이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 생물의약품 허가신청(BLA)을 준비하거나 제출하는 신청자에게, 뿌려서 투여하도록 표시된 의약품(예: 비드를 담은 캡슐 또는 포)에 들어 있는 비드²의 적절한 크기 범위에 관한 의약품평가연구센터(CDER)의 현재 견해를 제공한다.

This guidance provides applicants preparing or submitting new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and biologics licensing applications (BLAs) the Center for Drug Evaluation and Research’s current thinking on appropriate size ranges for beads² in drug products that are labeled to be administered via sprinkling (e.g., capsules or packets containing beads).

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

캡슐 안에 비드를 담은 일부 의약품은 대체 투여 방법으로 캡슐을 열어 안의 비드를 부드러운 음식에 뿌린 뒤 씹지 않고 삼킬 수 있다고 표시한다. 이는 서방성 또는 지연 방출 특성을 갖도록 설계된 의약품(즉, 비드가 의약품을 서로 다른 속도로 방출하도록 제조된 경우)에서 특히 흔하다. 캡슐을 열어 투여하든 비드를 담은 포로 투여하든 의도한 제품 성능이 확실히 나오도록 하려면, 환자가 씹고 싶은 충동을 느끼지 않고 비드를 섞은 음식과 함께 (부수지 않은) 비드를 삼킬 수 있다는 합리적인 보증이 있어야 한다. 표시사항에 경장 영양관을 통한 대체 투여에 관한 구체적인 문구도 들어 있으면 추가 보증이 필요할 수 있다.

Certain drug products that contain beads within a capsule indicate in the labeling that the capsule can be broken and the internal beads can be sprinkled on soft foods and swallowed without chewing as an alternative administration technique. This is particularly common with drug products designed to have extended- or delayed-release characteristics (i.e., the beads are manufactured to release the drug product at different rates). To make certain that the intended product performance is achieved—whether from a capsule that has been broken or from a packet containing beads—it is important to have reasonable assurance that the patient will be able to swallow the beads (uncrushed) with the food with which the beads are mixed without stimulating the urge to chew. Additional assurances may be needed when the label also includes specific language concerning alternate administration via an enteral feeding tube.

이 가이던스의 권고는 저작과 삼킴 입자 크기에 관한 문헌과, 이 제형으로 제출된 NDA·ANDA에 대한 FDA의 경험에 근거한다. 이 가이던스는 뿌려서 투여하도록 표시된 의약품과 관련하여 (1) 비드의 적절한 최대 크기, (2) 표시사항에 경장 영양관을 통한 대체 투여 문구가 있는 스프링클 의약품에 대한 특별 고려사항, (3) 생체이용률 또는 생물학적 동등성 권고를 제공한다.

The recommendations in this guidance are based on literature on chewing and swallowing particle size and on Agency experience with NDAs and ANDAs submitted for these dosage forms. This guidance provides the following information related to drug products labeled for sprinkle: (1) appropriate maximum size for the beads, (2) special considerations for sprinkle drug products that include language in labeling concerning alternate administration via an enteral feeding tube, and (3) bioavailability or bioequivalence recommendations.

적절한 최대 비드 크기를 정하기 위해 FDA는 두 가지를 하였다. 첫째, FDA는 사람의 저작에 관한 연구를 검토하였고, 이 연구들은 음식이 삼키기 전에 중앙 입자 크기 0.82~3.04 mm 범위로 씹힌다는 것을 보여 주었다.^3,4 둘째, 현재 허가된 의약품 가운데 뿌려서 투여하도록 표시되고 최대 2.4 mm 비드를 담은 제품을 조사하였으며, 비드 크기와 관련하여 알려진 안전성 위험이나 유효성 저하를 찾지 못하였다.

To determine an appropriate maximum bead size, the Agency took two actions. First, the Agency reviewed studies of human mastication, which demonstrated that food is chewed to a median particle size range from 0.82 to 3.04 mm before swallowing.^3,4 Second, we examined currently approved drug products labeled for sprinkle that contain beads up to 2.4 mm and found no recognized safety risks or loss of efficacy associated with the bead size.

이 정보에 근거하여 FDA는 목표 비드 크기를 2.5 mm 이하로 하되 이 크기를 넘는 변동은 10 퍼센트 이내로 하여 최대 크기 2.8 mm까지로 할 것을 권고한다. 권고하는 비드 크기 허용 범위는 비드의 변동성과 서로 다른 비드 제조공정(예: 펠릿 제조와 미니정 제조)을 고려한 것이다. 제안하는 비드 크기가 이 가이던스의 권고보다 크면, 신청자는 대상 집단에서 뿌려서 투여할 때 비드를 씹지 않고 삼킬 수 있음을 입증하는 연구를 포함하여 제안하는 비드 크기의 타당성을 제시하여야 한다.

Based on this information, the Agency recommends a target bead size up to 2.5 mm with no more than 10 percent variation over this size, to a maximum size of 2.8 mm. The recommended bead size allowances consider the variability and differing manufacturing processes of beads (e.g., pellet versus mini-tablet manufacturing). If the proposed bead size is greater than that recommended in this guidance, the applicant should provide justification for the proposed bead size, including studies demonstrating that the bead can be swallowed without chewing using sprinkle administration in the intended population.

FDA는 비드를 의도치 않게 씹으면 약동학적 차이가 생길 수 있는 방출조절 제품에서 최대 크기 한도가 특히 중요하다는 것을 인식하지만, 뿌려서 투여하도록 표시된 모든 의약품에 일관된 최대 비드 크기를 유지하는 것이 적절하다고 본다. 뿌려서 투여하도록 표시된 비드를 무심코 씹으면 맛 때문에 복약 불순응이 생기거나, 안전성 문제와 의약품 유효성 저하가 생길 수 있다. 따라서 목표 및 최대 비드 크기 권고는 제품이 속방성, 지연 방출, 서방성 가운데 어떤 특성을 갖든, 뿌려서 투여하도록 표시된 입자를 담은 모든 의약품에 적용된다. 비드 크기 분포를 포함한 목표 및 최대 비드 크기는 USP <786>⁵에 따른 분석용 체 거름 또는 적절히 밸리데이션된 다른 방법으로 측정할 수 있다.

The Agency recognizes the specific importance of a maximum size limit for modified-release products, where unintentional chewing of beads may lead to pharmacokinetic differences, but also believes that maintaining a consistent maximum bead size for all drug products labeled for sprinkle is appropriate. Inadvertently chewing beads labeled for sprinkle may lead to noncompliance with taking medication because of taste, safety issues, and decreased drug product efficacy. The target and maximum bead size recommendations thus apply to all drug products that contain particles that are labeled for sprinkle administration, whether the product has immediate-, delayed-, or extended-release characteristics. Target and maximum bead size, including bead size distribution, can be determined through analytical sieving in accordance with USP <786>⁵ or other appropriately validated methods.

CTD(공통기술문서) 형식 허가신청서에서 비드 크기 분포는 3.2.P.3.3(제조공정 및 공정 관리에 대한 설명) 항이나 3.2.P.5.1(기준 및 시험방법) 항에, 최대 비드 크기는 3.2.P.1(완제의약품의 성상 및 조성) 항이나 3.2.P.3.4(중요 공정 및 중간체 관리) 항에 제시할 수 있다.

The bead size distribution can be provided in the 3.2.P.3.3 (Description of Manufacturing Process and Process Controls) section or 3.2.P.5.1 (Specification) section, and the maximum bead size can be provided in the 3.2.P.1 (Description and Composition of the Drug Product) section or 3.2.P.3.4 (Control of Critical Steps and Intermediates) section of a common technical document (CTD) formatted application.

이 권고는 아직 허가되지 않은 제품의 NDA, ANDA, BLA에만 적용된다. 이 가이던스의 권고 한도를 충족하지 않는 비드를 담은 제품으로 현재 허가된 NDA, ANDA, BLA의 의뢰자는, 개별 제품이 비드 크기 때문에 공중보건에 특별한 위험을 준다고 믿을 이유가 없는 한, 제품의 기준 및 시험방법을 변경할 필요가 없다.

This recommendation applies only to NDAs, ANDAs, and BLAs for products that are not yet approved. Sponsors of currently approved NDAs, ANDAs, or BLAs for products that contain beads that do not meet the recommended limits in this guidance need not modify their product specifications, unless there is reason to believe that an individual product poses a particular risk to public health because of its bead size.

이 가이던스의 권고 한도를 넘는, 현재 허가된 참조의약품(RLD)을 참조하는 ANDA는 현재 허가된 RLD에 쓰인 것과 같거나 그보다 작은 목표 및 최대 비드 크기를 제안할 수 있다. 제안하는 목표 및/또는 최대 비드 크기가 현재 허가된 RLD에 쓰인 것보다 크면, 신청자는 위에서 설명한 대로 제안하는 비드 크기의 타당성을 제시하여야 한다. ANDA 신청자가 RLD 비드 크기 변동에 관한 데이터를 가지고 있으면, ANDA 제품 비드 크기의 근거로 그 데이터를 제시하여야 한다. 이 정보는 CTD 형식 허가신청서의 3.2.P.2(제제개발) 항이나 3.2.P.5.6(기준 및 시험방법의 타당성) 항에 제시할 수 있다.

An ANDA that references a currently approved reference listed drug (RLD) that exceeds the recommended limits in this guidance may propose a target and maximum bead size equal to or less than that used in the currently approved RLD. If the proposed target and/or maximum bead size is greater than that used in the currently approved RLD, the applicant should provide justification for the proposed bead size, as described above. If the ANDA applicant has data regarding the RLD bead size variation, then those data should be provided to support the size(s) of the beads in the ANDA product. This information can be provided in the 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) section or 3.2.P.5.6 (Justification of Specification) section of a CTD formatted application.

소수의 스프링클 의약품은 안전하게 삼키지 못하거나 경구 섭취를 견디지 못하는 환자를 위해 경장 영양관을 통한 대체 투여를 구체적으로 규정하는 문구를 표시사항에 담고 있다. 스프링클 의약품을 경장 영양관으로 제대로 전달하려면 (부수지 않은) 비드가 모두 영양관을 안전하게 통과하고 관 폐색을 일으키지 않아야 한다.

A small number of sprinkle drug products include language in the labeling that specifically provides for alternative administration via enteral feeding tubes to accommodate patients who cannot safely swallow or are unable to tolerate oral intake. Successful delivery of sprinkle drug products through an enteral feeding tube requires that all of the beads (uncrushed) be able to safely pass through the feeding tube and not cause tube occlusions.

이 대체 투여 방법을 표시하는 의약품은 내용물 전체를 적절히 투여할 수 있음을 입증하여야 한다. 예를 들어, 표시사항에 적힌 영양관으로 스프링클 의약품을 시험하는 시험관내 사용 중 시험을 표시된 투여 경로에서의 제품 사용을 뒷받침하는 데 쓸 수 있다. NDA와 ANDA 제품 사이에 비드 크기가 다르거나 코팅이 달라 영양관 통과 능력이 달라질 수 있으므로, NDA와 ANDA에는 이러한 연구를 (해당하는 대로 하나 또는 여러 개) 하는 것이 권장된다. 이러한 연구의 설계나 분석에 관해 질문이 있으면 의뢰자 및/또는 신청자는 신약실(Office of New Drugs) 또는 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs)의 해당 심사 부서에 연락하여야 한다. 표시사항에 경장 영양관 투여가 명시되어 있지 않으면 이러한 연구에 대한 권고는 없다.

Drug products that include this alternate administration method should demonstrate that the entire contents can be adequately administered. For example, in vitro in-use tests of the sprinkle drug product with feeding tubes indicated in the labeling can be used to support the product use with labeled routes of administration. Such a study or studies, as applicable, are recommended for NDAs and ANDAs, as bead size may vary or coating may differ between these products, resulting in varying ability to pass through a feeding tube. If there are questions about the design or analysis of such studies, the sponsors and/or applicants should contact the appropriate review division within the Office of New Drugs or the Office of Generic Drugs. There is no recommendation for these studies if the labeling does not specify enteral feeding tube administration.

이 연구는 CTD 형식 허가신청서의 3.2.P.2(제제개발) 항이나 3.2.P.5.6(기준 및 시험방법의 타당성) 항에 제시할 수 있다.

These studies can be provided in the 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) section or 3.2.P.5.6 (Justification of Specification) section of a CTD formatted application.

생체이용률(BA) 또는 생물학적 동등성(BE) 관점에서 비드 크기와 비드 크기 차이가 허용 가능한지는 BA/BE 시험에서 직접 평가한다.

The acceptability of bead size and bead size differences from a bioavailability (BA) or bioequivalence (BE) perspective is directly evaluated in BA/BE studies.

NDA에서 비드를 담은 캡슐의 경우, 의약품의 비드를 부드러운 음식에 뿌릴 수 있다고 표시하려면 추가로 생체내 상대 BA 시험이 필요할 수 있다. 이는 표시사항에 적힌 부드러운 음식 가운데 하나(예: 사과소스)에 뿌린 비드를 투여하고(시험 투여), 뿌린 제품의 BA 결과를 원형 그대로 투여한 제품의 BA 결과(대조 투여)와 비교하여 수행할 수 있다. 두 제품 모두 공복 조건에서 투여하여야 한다.⁶ 또한 부드러운 음식에 섞어 비드를 투여할 때 비드를 씹지 않고 제품을 복용할 수 있는지를 평가하여야 한다. 이러한 BA 시험의 설계나 분석에 관해 질문이 있으면 의뢰자 및/또는 신청자는 신약실의 해당 심사 부서에 연락하여야 한다.

In NDAs, in the case of capsules containing beads, for the labeling to indicate that the beads in the drug product can be sprinkled on soft foods, additional in vivo relative BA studies may be needed. This can be accomplished by administering beads that have been sprinkled on one of the soft foods (e.g., applesauce) that are listed in the labeling (test treatment) and comparing the sprinkled product’s BA results to those of the product administered in the intact form (reference treatment). Both products should be administered under fasting conditions.⁶ In addition, the administration of beads when mixed with soft foods should be evaluated for the ability to take the product without chewing the beads. If there are questions about the design or analysis of such BA studies, the sponsors and/or applicants should contact the appropriate review division within the Office of New Drugs.

ANDA에서 방출조절 의약품의 RLD 표시사항에 제품을 부드러운 음식에 뿌릴 수 있다고 되어 있으면, 시험약과 RLD 제품을 비교하는 스프링클 시험을 수행하여야 한다. 두 투여군 모두 표시사항에 적힌 부드러운 음식 가운데 하나(예: 사과소스)에 뿌려야 한다. BE 데이터는 평균 BE로 분석하여야 하며, BE 평가에는 90 퍼센트 신뢰구간 기준을 사용하여야 한다. 개별 의약품에 대한 구체적인 BE 요건은 업계 가이던스 Bioequivalence Recommendations for Specific Drug Products(개별 의약품별 생물학적 동등성 권고)에서 찾을 수 있다.⁷

In ANDAs, when the labeling for the RLD for a modified-release drug product indicates that the product may be sprinkled on soft foods, a sprinkle study comparing the test and RLD products should be performed. Both treatments should be sprinkled on one of the soft foods that are listed in the labeling (e.g., applesauce). The BE data should be analyzed using average BE, and the 90-percent confidence interval criteria should be used to evaluate BE. Specific BE requirements for individual drug products can be found in the guidance for industry on Bioequivalence Recommendations for Specific Drug Products.⁷

ANDA에서 뿌려서 투여하도록 표시된 속방성(IR) 의약품은 시험약과 RLD IR 제품에서 스프링클이 비슷하게 거동할 것으로 예상되므로, 일반적으로 스프링클 BE 시험을 수행할 필요가 없다.

In ANDAs, for immediate-release (IR) drug products labeled for sprinkle, it is generally not necessary to conduct a sprinkle BE study, as the expectation would be that the sprinkles would behave similarly for the test and RLD IR products.

특정 BE 시험의 설계나 분석에 관해 질문이 있으면 의뢰자 및/또는 신청자는 제네릭의약품실의 해당 심사 부서에 연락하여야 한다. FDA는 적절하다고 판단되면 특수한 상황에서 추가 BE 시험을 요청할 수 있다.

If there are questions about the design or analysis of specific BE studies, the sponsors and/or applicants should contact the appropriate review division within the Office of Generic Drugs. The Agency may request additional BE studies under special circumstances if deemed appropriate.