이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 경피 약물전달시스템(TDDS), 경점막 약물전달시스템(TMDS), 국소 적용 패치 제품의 개발자와 제조업자에게, 표시된 사용 기간이 끝났을 때 남는 잔류 원료의약품의 양이 최소화되도록 제품 설계·개발 동안은 물론 제조와 제품 수명주기 관리 동안에도 적절한 과학적 접근 방법을 사용하는 것에 관한 권고를 제공한다.

This guidance provides recommendations to developers and manufacturers of transdermal drug delivery systems (TDDS), transmucosal drug delivery systems (TMDS), and topical patch products regarding use of an appropriate scientific approach during product design and development—as well as during manufacturing and product lifecycle management—to ensure that the amount of residual drug substance at the end of the labeled use period is minimized.

기존의 TDDS, TMDS, 국소 적용 패치에는 환자에게 전달하려는 양보다 많은 원료의약품이 들어 있다. 이 초과량의 원료의약품은 의도한 양의 약물을 환자에게 전달하는 데 필요하며, 사용한 시스템에 잔류 약물로 남는다. TDDS, TMDS, 국소 적용 패치의 잔류 원료의약품 양은 제품의 품질, 유효성, 안전성(남용 가능성 포함)에 영향을 줄 가능성이 크다. 따라서 이들 제품을 설계·개발할 때 적절한 과학적 접근 방법을 사용하도록 보장할 필요가 있다. 그 접근 방법은 잔류 원료의약품의 양이 현재의 기술 수준에 맞게 최소화되도록 보장하여야 한다. 이 가이던스는 TDDS, TMDS, 국소 적용 패치 제품의 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 변경신청(sNDA)에 적용된다.

Existing TDDS, TMDS, and topical patches contain a larger amount of the drug substance than what is intended to be delivered to the patient. This excess amount of drug substance is needed to facilitate delivery of the intended amount of the drug to the patient and remains as residual drug in the used system. The amount of residual drug substance in TDDS, TMDS, and topical patches has a significant potential to impact the products’ quality, efficacy, and safety (including abuse potential). Consequently, it is necessary to ensure that an appropriate scientific approach is used to design and develop these products. The approach should ensure that the amount of residual drug substance is minimized consistent with the current state of technology. This guidance is applicable to investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and supplemental new drug applications (sNDAs) for TDDS, TMDS, and topical patch products.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규제 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

TDDS와 TMDS는 전신 효과를 위해 하나 이상의 치료 활성 성분(원료의약품)을 각각 피부 또는 점막을 통해 전달하도록 설계된 약물전달시스템이다. 이들 시스템의 설계는 약물-점착제 매트릭스(drug-in-adhesive matrix) 시스템부터 마이크로전자 장치가 필요한 더 복잡한 시스템까지 다양하다. 여기에는 수동형 시스템(예: 패치, 겔, 폼, 필름, 분무형 필름에 담긴 약물)과 능동형 시스템(예: 이온도입법(iontophoresis), 초음파도입법(sonophoresis))이 포함된다. TDDS와 TMDS는 장시간 전신 약물 농도를 유지해 투여 요법을 단순하게 하고 경구 생체이용률이나 초회통과 대사의 한계를 극복할 수 있다는 점에서 다른 제형보다 장점이 있다. 반면 국소 적용 패치는 국소 효과를 내도록 설계된 치료 활성 원료의약품을 함유한다.

TDDS and TMDS are drug delivery systems designed to deliver at least one therapeutically active ingredient (drug substance) across the skin or mucosa, respectively, for systemic effect. The systems’ design can range from drug-in-adhesive matrix systems to more complex systems that require microelectronics. These include passive systems (e.g., drug in patches, gels, foams, films, and spray-on films) and active systems (e.g., iontophoresis and sonophoresis). TDDS and TMDS offer advantages over other dosage forms by delivering prolonged, systemic drug levels to allow for simplified dosing regimens and overcome limitations in oral bioavailability or first-pass metabolism. Topical patches, on the other hand, contain a therapeutically active drug substance designed to provide a local effect.

현재 시판 중인 TDDS, TMDS, 국소 적용 패치는 의도한 사용 기간이 지난 뒤에도 처음 총 약물량의 10-95 퍼센트를 잔류 약물로 지니고 있을 수 있다. 이는 환자뿐 아니라 가족, 간병인, 어린이, 반려동물 등 다른 사람에게도 잠재적인 안전성 문제를 일으킨다. 예를 들어, 환자가 의도한 사용 기간이 끝났을 때 TDDS를 떼어 내지 않아 생긴 이상사례가 보고되었으며, 이는 대체로 약물의 약리 효과가 커지거나 길어진 것과 관련이 있다. 또한 버려진 TDDS에 우발적으로 노출되어 사망한 어린이도 있다. TDDS와 관련된 여러 품질 문제로 인해 보고된 이상사례는 제품 회수, 시장 철수, 공중보건 권고로 이어졌다.²

Currently marketed TDDS, TMDS, and topical patches may retain 10-95 percent of the initial total amount of drug as the residual drug after the intended use period. This raises a potential safety issue not only to the patient, but also to others including family members, caregivers, children, and pets. For example, adverse events due to a patient’s failure to remove TDDS at the end of the intended use period have been reported and are generally related to an increased or prolonged pharmacological effect of the drug. Also, some children have died from inadvertent exposure to discarded TDDS. Reported adverse events resulting from various quality problems pertaining to TDDS have lead to product recalls, withdrawals, and public health advisories.²

이러한 위험의 일부를 줄이기 위해, TDDS, TMDS, 국소 적용 패치를 개발·제조할 때 완건한 설계·개발 접근 방법을 사용할 것을 권고한다. 그러한 접근 방법의 한 예가 ICH(International Conference on Harmonization) 가이던스 Q8(R2) 의약품 개발(Pharmaceutical Development)에 설명된 품질 고도화 설계(QbD)이다.³

To reduce some of these risks, we recommend that a robust design and development approach be used when developing and manufacturing TDDS, TMDS, and topical patches. One example of such an approach is Quality by Design (QbD), as described in the International Conference on Harmonization (ICH) guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development.³

QbD는 의약품 공정과 제품 개발에 대한 과학적이고 위험 기반이며 선제적인 접근 방법으로, 디자인 스페이스의 사용을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. QbD 접근 방법을 담은 신청서는 목표 제품 품질 프로파일(QTPP), 핵심품질특성(CQA), 관리전략 같은 정보를 포함할 수 있으며, 제품 수명주기 전반에 걸쳐 제품을 더 잘 이해하고 지속적으로 개선하는 데 도움이 될 수 있다. QbD 접근 방법은 환자의 요구와 사용 후 고려 사항을 충족하도록 설계된 TDDS, TMDS, 국소 적용 패치의 개발을 쉽게 할 수 있다. 특히 약물 함량(drug load)을 최소화하면서 피부를 통해 최적량의 약물을 전달하는 제품을 개발하는 데 도움이 되어, 결과적으로 잔류 원료의약품의 양을 가능한 한 가장 적게 할 수 있다.

QbD is a scientific, risk-based, and proactive approach to pharmaceutical process and product development that may or may not include the use of a design space. An application containing QbD approaches—which may include information such as a quality target product profile (QTPP), critical quality attributes (CQA), and a control strategy—can lead to a better understanding of and continual improvement to the product throughout its lifecycle. A QbD approach can facilitate the development of TDDS, TMDS, and topical patches designed to meet patient requirements and post-use considerations. In particular, it can aid in developing a product to deliver the optimum amount of drug across the skin while minimizing the amount of drug load, thus resulting in the least possible amount of residual drug substance.

QbD는 신제품과 기존 제품의 처방 변경 모두에 적용할 수 있다. QbD 접근 방법의 또 다른 이점은 제품과 제조공정을 더 높은 수준으로 이해함으로써 원자재와 제조공정의 변동이 완제의약품 품질에 미치는 영향을 평가하는 데 도움이 될 수 있다는 점이다. 여기에는 완제의약품 품질특성과, 약물 투과/플럭스 속도, 점착력, 적용 부위 반응, 안전성/품질 문제(예: 잔류 원료의약품, 콜드 플로(cold flow), 액상 저장소 시스템의 봉합부 파손) 같은 제품 성능 특성이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

QbD is applicable to both new products and reformulation of existing products. Another benefit of a QbD approach is that the higher level of understanding of the product and manufacturing process may assist in evaluating the effects of variations in raw materials and the manufacturing process on drug product quality. This includes, but is not limited to, drug product quality attributes and product performance characteristics such as drug permeation/flux rate, adhesion, application site reaction, and safety/quality issues (e.g., residual drug substance, cold flow, and seal breakage of the liquid reservoir systems).

FDA는 TDDS, TMDS, 국소 적용 패치가 사용 기간 내내 원료의약품의 원하는 방출 속도를 달성·유지하고, TDDS와 TMDS의 경우 적절한 전신 약물 농도를 유지하려면 일반적으로 원료의약품이 여분으로 필요하다는 점을 인정한다. 처방, 설계, 시스템 구성 요소의 선택은 약물 전달을 최적화하고 잔류 약물을 최소화할 수 있는 잠재적 방법이 될 수 있다. 그 예로는 투과 촉진제의 사용, 자가 소진형 용매 시스템(self-depleting solvent system)의 사용, 점착제의 신중한 선택이 있으며, 이에 한정되지 않는다. 그 밖의 요인으로는 첨가제의 종류와 농도, 약물 함량, 점착층 두께, 지지층(backing layer)의 조성과 두께가 있을 수 있다.

We recognize that a surplus of drug substance is typically required in TDDS, TMDS, and topical patches to achieve and maintain the desired release rate of the drug substance throughout its usage period and for TDDS and TMDS to maintain the appropriate systemic drug levels. The choice of formulation, design, and system components may provide potential pathways to optimize drug delivery and minimize residual drug. Examples include, but are not limited to, the following: the use of penetration enhancers, use of self-depleting solvent systems, and judicious choice of adhesive. Other factors may include the type and concentration of excipients, drug load, adhesive thickness, and the composition and thickness of the backing layer.

TDDS, TMDS 또는 국소 적용 패치의 잔류 약물 양을 뒷받침하는 충분한 과학적 근거를 신청서에 포함할 것을 권고한다.⁴ 그 근거에는 처방과 시스템 설계에 따른 안전성 위험의 평가가 포함되어야 하며, 제안된 QTPP와 처방 연구에 근거하여 TDDS, TMDS 또는 국소 적용 패치의 약물 함량을 뒷받침하여야 한다. 무엇보다, 펜타닐 함유 액상 저장소 시스템처럼 안전성 문제가 알려진 제품의 신청서에서는 그 근거가 안전성 위험 요인이 적절히 완화되었음을 입증하여야 한다.

We recommend that sufficient scientific justification to support the amount of residual drug in TDDS, TMDS, or topical patches be included in an application.⁴ The justification should include an evaluation of the safety risks involved with the formulation and system design, as well as support the amount of drug load in the TDDS, TMDS, or topical patch based on the proposed QTPP and formulation studies. Most important, the justification for applications of products with known safety issues—such as those with fentanyl-containing liquid reservoir systems—should demonstrate that the safety risk factors have been adequately mitigated.

어떤 경우든 근거에 담긴 정보의 수준은 제품과 공정에 대한 이해를 입증하고, 사용 후 시스템에 남는 잔류 약물의 양을 가능한 가장 낮은 수준으로 최소화하기 위해 과학적이고 위험 기반인 접근 방법을 취했음을 보장하기에 충분하여야 한다. 새로 개발한 시스템(새 제네릭의약품 포함)의 잔류 약물 양은 FDA가 허가한 유사 제품의 잔류 약물 양을 넘지 않을 것으로 예상한다. 제품·공정 개발에 관한 이러한 논의와 최종 처방 및 시스템 설계의 근거는 국제공통기술문서(CTD) 형식 신청서의 3.2.P.2(의약품 개발) 항에 제출할 수 있다.

In all cases, the level of information in the justification should be sufficient to demonstrate product and process understanding and ensure that a scientific, risk-based approach has been taken to minimize the amount of residual drug in a system after use to the lowest possible level. It is expected that the amount of residual drug in a newly developed system (including new generic drug products) will not exceed that of similar FDA-approved products. This discussion of the product and process development and justification for the final formulation and system design can be provided in the 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) section of a common technical document (CTD) formatted application.