이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 보유자에게 연차 보고로 문서화할 변경의 유형에 관한 권고 사항을 제공한다. 구체적으로, 이 가이던스는 FDA가 제품 품질²에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소일 것으로 판단하여, 신청자가 연차 보고로 문서화하여야 하는 화학·제조·품질관리(CMC) 허가 후 제조 변경을 설명한다.^3,4

This guidance provides recommendations to holders of new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) regarding the types of changes to be documented in annual reports. Specifically, the guidance describes chemistry, manufacturing, and controls (CMC) postapproval manufacturing changes that we have determined will likely have a minimal potential to have an adverse effect on product quality² and, therefore, should be documented by applicants in an annual report.^3,4

부록 A는 그동안 제조 변경신청(supplement)으로 제출되었으나 FDA가 일반적으로 제품 품질에 대한 위험이 낮다고 판단한 CMC 허가 후 제조 변경의 예를 나열한다. 부록 B는 FDA의 스케일업 및 허가 후 변경(SUPAC) 가이던스와 그 밖의 허가 후 변경 CMC 가이던스에 이미 실린, 연차 보고로 문서화할 경미한 변경의 예를 제공한다(해당 가이던스 목록은 V항 참고자료 참조).

Appendix A lists examples of CMC postapproval manufacturing changes previously submitted under manufacturing supplements that we have determined generally to be of low risk to product quality. Appendix B provides examples of minor changes to be documented in an annual report that were previously published in FDA’s Scale-up and Postapproval Changes (SUPAC) guidances and other postapproval change CMC guidances (see Section V. Resources for a list of those guidances).

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

신청자는 FDA 현대화법(Food and Drug Administration Modernization Act) 116조로 추가된 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 506A항(21 U.S.C. 356a)⁵과 21 CFR 314.70을 포함한 모든 법률·규정 요건에 따라 허가된 신청의 변경을 FDA에 알려야 한다. FD&C법 506A항은 허가된 신청에 대해 제조 변경을 하고 보고하는 것과, 그러한 변경을 거쳐 제조한 완제의약품을 유통하는 것에 관한 요건을 정한다. 21 CFR 314.70에 따라, 허가된 NDA와 ANDA에서 허용한 변동 범위를 넘는 모든 허가 후 CMC 변경은 중대, 중등도, 경미의 세 가지 보고 범주 가운데 하나로 분류된다.

An applicant must notify FDA of a change to an approved application in accordance with all statutory and regulatory requirements—including section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 356a) (FD&C Act), which was added by section 116 of the Food and Drug Administration Modernization Act,⁵ and 21 CFR 314.70. Section 506A of the FD&C Act provides requirements for making and reporting manufacturing changes to an approved application and for distributing a drug product made with such changes. Under 21 CFR 314.70, all postapproval CMC changes beyond the variations provided for in an approved NDA and ANDA are categorized into one of three reporting categories: major, moderate, or minor.

변경이 중대한 것으로 판단되면, 신청자는 그 제조 변경을 거쳐 만든 제품을 유통하기 전에 NDA 또는 ANDA에 대한 변경신청을 제출하고 FDA 승인을 받아야 한다(사전승인 변경신청(PAS)이라고도 한다). 변경이 중등도인 것으로 판단되면, 신청자는 제품 유통 최소 30일 전에 변경신청을 제출하거나(CBE-30 변경신청), 경우에 따라서는 유통 시점에 변경신청을 제출하여야 한다(CBE-0 변경신청).⁶ 변경이 경미한 것으로 판단되면, 신청자는 변경을 진행할 수 있으나 그 변경을 연차 보고로 FDA에 알려야 한다. 어떤 변경이든 신청자는 적절한 연구를 통해 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

If a change is considered to be major, an applicant must submit and receive FDA approval of a supplemental application to the NDA or ANDA before the product made with the manufacturing change is distributed (also known as a prior approval supplement (PAS)). If a change is considered to be moderate, an applicant must submit a supplement at least 30 days before the product is distributed (CBE-30 supplement) or, in some cases, submit a supplement at the time of distribution (CBE-0 supplement).⁶ If a change is considered to be minor, an applicant may proceed with the change, but must notify FDA of the change in an annual report. For any change, applicants must assess the effects of the change on product quality through appropriate studies.

NDA와 ANDA의 보고 범주에 관한 추가 배경 정보는 FDA 산업계 가이던스 Changes to an Approved NDA or ANDA(2004년 4월)를 참조한다.

For additional background information regarding the reporting categories for NDAs and ANDAs, see FDA’s guidance for industry on Changes to an Approved NDA or ANDA (April 2004).

FDA는 2004년 9월 최종 보고서 Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century – A Risk-Based Approach(의약품 제품 품질 이니셔티브)에서, 제조 분야 품질경영 관행의 많은 발전에 발맞추고 한정된 규제 자원을 더 효과적으로 배분하기 위해 의약품 제조 규제에 협력적이고 위험 기반인 접근 방법을 도입하겠다고 밝혔다. 이 접근 방법의 일환으로, FDA는 가장 효과적인 공중보건 보호를 위해 CMC 규제 심사가 제품 위험과 그 위험을 가장 잘 관리하는 방법에 대한 이해를 바탕으로 이루어져야 한다고 판단하였다.

In our September 2004 final report, Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century – A Risk-Based Approach (Pharmaceutical Product Quality Initiative), the Agency stated that to keep pace with the many advances in quality management practices in manufacturing and to enable the Agency to more effectively allocate our limited regulatory resources, we would implement a cooperative, risk-based approach for regulating pharmaceutical manufacturing. As part of this approach, the Agency determined that to provide the most effective public health protection, our CMC regulatory review should be based on an understanding of product risk and how best to manage this risk.

FD&C법 506A항과 21 CFR 314.70의 요건에 더해, 신청자는 21 CFR 210·211의 완제의약품 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 규정을 포함한 그 밖의 적용 법률과 규정을 준수하여야 한다.

In addition to the requirements in section 506A of the FD&C Act and 21 CFR 314.70, applicants are required to comply with other applicable laws and regulations, including the Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals (CGMP) regulations in 21 CFR Parts 210 and 211.

NDA와 ANDA의 CMC 제조 변경신청 건수는 지난 몇 년 동안 계속 늘어났다. FDA는 의약품 제품 품질 이니셔티브와 CMC 심사에 대한 위험 기반 접근 방법과 관련하여 CMC 허가 후 제조 변경신청으로 제출된 변경의 유형을 평가하였고, 보고되는 변경 가운데 상당수가 제품 품질에 대한 위험이 낮아 변경신청으로 제출할 필요가 없다고 판단하였다.

The number of CMC manufacturing supplements for NDAs and ANDAs has continued to increase over the last several years. In connection with FDA’s Pharmaceutical Product Quality Initiative and our risk-based approach to CMC review, we have evaluated the types of changes that have been submitted in CMC postapproval manufacturing supplements and determined that many of the changes being reported present low risk to the quality of the product and do not need to be submitted in supplements.

이 위험 기반 평가를 바탕으로, FDA는 NDA와 ANDA의 허가 후 제조 변경 가운데 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소인 것으로 볼 수 있어 변경신청이 아니라 다음 연차 보고로 문서화할 변경(즉, 시행 후 변경 통지)으로 분류할 수 있는 일부 변경에 관해 업체에 현재의 추가 권고 사항을 제공하는 목록(부록 A 참조)을 마련하였다.

Based on our risk-based evaluation, we developed a list (see Appendix A) to provide additional current recommendations to companies regarding some postapproval manufacturing changes for NDAs and ANDAs that may be considered to have a minimal potential to have an adverse effect on product quality, and, therefore, may be classified as a change to be documented in the next annual report (i.e., notification of a change after implementation) rather than in a supplement.

부록 A에 나열된 변경은 제조 변경의 유형에 따라 분류되어 있다. 이 변경은 산업계 가이던스 Changes to an Approved NDA or ANDA, SUPAC 가이던스, 그 밖의 관련 가이던스(V항 참고자료 참조)에 이미 실린, 연차 보고로 문서화하도록 권고된 CMC 변경에 대한 추가이거나 수정이다. 따라서 이렇게 이미 발행된 가이던스의 권고 사항에 근거하여 변경신청을 제출하기 전에, 이 가이던스 부록 A에 제시된 위험 기반 권고 사항 목록도 참조하여야 한다. 이 권고 사항은 변경신청 제출과 연차 보고 문서화 가운데 어느 쪽이 적절한지를 명확히 한다.

The changes listed in Appendix A are categorized according to the type of manufacturing change. These changes are either additions or revisions to the CMC changes recommended for documentation in an annual report that were previously published in the guidance for industry on Changes to an Approved NDA or ANDA, the SUPAC guidances, and other related guidances (see Section V. Resources). Thus, before you submit a supplement based on recommendations provided in these previously published guidances, you also should refer to the list of risk-based recommendations that are provided in Appendix A of this guidance. These recommendations clarify whether submission of a supplement or documentation of the change in an annual report may be appropriate.

FDA는 NDA와 ANDA 보유자가 계획 중인 특정 변경을 각자의 구체적 상황에 비추어 평가하여, 제안된 변경이 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소인지를 판단할 것으로 기대한다. 위험 기반 평가에서 제안된 변경이 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소인 것으로 나타나면, 그 변경은 다음 연차 보고로 문서화할 수 있다. NDA 또는 ANDA 보유자는 구체적 상황에 근거하여 부록 A와 B에 설명된 변경을 연차 보고가 아니라 변경신청으로 제출하는 것이 더 적절하다고 판단할 수 있다. 그러한 경우 변경은 위험 기반 평가 결과와 21 CFR 314.70에 따라 FDA에 보고하여야 한다.

We expect NDA and ANDA holders to evaluate the specific change that they are planning to make in the context of their particular circumstances to determine whether the proposed change would present a minimal potential to have an adverse effect on product quality. When a risk-based evaluation shows that the proposed change would have a minimal potential to have an adverse effect on product quality, the change can be documented in the next annual report. An NDA or ANDA holder may, based on their specific circumstances, decide that a change described in Appendices A and B would more appropriately be submitted as a supplement rather than in an annual report. In such cases, changes should be reported to the Agency according to the results of the risk-based evaluation and 21 CFR 314.70.

따라서 FDA는 이 가이던스가 21 CFR 314.70(a)(3)에 따라 이 변경을 연차 보고로 문서화하도록 요구하는 것이 아니라, 연차 보고로 문서화하는 것이 적절한 변경에 관한 권고 사항을 제공하는 것으로 본다.⁷

Accordingly, we consider this guidance to provide recommendations for changes that are appropriately documented in an annual report rather than to establish a requirement to document these changes in annual reports pursuant to 21 CFR 314.70(a)(3).⁷

단일 변경을 연차 보고로 문서화하라는 이 가이던스의 권고가 이미 발행된 FDA 가이던스와 일치하지 않는 것으로 확인되는 경우, 신청자가 제안한 변경이 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소라는 전제 아래 이 가이던스에서 권고하는 보고 범주가 적용된다. 이 가이던스에서 다루지 않는 변경이나 동시에 시행하는 여러 관련 변경에 대해서는, 신청자가 그 밖의 CDER 가이던스(V항 참고자료 참조)와 부록 B를 참조하여 FDA에 변경을 알리는 적절한 보고 범주(즉, PAS, CBE-30, CBE-0 또는 연차 보고)를 정하여야 한다.

To the extent that a recommendation in this guidance to document a single change in an annual report is found to be inconsistent with previously published FDA guidances, the reporting category recommended in this guidance would apply, assuming that the applicant’s proposed change would present a minimal potential to have an adverse effect on product quality. For changes not addressed in this guidance, or for multiple related changes implemented simultaneously, applicants should refer to other CDER guidances (see Section V. Resources), as well as Appendix B, to determine the appropriate reporting categories (i.e., PAS, CBE-30, CBE-0, or annual report) for notifying the Agency of the changes.

신청자는 산업계 가이던스 Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(2001년 8월)에 제시된 원료의약품(API) 제조에 관한 FDA 권고 사항에 유의하여야 한다. 완제의약품 CGMP 규정에는 이 가이던스에서 다루는 변경 유형과 관련된 구체적 요건이 들어 있으며, 변경을 FDA에 어떻게 보고하든 CGMP 규정은 준수하여야 한다.

Applicants should note FDA’s recommendations for active pharmaceutical ingredient manufacturing that are provided in the guidance for industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (August 2001). CGMP regulations for finished pharmaceuticals contain specific requirements relevant to the types of changes addressed in this guidance, and compliance with the CGMP regulations is required regardless of how the change is reported to the Agency.

CGMP 요건에는 품질 부서가 검토·승인한 적절한 문서화된 절차를 수립하고 따르는 것, 설비가 사용 목적에 적합한지 적격성 평가를 하는 것, 밸리데이션된 시험방법을 사용하는 것, 상업용 제조공정을 과학적으로 확립하는 것, 제조공정이 지속적으로 관리 상태에 있도록 보장하는 것(변경의 성격에 따라 추가 공정 밸리데이션과 안정성시험이 포함될 수 있다)이 포함된다.⁸

CGMP requirements include establishing and following appropriate written procedures reviewed and approved by the quality unit, qualifying equipment as suitable for its intended use, using validated test methods, scientifically establishing the commercial manufacturing process, and ensuring the manufacturing process’s ongoing state of control (which may include additional process validation and stability studies depending on the nature of the change).⁸

변경을 FDA에 변경신청으로 제출하여야 하는지 연차 보고로 문서화하여야 하는지에 관해 구체적인 질문이 있으면, 신약품질평가실(Office of New Drug Quality Assessment), 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs) 또는 OPS 신약 미생물 담당(New Drug Microbiology Staff)의 해당 CDER 심사 부서에 연락할 것을 권고한다.

If you have specific questions associated with whether or not the change should be submitted to the Agency in a supplement or documented in an annual report, we recommend that you contact the appropriate CDER review division in the Office of New Drug Quality Assessment, the Office of Generic Drugs, or OPS’s New Drug Microbiology Staff.

21 CFR 314.81(b)(2)(iv)(b)와 314.70(d)(3)에 따라 변경을 연차 보고로 문서화하려면, 신청자는 314.70(b)와 (c)에 따른 변경신청이 필요하지 않다고 판단하여 시행한 CMC 변경을 빠짐없이 기술하여야 한다. 이 기술에는 다음이 포함되어야 한다.

To document changes in an annual report in accordance with 21 CFR 314.81(b)(2)(iv)(b) and 314.70(d)(3), the applicant must include a full description of the CMC changes that were made that the applicant believes did not require a supplemental application under sections 314.70(b) and (c). This description should include:

이 기술에는 다음도 포함되어야 한다.

The description also should include:

실행된 배치 기록, SOP, 각 변경의 영향을 평가하기 위해 수행한 연구·시험 데이터는 보관하여 두고 FDA가 요청하면(예: 실태조사 중) 제공하여야 한다. 신청자는 FDA가 적절한 보고 범주를 사용했는지 효율적으로 판단할 수 있을 만큼 각 변경을 연차 보고에 자세히 기술하여야 한다. 제출된 변경이 연차 보고로 문서화하기에 적절하지 않으면, 신청자에게 올바른 범주가 통보되며 추가 정보가 요청될 수 있다.

Executed batch records, SOPs, and data from studies and tests performed to assess the effects of each change should be kept on file and made available to the Agency on request (e.g., during an inspection). The applicant should describe each change in an annual report in enough detail to allow the Agency to efficiently determine whether the appropriate reporting category has been used. If the submitted change is inappropriate for documentation in an annual report, the applicant will be notified of the correct category and additional information may be requested.

아래는 CMC 허가 후 변경의 보고를 다루는 그 밖의 FDA 가이던스이다. 이 가이던스와 함께 참조하여야 한다.

Provided below are other FDA guidances that discuss reporting of CMC postapproval changes. They should be referred to in addition to this guidance.

이전의 CMC 허가 후 변경 가이던스 문서에는 원료·조성, 제조소, 제조공정, 기준 및 시험방법, 용기·마개 시스템, 표시기재, 기타 변경, 여러 관련 변경에 관한 권고 사항이 제시되어 있다.

In prior CMC postapproval changes guidance documents, recommendations are provided for changes in components and composition, manufacturing sites, manufacturing process, specifications, container/closure system, labeling, miscellaneous changes, and multiple related changes.

이 가이던스에는 1995년 서류 감축법(Paperwork Reduction Act of 1995, 44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받는 정보 수집 조항이 들어 있다. OMB 관리번호의 만료일은 주기적으로 갱신된다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520). The expiration of the OMB control number will be updated periodically.

변경신청으로 제출되던 일부 변경이 이제 연차 보고로 문서화되므로, 이 가이던스의 권고 사항에 따라 연간 제출되는 변경신청 총건수는 줄어들 것으로 추정된다. 따라서 그러한 변경에 대해서는 변경신청 제출과 관련된 정보 수집이 줄어든다. 연간 변경신청 건수가 줄어들 것으로 추정되므로, 변경신청 작성에 드는 총시간도 그에 맞게 줄어든다. 이 부담 추정에 관한 의견이나 부담을 줄이기 위한 제안은 다음 주소로 보낸다.

The total number of supplements submitted per year is estimated to reduce based on the recommendations in the guidance because certain changes submitted as supplements would now be documented in annual reports. Therefore, for such changes, the information collection with respect to the submission of supplements will be reduced. Because the number of supplements per year is estimated to reduce, the total number of hours for preparing supplements would correspondingly reduce. Send comments regarding this burden estimate or suggestions for reducing this burden to:

The Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 51, Rm. 4178, Silver Spring, MD 20993-0002.

The Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 51, Rm. 4178, Silver Spring, MD 20993-0002.

이 가이던스는 FDA 규정에 있는, 이미 승인된 다음 정보 수집도 참조한다. (1) 21 CFR 314.70과 314.71에 따라 허가된 신청의 일부 변경에 대해 FDA에 변경신청을 제출하는 것, (2) § 314.81(b)(2)에 따라 FDA에 연차 보고(Form FDA 2252)를 제출하는 것, (3) FDA 승인이 필요한 변경에 대해 허가된 ANDA의 변경신청을 제출하는 것, (4) § 314.98(c)에 따른 ANDA의 그 밖의 시판 후 보고(이 가운데 연차 보고 추정치는 § 314.81(b)(2)에 포함된다). FDA는 현재 이 정보 수집에 대해 OMB 관리번호 0910-0001로 OMB 승인을 받았다.

This guidance also refers to previously approved collections of information found in FDA regulations: (1) The submission of supplements to FDA for certain changes to an approved application in accordance with 21 CFR 314.70 and 314.71; (2) the submission of annual reports to FDA (Form FDA 2252) in accordance with § 314.81(b)(2); (3) the submission of supplements to an approved ANDA for changes that require FDA approval; and (4) other post-marketing reports for ANDAs in accordance with § 314.98(c), of which the estimate for annual reports is included under § 314.81(b)(2). FDA currently has OMB approval for these collections of information under OMB Control Number 0910-0001.

기관은 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하지 않은 정보 수집을 실시하거나 후원할 수 없으며, 누구도 그러한 정보 수집에 응답할 의무가 없다. 이 정보 수집의 OMB 관리번호는 0910-0001이다. 현재 만료일은 https://www.reginfo.gov 에서 확인할 수 있다(ICR을 검색하고 OMB 관리번호를 입력한다).

An agency may not conduct or sponsor, and a person is not required to respond to, a collection of information unless it displays a currently valid OMB control number. The OMB control number for this information collection is 0910-0001. The current expiration date is available at https://www.reginfo.gov (search ICR and enter OMB control number).

1.1. 제조 손실을 보충하기 위해 사용하던 과량(overage)을 완제의약품 제조 배치 조성에서 없애거나 줄이는 것.

1.1. Elimination or reduction of an overage from the drug product manufacturing batch formula that was previously used to compensate for manufacturing losses.

1.2. 속방성 고형제의 코팅 조성 변경. 단, 코팅 물질과 그 양이 다른 유사한 제품에 승인된 적이 있고⁹, 변경이 약물 방출, 기준 및 시험방법(즉, 시험항목, 분석절차, 시험 결과의 허용기준) 또는 안정성을 바꾸지 않는 경우.

1.2. Change in coating formulation for immediate-release solid dosage forms if the coating material and quantity have been approved for another similar product⁹ and the change does not alter release of the drug, specification (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria for test results), or stability.

1.3. 허가된 신청에 첨가제 공급업체가 명시된 경우, 그 첨가제를 새 공급업체로 바꾸는 것(예: 한 원료의약품 등록자료(DMF) 보유자에서 다른 DMF 보유자로 바꾸거나, 새로 적격성 평가를 마친 공급업체로 바꾸는 것). 이는 첨가제의 기준 및 시험방법이 바뀌지 않는 경우에만 적용된다.

1.3. In instances where the supplier of an inactive ingredient was specified in an approved application, change to a new supplier of that inactive ingredient (e.g., change from one drug master file (DMF) holder to other DMF holder or change to a new qualified supplier). This is applicable only if the inactive ingredient’s specification remains unchanged.

2.1. 신청에서 승인된 무균제품 제조시설에 대한 경미한 구조 변경으로서, 제품 제조 구역이나 무균성 보증에 영향을 주지 않고 제품 품질이나 기준 및 시험방법을 바꾸지 않는 것.

2.1. Minor structural modifications made in the sterile product manufacturing facility approved in an application that do not affect a product manufacturing area or sterility assurance and do not change product quality or specification.

2.2. 무균제품 제조에서, 확립된 절차로 적격성 평가와 밸리데이션을 마친 기존 충전 또는 조제 구역에서 일상적인 공정 중 사람의 개입을 막기 위해 기존 충전 구역 안에 차단벽(barrier)을 추가하는 것.

2.2. In the manufacturing of sterile products, the addition of barriers within a conventional fill area to prevent routine in-process human intervention in an existing filling or compounding area that is qualified and validated by established procedures.

3.1. 다음 공정 변경:

3.1. The following process changes:

3.2. 따로 나뉘어 있던 공정 중 물질의 배치(또는 로트)를 합쳐 제조공정의 다음 단계를 수행함으로써 생기는 제조 배치 크기 또는 스케일 변경. 단, 합친 배치가 모두 승인된 공정 관리 한도를 충족하고, 다음 단계가 영향을 받지 않으며, 적절한 추적성이 유지되는 경우.

3.2. Manufacturing batch size or scale change that results from combining previously separated batches (or lots) of in-process material to perform the next step in the manufacturing process if all combined batches meet the approved in-process control limits, the next step remains unaffected, and appropriate traceability is maintained.

3.3. 무균 제조공정에 사용하는 설비(예: 새 충전 라인, 새 동결건조기)를 설계와 작동 원리가 같은 설비로 교체하는 것. 단, 승인된 공정 방법이나 공정 관리 한도에 변경이 없는 경우.

3.3. For equipment used in aseptic manufacturing processes (e.g., new filling line, new lyophilizer), replacement of equipment with that of the same design and operating principle, when there is no change in the approved process methodology or in-process control limits.

3.4. 원료의약품과 완제의약품 제조공정에서 서로 병렬로 운전하는 동일한 공정 라인을 추가하는 것. 단, 공정 관리 한도나 제품 기준 및 시험방법에 변경이 없는 경우.

3.4. Addition of identical processing lines that operate parallel to each other in the drug substance and drug product manufacturing process with no change in in-process control limits or product specification.

3.5. 무균 완제의약품에서, 필터 완전성 시험 부적합 때문에 바이오버든을 관리하기 위한 재여과 재처리 계획서를 추가, 삭제 또는 변경하는 것.

3.5. For sterile drug products, addition of, deletion of, or change in a reprocessing protocol for refiltrations to control bioburden because of filter integrity test failures.

3.6. 개방 취급 단계나 수작업 절차의 수를 줄이는 것. 단, 그것이 제품에 대한 위험을 줄이고 공정에 다른 변경이 없는 경우(예: 화염 보호 절차를 대체하는 무균 연결 장치 도입).

3.6. Decrease in the number of open handling steps or manual operation procedures, when it reduces risk to product and there is no other change to the process (e.g., implementation of aseptic connection devices to replace flame protection procedures).

3.7. 무균 완제의약품에서, 여과 공정 변수(유속, 압력, 시간 또는 부피 등. 단, 공극 크기는 제외)의 범위를 바꾸는 것으로서, 현재 밸리데이션된 변수 범위 안에 있어 새 범위에 대한 새 밸리데이션 연구가 필요하지 않은 경우.

3.7. For sterile drug products, changes to the ranges of filtration process parameters (such as flow rate, pressure, time, or volume, but not pore size) that are within currently validated parameters ranges and therefore would not warrant new validation studies for the new ranges.

3.8. 무균 완제의약품 제조에서, 용기·마개 시스템 준비, 공정 설비의 “교체 부품(change parts)” 멸균, 제품의 최종 멸균에 쓰는 적격성 평가를 마친 멸균 챔버(산화에틸렌(EtO), 고압증기멸균기)를 설계와 작동 원리가 같은 다른 챔버로 바꾸는 것. 단, 새 챔버와 적재 형태가 이전에 밸리데이션된 변수 안에서 작동하도록 밸리데이션된 경우. 밸리데이션 변수를 바꾸는 경우는 포함하지 않는다.

3.8. In the manufacture of sterile drug products, change from a qualified sterilization chamber (ethylene oxide (EtO), autoclave) to another of the same design and operating principle for the preparation of container/closure systems, sterilization of “change parts” for processing equipment, and terminal sterilization of product, when the new chamber and load configurations are validated to operate within the previously validated parameters. This does not include situations that change the validation parameters.

4.1. 첨가제의 기준 및 시험방법에 새 시험항목을 추가하는 것

4.1. Addition of a new test to the specification for an excipient

4.2. 공정서에 맞추기 위해 원료의약품, 완제의약품 또는 약전 첨가제의 기준 및 시험방법을 바꾸는 것. 단, 허용기준을 완화하거나 시험항목을 삭제하지 않는 변경인 경우.

4.2. Change to the specification for a drug substance, drug product, or pharmacopeial excipient that is made to comply with the official compendia if it is a change that does not relax an acceptance criterion or delete a test.

연차 보고로 문서화하기에 적합하지 않은 기준 및 시험방법 변경에는 NDA와 ANDA에서 승인된 함량시험, 불순물·분해산물·제품 관련 물질 시험, 생물학적 활성 시험의 변경이 포함된다. 이러한 변경은 변경신청으로 제출하여야 한다.

Specification changes not suitable for documentation in an annual report include changes to an assay, tests for impurities, degradation products, product-related substances, or biological activities that are approved in NDAs and ANDAs. Such changes should be submitted in a supplement.

4.3. 승인된 분석절차의 변경. 단, 변경된 방법이 원래의 시험 방법론을 유지하고, 원료의약품 또는 완제의약품이 표방하거나 지닌 것으로 제시된 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가의 특성을 갖출 것이라는 보증을 같거나 더 높은 수준으로 제공하며, 허용기준이 바뀌지 않는 경우(예: 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 방법의 유속이나 검체 조제 변경).

4.3. Change in the approved analytical procedure if the revised method maintains the original test methodology and provides equivalent or increased assurance that the drug substance or drug product will have the characteristics of identity, strength, quality, purity, or potency that it claims to have or is represented to possess and the acceptance criteria remain unchanged (e.g., change in the flow rate or sample preparation for a high performance liquid chromatography (HPLC) method).

4.4. 비특이적 확인시험을 허용기준 변경을 수반하는 판별력 있는 확인시험으로 대체하는 것(예: SDS-PAGE¹¹를 펩타이드 지도로 대체).

4.4. Replacement of a nonspecific identity test with a discriminating identity test that includes a change in acceptance criteria (e.g., replacing SDS-PAGE¹¹ with peptide map).

4.5. 공정 중 시험의 추가.

4.5. Addition of an in-process test.

4.6. 혼합 균일성 시험과 공정 중 균질성 시험을 혼합의 적절성을 보장하는 다른 적절한 시험으로 대체하는 것.

4.6. Replacement of blend uniformity and in-process homogeneity tests with other appropriate testing that ensures adequacy of mix.

4.7. 정제 경도의 개정(예: 시험 결과의 허용기준, 또는 다른 분석절차와 그에 따른 시험 결과 허용기준으로의 변경). 단, 승인된 용출 분석절차, 기준 또는 관련 용출 프로파일에 변경이 없는 경우.

4.7. Revision of tablet hardness (e.g., acceptance criterion for test result or change to a different analytical procedure and its associated acceptance criterion for test result) if there is no change in the approved dissolution analytical procedure, criteria, or associated dissolution profile.

4.8. 품질 보증을 높이기 위해 포장재 시험을 추가하는 것.

4.8. Addition of a test for packaging material to provide increased assurance of quality.

4.9. 원료의약품, 완제의약품, 완제의약품 조성 성분, 공정 중 물질에 대해 승인된 허용기준을 강화하는 것.

4.9. Tightening of an approved acceptance criterion for a drug substance, a drug product, drug product formulation components, and in-process material.

5.1. 비무균 원료의약품(고체, 반고체 또는 액체) 보관용 용기·마개 시스템의 변경. 단, 제안된 용기·마개 시스템이 추출물 프로파일상 침출물 위험이 증가하지 않고(반고체와 액체의 경우), 포장된 물질에 대해 동등한 보호 특성을 가지는 경우.

5.1. A change in the container/closure system for the storage of a nonsterile drug substance (solid, semisolid, or liquid) when the proposed container/closure system has no increased risk of leachable substances in the extractable profile (for semisolids and liquids) and equivalent protection properties for the packaged material.

5.2. 완제의약품 고무마개 또는 용기·마개 시스템 일부의 세척, 건조 및/또는 실리콘 처리를 위해 위탁제조기관(CMO)을 이용하거나 CMO로 이전하는 것. 단, 신청자가 CMO의 공정이 밸리데이션되었고 신청자(또는 신청자가 지원하는 다른 당사자)가 CMO의 제조소를 감사하여 CGMP에 적합함을 확인하였다고 증명하는 경우..

5.2. Use of or transfer to a contract manufacturing organization (CMO) for the washing, drying, or/and siliconization of a drug product stopper or any part of a container closure system, provided the applicant certifies that the CMO’s processes have been validated and the CMO’s site has been audited and found CGMP compliant by the applicant (or by another party sponsored by the applicant)..

5.3. 경구용 고형제에서, CDER가 승인한 다른 완제의약품에 사용된 다른 적합한 1차 포장 구성요소를 사용하는 변경인 경우:

5.3. For solid oral dosage forms, when the change is to use another suitable primary packaging component used in any other CDER-approved drug product:

5.4. 주사제에서, 유리 종류나 코팅의 변경 없이, 그리고 용기·마개 치수의 변경 없이 유리 공급업체를 바꾸는 것.

5.4. For parenteral drug products, a change in glass supplier without a change in glass type or coating and without a change in container/closure dimensions.

5.5. 크림프 캡(페룰과 플립 캡/오버실)의 변경. 단, 색상 변경이 없고 밸리데이션된 시험방법으로 용기·마개 완전성이 입증된 경우. 다만, 해당 계열 완제의약품에 대해 확립된 색상 표시 체계에 맞추기 위해 플립 캡/오버실 색상을 바꾸는 것은 연차 보고로 문서화한다는 점에 유의한다.

5.5. Changes to a crimp cap (ferrule and flip cap/overseal), provided that there are no changes to the color and that the container and closure integrity have been demonstrated using a validated test method. Note, however, that a change in the flip cap/overseal color to make it consistent with an established color coding system for that class of drug products is to be documented in an annual report.

5.6. 공정서에 맞추기 위해 크림프 캡(페룰과 플립 캡/오버실)의 회사 상표나 그 밖의 표시를 삭제하는 변경.

5.6. Change to delete the company trademark or other markings on the crimp cap (ferrule and flip cap/overseal) to comply with the official compendium.

6.1. 위 1.2에서 권고한 대로, 코팅 조성의 첨가제에 대한 정성적 변경을 반영하기 위한 완제의약품 표시기재 개정. eLIST의 현재 제품 정보를 유지할 수 있도록, 정성적 변경을 반영한 최종 구조화 제품 표시(SPL)를 이 변경을 시행할 때 FDA에 제출하여야 한다.¹² 이는 완제의약품의 안전하고 효과적인 사용을 보장하는 데 도움이 된다.

6.1. Revision in drug product labeling to reflect the qualitative change in inactive ingredient(s) of coating formulation, as recommended in 1.2 above. The final Structured Product Labeling (SPL) reflecting the qualitative change should be submitted to the Agency when implementing this change to allow for maintenance of the current product information in eLIST.¹² This will help ensure the safe and effective use of the drug product.

6.2. 이 가이던스에서 다루는 CMC 변경과 관련된 정보를 개정하기 위한 완제의약품 표시기재 변경. 변경에 완제의약품 표시기재의 관련 개정이 수반되면 위 6.1이 적용된다.

6.2. A change in the drug product labeling to revise information related to CMC changes discussed in this guidance. If the change involves associated revision of drug product labeling, 6.1 above would apply.

7.1. 승인된 안정성시험 계획서에 따라 파일럿 스케일 이상 또는 상업 스케일 배치에서 얻은 실시간 안정성 데이터를 근거로 원료의약품 재시험 기간 또는 완제의약품 유효기간을 연장하는 것.

7.1. Extension of the drug substance retest dating period or drug product expiration dating period based on real-time stability data from pilot-scale or larger/commercial-scale batches following an approved stability protocol.

7.2. 속방성 경구용 고형제에서, 용출시험을 수행하는 경우 승인된 안정성시험 계획서에서 확인시험이나 경도 시험을 삭제하는 것.

7.2. For immediate release solid oral dosage forms, if a dissolution test is performed, elimination of a test for identity or hardness from an approved stability protocol.

7.3. 묶음 변경신청(grouped supplement, Bundled Supplement라고도 한다)에서 이전에 승인된 변경과 범위 및 요건이 완전히 일치하는 신청의 변경에 대해서는, 같은 신청자가 유사한 완제의약품에 같은 변경을 할 수 있다.¹³

7.3. For changes in an application that are fully consistent in scope and requirements with changes previously approved in a grouped supplement (also defined as a Bundled Supplement), the same applicant can make the same change to similar drug products.¹³

1.1. 공정서에 맞추기 위한 모든 변경. 다만 허용기준 완화나 시험항목 삭제는 제외한다(21 CFR 314.70(c)(2)(iii) 참조).

1.1. Any change made to comply with the official compendium, except relaxation of an acceptance criterion or deletion of a test (see 21 CFR 314.70(c)(2)(iii)).

1.2. 완제의약품의 색, 맛 또는 향에만 영향을 주도록 의도된 성분을 그 밖의 승인된 기준 및 시험방법 변경 없이 완전히 또는 부분적으로 삭제하는 것. 색, 맛 또는 향의 삭제나 변경은 제형의 외관과 그 밖의 눈에 띄는 관능적 특성(외관, 맛, 풍미, 냄새 또는 향)에도 영향을 줄 수 있음에 유의한다. 이러한 변경은 표시기재의 “How the Drug Product is Supplied(공급 형태)” 부분에 영향을 줄 수 있다. 그러한 경우 부록 A, 6. 표시기재 변경에 기술된 대로 개정 또는 변경을 보고하는 것도 적용된다.

1.2. Complete or partial deletion of an ingredient intended to affect only the color, flavor, or fragrance of the drug product without change in other approved specification. Note that a deletion or change in color, flavor, or fragrance also may affect the appearance and other noticeable organoleptic properties (visual appearance, taste, flavor, odor, or fragrance) of the dosage form. These changes may affect the “How the Drug Product is Supplied” section of labeling. In such cases, reporting of revision or change as described in Appendix A, 6. Labeling Changes, also would apply.

1.3. 방출을 조절하지 않는 첨가제의 변경으로서, 원래 신청에서 승인된 전체 조성에 대한 백분율(w/w)로 나타내어 다음 범위 이하인 것: 충전제(Filler) ± 5%, 붕해제(Disintegrant)(전분(Starch) ±3%, 기타(Other) ± 1%), 결합제(Binder) ±0.5%, 활택제(Lubricant)(스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘(Calcium or Magnesium Stearate) ±0.25%, 기타(Other) ± 1%), 유동화제(Glidant)(탤크(Talc) ±1%, 기타(Other) ±0.1%), 필름 코팅(Film Coat) ±1%.

1.3. Change in nonrelease controlling excipients, expressed as percentage (w/w) of total formulation approved in the original application, less than or equal to the following percent ranges: Filler ± 5%, Disintegrant (Starch ±3%, Other ± 1%), Binder ±0.5%, Lubricant (Calcium or Magnesium Stearate ±0.25%, Other ± 1%), Glidant (Talc ±1%, Other ±0.1%), and Film Coat ±1%.

1.4. 첨가제의 기술 등급과 기준 및 시험방법이 그대로인 상태에서 첨가제 공급업체를 바꾸는 것.

1.4. Change in the supplier of an excipient, where the technical grade and specification for the excipient remain the same.

1.5. 서방성 경구용 고형제에서, 원래 신청에서 승인된 방출 조절 첨가제 총량에 대한 백분율(w/w)로 나타내어 5% 이하인 방출 조절 첨가제의 변경. 변경 후에도 제형의 총중량과 기준 및 시험방법은 원래 승인된 대로 유지된다.

1.5. Changes in release controlling excipients less than or equal to 5% expressed as a percentage (w/w) of total release controlling excipients approved in the original application of a modified-release solid oral dosage form. After the change, the total weight of the dosage form and its specification would remain the same as originally approved.

2.1. 새 제조소가 해당 작업 유형¹⁴에 대해 만족스러운 CGMP 실태조사 상태를 가지고 있으면, 다음 변경을 연차 보고로 문서화할 수 있다.

2.1. When the new site has a satisfactory CGMP inspection status for the type of operation¹⁴ involved, the following changes can be documented in an annual report:

3.1. 완제의약품에서, 설계와 작동 원리가 같은 설비로 바꾸거나, 용량 및/또는 배치 크기를 바꾸는 것(증가 또는 감소). 다만 천연 단백질 원료의약품과 천연 단백질 완제의약품은 제외한다.

3.1. For drug products, change to equipment of the same design and operating principles, capacity, and/or batch size (increase or decrease), except for natural protein drug substances and natural protein drug products.

3.2. 액상 제형에서 완제의약품 구성 성분(원료의약품 제외)의 투입 순서를 바꾸거나, 단위 공정에 쓰는 용액(예: 과립용 용액)에 넣는 성분의 투입 순서를 바꾸는 것.

3.2. Change in the order of addition of drug product components for solution dosage forms (except active pharmaceutical ingredients) or change in the order of ingredients added to solutions used in unit operations (e.g., granulation solutions).

4.1. 원료의약품과 완제의약품에서, 승인된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 더 높은 수준으로 시험 대상 물질의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가를 보증하는 대체 분석절차를 추가하거나 개정하는 것, 또는 대체 분석절차를 삭제하는 것.

4.1. For drug substance and drug product, the addition or revision of an alternative analytical procedure that provides the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application or deletion of an alternative analytical procedure.

4.2. 원료의약품 합성에 쓰는 원자재, 최종 원료의약품 중간체 이전에 투입되는 출발물질, 최종 중간체 이전의 공정 중 물질, 또는 원료의약품 중간체(최종 중간체 제외)를 시험하는 데 쓰는 분석절차의 변경으로서, 승인된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 더 높은 수준으로 시험 대상 물질의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가를 보증하는 것.

4.2. A change in an analytical procedure used for testing raw materials used in drug substance synthesis, starting materials introduced prior to the final drug substance intermediate, in-process materials prior to the final intermediate, or drug substance intermediates (excluding final intermediate) that provides the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application.