이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 완제의약품과 원료의약품(API)이 비페니실린계 베타락탐 의약품으로 교차오염되는 것을 방지하기 위한 제조 관리를 시행하는 것의 중요성을 설명한다. 또한 이 가이던스는 감작성 베타락탐 계열(페니실린계와 비페니실린계 베타락탐을 모두 포함한다)의 상대적인 건강 위험과 교차반응 가능성에 관한 정보를 제공한다. 끝으로, 이 가이던스는 비페니실린계 베타락탐 화합물이 교차반응과 관련된 건강 위험을 일으키므로 제조업자가 일반적으로 비페니실린계 베타락탐 제조에 별도의 시설을 사용하여야 한다는 점을 명확히 한다.

This guidance describes the importance of implementing manufacturing controls to prevent cross-contamination of finished pharmaceuticals and active pharmaceutical ingredients (APIs) with non-penicillin beta-lactam drugs. This guidance also provides information regarding the relative health risk of, and the potential for, cross-reactivity in the classes of sensitizing beta-lactams (including both penicillins and non-penicillin beta-lactams). Finally, this guidance clarifies that manufacturers generally should utilize separate facilities for the manufacture of non-penicillin beta-lactams because those compounds pose health risks associated with cross-reactivity.

의약품 교차오염이란 한 의약품이 다른 하나 이상의 의약품으로 오염되는 것을 말한다. 페니실린은 일부 사람에게 과도한 알레르기 면역반응인 과민반응을 일으키는 감작 물질이 될 수 있다. 따라서 다른 의약품이 페니실린으로 교차오염되는 것을 방지하는 방법을 시행하는 것은 페니실린 제조의 핵심 요소이며, 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 규정은 이러한 방법의 사용을 요구한다. 예를 들어 21 CFR 211.42(d), 211.46(d), 211.176 참조. 비페니실린계 베타락탐 의약품도 감작 물질일 수 있으며, 비페니실린계 베타락탐 의약품에 의한 교차오염은 생명을 위협하는 알레르기 반응을 포함하여 페니실린이 일으킬 수 있는 것과 같은 유형의 약물 유발 과민반응을 일으킬 수 있다.

Drug cross-contamination is the contamination of one drug with one or more different drugs. Penicillin can be a sensitizing agent that triggers a hypersensitive exaggerated allergic immune response in some people. Accordingly, implementing methods for preventing cross-contamination of other drugs with penicillin is a key element of manufacturing penicillin and current good manufacturing practice (CGMP) regulations require the use of such methods. See, e.g., 21 CFR §§ 211.42(d), 211.46(d), and 211.176. Non-penicillin beta-lactam drugs also may be sensitizing agents and cross-contamination with non-penicillin beta-lactam drugs can initiate the same types of drug-induced hypersensitivity reactions that penicillins can trigger, including life-threatening allergic reactions.

그러므로 비페니실린계 베타락탐 의약품 제조업자는 교차오염을 방지하기 위해 유사한 관리전략을 사용하여, 생명을 위협하는 약물 유발 알레르기 반응의 가능성을 줄여야 한다.

Therefore, manufacturers of non-penicillin beta-lactam drugs should employ similar control strategies to prevent cross-contamination, thereby reducing the potential for drug-induced, life-threatening allergic reactions.

이 가이던스의 정보는 재포장업자를 포함한 완제의약품 및 API 제조업자를 대상으로 한다. 약국 조제자처럼 의약품을 취급하는 그 밖의 시설도 이 정보가 유용할 수 있다.

The information in this guidance is intended for manufacturers of finished pharmaceuticals and APIs, including repackagers. Other establishments that handle drugs, such as pharmacy compounders, may find this information useful.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스 문서는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidance documents describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))은 몇 가지 예외를 제외하고 모든 의약품이 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP)을 준수하여 제조될 것을 요구한다. CGMP를 준수하지 않은 의약품은 불량의약품(adulterated)으로 간주된다. 또한 완제의약품은 21 CFR 210 및 211의 CGMP 규정을 준수하여야 한다.

Section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) requires that, with few exceptions, all drugs be manufactured in compliance with current good manufacturing practices (CGMPs). Drugs that are not in compliance with CGMPs are considered to be adulterated. Furthermore, finished pharmaceuticals are required to comply with the CGMP regulations at 21 CFR parts 210 and 211.

여러 CGMP 규정이 시설·설비 관리와 세척을 직접 다룬다. 예를 들어 211.42(c)는 의약품의 교차오염을 방지하기 위한 건물·시설 관리 전반을 요구한다. 구체적으로 이 규정은 제조, 가공, 포장, 보관 및 보유 중에 "오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 만큼 업체의 작업을 위한 분리된 구역 또는 정해진 구역이나 그 밖의 관리 시스템을 두어야 한다"고 규정한다.

Several CGMP regulations directly address facility and equipment controls and cleaning. For example, § 211.42(c) requires building and facility controls in general to prevent cross-contamination of drug products. Specifically, the regulation states, “[t]here shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mix-ups” during manufacturing, processing, packaging, storage, and holding.

페니실린에 관하여 211.42(d)는 "페니실린의 제조, 가공 및 포장에 관련된 작업은 다른 사람용 의약품에 사용되는 시설과 분리된 시설에서 수행하여야 한다"고 요구한다. 다만 FDA는 페니실린 제조 전용 시설 구획이 비페니실린 제품을 제조하는 시설 구역과 격리(즉, 완전하고 포괄적으로 분리)되어 있다면 별도 건물이 필요하지 않을 수 있다고 명확히 하였다.² 211.46(d)에 따라 제조업자는 페니실린용 공조 시스템을 다른 사람용 의약품에 사용되는 공조 시스템과 완전히 분리하여야 한다. 또한 211.176은 교차오염에 노출될 가능성이 있는 경우 제조업자가 비페니실린 의약품에 대해 페니실린 시험을 하도록 요구하고, 검출 가능한 수준의 페니실린이 발견되면 그 제품의 판매를 금지한다.³

With respect to penicillin, § 211.42(d) requires that “[o]perations relating to the manufacture, processing, and packing of penicillin shall be performed in facilities separate from those used for other drug products for human use.” However, FDA has clarified that separate buildings may not be necessary, provided that the section of the manufacturing facility dedicated to manufacturing penicillin is isolated (i.e., completely and comprehensively separated) from the areas of the facility in which non-penicillin products are manufactured.² Under § 211.46(d), manufacturers must completely separate air handling systems for penicillin from those used for other drugs for human use. Additionally, § 211.176 requires manufacturers to test non-penicillin drug products for penicillin where the possibility of exposure to cross-contamination exists, and prohibits manufacturers from marketing such products if detectable levels of penicillin are found.³

FDA는 API에 특정한 CGMP 규정을 공포하지 않았지만, 산업계 가이던스 ICH⁴ Q7 원료의약품 GMP 가이던스(ICH Q7 가이던스)를 통해 API 제조업자에게 지침을 제공하였다.⁵ 일부 API는 아나필락시스 쇼크를 일으킬 수 있는 감작성 화합물이므로, API에서 교차오염을 방지하는 것은 완제의약품에서 교차오염을 방지하는 것만큼 중요하다. ICH Q7 가이던스는 페니실린계와 세팔로스포린계 같은 고감작성 물질의 생산에 전용 생산 구역을 사용하도록 권고하며, 여기에는 시설, 공조 설비, 공정 설비가 포함될 수 있다.⁶

Although FDA has not issued CGMP regulations specific to APIs, the Agency has provided guidance to API manufacturers in the guidance for industry, ICH⁴ Q7, Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (ICH Q7 guidance).⁵ Because some APIs are sensitizing compounds that may cause anaphylactic shock, preventing cross-contamination in APIs is as important as preventing cross-contamination in finished products. The ICH Q7 guidance recommends using dedicated production areas, which can include facilities, air handling equipment and processing equipment, in the production of highly sensitizing materials, such as penicillins and cephalosporins.⁶

페니실린계와 비페니실린계를 포함한 베타락탐계 항생제는 베타락탐 고리라고 하는, 탄소 3개와 질소 1개로 이루어진 고리형 아민 구조를 포함하는 기본 화학 구조를 공유한다. 베타락탐 고리에 붙는 곁사슬은 펩타이드 결합으로 핵심 구조에 연결된 가변 그룹이며, 곁사슬의 다양성이 항균 활성에 기여한다. 이 문서 발행일 현재 FDA는 34개가 넘는 베타락탐 화합물을 사람용 의약품의 유효성분으로 승인하였다.⁷ 베타락탐계 항생제는 다음 다섯 계열을 포함한다⁸:

Beta-lactam antibiotics, including penicillins and the non-penicillin classes, share a basic chemical structure that includes a three-carbon, one-nitrogen cyclic amine structure known as the beta-lactam ring. The side chain associated with the beta-lactam ring is a variable group attached to the core structure by a peptide bond; the side chain variability contributes to antibacterial activity. As of the date of this publication, FDA has approved over 34 beta-lactam compounds as active ingredients in drugs for human use.⁷ Beta-lactam antibiotics include the following five classes⁸:

페니실린계와 비페니실린계 베타락탐에 관련된 알레르기 반응은 발진부터 생명을 위협하는 아나필락시스까지 다양하다. 면역글로불린 E(IgE) 항체는 건초열, 천식, 두드러기, 아나필락시스 쇼크 증상의 원인이 되는 즉시형 과민반응을 매개한다. IgE 매개 과민반응은 상당한 이환율 및 사망률과 관련될 수 있으므로 가장 우려되는 대상이다. 페니실린 과민반응 병력이 있는 환자는 세팔로스포린계와 페넴계 같은 다른 베타락탐에도 IgE 매개 반응을 보일 수 있다는 증거가 있다.⁹

Allergic reactions associated with penicillins and non-penicillin beta-lactams range from rashes to life-threatening anaphylaxis. Immunoglobulin E (IgE) antibodies mediate the immediate hypersensitivity reactions that are responsible for the symptoms of hay fever, asthma, hives, and anaphylactic shock. IgE-mediated hypersensitivity reactions are of primary concern because they may be associated with significant morbidity and mortality. There is evidence that patients with a history of hypersensitivity to penicillin may also experience IgE-mediated reactions to other beta-lactams, such as cephalosporins and penems.⁹

모든 비페니실린계 베타락탐은 사람을 감작시킬 가능성도 있으며, 이후 페니실린에 노출되면 일부 환자에게 중증 알레르기 반응이 나타날 수 있다. 베타락탐 계열 간 교차반응에 의한 과민반응 빈도는 같은 계열 안의 위험보다 낮을 수 있지만,¹⁰ 그 위해는 존재하며¹¹ 생명을 위협할 수 있다. 그러므로 비페니실린계 베타락탐의 잠재적 건강 위해는 페니실린계와 비슷하다. 비페니실린계 베타락탐과 페니실린계의 그 밖의 유사점은 다음과 같다:

All non-penicillin beta-lactams also have the potential to sensitize individuals, and subsequent exposure to penicillin may result in severe allergic reactions in some patients. Although the frequency of hypersensitivity reactions due to cross-reactivity between beta-lactam classes can be lower than the risk within a class,¹⁰ the hazard posed is present¹¹ and potentially life-threatening. The potential health hazard of non-penicillin beta-lactams therefore is similar to that of penicillins. Further similarities between non-penicillin beta-lactams and penicillins are as follows:

베타락탐계 항생제는 여러 면에서 서로 비슷하지만, 약동학, 항균 활성, 중대한 알레르기 반응을 일으킬 가능성에서 차이가 있을 수 있다. 알레르기 시험법이 충분히 밸리데이션되지 않았으므로,¹⁵ 사람에서 베타락탐계 항생제 사이의 교차반응 발생 여부와 발생률을 임상적으로 판단하기 어렵다. 따라서 진단되지 않았거나 보고되지 않은 교차반응 사례가 있을 가능성이 높다. 일부 베타락탐계 항생제는 다른 계열 베타락탐과의 교차반응 가능성이 무시할 만한 수준이지만, 다른 베타락탐 화합물은 항균 활성을 부여하는 곁사슬이 결합되기 전의 유도체 상태에서 감작 활성을 나타낼 수 있다.

While beta-lactam antibiotics are similar to one another in many ways, they may differ in pharmacokinetics, antibacterial activity, and potential to cause serious allergic reactions. Because allergy testing methods have not been well-validated,¹⁵ it is clinically difficult to determine the occurrence and rate of cross-reactivity between beta-lactam antibiotics in humans. Therefore, undiagnosed or underreported cases of cross-reactivity likely exist. Some beta-lactam antibiotics have negligible potential for cross-reactivity with beta-lactams of other classes, whereas other beta-lactam compounds may exhibit sensitizing activity as derivatives before the incorporation of side chains that confer antibacterial activity.

베타락탐 의약품 사이의 교차반응 발생률이나 그러한 교차반응이 일어나는 작용 기전과 관계없이, 환자에 대한 잠재적 건강 위험을 고려하면 의약품 제조업자는 모든 베타락탐 제품에 대해 교차오염 위험을 관리하는 조치를 취하여야 한다.¹⁶

Regardless of the rate of cross-reactivity between beta-lactam drugs or the mechanism of action by which such cross-reactivity may occur, the potential health risk to patients indicates that drug manufacturers should take steps to control for the risk of cross-contamination for all beta-lactam products.¹⁶

클라불란산, 타조박탐, 설박탐 같은 베타락탐 화합물은 항균 활성이 약하지만 많은 베타락타마제의 비가역적 저해제이다. 잠재적 감작 물질인 이 화합물들은 항균 활성을 유지하기 위해 보통 특정 베타락탐 약물과 함께 사용된다(예: 아목시실린-클라불란산, 피페라실린-타조박탐). 이 화합물들은 거의 언제나 특정 베타락탐 약물과 함께 사용되므로, 임상에서 관찰되는 과민반응은 저해제보다는 베타락탐 항생제 성분 때문인 것으로 여겨질 가능성이 높다. 베타락탐이기도 한 베타락타마제 저해제에 대한 아나필락시스 반응을 확인한 증례 보고는 없지만, 이 화합물들은 잠재적 감작 물질이므로 제조업자는 다른 모든 베타락탐 제품과 마찬가지로 베타락타마제 저해제에 의한 교차오염 위험을 줄이는 관리를 시행하여야 한다.

Beta-lactam compounds such as clavulanic acid, tazobactam, and sulbactam have weak antibacterial activity but are irreversible inhibitors of many beta-lactamases. These compounds, which are potential sensitizing agents, are typically used in combination with specific beta-lactam agents to preserve antibacterial activity (e.g., amoxicillin-clavulanate, piperacillin-tazobactam). Because these compounds are almost always used in combination with specific beta-lactam agents, any clinical observations of hypersensitivity reactions likely would be attributed to the beta-lactam antibiotic component rather than the inhibitor. Although there have been no case reports confirming anaphylactic reactions to a beta-lactamase inhibitor that is also a beta-lactam, these compounds are potentially sensitizing agents, and manufacturers should implement controls to reduce the risk of cross-contamination with beta-lactamase inhibitors as with all other beta-lactam products.

일부 베타락탐 중간체 화합물과 유도체도 비슷한 감작성과 교차반응성을 지닌다. 베타락탐 중간체 화합물은 보통 베타락탐 항생제 API 제조에 사용되기 전에 분자 변화나 정제를 거치는 API 전구 물질이다. 이러한 변화의 결과로 중간체 화합물은 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 항원 특성을 띨 수 있다. 예를 들어 6-아미노페니실란산(6-APA)은 여러 곁사슬을 붙여 만드는 모든 합성 페니실린 형성의 중간체 역할을 한다. 6-APA의 구조에는 끊어지지 않은 베타락탐 고리와 티아졸리딘 고리가 포함된다. 베타락탐 고리는 비교적 불안정하여 흔히 열린다. 6-APA의 경우 이 고리 열림으로 페니실린의 주요 항원 결정기인 페니실로일(penicilloyl) 부분이 형성된다. 이 부분은 페니실린 두드러기 반응의 흔한 원인으로 여겨진다.¹⁷

Some beta-lactam intermediate compounds and derivatives also possess similar sensitization and cross–reactivity properties. Beta-lactam intermediate compounds usually are API precursor materials that undergo molecular change or purification before use in the manufacture of beta-lactam antibiotic APIs. As a result of these changes, the intermediate compounds may develop antigenic characteristics that can produce allergic reactions. For example, 6-aminopenicillanic acid (6-APA) serves as the intermediate for the formation of all synthetic penicillins that are formed by attaching various side chains. The structure of 6-APA includes unbroken beta-lactam and thiazolidine rings. The beta-lactam ring is relatively unstable, and it commonly breaks open. In the case of 6-APA, this breakage leads to the formation of a penicilloyl moiety, which is the major antigenic determinant of penicillin. This moiety is thought to be a common cause of penicillin urticarial reaction.¹⁷

6-APA가 분해되면 페니실로산(penicilloic acid), 페날드산(penaldic acid), 페니실라민(penicillamine)을 포함한 부(minor) 항원 결정기도 형성될 수 있다. 페니실린에 대한 아나필락시스 반응은 보통 체내에 부 항원 결정기에 대한 IgE 항체가 있기 때문에 일어난다. 6-APA는 진정한 항생제는 아니지만 여전히 알레르기를 유발할 가능성을 지닌다.

Degradation of 6-APA can also result in the formation of minor antigenic determinants, including penicilloic acids, penaldic acid, and penicillamine. Anaphylactic reactions to penicillins usually are due to the presence of IgE antibodies to minor determinants in the body. Although 6-APA is not a true antibiotic, it still carries with it a potential to induce allergenicity.

유도체는 제조공정 중에 의도하지 않게 생기는 부산물(즉, 불순물 또는 분해산물)이다. 중간체와 마찬가지로 베타락탐 유도체도 감작성을 지닐 수 있으며, 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 항원 특성을 띨 수 있다. 발효와 합성을 포함하되 이에 국한되지 않는 베타락탐 화학 제조공정은 건강에 미치는 영향이 알려지지 않은 베타락탐 중간체나 유도체를 만들 수 있다. 베타락탐 중간체와 유도체의 감작 및 교차반응에 따른 건강 위험은 미리 판단하기 어렵고 항상 명확히 정의되지는 않지만, 베타락탐 중간체나 유도체를 생성하는 작업에는 교차오염 위험을 줄이기 위한 제조 관리를 고려하여야 한다.

Derivatives are unintended by-products that occur during the manufacturing process (i.e., an impurity or degradant). Like intermediates, beta-lactam derivatives could have sensitizing properties and may develop antigenic properties that can produce allergic reactions. Beta-lactam chemical manufacturing processes including, but not limited to, fermentation and synthesis, may create beta-lactam intermediates or derivatives with unknown health consequences. Although the health risk of sensitization and cross-reaction is difficult to predetermine for beta-lactam intermediates and derivatives and is not always well-defined, manufacturing controls intended to reduce the risk of cross-contamination should be considered for operations that produce beta-lactam intermediates or derivatives.

베타락탐의 교차반응(교차감작)과 관련된 잠재적 건강 위험 때문에, 제조업자는 교차오염을 방지하기 위한 엄격한 관리(분리를 보장하는 적절한 시설 설계 조치를 포함한다)를 평가하고 수립하여야 한다. FDA가 페니실린계 생산 시설의 분리를 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준으로 보는 것과 마찬가지로, FDA는 제조업자가 감작성 비페니실린계 베타락탐 기반 제품도 비슷하게 다룰 것을 기대한다. 구체적으로 FDA는 제조업자가 두 가지 유형의 오염, 즉 (1) 비페니실린계 베타락탐이 다른 비페니실린계 베타락탐으로 오염되는 것과 (2) 다른 유형의 제품이 비페니실린계 베타락탐으로 오염되는 것을 방지하도록 설계된 적절한 분리 및 관리 시스템을 수립할 것을 권고한다.

Because of the potential health risks associated with cross-reactivity (cross-sensitivity) of beta-lactams, manufacturers should assess and establish stringent controls (including appropriate facility design provisions assuring separation) to prevent cross-contamination. Just as FDA considers the separation of production facilities for penicillins to be current good manufacturing practice, FDA expects manufacturers to treat sensitizing non-penicillin beta-lactam-based products similarly. Specifically, FDA recommends that manufacturers establish appropriate separation and control systems designed to prevent two types of contamination: (1) the contamination of a non-penicillin beta-lactam by any other non-penicillin beta-lactam, and (2) the contamination of any other type of product by a non-penicillin beta-lactam.

따라서 FDA는 어느 계열이든 감작성 베타락탐을 제조하는 구역을 다른 제품을 제조하는 구역과 분리하고, 독립된 공조 시스템을 갖출 것을 권고한다.

Accordingly, FDA recommends that the area in which any class of sensitizing beta-lactam is manufactured be separated from areas in which any other products are manufactured, and have an independent air handling system.

페니실린과 마찬가지로, 감작성 비페니실린계 베타락탐 제조 전용 시설 구획은 다른 제품을 제조하는 시설 구역과 격리(즉, 완전하고 포괄적으로 분리)되어야 한다. 이 관리는 감작성 베타락탐의 다섯 계열 각각에 적용된다. 즉, 어느 계열이든 감작성 베타락탐을 제조하는 구역은 다른 계열의 감작성 베타락탐을 포함하여 다른 제품을 제조하는 구역과 분리되어야 한다. 특정 계열의 베타락탐 화합물(예: 세팔로스포린계 제품군)로 한정된 제조에는 일반적으로 별도의 시설과 공조 시스템이 요구되지 않으며, 캠페인 생산과 세척을 충분한 관리로 허용할 수 있다.

As with penicillin, the section of a facility dedicated to manufacturing a sensitizing non-penicillin beta-lactam should be isolated (i.e., completely and comprehensively separated) from areas in the facility in which other products are manufactured. This control applies to each of the five classes of sensitizing beta-lactams; the area in which any class of sensitizing beta-lactam is manufactured should be separated from areas in which any other products are manufactured, including any other class of sensitizing beta-lactam. Manufacturing that is restricted to a specific class of beta-lactam compound (e.g., the cephalosporin family of products) generally would not mandate separate facilities and air handling systems, and could permit production campaigning and cleaning as sufficient control.

끝으로, 앞서 설명한 바와 같이 베타락탐 중간체와 유도체는 알레르기 반응을 유발할 수 있으므로 교차오염 위험이 있다. 따라서 베타락탐 중간체를 제조하거나 추가 가공을 위해 받는 업체와 제조공정에서 베타락탐 유도체가 생기는 업체는 교차오염 가능성에 대해 제조 작업을 평가하고, 교차오염 가능성을 줄이거나 완화하기 위한 적절한 관리를 시행하여야 한다. 페니실린계 및 비페니실린계 베타락탐 의약품과 마찬가지로, 이러한 관리에는 중간체·유도체 물질, 시설, 설비, 작업자의 격리와 분리가 포함될 수 있으며 이에 국한되지 않는다.

Finally, as discussed above, beta-lactam intermediates and derivatives may induce allergic reactions and therefore pose risks of cross-contamination. Accordingly, firms that manufacture beta-lactam intermediates or receive them for further processing, as well as firms whose manufacturing processes result in beta-lactam derivatives, should evaluate their manufacturing operations for the possibility of cross-contamination and implement appropriate controls to reduce or mitigate the potential for cross-contamination. As with penicillin and non-penicillin beta-lactam drugs, such controls could include, but are not limited to, isolation and separation of intermediate and derivative materials, facilities, equipment, and personnel.