를 취하여야 한다. 212.100(c)항에 따라 검토한 불만 파일은 검토와 경향 평가를 위해 쉽게 찾아볼 수 있게 둘 것을 권고한다.

We recommend that the designated individual be responsible for collecting as much information as possible about the drug and the nature of a complaint and for completing an investigation of the matter as soon as possible. Corrective action should be taken immediately if there is any reason to believe that an adulterated drug was implicated in the complaint. We recommend that complaint files reviewed under § 212.100(c) be easily retrievable for review and evaluation of possible trends.

212.110(a)항은 모든 기록을 PET 의약품 제조시설 또는 시설의 책임자와 FDA 조사관이 합리적으로 접근할 수 있는 다른 장소에 보관하도록 요구한다.

Section 212.110(a) requires that all records be maintained at the PET drug production facility or another location that is reasonably accessible to responsible officials of the facility and FDA investigators.

212.110(c)항은 part 212에서 언급한 모든 기록을 PET 완제의약품의 최종 출하일 또는 조건부 최종 출하일부터 최소 1년간 보관하도록 요구한다.

Section 212.110(c) requires that all records referenced in part 212 be kept for at least 1 year from the date of final or conditional final release of a PET drug product.

212.110(a)항에 따른 합리적으로 접근 가능한 기록 보관 장소란 실태조사 중 PET 의약품 제조시설이 FDA 조사관에게 요청받은 기록을 합리적인 시간 안에 제시할 수 있는 장소를 말한다. 212.110(b)항에 따라 기록은 읽기 쉬워야 하며 훼손 및/또는 분실을 방지하는 방식으로 보관하여야 한다.

A reasonably accessible location for the storage of records under § 212.110(a) is one that would enable the PET drug production facility to make requested records available to an FDA investigator in a reasonable period of time during an inspection. Under § 212.110(b), the records must be legible and stored in a manner that prevents their deterioration and/or loss.

가능한 경우 다목적 문서를 설계하고 중복을 없애 데이터 수집 양식을 최소한으로 유지할 것을 권고한다. 필요한 정보를 가능한 한 많이 배치 제조 기록서 안에 두는 것이 바람직하다. 기록은 전자적으로 보관할 수 있다.

We recommend that forms for collecting data be kept to a minimum by designing multipurpose documents and eliminating redundancy, where possible. It is prudent to have as much of the required information within the batch production record as possible. Records can be kept electronically.

그 밖에 보관하여야 하는 기록에는 PET 완제의약품의 조성과 품질에 관한 정보(212.40(e)항)와 생산 및 그 밖의 공정 운영에 관한 정보, 예를 들어 시험실 기록(212.60(g)항), 기준일탈 결과(212.71(b)항), 기준 기록서와 배치 기록서(212.50(b)항 및 (c)항), 유통 기록(212.90(b)항), 불만 파일(212.100(c)항)이 포함된다. 212.110(c)항에 따라 물질과 PET 완제의약품에 관련된 기록은 최종 출하일 또는 조건부 최종 출하일부터 최소 1년간 보관하여야 한다. 확인 보고서는 해당 시스템을 사용하는 동안 보관하여야 한다.

Other records that must be kept include information relating to the composition and quality of the PET drug product (§ 212.40(e)) and to the operation of production and other processes, such as laboratory records (§ 212.60(g)), out-of-specification results (§ 212.71(b)), master and batch records (§ 212.50(b) and (c)), distribution records (§ 212.90(b)), and complaint files (§ 212.100(c)). Records relevant to materials and PET drug products must be kept at least 1 year from the date of final or conditional final release under § 212.110(c). Verification reports should be kept as long as the systems are in use.