이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 시험책임자, 의뢰자, 의뢰자-시험책임자(sponsor-investigator)², 임상시험심사위원회(IRB)가 사람을 대상으로 하는 연구를 미국 연방규정집 제21편 312부(21 CFR 312)(IND 규정)에 규정된 임상시험계획(IND)에 따라 수행하여야 하는지 판단하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 가이던스는 IND가 필요한 경우, IND가 필요하지 않은 구체적인 상황, 그리고 FDA의 경험상 IND 규정의 적용에 관하여 혼란이나 오해의 원인이 되어 온 여러 쟁점을 설명한다.³ 이 가이던스는 IND가 필요한지 여부만 다룬다. 연구에 의료기기 사용도 포함된다면, 그 사용이 21 CFR 812(IDE 규정)의 적용 대상인지 판단하여야 한다.

This guidance is intended to assist clinical investigators, sponsors, sponsor-investigators,² and institutional review boards (IRBs) in determining whether research studies involving human subjects must be conducted under an investigational new drug application (IND), as described in title 21 of the Code of Federal Regulations, part 312 (21 CFR part 312) (the IND regulations). This guidance describes when an IND is required, specific situations in which an IND is not required, and a range of issues that, in FDA’s experience, have been the source of confusion or misperceptions about the application of the IND regulations.³ This guidance addresses only whether an IND is needed. If your study also involves the use of a device, you should determine whether such use is subject to 21 CFR part 812 (the IDE regulations).

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA가 IND를 검토하는 주된 목적은 두 가지이다. (1) 임상시험의 모든 단계에서 시험대상자의 안전과 권리를 보장하는 것, (2) 2상과 3상에서 의약품의 과학적 평가 품질이 그 의약품의 유효성과 안전성을 평가할 수 있을 만큼 적절하도록 돕는 것이다(21 CFR 312.22).

FDA has two primary objectives in reviewing an IND: (1) to assure the safety and rights of subjects in all phases of an investigation and (2) in phases 2 and 3, to help assure that the quality of the scientific evaluation of the drug is adequate to permit an evaluation of the drug’s effectiveness and safety (21 CFR 312.22).

FDA는 학계(예: 시험책임자, IRB)와 제약업계로부터 여러 유형의 임상연구에 IND를 제출하여야 하는지에 관한 질의를 자주 받는다. 질의는 312부의 IND 요건 적용에 관한 여러 쟁점과 관련되어 있었으며, 예를 들면 다음과 같다.

FDA receives frequent inquiries from the academic community (e.g., clinical investigators, IRBs) and the pharmaceutical industry about whether an IND should be submitted for various types of clinical research. Inquiries have related to a range of issues concerning application of the IND requirements in part 312, including, for example:

질의가 많고 쟁점의 범위가 넓기 때문에, FDA는 잠재적 의뢰자, 시험책임자, 의뢰자-시험책임자에게 IND 요건과 관련 쟁점의 개요를 제공하는 것이 도움이 될 것이라고 판단하였다.

Because of the large number of inquiries and wide range of issues, FDA determined that it would be helpful to provide to potential sponsors, clinical investigators, and sponsor-investigators an overview of the IND requirements and related issues.

일부 예외를 제외하고, 의약품을 사람 시험대상자에게 투여하는 임상시험은 312부가 요구하는 대로 IND에 따라 수행하여야 한다. 이 가이던스의 III항, IV항, V항은 연구를 IND에 따라 수행하여야 하는 기준, 의약품이 관련되지만 IND 요건이 면제되는 연구의 유형, 일반적으로 안전하고 유효하다고 인정되는(따라서 IND 요건이 적용되지 않는) 방사성의약품을 사용하는 연구, 그리고 IND 없이 수행되는 일부 비방사성 동위원소 연구에 대한 FDA의 규제 재량(enforcement discretion) 행사를 자세히 설명한다.

With certain exceptions, clinical investigations in which a drug is administered to human subjects must be conducted under an IND as required in part 312. Sections III, IV, and V of this guidance elaborate on the criteria for when a study must be conducted under an IND; the types of studies that involve drugs, but that are exempt from the IND requirements; studies involving radioactive drugs that are generally recognized as safe and effective (and to which IND requirements therefore do not apply); and FDA’s use of enforcement discretion with respect to certain studies using cold isotopes conducted without an IND.

VI항은 IND 규정의 적용에 관하여 자주 제기되는 구체적인 쟁점을 논의하고, VII항은 자주 묻는 질문을 담고 있으며, VIII항은 계획한 임상시험에 IND 규정이 적용되는지에 관하여 FDA의 조언을 구하는 절차를 설명한다.

Section VI discusses specific issues that frequently arise concerning application of the IND regulations; section VII contains frequently asked questions; and section VIII describes the process for seeking advice from FDA concerning the application of the IND regulations to a planned clinical investigation.

일반적으로 312부의 IND 규정은 다음 조건이 모두 있으면 사람 대상 연구를 IND에 따라 수행하도록 요구한다.

In general, the IND regulations in part 312 require that human research studies be conducted under an IND if all of the following conditions exist:

FD&C법 201(g)(1)항의 의약품(drug) 정의에는 무엇보다도 “질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하려는 물품 . . .”과 “사람이나 다른 동물의 신체 구조 또는 기능에 영향을 주려는 물품(식품 제외)”이 포함된다. 공중보건서비스법(Public Health Service Act) 351항(42 U.S.C. 262)에 따른 허가 대상인 생물의약품도 FD&C법상의 의약품으로 볼 수 있다. 생물의약품이란 다음과 같다.

The definition of the term drug in section 201(g)(1) of the FD&C Act includes, among other things, “articles intended for use in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease . . .” and “articles (other than food) intended to affect the structure or any function of the body of man or other animals.” Biological products subject to licensure under section 351 of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 262) may also be considered drugs within the meaning of the FD&C Act. A biological product is:

생물의약품에는 무엇보다도 세균 백신, 알레르겐 추출물, 유전자치료제, 성장인자, 사이토카인, 단클론항체가 포함된다.

Biological products include, among other products, bacterial vaccines, allergenic extracts, gene therapy products, growth factors, cytokines, and monoclonal antibodies.

의약품의 정의가 치료 목적에 쓰이는 화합물에만 한정되지 않는다는 점에 유의하는 것이 중요하다.⁴ 이 정의에는 질병 과정에 영향을 주려는 것인지와 관계없이 신체 구조나 기능에 영향을 주려는 화합물도 포함된다. 예를 들어, 임신을 예방하거나 남성형 탈모를 치료하기 위해 건강한 사람에게 투여하는 화합물도 이 정의에 포함된다. 건강한 시험대상자에게 생리적 반응을 둔화하거나 유발하기 위해, 또는 의약품의 작용기전이나 대사를 연구하기 위해 연구 목적으로 사용하는 화합물도 이 정의에 포함된다(VI.A항 참조).

It is important to note that the drug definition is not limited to compounds intended for a therapeutic purpose.⁴ The definition also includes compounds intended to affect the structure or function of the body, without regard to whether the compound is intended to influence a disease process. For example, the definition includes compounds administered to healthy individuals to prevent pregnancy or treat male pattern baldness. The definition also includes compounds used for research purposes in healthy subjects to blunt or provoke a physiologic response or study the mechanism of action or metabolism of a drug (see section VI.A).

다만, (1) 신체 구조나 기능에 영향을 주려는 것일 뿐 치료 목적이 아닌 식이보충제는 의약품이 아니며⁵(VI.D.1항 참조), (2) 식품으로서(즉, 주로 맛, 향 또는 영양가를 위해) 사용되고, 치료 목적이나 영양 공급 외의 방식으로 신체 구조나 기능에 영향을 주려는 목적으로 사용되지 않는 식품은 의약품이 아니라는 점(VI.D.2항 참조)에 유의한다.⁶

Note, however, that (1) a dietary supplement intended only to affect the structure or function of the body and not intended for a therapeutic purpose is not a drug⁵ (see section VI.D.1) and (2) a food used as such (i.e., primarily for its taste, aroma, or nutritive value) and not for a therapeutic purpose or to affect the structure or function of the body, other than by providing nutrition, is not a drug (see section VI.D.2).⁶

§ 312.3(b)의 IND 규정은 임상시험(clinical investigation)⁷을 다음과 같이 정의한다.

The IND regulations in § 312.3(b) define clinical investigation⁷ as:

예를 들어, 적법하게 시판되는 의약품의 허가되지 않은 용도를 평가하는 무작위배정 시험은 임상시험이며 IND가 필요할 수 있다.⁸ 반면, 진료 과정에서 적법하게 시판되는 의약품을 허가되지 않은 용도로 사용하는 것은 환자 치료가 주된 목적인 개별 환자에 대한 사용이므로 임상시험이 아니며 IND가 필요하지 않다.

For example, a randomized trial evaluating an unapproved use of a lawfully marketed drug is a clinical investigation and may require an IND.⁸ In contrast, use of a lawfully marketed drug for an unapproved use in the course of medical practice is not a clinical investigation and does not require an IND because it involves the use in an individual patient where the primary intent is to treat the patient.

FDA 규정은 면제 기준을 충족하면 312부의 IND 요건이 면제되는 두 가지 범주의 임상시험을 정하고 있다(21 CFR 312.2(b) 및 320.31(b) 참조). 이 두 가지 범주의 임상시험과 적용 기준은 아래 각 항에서 설명한다. 통상적으로, 이 기준을 충족하지 않는 의약품 임상시험은 312부가 요구하는 대로 IND에 따라 수행하여야 한다.

FDA regulations describe two categories of clinical investigations that are exempt from the IND requirements in part 312, provided the criteria for exemption are met (see 21 CFR 312.2(b) and 320.31(b)). The two categories of clinical investigations and the applicable criteria are described in the following subsections. Ordinarily, clinical investigations of drugs that do not meet these criteria must be conducted under an IND as required in part 312.

시판 의약품의 임상시험을 수행하는 데 IND가 필요한지는 주로 임상시험의 의도와 그 임상시험에서 의약품 사용에 따르는 위험의 정도에 달려 있다. 시판 의약품의 임상시험은 § 312.2(b)의 면제 기준을 모두 충족하면 IND 요건이 면제된다.

Whether an IND is needed to conduct a clinical investigation of a marketed drug primarily depends on the intent of the investigation and the degree of risk associated with the use of the drug in the investigation. A clinical investigation of a marketed drug is exempt from the IND requirements if all of the criteria for an exemption in § 312.2(b) are met:

시판 의약품을 사용하는 임상시험을 계획하는 잠재적 의뢰자 또는 의뢰자-시험책임자는 그 임상시험이 면제 기준을 충족하는지 판단할 책임이 있다.⁹ 면제 기준을 충족하는지 확실하지 않으면, 잠재적 의뢰자 또는 의뢰자-시험책임자는 IND 규정의 적용 여부에 관하여 FDA의 조언을 구할 수 있다(§ 312.2(e)).

The potential sponsor or sponsor-investigator of a planned clinical investigation using a marketed drug is responsible for determining whether the investigation meets the criteria for an exemption.⁹ If there is uncertainty about whether the exemption criteria are met, the potential sponsor or sponsor-investigator can seek advice from FDA on the applicability of the IND regulations (§ 312.2(e)).

앞서 나열한 면제 기준 가운데 세 가지는 더 논의할 필요가 있다.

Three of the criteria for exemption listed previously merit further discussion.

IND 면제 기준을 IND 규정에 포함한 최종 규칙의 전문은, 이 면제 조항이 임상시험이 IND 요건에서 면제되기 위해 시판되는 형태의 의약품만 사용하도록 요구하려는 것이 아니었음을 분명히 한다. 그 취지는 임상시험에 사용하기 위해 시판되는 형태의 의약품을 어느 정도 변경할 여지를 주려는 것이었다. 의뢰자가 시판 의약품이나 사용 조건을 어느 정도까지 바꾸고도 IND 규정에서 면제될 수 있는지 명확히 해 달라는 의견에 답하면서, FDA는 다음과 같이 밝혔다.

The preamble to the final rule incorporating the IND exemption criteria into the IND regulations makes clear that the exemption provision was not intended to require use of only the marketed version of the drug product for a clinical investigation to be exempt from the IND requirements. The intent was to provide some latitude to modify the marketed version of the drug product for use in a clinical investigation. In responding to comments asking FDA to clarify to what extent a sponsor could change the marketed drug product or conditions of use and still be exempt from the IND regulations, FDA stated that:

따라서 의뢰자 또는 의뢰자-시험책임자는 예를 들어 시험을 눈가림하기 위해 적법하게 시판되는 제형에 위험이 낮은 변경을 할 수 있다.

Therefore, sponsors or sponsor-investigators can make low-risk modifications to the lawfully marketed dosage form to, for example, blind a study.

시판 제형을 변경할 때 의뢰자와 의뢰자-시험책임자는 제형의 유형과 복잡성에 따라 변경이 위험에 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다. 예를 들어, 눈가림 목적으로 시판 제형의 색, 분할선 또는 캡슐 크기를 바꾸는 것과 같은 고형 경구 제형의 경미한 변경은, 제조나 제제의 큰 변경이 수반되지 않는다면 일반적으로 위험이 낮을 것이다. 마찬가지로, 캡슐을 사용하여 시판 제형을 덧씌워 캡슐화(over-encapsulation)하는 것도 그 캡슐이 적절한 기준을 충족한다면 일반적으로 위험이 낮을 것이다. 더 복잡한 경구 제형과 주사제 및 그 밖의 비경구 제형을 변경하는 것은 위험이 더 클 수 있다.

In making modifications to the marketed dosage form, sponsors and sponsor-investigators should consider the potential risk implications of the modifications based on the type and complexity of the dosage form. For example, minor variations to solid oral dosage forms, such as changing the color, scoring, or capsule size of the marketed dosage form for blinding purposes, would generally be low risk, provided the changes did not involve major manufacturing or formulation changes. Similarly, using capsules to over-encapsulate the marketed dosage form would generally be low risk, provided the capsule met appropriate standards. Changes to more complex oral dosage forms and injectable and other non-oral dosage forms might carry greater risk.

주변 환경 조건에 매우 민감한 제품(예: 단백질 제품)도 제제, 제형, 제조 또는 1차 포장을 변경하면 그 제품의 약동학, 면역원성 또는 그 밖의 특성이 달라질 수 있으므로 위험이 더 크다.

Products that are very sensitive to conditions in their environment (e.g., protein products) also carry greater risk because changes to the formulation, dosage form, manufacturing, or primary packaging might change the pharmacokinetics, immunogenicity, or other characteristics of such products.

시판 제형에 가할 수 있는 변경의 범위가 넓으므로, FDA는 그러한 모든 변경이 지니는 위험의 정도에 관하여 포괄적인 가이던스를 제공할 수 없다. 의뢰자 또는 의뢰자-시험책임자가 적법하게 시판되는 제형의 변경이 IND가 필요할 정도로 위험을 증가시키는지 우려된다면 FDA와 상의하여야 한다(VIII항 참조). 의뢰자 또는 의뢰자-시험책임자가 FDA와 상의할 때는, 시판 제품의 화학·제조·품질관리(CMC) 정보를 구할 수 있다면 시판되는 형태의 의약품과 다른 CMC 변경 사항 목록과 함께, FDA가 질의에 답하는 데 도움이 될 그 밖의 관련 정보를 FDA에 제공하여야 한다.

Given the range of possible modifications to a marketed dosage form, FDA cannot provide comprehensive guidance on the degree of risk presented by all such modifications. If sponsors or sponsor-investigators have concerns about whether changes to a lawfully marketed dosage form increase risk to an extent that an IND would be required, they should consult FDA (see section VIII). If a sponsor or sponsor-investigator consults FDA, they should provide FDA with a listing of chemistry, manufacturing, and controls (CMC) variations from the marketed version of the drug product, if CMC information for the marketed product is available to them, and any other pertinent information that would assist FDA in responding to an inquiry.

지금까지 임상시험에서 의약품의 특정 사용이 허가된 사용과 비교하여 위험을 유의하게 증가시키는지 또는 위험의 수용 가능성을 낮추는지 평가하는 것은, 시판 의약품의 임상시험에 IND가 필요한지 판단하는 데 가장 어려운 쟁점이었다(21 CFR 312.2(b)(1)(iii)). 이 조항은 많은 치료법에 상당한 독성이 있는 종양 분야에서 특히 어려웠으며, 이 때문에 FDA는 암 치료를 연구하는 시험책임자가 계획한 임상시험에서 의약품 사용에 따르는 위험이 유의하게 증가하는지 또는 위험의 수용 가능성이 유의하게 낮아지는지 판단하도록 돕는 가이던스를 발행하였다.¹¹

Historically, assessing whether a particular use of a drug in a clinical investigation significantly increases the risk or decreases the acceptability of the risk, compared to its approved use or uses, has been the most difficult issue in determining whether an IND is needed for a clinical investigation of a marketed drug (21 CFR 312.2(b)(1)(iii)). This provision has been particularly difficult in the oncology setting where many of the therapies have significant toxicity; for that reason, FDA has issued guidance to help clinical investigators studying cancer treatments determine whether the risk associated with the use of the drug in a planned clinical investigation is significantly increased or the acceptability of the risk is significantly decreased.¹¹

위험-유익성 상황이 종양 이외의 분야에도 적어도 어느 정도는 관련되므로, FDA의 암 치료 가이던스는 다른 치료 분야의 시판 의약품 임상연구, 특히 그 밖의 중대하고 생명을 위협하는 질환의 연구에도 유용한 참고 자료이다. 시험책임자는 의약품의 표시기재에 기재된 사용 조건에서 벗어나는 연구의 사용 조건이 위험에 미칠 영향을 신중하게 고려하여야 하며, 특히 다음에 주의하여야 한다.

FDA’s cancer treatment guidance is also a useful reference for clinical studies of marketed drugs in other therapeutic areas, particularly for studies in other serious and life-threatening conditions, as the risk-benefit scenarios are at least somewhat relevant to non-oncologic settings. Investigators should carefully consider the risk implications of any conditions of use in the study that deviate from the conditions of use described in the drug’s labeling, with particular attention to the following:

일반적으로, 의약품 제조업자가 의뢰하는 시판 의약품의 잘 통제된 시험(예: 새로운 적응증 연구)은 어떤 유의한 방식으로든 표시기재나 판촉에 영향을 미치는 데 사용될 의도가 있고 IND에 따라 수행하여야 한다고 추론하는 것이 타당해 보인다. 반면, 의약품의 표시기재를 독자적으로 변경할 수 없는 주체가 수행하는 시판 의약품의 유사한 연구(예: 학술기관의 의뢰자-시험책임자나 정부기관 의뢰자가 수행하는 연구)는 일반적으로 새로운 적응증을 뒷받침하거나 그 밖에 의약품의 표시기재나 판촉에 영향을 미치기 위해 FDA에 제출할 의도가 없을 것이다. 그러나 그러한 연구의 데이터가 나중에 그 목적으로 FDA에 제출될 수 있으므로, FDA는 이러한 연구가 표시기재 변경을 뒷받침하기에 적절한 데이터를 얻도록 설계되게 돕는 데 관심이 있다.

Generally, it seems reasonable to infer that any well-controlled trial of a marketed drug (e.g., a study of a new indication) sponsored by the manufacturer of the drug would be intended to be used to influence labeling or promotion in some significant way and would have to be conducted under an IND. On the other hand, similar studies of marketed drugs conducted by an entity that does not have an independent ability to change a drug’s labeling – e.g., a study conducted by a sponsor-investigator in an academic setting or Government agency sponsor – would not generally be intended to be submitted to FDA to support a new indication or to otherwise influence the drug’s labeling or promotion. However, data from such studies may subsequently be submitted to FDA for that purpose and, therefore, FDA has an interest in helping to ensure that these studies are designed to yield data adequate to support a labeling change.

연구 설계에 관하여 FDA의 조언을 받으려는 의뢰자는 FDA 검토를 위해 IND를 제출할 수 있다.

A sponsor who would like to obtain FDA advice on study design can submit an IND for FDA review.

FDA 규정은 허가된 의약품의 허가되지 않은 형태를 사용하는 생체이용률 또는 생물학적 동등성(BA/BE) 시험을 IND 제출 없이 수행할 수 있는 기준을 정하고 있다(21 CFR 320.31(b) 및 (d)). 이 규정은 제네릭의약품 개발을 쉽게 하려는 것이지만, 계획한 BA/BE 시험이 IND 규정에서 면제되기 위해 반드시 그 목적이어야 하는 것은 아니다. 사람 대상 BA/BE 시험은 다음 조건을 모두 충족하면 IND가 필요하지 않다.

FDA regulations describe criteria under which bioavailability or bioequivalence (BA/BE) studies using unapproved versions of approved drug products can be conducted without submission of an IND (21 CFR 320.31(b) and (d)). Although these regulations are intended to facilitate development of generic drugs, a planned BA/BE study need not be intended for that purpose to be exempt from the IND regulations. A BA/BE study in humans does not require an IND if all of the following conditions are met:

FDA 규정(21 CFR 361.1)은 방사성의약품(불안정 동위원소를 함유한 의약품)이 특정 연구 용도에 대해 일반적으로 안전하고 유효하다고 인정되어 IND 없이 그 연구에 사용될 수 있는 조건을 정하고 있다. 이 규정은 허가된 의약품과 허가되지 않은 의약품의 방사성 형태 모두에 적용된다.¹²

FDA regulations (21 CFR 361.1) describe conditions under which radioactive drugs (drugs containing unstable isotopes) can be used for certain research without an IND because they are generally recognized as safe and effective for those uses. These regulations apply to radioactive versions of both approved and unapproved drugs.¹²

21 CFR 361에 따라, 방사성의약품 또는 방사성 생물의약품을 사용하는 사람 대상 연구는 다음의 경우 IND 없이 수행할 수 있다. (1) 즉각적인 치료, 진단 또는 이와 유사한 목적이나 그 밖에 제품의 안전성과 유효성을 확인하려는 목적이 아닌 기초 연구이고, (2) 사람에 대한 사용을 FDA가 승인하고 FDA 기준에 따라 구성된 방사성의약품연구위원회(RDRC)가 승인하였으며, (3) 투여할 용량이 사람에서 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않는 것으로 알려져 있고, (4) 연구의 일부로 투여할 총 방사선량이 연구의 유익성을 해치지 않고 연구를 수행하는 데 실제로 가능한 가장 적은 방사선량이며 정해진 한도 이내인 경우이다.

Under 21 CFR part 361, human research using a radioactive drug or biological product may be conducted without an IND if (1) it involves basic research not intended for immediate therapeutic, diagnostic, or similar purposes, or otherwise to determine the safety and efficacy of the product, (2) the use in humans is approved by a Radioactive Drug Research Committee (RDRC) that is composed and approved by FDA, (3) the dose to be administered is known not to cause any clinically detectable pharmacological effect in humans, and (4) the total amount of radiation to be administered as part of the study is the smallest radiation dose practical to perform the study without jeopardizing the benefits of the study and is within specified limits.

비방사성 동위원소(방사능이 없는 동위원소)는 방사성 동위원소와 같은 연구 목적, 즉 의약품 대사나 사람의 생리, 병태생리 또는 생화학에 관한 기초 정보를 얻는 데 점점 더 많이 사용되어 왔다. 이러한 기초 연구 목적으로 사용할 때, 비방사성(또는 안정) 동위원소는 통상 방사성 동위원소보다 안전성 우려가 적다. 그러나 방사성 동위원소와 달리, 허가된 의약품과 허가되지 않은 의약품의 비방사성 동위원소를 이러한 기초 연구 목적으로 사용하는 경우를 다루는, 21 CFR 361.1에 해당하는 구체적인 규정은 없다. 그렇지만 FDA는 비방사성 동위원소를 사용하는 연구에 방사성 동위원소를 사용하는 연구보다 더 엄격한 요건을 둘 필요가 없다고 보며, 지금까지 비방사성 동위원소를 사용하는 연구를 IND 없이 수행하는 데 이의를 제기하지 않았다.

Cold isotopes (isotopes that lack radioactivity) have been increasingly used for the same research purposes as radioactive isotopes—to obtain basic information about drug metabolism or about human physiology, pathophysiology, or biochemistry. When used for these basic research purposes, cold (or stable) isotopes ordinarily present fewer safety concerns than radioactive isotopes. Unlike radioactive isotopes, however, there is no specific regulation analogous to 21 CFR 361.1 that addresses cold isotopes of approved drugs and unapproved drugs when used for these basic research purposes. However, FDA believes there is no need to have more stringent requirements for studies that use cold isotopes than for those that use radioactive isotopes, and historically, FDA has not objected to studies using cold isotopes being conducted without an IND.

FDA는 규제 재량을 행사하여, 다음 조건을 충족하면 허가되지 않은 의약품의 비방사성 동위원소를 사용하는 임상시험을 IND 없이 수행하는 데 이의를 제기하지 않을 것이다(이 조건은 방사성 표지 의약품을 사용하는 연구의 기준에 근거한다(21 CFR 361.1 참조)).¹³

In exercising its enforcement discretion, FDA does not intend to object to clinical investigations using cold isotopes of unapproved drugs being conducted without an IND, provided the following conditions are met (the conditions are based on the criteria for studies using radiolabeled drugs (see 21 CFR 361.1)):¹³

이 항은 21 CFR 312의 IND 요건 적용에 관하여 외부 관계자와 논의할 때 자주 제기되는 구체적인 쟁점을 다룬다.

This section addresses specific issues that frequently arise in discussions with outside parties concerning the application of the IND requirements in 21 CFR part 312.

FDA는 내인성 화합물을 사람 시험대상자에게 투여하는 연구에 IND 요건을 적용하는 것에 관하여 많은 질문을 받아 왔다. 흔한 질문은 생리적 반응을 유발하거나, 질병의 특성을 규명하거나, 작용기전을 확립하기 위해 내인성 화합물(예: 브라디키닌, 히스타민, 안지오텐신)을 시험대상자에게 투여하는 유발(provocation) 또는 챌린지(challenge) 연구가 IND 요건의 적용 대상인지이다. 이러한 경우 내인성 화합물은 분명히 치료 목적으로 사용되는 것이 아니다. 그러나 신체 구조나 기능에 영향을 주려는 의도가 있으므로, 이러한 상황에서 그 화합물은 의약품으로 간주된다.

FDA has received numerous questions concerning the application of the IND requirements to studies in which endogenous compounds are administered to human subjects. A common question is whether provocation or challenge studies in which an endogenous compound (e.g., bradykinin, histamine, angiotensin) is administered to subjects to evoke a physiologic response, characterize a disease, or establish the mechanism of action are subject to IND requirements. In these cases, the endogenous compound is plainly not being used for a therapeutic purpose. There is, however, intent to affect the structure or function of the body, so the compound would be considered a drug under these circumstances.

따라서 이러한 유형의 연구는 임상시험이며, 연구가 § 312.2(b) 또는 § 320.31(b)의 면제 기준(IV항 참조)이나 § 361.1의 기준을 충족하거나, 그 화합물이 비방사성 동위원소로 표지되어 V항에 기술된 방식으로 사용되거나, 식이보충제이거나(VI.D.1항 참조), 연구에서 음식이나 음료로 사용되는 물품(즉, 신체 구조나 기능에 대한 그 밖의 효과가 아니라 주로 맛, 향 또는 영양가를 위한 것)(VI.D.2항 참조)인 경우가 아니면 312부에 따라 IND가 필요하다.

Therefore, these types of studies are clinical investigations and require an IND under part 312, unless the study meets the criteria for an exemption in § 312.2(b) or § 320.31(b) (see section IV) or the criteria in § 361.1, or the compound is labeled with a cold isotope and used in the manner described in section V, is a dietary supplement (see section VI.D.1), or is an article used for food or drink (i.e., primarily for taste, aroma, or nutritive value, rather than for some other effect on the structure or function of the body) in the study (see section VI.D.2).

질병의 발병기전이나 생물체에 대한 숙주 반응을 연구하기 위해 살아 있는 생물체(예: 변형되었거나 야생형인 바이러스, 세균 또는 진균)를 시험대상자에게 투여하는 챌린지 연구에는 IND가 필요하다(312부 참조). 챌린지 생물체는 치료 목적을 가지려는 것이 아니지만, 신체 구조나 기능에 영향을 주려는 의도가 있다. 따라서 그 생물체는 생물의약품(21 CFR 600.3(h)(1) 참조)이자 의약품이며, 21 CFR 312.2의 면제 기준을 충족하거나 제품이 식이보충제의 정의에 해당하거나¹⁴ 연구에서 음식이나 음료로 사용되는 물품(즉, 신체 구조나 기능에 대한 그 밖의 효과가 아니라 주로 맛, 향 또는 영양가를 위한 것)인 경우가 아니면 그 임상시험에는 IND가 필요하다.

An IND is required for challenge studies in which a live organism (e.g., virus, bacteria, or fungi, whether modified or wild-type) is administered to subjects to study the pathogenesis of disease or the host response to the organism (see part 312). Although the challenge organism is not intended to have a therapeutic purpose, there is intent to affect the structure or function of the body. Thus, the organism is both a biological product (see 21 CFR 600.3(h)(1)) and a drug, and an IND is required for the clinical investigation, unless the criteria for exemption in 21 CFR 312.2 are met or the product meets the definition of a dietary supplement¹⁴ or is an article used for food or drink (i.e., primarily for taste, aroma, or nutritive value, rather than for some other effect on the structure or function of the body) in the study.

마찬가지로, 특정 세균 균주의 집락화가 만성 면역 질환 환자의 질병을 치료하거나 예방할 수 있는지 평가하도록 설계한 임상시험에도 IND가 필요하다.

Similarly, an IND is required for a clinical investigation designed to evaluate whether colonization with a strain of bacteria can treat or prevent disease in patients with a chronic immune disorder.

FD&C법 201(i)항(21 U.S.C. 321(i))은 화장품을 “(1) 인체 또는 그 일부를 세정하거나, 미화하거나, 매력을 높이거나, 외모를 바꾸기 위해 문지르거나, 붓거나, 뿌리거나, 분사하거나, 넣거나, 그 밖의 방법으로 인체에 적용하려는 물품, 그리고 (2) 그러한 물품의 구성 성분으로 사용하려는 물품. 다만, 비누는 이 용어에 포함하지 않는다.”로 정의한다. 색소 첨가물과 일부 금지 성분을 제외하면, 화장품 제조업자는 거의 모든 원료를 화장품 성분으로 사용하고 FDA의 승인 없이 제품을 시판할 수 있다.

Section 201(i) of the FD&C Act (21 U.S.C. 321(i)) defines a cosmetic as “(1) articles intended to be rubbed, poured, sprinkled, or sprayed on, introduced into, or otherwise applied to the human body or any part thereof for cleansing, beautifying, promoting attractiveness, or altering the appearance, and (2) articles intended for use as a component of any such articles; except that such term shall not include soap.” With the exception of color additives and a few prohibited ingredients, a cosmetic manufacturer may use almost any raw material as a cosmetic ingredient and market the product without an approval from FDA.

일반적으로, 화장품으로 시판되는 성분이나 제품의 연구는 그 성분을 신체 구조나 기능에 영향을 주거나 질병을 예방, 치료, 완화, 치유 또는 진단하기 위한 용도로 연구하는 경우 IND가 필요하다(21 U.S.C. 321(g)(1); 21 CFR 312.2 참조). 이는 연구가 구조/기능 강조표시가 아니라 성분이나 제품의 세정, 미화, 매력 증진 또는 외모 변화 능력에 관한 화장품 강조표시를 뒷받침하려는 경우에도 마찬가지이다. 예를 들어, 사람이나 동물의 생물학적 물질(태반 등)을 함유한 화장품이 피부 회복 기전에 미치는 효과를 연구하는 경우, 그 연구가 더 젊어 보이는 피부라는 강조표시만 뒷받침하려는 것이라도 IND가 필요하다.

As a general matter, studies of ingredients or products marketed as cosmetics require an IND if the ingredient is being studied for use to affect the structure or function of the body or to prevent, treat, mitigate, cure, or diagnose a disease (see 21 U.S.C. 321(g)(1); 21 CFR 312.2). This is true even if the study is intended to support a cosmetic claim about the ingredient or product’s ability to cleanse, beautify, promote attractiveness, or alter the appearance, rather than a structure/function claim. For example, a study of the effect of a cosmetic product containing human or animal biological material (such as placenta) on skin repair mechanisms would require an IND, even if the study is intended only to support a claim of younger looking skin.

식이 성분, 식품첨가물(식품접촉물질 포함), GRAS(일반적으로 안전하다고 인정되는) 물질의 안전성 평가를 하면서 공개된 임상 문헌을 평가하거나 새로운 임상연구를 의뢰하는 사람, 그리고 일반식품이나 식이보충제의 표시 강조표시를 뒷받침하기 위한 연구를 수행하거나 의뢰하는 사람은, 상황에 따라 그 존재가 공개된 “상당한 임상시험(substantial clinical investigations)”의 대상이 된 물질을 함유한 제품의 시판을 제한할 수 있는 FD&C법의 두 조항을 알고 있어야 한다.

Those who are evaluating published clinical literature or sponsoring new clinical studies while conducting safety assessments for dietary ingredients, food additives (including food contact substances), and GRAS substances, as well as those who conduct or sponsor research intended to support labeling claims for conventional foods or dietary supplements, should be aware of two provisions of the FD&C Act that, depending on the circumstances, may restrict the marketing of products containing substances that have been the subject of “substantial clinical investigations” whose existence has been made public.

FD&C법 301(ll)항(21 U.S.C. 331(ll))은 상당한 임상시험이 개시되었고 그 임상시험의 존재가 공개된 의약품이나 생물의약품을 첨가한 식품의 시판을 금지한다. 다만, 그 의약품이나 생물의약품이 그에 관한 상당한 임상시험이 개시되기 전에 식품에 넣어 시판되었거나 301(ll)항의 다른 예외 가운데 하나에 해당하는 경우는 제외한다. FD&C법 201(ff)(3)(B)(ii)항(21 U.S.C. 321(ff)(3)(B)(ii))은 신약으로서 임상시험이 허가되었고 상당한 임상시험이 개시되었으며 그 임상시험의 존재가 공개된 물품을 식이보충제 정의에서 제외한다. 다만, 그 물품이 IND가 효력을 발생하기 전에 식이보충제나 일반식품으로 시판된 경우는 제외한다.¹⁵

Section 301(ll) of the FD&C Act (21 U.S.C. 331(ll)) prohibits the marketing of any food to which has been added a drug or biologic for which substantial clinical investigations have been instituted and for which the existence of such investigations has been made public, unless the drug or biologic was marketed in food before any substantial clinical investigations involving the drug or biologic were instituted or one of the other exceptions in section 301(ll) applies. Section 201(ff)(3)(B)(ii) of the FD&C Act (21 U.S.C. 321(ff)(3)(B)(ii)) excludes from the dietary supplement definition any article authorized for investigation as a new drug for which substantial clinical investigations have been instituted and for which the existence of such investigations has been made public, unless the article was marketed as a dietary supplement or as a conventional food before the IND became effective.¹⁵

FDA는 “임상시험이 허가된(authorized for investigation)”을 그 물품이 효력을 발생한 IND의 대상이라는 뜻으로 해석한다(21 CFR 312.40 참조). IND를 신청하거나 임상시험을 시작하기 전에 해당 물질을 “식이보충제 또는 식품으로”(201(ff)항) 또는 “식품에 넣어”(301(ll)항) 시판하면, 상당한 임상시험이 개시되고 그 존재가 공개된 뒤에도 그 형태로 계속 시판할 수 있는 선택지가 유지된다.

FDA interprets “authorized for investigation” to mean that the article is the subject of an IND that has gone into effect (see 21 CFR 312.40). Marketing the substance of interest “as a dietary supplement or as a food” (under section 201(ff)) or “in food” (under section 301(ll)) before seeking an IND or beginning any clinical investigations preserves the option to continue to market the substance in those forms after substantial clinical investigations have been instituted and their existence has been made public.

1994년 식이보충제 건강 및 교육법(DSHEA)에 따르면, 식이보충제는 부분적으로 식사를 보충하기 위한 것이며 한 가지 이상의 식이 성분을 함유한, 입으로 섭취하는 제품으로 정의된다.¹⁶ 이러한 제품의 식이 성분에는 비타민, 미네랄, 허브와 그 밖의 식물성 원료(botanicals), 아미노산, 식사를 보충하기 위한 그 밖의 식이 물질, 그리고 앞의 유형 성분의 농축물, 대사산물, 구성 성분, 추출물 또는 조합이 포함될 수 있다. 식이보충제는 정제, 캡슐, 연질캡슐, 액제 또는 분말 등 여러 형태로 나온다.

Under the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA), a dietary supplement is defined, in part, as a product taken by mouth that is intended to supplement the diet and that contains one or more dietary ingredients.¹⁶ The dietary ingredients in these products can include vitamins, minerals, herbs and other botanicals, amino acids, other dietary substances intended to supplement the diet, and concentrates, metabolites, constituents, extracts, or combinations of the preceding types of ingredients. Dietary supplements can be found in many forms such as tablets, capsules, softgels, liquids, or powders.

DSHEA에 따르면, 식이보충제는 시판 용도가 신체 구조나 기능에 영향을 주는 것뿐이라면(즉, 치료 목적으로 사용하려는 것이 아니라면) 의약품으로 간주되지 않으며 의약품의 시판 전 승인 요건도 적용되지 않는다. 마찬가지로, 식이보충제를 평가하는 임상시험에 IND가 필요한지는 그 임상시험의 의도에 따라 결정된다. 임상시험이 식이보충제가 신체 구조나 기능에 미치는 효과만 평가하려는 것이라면 IND가 필요하지 않다.

Under DSHEA, a dietary supplement is not considered a drug and is not subject to the premarket approval requirements for drugs if the intended use for which it is marketed is only to affect the structure or any function of the body (i.e., not intended to be used for a therapeutic purpose). Similarly, whether an IND is needed for a clinical investigation evaluating a dietary supplement is determined by the intent of the clinical investigation. If the clinical investigation is intended only to evaluate the dietary supplement’s effect on the structure or function of the body, an IND is not required.

그러나 임상시험이 식이보충제의 질병 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방 능력을 평가하려는 것이라면¹⁷ 312부에 따라 IND가 필요하다. 예를 들어, 식이보충제가 사람의 정상적인 구조나 기능에 미치는 효과의 관계(예: 과라나와 최대 산소 섭취량)를 연구하거나, 식이보충제가 그러한 구조나 기능을 유지하는 기전(예: 식이섬유와 규칙적인 배변)을 규명하도록 설계한 임상시험은 IND에 따라 수행할 필요가 없다. 그러나 식이보충제의 골다공증 예방 능력이나 만성 설사 또는 변비 치료 능력을 평가하도록 설계한 임상시험은 IND에 따라 수행하여야 한다.

However, if the clinical investigation is intended to evaluate the dietary supplement’s ability to diagnose, cure, mitigate, treat, or prevent a disease,¹⁷ an IND is required under part 312. For example, a clinical investigation designed to study the relationship between a dietary supplement’s effect on normal structure or function in humans (e.g., guarana and maximal oxygen uptake) or to characterize the mechanism by which a dietary supplement acts to maintain such structure or function (e.g., fiber and bowel regularity) would not need to be conducted under an IND. However, a clinical investigation designed to evaluate a dietary supplement’s ability to prevent osteoporosis or to treat chronic diarrhea or constipation would need to be conducted under an IND.

FD&C법 201(f)항(21 U.S.C. 321(f))은 식품을 “(1) 사람이나 다른 동물의 음식이나 음료로 사용되는 물품, (2) 껌, (3) 그러한 물품의 구성 성분으로 사용되는 물품”으로 정의한다. 식품의 효과를 평가하려는 연구의 경우, IND가 필요한지에 대한 분석은 그 임상시험의 의도에 달려 있다.

Section 201(f) of the FD&C Act (21 U.S.C. 321(f)) defines a food as “(1) articles used for food or drink for man or other animals, (2) chewing gum, and (3) articles used for components of any such article.” For studies intended to evaluate the effects of a food, the analysis for whether an IND is needed turns on the intent of the clinical investigation.

식이보충제와 마찬가지로, 식품도 “질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하려는” 것이면 의약품으로 간주된다.¹⁸ 다만, 식품은 질병 위험 감소에 관하여 허가된 건강강조표시(health claim)를 하더라도 의약품이 되지 않는다(VI.D.3항 참조). 따라서 식품이 질병에 미치는 효과를 평가하려는 임상시험에는 312부에 따라 IND가 필요하다. 예를 들어, 식품이 크론병의 징후와 증상에 미치는 효과를 평가하려는 임상시험에는 IND가 필요하다.

As is the case for a dietary supplement, a food is considered to be a drug if it is “intended for use in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease,”¹⁸ except that a food may bear an authorized health claim about reducing the risk of a disease without becoming a drug (see section VI.D.3). Therefore, a clinical investigation intended to evaluate the effect of a food on a disease would require an IND under part 312. For example, a clinical investigation intended to evaluate the effect of a food on the signs and symptoms of Crohn’s disease would require an IND.

대괄호 [ ] 안의 다음 문단은 효력이 정지(STAYED)되었다. [FD&C법은 의약품에 “신체 구조나 기능에 영향을 주려는 물품(식품 제외)”도 포함하도록 정의한다.¹⁹ 이 조항에는 생명과 건강을 유지하는 영양을 공급함으로써 신체 구조와 기능에 영향을 주는 식품에 대한 괄호 안의 예외가 들어 있다. “식품 제외” 예외를 주로 맛, 향 또는 영양가를 위해 섭취하는 물품에 적용되는 것으로 해석한 판례에 따라, FDA는 신체 구조나 기능에 영향을 주려는 일반식품(조제유 포함)이라도 그 구조나 기능 효과가 식품으로서의 성격, 즉 맛, 향 또는 영양가에서 비롯되는 한 의약품이 아니라 식품으로 규제한다.²⁰

The following paragraph in brackets [ ] is STAYED. [The FD&C Act also defines drug to include “articles (other than food) intended to affect the structure or any function of the body.”¹⁹ This provision contains a parenthetical exception for foods that affect the structure and function of the body by virtue of providing nutrition to sustain life and health. Consistent with case law interpreting the “other than food” exception as applying to articles consumed primarily for taste, aroma, or nutritive value, FDA regulates conventional foods (including infant formula) that are intended to affect the structure or function of the body as foods, not drugs, as long as the intended structure or function effect derives from the product’s character as a food — its taste, aroma, or nutritive value.²⁰

그러나 다른 경우라면 일반식품일 수 있는 먹을 수 있는 제품이 장에서 탄수화물 흡수를 차단하는 것처럼 맛, 향 또는 영양가 제공 이외의 용도로 사용하려는 것이라면, 그 제품을 섭취하는 주된 목적이 바뀌었으므로 그 제품은 의약품이 된다. 다시 말해, 그 제품은 더 이상 식품으로서, 즉 주로 맛, 향 또는 영양가를 위해 섭취되는 것이 아니라 그 밖의 생리적 효과를 위한 의약품으로 사용되는 것이다. 따라서 식품(의료용 식품(medical food)²¹ 포함)의 영양 효과만 평가하려는 임상시험에는 IND가 필요하지 않지만, 식품이 신체 구조나 기능에 미치는 그 밖의 효과를 평가하려는 임상시험에는 IND가 필요하다.

However, if an edible product that might otherwise be a conventional food is intended for a use other than providing taste, aroma, or nutritive value, such as blocking the absorption of carbohydrates in the gut, the product becomes a drug because the primary purpose of consuming it has changed. In other words, the product is no longer being consumed as a food — primarily for taste, aroma, or nutritive value — but used as a drug for some other physiological effect. Accordingly, a clinical investigation intended only to evaluate the nutritional effects of a food (including medical foods²¹) would not require an IND, but an investigation intended to evaluate other effects of a food on the structure or function of the body would.

예를 들어, 철분 공급원으로 소고기나 양고기를 시험대상자에게 먹여 철분이 헤모글로빈 수치에 미치는 효과를 연구하는 경우에는 IND가 필요하지 않지만, 대두 이소플라본이 골대사에 미치는 효과를 연구하는 경우에는 IND가 필요하다. 마찬가지로, 조제유가 영아의 성장을 뒷받침하는 능력이나 조제유의 그 밖의 영양적 특성을 연구하는 경우에는 IND가 필요하지 않다. 그러나 조제유가 신체 구조나 기능에 미치는 그 밖의 효과를 연구하는 경우(예: 조제유 속 도코사헥사엔산이 영아의 시력에 미치는 효과에 대한 임상시험)에는 IND가 필요하다.]

For example, a study of the effect of iron on hemoglobin levels in which subjects were fed beef or lamb as a source of iron would not require an IND, but a study of the effect of soy isoflavones on bone metabolism would. Similarly, a study of the ability of an infant formula to support growth of infants or of other nutritional properties of the formula would not require an IND. However, a study of other effects of the formula on the structure or function of the body (e.g., an investigation of the effects of docosahexaenoic acid in infant formula on visual acuity of infants) would require an IND.]

식품 성분의 안전성을 평가하려는 임상연구는, 그 성분이 맛, 향 또는 영양 효과 외에 신체 구조와 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있더라도 일반적으로 IND가 필요하지 않다. 예를 들어, 입 안의 목표 부위가 아닌 곳의 수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 향미 성분의 안전성 연구는, 그 연구의 의도가 식품으로 섭취할 때 그 성분의 안전성을 평가하는 것이라면 IND가 필요하지 않다. 대괄호 [ ] 안의 다음 문장은 효력이 정지(STAYED)되었다. [반면, 연구의 의도가 새로 밝혀진 수용체 결합의 유익한 효과(영양 효과 이상)를 평가하는 것이라면 그 연구에는 IND가 필요하다.] 마찬가지로, 질병이 있는 사람을 포함하여 특정 감수성 집단에서 식품의 내약성을 평가하는 임상연구를 수행할 수 있다.

A clinical study intended to evaluate the safety of a food ingredient generally does not require an IND, even if the ingredient is known to have an effect on the structure and function of the body that is in addition to its taste, aroma, or nutritional effect. For example, a study of the safety of a flavor ingredient that has been found to bind to a receptor outside of the target location in the mouth would not require an IND if the intent of the study was to evaluate the safety of the ingredient when ingested as food. The following sentence in brackets [ ] is STAYED. [In contrast, if the intent of the study was to evaluate the beneficial effects (beyond nutritional effects) of binding the newly found receptor, the study would require an IND.] Similarly, a clinical study may be performed to evaluate the tolerability of a food in a specific susceptible population, including individuals with a disease.

그러한 평가에서는 내약성을 확인하기 위해 질병의 영향을 받는 생물학적 지표를 평가할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, HbA1c 수치에 이상 영향이 없음을 확인하기 위해 당뇨병 환자에게 고감미 감미료를 투여하거나, 알레르기 반응성이 없음을 확인하기 위해 알레르기 가능성이 있는 집단에 새로운 식품 단백질 성분을 투여하는 경우에는 IND가 필요하지 않다. 그러나 연구의 의도가 당뇨병 환자의 HbA1c 수치를 낮추는 식품의 효과나 감수성이 있는 사람의 알레르기 반응성을 탈감작시키거나 역치를 높이는 식품의 효과를 입증하는 것이라면, 그 연구에는 IND가 필요하다.

In such an evaluation, biological parameters affected by the disease may need to be assessed in order to establish tolerance. For example, the administration of high intensity sweeteners to diabetic patients to establish no adverse effect on HbA1c levels or the administration of a novel food protein ingredient to a potentially allergic population to establish lack of allergic reactivity in this population would not require an IND. However, if the intent of the study was to demonstrate an effect of the food in decreasing HbA1c levels in diabetic patients or an effect of the food to desensitize or raise threshold levels of allergic reactivity in sensitive individuals, the study would require an IND.

앞 문단에서 설명한 일반식품에 대한 고려사항과 마찬가지로, 의료용 식품이 질병에 미치는 효과를 평가하려는 임상시험에는 IND가 필요하다. 그러나 다른 중재의 효과를 조사하는 연구 동안 의료용 식품을 영양 목적으로 시험대상자에게 먹이는 것뿐이라면, 연구에서 의료용 식품을 사용한다고 해서 IND가 필요해지지는 않는다. 다만, 그 연구는 연구 대상 중재 때문에 IND 또는 임상시험용 의료기기 면제(IDE)가 필요할 수 있다.

Consistent with the considerations for conventional foods described in the previous paragraph, an investigation intended to evaluate the effects of a medical food on a disease would require an IND. However, if the medical food is simply being fed to subjects for nutritional purposes during a study examining the effects of another intervention, the use of the medical food in the study would not trigger the need for an IND, although the study might require an IND or investigational device exemption (IDE) for the intervention being studied.

주: 효력 정지는 식품 물질이 생후 12개월 미만인 사람, 면역계가 변화된 사람, 중대하거나 생명을 위협하는 질환이 있는 사람의 질병 위험을 감소시킬 수 있는지 평가하려는 임상시험에는 적용되지 않는다. 이러한 임상시험에는 이 항이 효력을 가진다.

NOTE: The stay does not apply to clinical investigations intended to evaluate whether a food substance may reduce the risk of a disease in individuals less than 12 months of age, those with altered immune systems, and those with serious or life-threatening medical conditions. This subsection is in effect for such clinical investigations.

대괄호 [ ] 안의 다음 문단은 위에서 밝힌 경우를 제외하고 효력이 정지(STAYED)되었다. [FD&C법 201(g)항은 식품(일반식품 또는 식이보충제)의 표시 또는 표시기재에 물질(식품 또는 식품 성분)과 질병 또는 건강 관련 상태의 관계를 나타내는 건강강조표시가 있더라도, 그 강조표시가 FD&C법 403(r)(1)(B)항 및 (r)(3)항²²(일반식품) 또는 403(r)(1)(B)항 및 (r)(5)(D)항(식이보충제)에 따라 허가되고 그 요건에 맞게 이루어진다면 그 강조표시를 이유로 그 식품이 의약품이 되지 않는다고 규정한다.

The following paragraph in brackets [ ] is STAYED, except as noted above. [Section 201(g) of the FD&C Act provides that a health claim in the label or labeling of a food (conventional food or dietary supplement) characterizing the relationship between a substance (food or food component) and a disease or health-related condition does not cause the food to be a drug on the basis of that claim, provided the claim is authorized under and made in accordance with the requirements of section 403(r)(1)(B) and (r)(3) of the FD&C Act²² (for conventional foods) or under section 403(r)(1)(B) and (r)(5)(D) (for dietary supplements).

그러나 이 조항에도 불구하고, 식품 물질과 질병의 관계를 평가하도록 설계되고 그러한 강조표시를 뒷받침하려는 임상연구는, 연구하는 물질-질병 관계가 이미 허가된 건강강조표시의 대상이 아니라면 IND(21 CFR 312)에 따라 수행하여야 한다. 201(g)항은 사실상 의약품 정의의 통상적인 적용에 대한 면제를 규정한 것으로, 이 면제가 없다면 일반식품이나 식이보충제를 의약품으로 만들 건강강조표시의 사용을 허용한다. 그러나 이 면제는 건강강조표시가 FDA의 허가를 받기 전에는 적용되지 않는다. 따라서 새로운 건강강조표시나 범위를 넓힌 건강강조표시를 뒷받침하기 위해 수행하는 연구에는 IND가 필요하다.

Notwithstanding this provision, however, a clinical study designed to evaluate the relationship between a food substance and a disease and intended to provide support for such a claim is required to be conducted under an IND (21 CFR part 312), unless the substance-disease relationship being studied is already the subject of an authorized health claim. Section 201(g) provides, in effect, an exemption from the normal operation of the drug definition — it permits the use of health claims that would, without the exemption, cause a conventional food or dietary supplement to be a drug. However, the exemption does not apply until the health claim has been authorized by FDA. Therefore, a study conducted to support a new or expanded health claim would require an IND.

예를 들어, 비타민 D가 한 가지 이상의 특정 부위 암의 위험을 감소시킬 수 있는지 평가하도록 설계한 연구는, 현재 이 물질-질병 관계에 대해 허가된 건강강조표시가 없으므로 IND가 필요하다. 마찬가지로, 특정 식품의 수용성 식이섬유와 관상동맥 심장질환 위험 감소에 관한 건강강조표시(21 CFR 101.81)에 새로운 유형의 식이섬유를 포함하도록 개정을 청원하는 것을 뒷받침하기 위해 수행하는 연구에도 IND가 필요하다.]

For example, a study designed to evaluate whether vitamin D may reduce the risk of one or more site-specific cancers would require an IND, as there is currently no authorized health claim for this substance-disease relationship. Similarly, a study conducted to support a petition to amend the health claim for soluble fiber from certain foods and reduced risk of coronary heart disease (21 CFR 101.81) to include a new type of fiber would require an IND.]

일부에서는 의약품의 상업적 판매 가능성을 조사하려는 것이 아닌 임상시험에는 IND 규정이 적용되지 않는다고 생각한다. 계획한 임상시험에 IND 규정이 적용되는지는 그 임상시험의 의도가 상업적인지 비상업적인지에 달려 있지 않다. 따라서 이러한 유형의 연구는 §§ 312.2(b) 또는 320.31(b)의 면제 기준(IV항 참조)이나 § 361.1의 기준을 충족하거나, 사용하는 화합물이 비방사성 동위원소로 표지되어 V항에 기술된 방식으로 사용되는 경우가 아니면 312부에 따라 IND가 필요하다.

Some believe that the IND regulations do not apply to clinical investigations that are not intended to investigate a drug’s potential for commercial sale. Whether the IND regulations apply to a planned clinical investigation does not depend on whether the intent of the clinical investigation is commercial or noncommercial. Therefore, these types of studies would require an IND under part 312, unless they meet the criteria for an exemption in §§ 312.2(b) or 320.31(b) (see section IV) or the criteria in § 361.1, or the compound used is labeled with a cold isotope and used in the manner described in section V.

보건의료인이 시판 의약품을 표시기재에 없는 적응증(허가 외 사용(off-label use)이라고도 한다)으로 환자 치료에 처방하는 경우, 이 사용은 진료 범위 안에 있는 것으로 보고 임상시험이 아니므로 IND가 필요하지 않다. 그러나 의약품의 질병 또는 상태 치료 능력을 평가하려는 임상시험에서 같은 목적으로 시판 의약품을 사용한다면, 그 임상시험이 적법하게 시판되는 의약품 연구에 대한 면제 기준(21 CFR 312.2(b) 및 이 가이던스 IV.A항 참조)을 충족하지 않는 한 312부에 따라 IND가 필요하다.

If you are a health care provider and you prescribe a marketed drug to treat a patient for an unlabeled indication (also referred to as off-label use), an IND is not required because this use is considered to be within the scope of medical practice and not a clinical investigation. However, if you use the marketed drug for the same purpose in a clinical investigation intended to evaluate the drug’s ability to treat a disease or condition, an IND is required under part 312 unless the clinical investigation meets the criteria for an exemption for studies of lawfully marketed drugs (see 21 CFR 312.2(b) and section IV.A of this guidance).

임상시험이 § 312.2(b)의 면제 기준(IV.A항 참조)을 충족하지 않으면 312부에 따라 IND가 필요하다. 이 상황에서 면제에 가장 중요한 기준은 연구 대상 집단을 성인에서 소아로 바꾸는 것이나 연구의 그 밖의 사용 조건이 의약품 사용에 따르는 위험을 유의하게 증가시키는지(또는 위험의 수용 가능성을 낮추는지)이다(21 CFR 312.2(b)(1)(iii)). 위험이 유의하게 증가할지는 예를 들어 연구하는 소아 집단의 연령, 임상연구나 임상 진료에서 그 의약품을 소아에게 사용한 이전 경험의 정도, 연구 집단의 용량 설정을 뒷받침할 수 있는 정보의 양, 의약품의 전반적인 독성 프로파일 등 여러 요인에 따라 달라진다.

An IND is required under part 312 unless the clinical investigation meets the criteria for an exemption in § 312.2(b) (see section IV.A). The criterion of most importance for the exemption in this situation is whether the change in study population from adult to pediatric, or any other condition of use in the study, would significantly increase the risks (or decrease the acceptability of the risks) associated with the use of the drug (21 CFR 312.2(b)(1)(iii)). Whether risk would be significantly increased would depend on a variety of factors, including, for example, the age of the pediatric population being studied, the extent of prior pediatric experience with the drug in clinical studies or clinical practice, the amount of information available to support dosing in the study population, and the overall toxicity profile of the drug.

현재 시판되는 의약품 성분 가운데 일부는 의회가 1938년 FD&C법(시판 전 안전성 입증을 요구함)을 통과시키기 전, 또는 1962년 FD&C법 개정(시판 전 유효성과 안전성 입증을 요구함)을 통과시키기 전에 처음 시판되었다. 이러한 성분을 함유한 제품을 사용하는 임상시험의 의뢰자는 그 성분이 적법하게 시판되는지 판단하기 위해 FDA와 상의하여야 한다.²³ 그 성분이 적법하게 시판되는 것이 아니라면 312부에 따라 IND가 필요하다.

There are certain currently marketed drug ingredients that were first marketed before Congress passed the FD&C Act of 1938 (requiring demonstration of safety before marketing) or before it passed the 1962 amendments to the FD&C Act (requiring demonstration of effectiveness and safety before marketing). Sponsors of clinical investigations that use products with these ingredients should consult with FDA to determine whether the ingredient is lawfully marketed.²³ If the ingredient is not lawfully marketed, an IND is required under part 312.

연구가 펩타이드의 대사나 생리, 병태생리, 생화학에서의 역할에 관한 기초 정보를 얻기 위한 것이고 21 CFR 361.1의 기준을 충족한다면(즉, 무엇보다도 투여할 내인성 펩타이드의 용량이 사람에서 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않는 것으로 알려져 있다면) IND가 필요하지 않다(RDRC 가이던스 참조). 그러나 연구 가설이 환자의 질병 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 관한 것이거나, 그 밖에 § 361.1의 기준을 충족하지 않으면 312부에 따라 IND가 필요하다.

If the research is intended to obtain basic information about the metabolism of the peptide or its role in physiology, pathophysiology, and biochemistry, and the criteria in 21 CFR 361.1 are met (i.e., among other things, the dose of endogenous peptide to be administered is known not to cause a clinically detectable pharmacologic effect in humans), an IND is not required (see the RDRC guidance). However, if the study hypothesis concerns the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease in patients, or the criteria in § 361.1 are otherwise not met, an IND is required under part 312.

PET 의약품 임상시험이 21 CFR 361.1의 기준을 충족하지 않으면 일반적으로 IND가 필요하다. 이 기준을 충족하려면, 연구는 방사성 표지 의약품의 대사(동태, 분포, 국재화 포함) 또는 사람의 생리, 병태생리 또는 생화학에 관한 기초 정보를 얻기 위한 것이어야 하며, 즉각적인 치료, 진단 또는 이와 유사한 목적이나 그러한 목적으로 사람에서 의약품의 안전성과 유효성을 확인하기 위한 것(즉, 임상시험을 수행하기 위한 것)이어서는 안 된다(21 CFR 361.1(a)).

An IND generally would be required for a PET drug investigation, unless the investigation meets the criteria in 21 CFR 361.1. To meet these criteria, the research must be intended to obtain basic information regarding the metabolism (including kinetics, distribution, and localization) of a radioactively labeled drug or regarding human physiology, pathophysiology, or biochemistry, but not intended for immediate therapeutic, diagnostic, or similar purposes or to determine the safety and effectiveness of the drug in humans for such purposes (i.e., to carry out a clinical trial) (21 CFR 361.1(a)).

유기물에서 유래한 보완·대체의학 제품의 임상시험으로서 그 제품의 질병 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방 능력을 평가하려는 것에는 312부에 따라 IND가 필요하다.²⁴

A clinical investigation of a complementary or an alternative medicine derived from organic materials that is intended to evaluate the medicine’s ability to diagnose, cure, mitigate, treat, or prevent disease requires an IND under part 312.²⁴

제품의 안전성을 높이려는 의도로 미생물을 약독화하였더라도, 그 미생물이 질병 증상을 완화하거나 질병을 예방할 가능성을 평가하는 임상시험에는, 연구가 21 CFR 312.2(b)의 면제 기준을 충족하지 않는 한 312부에 따라 IND가 필요하다.

Even when a microorganism is attenuated with the intention to increase safety of a product, a clinical investigation that evaluates the potential for that microorganism to relieve symptoms of a disease or prevent the disease requires an IND under part 312, unless the study meets the criteria for an exemption under 21 CFR 312.2(b).

식품용 GRAS로 지정된 물질은 일반적으로 의약품으로 허가된 것이 아니다. GRAS 물질의 임상시험으로서 그 제품의 질병 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방 능력을 평가하려는 것에는, 연구할 물질이 적법하게 시판되는 의약품이기도 하고 그 임상시험이 21 CFR 312.2(b)의 면제 기준을 충족하는 경우가 아니면 312부에 따라 IND가 필요하다.

Substances designated as GRAS for use in food are generally not approved as drug products. A clinical investigation of a GRAS substance that is intended to evaluate the product's ability to diagnose, cure, mitigate, treat, or prevent disease requires an IND under part 312, unless the substance to be studied is also a lawfully marketed drug and the clinical investigation meets the criteria for exemption under 21 CFR 312.2(b).

임상적으로 검출 가능한 약리 효과의 하한 역치를 정하기 위한 정식 용량-반응 연구가 요구되지는 않으며, 경우에 따라서는 연구가 필요하지 않을 수도 있다. 예를 들어, 표지 의약품이 내인성 화합물이고 체내에서 생성되는 그 물질의 혈중 농도나 배설 속도가 잘 알려져 있다면, 그 수치나 투여 속도의 아주 작은 일부(예: 같은 기간 동안 체내에서 생성되는 물질 양의 매우 낮은 백분율을 일정 기간에 걸쳐 투여하는 것)가 검출 가능한 약리 효과가 없는 양이라고 결론 내릴 근거가 있을 수 있다.

There is no requirement for a formal dose-response study to define the lower threshold for a clinically detectable pharmacological effect, and, in some cases, a study may not be needed. For example, if the labeled drug is an endogenous compound and the circulating blood levels or excretion rates of the endogenously produced substance are well known, there could be a basis to conclude that some small fraction of these levels or rates of administration (e.g., administration over a given interval of a very low percentage of the amount of a substance that is produced endogenously during the same interval) represents an amount without detectable pharmacological effect.

마찬가지로, 아미노산이나 당과 같은 물질을 식품으로 많이 일상적으로 섭취한다면, 이러한 물질을 소량(예: 한 끼 식사에서 보통 섭취하는 양의 작은 백분율) 섭취하는 것은 적어도 경구 경로로는 검출 가능한 약리 활성이 없을 것이라고 결론 내릴 수 있다(각주 11도 참조).

Similarly, if large amounts of a substance such as an amino acid or a sugar are regularly consumed as foodstuffs, it may be possible to conclude that consumption of a small amount of these substances (e.g., a small percentage of the amount usually consumed during a meal), at least by the oral route, would be without detectable pharmacological activity (also see footnote 11).

일부 시험책임자나 시험책임자가 연구를 수행하는 기관에 소속된 연구용 약국은 임상연구에 사용하기 위해 적법하게 시판되는 의약품을 자체적으로 조제한다. 예를 들어, FDA는 호흡기 연구에서 챌린지 목적으로 사용하는 메타콜린을 화학물질 공급업체에서 구한 원료로 현지에서 조제한 사례를 알고 있다. 제조업자가 시판하는 허가된 완제의약품 대신 원료로 조제한 의약품을 사용하는 연구는 IND(21 CFR 312)에 따라 수행하여야 한다. 시험책임자나 연구용 약국이 제조한 의약품은 적법하게 시판되는 의약품으로 보지 않으므로, 이러한 연구는 시판 의약품에 대한 IND 요건 면제 기준(§ 312.2(b))을 충족할 수 없다.

Some investigators, or research pharmacies affiliated with the institution in which an investigator is conducting a study, compound their own versions of lawfully marketed drug products for use in clinical studies. For example, FDA is aware of instances in which the methacholine used in respiratory studies for challenge purposes has been prepared locally from raw materials obtained from a chemical supply company. Studies that use a drug product that is prepared from raw materials in place of the approved, finished product marketed by the manufacturer must be conducted under an IND (21 CFR part 312). These studies cannot meet the criteria for an exemption from the IND requirements for marketed drugs (§ 312.2(b)) because the drug product manufactured by the investigator or research pharmacy is not considered to be the lawfully marketed drug.

등록 시험대상자 수는 연구가 IND 규정의 적용 대상인지와 관계가 없다. 임상시험의 정의는 시험대상자가 단 한 명인 연구도 명시적으로 포함한다(III.B항 참조).

The number of subjects enrolled has no bearing on whether the study is subject to the IND regulations. The definition of clinical investigation specifically includes studies with as few as one subject (see section III.B).

시험대상자의 임상적 상태(예: 질병 유무)는 연구가 312부의 IND 요건 적용 대상인지와 관계가 없다. 임상시험의 정의는 실험에 참여하는 시험대상자만 언급한다. 이 정의는 건강한 시험대상자와 질병이 있는 시험대상자를 구분하지 않는다(III.B항 참조).

The clinical condition of study subjects (e.g., the presence or absence of disease) has no bearing on whether the study is subject to the IND requirements in part 312. The definition of clinical investigation refers only to subjects involved in an experiment. It makes no distinction between healthy subjects or those with a disease (see section III.B).

의뢰자(또는 개별 연구자 주도 연구의 의뢰자-시험책임자)는 대부분의 경우 21 CFR 312.2(a)에 따라 계획한 임상시험에 IND 규정이 적용되는지 스스로 판단할 수 있어야 한다. 그러나 의뢰자가 확신하지 못한다면, IND 규정이 적용되는지에 관한 조언을 구하기 위해 해당 FDA 센터의 해당 심사부서(즉, 연구하는 치료 분야의 심사부서)에 연락할 것을 권고한다(21 CFR 312.2(e)). CDER이 규제하는 제품의 경우, IND 규정 적용에 관한 질의는 해당 CDER 심사부서의 사업관리팀장(Chief, Project Management Staff)에게 하여야 한다. CBER이 규제하는 제품의 경우, 질의는 해당 심사실(review Office)의 신청서 담당 부서(applications division)에 하여야 한다.

The sponsor (or sponsor-investigator of an individual investigator-initiated study) should, in most cases, be able to determine whether the IND regulations apply to a planned clinical investigation as required under 21 CFR 312.2(a). If a sponsor is uncertain, however, we recommend that the sponsor contact the appropriate review division (i.e., for the therapeutic area being studied) in the appropriate FDA center for advice about whether the IND regulations apply (21 CFR 312.2(e)). For products regulated by CDER, an inquiry concerning the application of the IND regulations should be directed to the Chief, Project Management Staff, in the appropriate CDER review division. For products regulated by CBER, the inquiry should be directed to the applications division of the appropriate review Office.

FDA는 IND 규정 적용에 관한 질의를 다음 요인에 따라 비공식 질의와 공식 질의로 분류한다.

FDA will categorize inquiries concerning the application of the IND regulations as either informal or formal based on the following factors:

비공식 질의의 특징은 다음과 같다.

Informal inquiries have the following features:

비공식 질의로 의도된 질의에 대해 FDA는 (1) 계획한 임상시험에 대한 FDA의 이해에 근거하여 IND 규정의 적용 여부에 관한 비공식(조건부, 비구속적) 회신을 구두 또는 서면으로 제공하거나, (2) 비공식 회신을 제공하기 전에 추가 정보를 요청하거나, (3) 그 질의가 공식 질의로 제출하여야 할 복잡한 질문이라고 판단할 수 있다. FDA는 계획한 임상시험에 대한 IND 규정 적용 여부에 관한 질의의 비공식 회신을 보관하거나 추적하지 않는다.

In response to an inquiry intended to be informal, FDA can (1) provide an informal (qualified, nonbinding) response, either orally or in writing, concerning the applicability of the IND regulations based on its understanding of the planned clinical investigation; (2) ask for additional information before providing an informal response; or (3) determine that the inquiry poses a complex question that should be submitted as a formal inquiry. FDA will not retain and track informal responses to inquiries concerning the applicability of the IND regulations to planned clinical investigations.

공식 질의는 다음 특징을 모두 갖는다.

Formal inquiries have all of the following features:

공식 질의에 대해 FDA는 계획한 임상시험에 대한 IND 요건 적용에 관하여 공식 서면 회신을 제공하거나, 공식 회신을 제공하기에 정보가 부족하다고 판단하여 회신 전에 추가 정보를 요청할 수 있다. 공식 회신의 범위는 FDA에 제공된 문서에 기술된 임상시험과 일치하게 수행하는 임상시험으로 한정된다. FDA가 회신한 뒤 임상시험계획서나 계획한 임상시험의 그 밖의 측면이 크게 변경되면, 그 회신은 더 이상 유효하지 않을 수 있다. FDA는 공식 질의와 그에 대한 FDA 회신을 보관한다.

In response to a formal inquiry, FDA may provide a formal written response concerning the application of the IND requirements to a planned clinical investigation or may determine that it has insufficient information to provide a formal response and seek additional information before providing a response. The scope of any formal response would be limited to the conduct of a clinical investigation consistent with the investigation described in documentation provided to FDA. If there are significant changes to the protocol or other aspects of the planned investigation after FDA has provided a response, that response may no longer be valid. FDA will archive formal inquiries and FDA responses to those inquiries.

FDA는 관련 분야의 가이던스를 발행하였다. 관심 있는 사람은 인터넷 http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 에서 볼 수 있는 다음 문서를 참조할 수 있다.

FDA has issued guidances in related areas. Interested persons may wish to refer to the following documents, available on the Internet at http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm: