이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신기능 장애가 임상시험용 의약품의 약동학(PK) 및/또는 약력학(PD)에 미치는 영향을 평가하는 시험의 설계와 분석에서 의뢰자를 돕고, 신기능 장애 환자의 권장 용량을 정하는 방법에 관한 권고를 제시하며, 그러한 정보가 표시기재에 어떻게 반영될 수 있는지를 다룬다. 다루는 내용은 다음과 같다.

This guidance assists sponsors in the design and analysis of studies that assess the influence of impaired renal function on the pharmacokinetics (PK) and/or pharmacodynamics (PD) of an investigational drug, provides recommendations on how to determine the recommended dosage in patients with impaired renal function, and addresses how such information can inform the labeling, including:

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로, 특정 규제 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

신장은 많은 의약품의 소실에 관여한다. 미변화체 의약품이나 그 대사체가 신장으로 배설되는 정도는 사구체 여과, 세뇨관 분비, 세뇨관 재흡수, 그리고 이보다 적은 정도로 신장 내 대사가 합쳐진 결과이다.² 의약품이 주로 신장 배설로 소실되는 경우, 신장애 환자는 신기능이 정상인 환자와 PK가 다른 경우가 많고 다른 권장 용량이 필요할 수 있다.

The kidneys are involved in the elimination of many drugs. The degree of renal excretion of an unchanged drug or its metabolites is the net result of glomerular filtration, tubular secretion, tubular reabsorption, and to a lesser degree, metabolism in the kidneys.² When a drug is eliminated primarily through renal excretion, patients with renal impairment frequently have different PK and may require a different recommended dosage than patients with normal kidney function.

신기능 장애는 일반적으로 의약품이나 그 대사체의 신장 배설을 감소시킨다. 그러나 신기능 장애는 의약품의 흡수, 혈장 단백 결합 또는 분포의 변화와도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 신기능 장애는 간과 장의 일부 약물 대사 및 수송 경로를 변화시킬 수 있으므로, 주로 신장 외 경로로 청소되는 의약품에도 신장애가 영향을 미칠 가능성이 있다.^3,4 이러한 변화는 중증 신기능 장애 환자와 아직 신대체요법을 받지 않은 신부전 환자에서 특히 두드러질 수 있다. 이 주제들은 활발히 연구되고 있는 분야이며, 그 연구 결과는 앞으로 FDA 가이던스에 반영될 수 있다.

Impaired renal function typically decreases renal excretion of the drug or its metabolites. However, impaired renal function has also been associated with changes in the absorption, plasma protein binding, or distribution of a drug. Impaired renal function can alter some drug metabolism and transport pathways in the liver and gut; thus, there is potential for renal impairment to also affect drugs that are predominantly cleared non-renally.^3,4 These changes can be particularly prominent in patients with severely impaired renal function and those with kidney failure who have not yet been treated with renal replacement therapy. These topics are an area of active research, and the findings from this research could inform FDA guidance in the future.

위와 같은 점을 고려할 때, 적절한 용량 권고를 제시하려면 신장애 환자에서 의약품의 PK를 규명하는 것이 중요하다. 신기능 장애가 PK를 임상적으로 유의한 정도로 변화시키지 않을 것으로 보이는 예외는 III.B항(전용 시험이 필요하지 않을 수 있는 경우)에 기술되어 있다.

As a result of the above considerations, it is important to characterize a drug’s PK in patients with renal impairment to provide appropriate dosage recommendations. Exceptions where impaired renal function is not likely to alter PK to a clinically significant degree are described in section III.B. Circumstances Where a Dedicated Study May Not Be Warranted.

어떤 적응증에 대한 의약품의 권장 용량은 그 적응증에서 의약품의 안전성과 유효성을 뒷받침한 핵심 임상시험에서 사용한 용량과 같은 경우가 많다. 그러나 핵심 임상시험의 선정 기준에서 신기능 장애 환자를 제외하는 경우가 있다. 이 문제를 해결하기 위해 FDA는 신기능 장애 환자가 후기 임상시험에 포함될 수 있도록(그리고 적절한 용량을 투여받을 수 있도록) 신기능 장애가 의약품의 PK에 미치는 영향을 의약품 개발 초기에 규명할 것을 권고한다.

The recommended dosage of a drug for an indication is frequently the same dosage used in the key clinical studies that supported the safety and effectiveness of the drug for that indication. However, the eligibility criteria in key clinical studies sometimes exclude patients with impaired renal function. To address this issue, the FDA recommends that the effect of impaired renal function on a drug’s PK be characterized early in drug development so that patients with impaired renal function can be included (and appropriately dosed) in the late-phase clinical studies.

초기 규명은 1상 또는 2상 시험에서 얻은 데이터에 근거할 수 있다. 또는 모델링 및 시뮬레이션 전략, 예를 들어 생리학 기반 약동학 모델링 및 시뮬레이션을 이용하여 이 정보를 얻을 수 있다. 이러한 접근 방법을 쓰면 의뢰자는 신기능 장애 환자에서 제안된 투여 요법을 사용한 임상 경험을 얻을 수 있고, 그에 따라 시험 결과가 허가될 경우 그 의약품을 사용할 가능성이 높은 집단에 적용될 수 있도록 더 잘 보장할 수 있다.^5,6

Early characterization can be based on data obtained from phase 1 or phase 2 studies. Alternatively, this information can be obtained by using modeling and simulation strategies, for example, physiologically based pharmacokinetic modeling and simulation. Such approaches allow sponsors to obtain clinical experience using the proposed dosing regimen in patients with impaired renal function and thus, better ensure that the study findings will be applicable to the population likely to use the drug, if approved.^5,6

환자를 안전하게 등록하기 위해, 신기능 범주가 점점 나빠지는 순서로 환자를 순차적 또는 적응적으로 등록하는 것과 같은 다른 등록 설계도 고려할 수 있다.⁷ 의뢰자가 그러한 환자를 이들 시험에서 제외하여야 한다고 판단하면, 계획서에 제외 근거를 포함하고 이 제외에 대해 FDA와 논의하여야 한다.

Alternative enrollment designs, such as sequential or adaptive enrollment of patients with progressively worsening categories of renal function can also be considered to support the safe enrollment of patients.⁷ If a sponsor believes that such patients should be excluded from these studies, they should include a rationale for this exclusion in the protocol and discuss this exclusion with the FDA.

의약품이나 그 활성 대사체⁸가 상당 부분 신장으로 소실되어 신기능 장애가 의약품의 PK를 변화시킬 가능성이 높을 때에는 전용 신장애 시험(IV.B항 전체 약동학 시험 설계에 기술)이 권장된다. 전신에서 이용 가능한 의약품 또는 활성 대사체 중 미변화체로 소변에 배설되는 분율이 0.3 이상이면 그 의약품은 상당 부분 신장으로 소실되는 것으로 본다.

A dedicated renal impairment study (described in section IV.B. Full Pharmacokinetic Study Design) is recommended when impaired renal function is likely to alter the PK of the drug or its active metabolites⁸ because they are substantially eliminated by the kidneys. A drug is considered to be substantially eliminated by the kidneys when the fraction of systemically available drug or active metabolite that is eliminated unchanged in the urine is 0.3 or greater.

주로 간 경로로 소실되는 의약품이라도 중증 신장애가 PK에 미치는 영향을 항상 배제할 수는 없다. 이러한 경우에는 축소 약동학 시험 설계(IV.C항 축소 약동학 시험 설계에 기술)를 고려하여야 한다.

An impact of severe renal impairment on the PK of drugs predominantly eliminated via the hepatic route cannot always be excluded. In such situations, a reduced pharmacokinetic study design (described in section IV.C. Reduced Pharmacokinetic Study Design) should be considered.

생물의약품 허가신청(BLA) 심사 자료와 문헌⁹에 따르면, 신기능 장애는 분자량 69 kDa 미만인 일부 치료용 단백질 및 펩타이드의 신청소율을 감소시켰다. 일부 사례에서는 신기능 장애 환자에게 더 낮은 용량을 사용하여 노출 관련 이상반응의 위험을 줄였다. 따라서 분자량 69 kDa 미만인 치료용 단백질 및 펩타이드에 대해서는, 전신에서 이용 가능한 의약품 또는 활성 대사체 중 미변화체로 소변에 배설되는 분율이 0.3 미만인 경우가 아니면 신기능 장애 시험대상자 대상 약동학 시험이 권장된다. 항체-약물 접합체(ADC)의 PK에 신장애가 미치는 영향을 평가하는 것도 중요하다.¹⁰

Data from biologics license application reviews and the literature⁹ indicate that impaired renal function decreased the renal clearance of some therapeutic proteins and peptides with a molecular weight of less than 69 kDa. In some cases, the use of a lower dosage in patients with impaired renal function reduced the risk of exposure-related adverse reactions. Therefore, pharmacokinetic studies in participants with impaired renal function are recommended for therapeutic proteins and peptides with a molecular weight less than 69 kDa, unless the fraction of systemically available drug or active metabolite that is eliminated unchanged in the urine is less than 0.3. Assessing the effect of renal impairment on the PK of antibody-drug conjugates is also important.¹⁰

신대체요법을 받는 환자에게 사용될 가능성이 높은 의약품은 PK를 평가하여, 특정 대체요법 방식(예: 간헐적 또는 지속적)이 의약품과 그 잠재적 활성 대사체의 소실에 얼마나 기여하는지 확인하여야 한다(IV.E항 신대체요법이 의약품의 PK에 미치는 영향 참조). 이 평가는 과량 투여 상황에서 신대체요법으로 의약품을 제거할 수 있는지에 관한 정보도 줄 수 있다.

The PK of drugs that are likely to be used in patients receiving renal replacement therapies should be evaluated to determine the contribution of the specific replacement modality (e.g., intermittent or continuous) to the elimination of the drug and its potentially active metabolites (see section IV.E. Effect of Renal Replacement Therapies on the PK of a Drug). It can also provide information about the potential to use renal replacement therapies to remove the drug in overdose scenarios.

투석 및 여과 기반 요법은 의약품이나 그 활성 대사체의 상당 부분을 제거하여 임상적으로 유의한 노출 변화를 일으킬 수 있다. 이러한 경우에는 투여 요법을 변경하는 것이 적절할 수 있다.

Dialysis- and filtration-based therapies can remove a significant fraction of a drug or its active metabolites, leading to clinically significant exposure changes. In such cases, a change in the dosing regimen could be appropriate.

현재 미국에서 신대체요법으로 치료받는 환자에게 가장 흔히 쓰이는 투석 방식은 간헐적 혈액투석(IHD)이다. 따라서 투석이 의약품의 PK에 미치는 영향을 평가하려면 의뢰자가 IHD를 받는 환자를 대상으로 이 시험을 실시할 것을 권고한다. 복막투석이나 지속적 신대체요법(CRRT)이 의약품 및/또는 그 활성 대사체의 체내 동태에 미치는 영향을 규명할 때에도 비슷한 원칙을 적용할 수 있다.

Intermittent hemodialysis (IHD) is currently the most common dialysis modality used in patients being treated with renal replacement therapy in the United States. Therefore, to evaluate the impact of dialysis on the PK of a drug, we recommend that sponsors conduct these studies in patients undergoing IHD. Similar principles can be applied to characterize the impact of peritoneal dialysis or continuous renal replacement therapy (CRRT) on the disposition of the drug and/or its active metabolites.

해당 시술로 의약품이나 그 활성 대사체가 유의하게 소실될 가능성이 낮으면 신대체요법이 의약품의 PK에 미치는 영향에 관한 시험을 실시하지 않아도 될 수 있다. 예를 들어 의약품이 다음에 해당하는 경우이다.

A study of the effect of renal replacement therapies on the PK of a drug may not need to be conducted if the procedure is unlikely to result in significant elimination of the drug or its active metabolites, for example, if the drug:

일부 의약품은 신기능 장애가 PK를 변화시키더라도 신기능이 정상인 환자와 다른 용량을 정당화할 만큼은 아닐 것으로 보인다. 다음은 신기능이 정상인 환자와 신기능 장애 환자 사이에 PK가 뚜렷이 다르지 않을 것으로 예상되는 예이다. 이러한 경우에는 전용 시험이 필요하지 않을 수 있다.

For some drugs, impaired renal function is not likely to alter the PK of a drug enough to justify a different dosage compared to patients with normal renal function. The following are examples where the PK are not expected to be markedly different between patients with normal or impaired renal function. In such cases, a dedicated study may not be warranted.

신장애 시험의 일차 목표는 신기능 장애가 의약품의 PK에 미치는 영향을 규명하고, 의약품 PK 변화의 정도가 신기능 장애 환자에게 다른 권장 용량을 적용할 만한지 판단하는 것이다. 이 목표는 의약품의 특성과 대상 환자 집단에 따라 여러 방법으로 달성할 수 있다. 이 항에서는 다음을 다룬다.

The primary goal of the renal impairment study is to characterize the impact of impaired renal function on the PK of the drug and determine whether the extent of the changes in the PK of the drug warrants a different recommended dosage in patients with impaired renal function. Achieving this goal can be accomplished in a variety of ways, depending on the characteristics of the drug and the intended patient population. This section discusses:

신기능을 평가하는 방법은 여러 가지가 있다. 외인성 표지자(예: 이눌린, 이오탈라메이트, 이오헥솔)를 이용한 사구체 여과율(GFR) 측정은 추정식보다 더 정확한 신기능 평가를 제공한다. 또한 시간을 정해 채취한 소변 검체로 측정한 크레아티닌 청소율(CLcr)로 신기능을 평가하기도 한다. 그러나 이 방법들은 임상 현장에서 일상적으로 쓰이지 않는다. 약동학 시험에서는 최신의 널리 인정된 추정식으로 신기능을 추정하면 대개 충분하다.

There are different ways to assess renal function. Measurement of the glomerular filtration rate (GFR) using exogenous markers (e.g., inulin, iothalamate, iohexol) provides a more accurate assessment of renal function than estimating equations. In addition, measured creatinine clearance (CLcr) using timed urine samples is sometimes used to assess renal function. However, these methods are not routinely used in clinical practice. For pharmacokinetic studies, estimation of renal function using a contemporary and widely accepted equation, is usually sufficient.

성인의 신기능 추정식에는 다음이 있다.

Equations for estimation of renal function in adults include the following:

eGFR이 널리 이용 가능하고 현재 임상 현장에 도입되어 있으므로, PK 시험에서 신기능을 판정할 때에는 eCLcr보다 eGFR을 사용하는 것이 권장된다.^{18, 19} 다만 각 방법의 장단점을 고려하여, 약동학 시험에서 신기능을 평가할 때 측정 GFR(외인성 표지자 이용), 측정 CLcr, 또는 시험 대상 집단에 대해 최신의 널리 인정되고 임상적으로 적용 가능한 어떤 추정식을 사용하든 타당한 것으로 본다.

Because of the widespread availability and incorporation of eGFR into current clinical practice, use of eGFR to determine renal function in PK studies is recommended over eCLcr.^{18, 19} However, given the strengths and limitations of each method, use of measured GFR (using an exogenous marker), measured CLcr, or any contemporary, widely accepted, and clinically applicable estimating equation for the population being studied is considered reasonable to assess renal function in pharmacokinetic studies.

소아 환자에서도 신기능은 측정하거나 추정할 수 있다. 추정식은 여러 가지가 있으며, 성인과 마찬가지로 해당 소아 연령 범위에 쓰도록 널리 인정된 최신 추정식이면 어느 것이든 허용된다.²⁰

In pediatric patients, renal function can also be either measured or estimated. There are multiple equations for estimation, and, as with adults, any widely accepted contemporary equation for use in the appropriate pediatric age range is acceptable.²⁰

III.A.1항(주로 신장으로 배설되는 의약품)에 기술된 의약품에는 전체 약동학 시험 설계가 권장된다. 전체 약동학 시험 설계에 권장되는 특성은 아래 각 항에 제시한다.

A full pharmacokinetic study design is recommended for drugs that are described in section III.A.1 Drugs Excreted Primarily by the Kidneys. The recommended characteristics for the full pharmacokinetic study design are provided in the sections below.

신기능 장애가 의약품의 PK에 미치는 영향을 적절히 규명하려면, 시험대상자의 신기능이 정상부터 중증 장애 또는 투석을 받지 않는 신부전까지 분포하여야 한다. 전용 신장애 시험에 시험대상자를 등록할 때 표 1의 신기능 분류를 사용할 수 있다.

To adequately characterize the impact of impaired renal function on the PK of a drug, the renal function of study participants should range from normal function to severe impairment or kidney failure not on dialysis. The classification of renal function described in Table 1 can be used to enroll participants into the dedicated renal impairment study.

신기능 장애 시험대상자는 신기능이 안정적이어야 한다(즉, 신기능이 급성으로 변화하는 환자는 이 항에서 다루는 시험에 포함하지 않아야 한다).

Participants with impaired renal function should have stable renal function (i.e., patients with acute changes in renal function should not be included in the studies discussed in this section).

일반적으로 신기능 장애 시험대상자는 의약품의 PK에 영향을 미치는 것으로 알려진 요인, 예를 들어 인구통계학적 특성(예: 연령, 성별, 인종, 민족), 약물유전학적 요인 또는 체중 면에서 대조군과 비슷하여야 한다. 약물 대사나 배설에 영향을 미칠 가능성이 높은 의약품을 복용하는 시험대상자는 신장애 시험에서 제외하여야 한다.

In general, participants with impaired renal function should be similar to the control group with respect to factors known to affect the drug’s PK, for example, demographics (e.g., age, sex, race, ethnicity), pharmacogenetic factors, or weight. Participants taking drugs that are likely to impact drug metabolism or excretion should be excluded from renal impairment studies.

각 신기능 군에 등록하는 시험대상자 수는 관련 약동학 파라미터를 정밀하게 추정할 수 있을 만큼 충분하여야 한다. 선택한 시험대상자 수에 대한 근거를 제시하여야 한다. 예를 들어, 각 신기능 군에서 의약품의 관련 약동학 파라미터 기하평균 추정값의 95퍼센트 신뢰구간이 60퍼센트와 140퍼센트 이내에 들도록, 검정력 80퍼센트 이상으로 사전에 목표를 정하는 방법이 있다.²¹

The number of participants enrolled in each renal function group should be sufficient to ensure a precise estimation of the relevant pharmacokinetic parameters. Justification should be provided for the sample size selected. For example, one approach could be to prospectively target a 95 percent confidence interval within 60 percent and 140 percent of the geometric mean estimate of relevant pharmacokinetic parameters for the drug in each renal function group with at least 80 percent power.²¹

특히 의약품과 활성 대사체가 시험 대상 환자에서 예상되는 농도 범위에서 용량 비례적이고 시간 비의존적인 PK를 보이는 경우, 의약품과 그 활성 대사체의 PK를 정확히 기술하는 데에는 대개 단회 투여 시험으로 충분하다. 드물게, 예를 들어 의약품이 시간 의존적 PK를 보이는 경우에는 반복 투여 시험, 가능하면 항정상태까지 투여하는 시험을 고려하여야 한다.

A single-dose study is usually sufficient to accurately describe the PK of the drug and its active metabolites, especially when the drug and active metabolites exhibit dose-proportional and time-independent PK at the concentrations anticipated in the patients to be studied. In rare cases, for example, when the drug shows time-dependent PK, a multiple-dose study, preferably dosed to steady-state, should be considered.

대부분의 단회 투여 시험에서는 신장애로 의약품의 최고 농도가 대개 크게 증가하지 않으므로, 신기능과 관계없이 모든 시험대상자에게 같은 용량을 투여할 수 있다. 반복 투여 시험에서는 의약품과 그 대사체의 축적을 막기 위해 신기능 장애 환자에게 더 낮은 용량이나 더 긴 투여 간격을 고려할 수 있다. 용량은 신기능 장애 환자에서 의약품과 그 활성 대사체의 PK에 대해 시험 전에 얻을 수 있는 가장 좋은 예측에 근거하여 조정할 수 있다. 반복 투여 시험에서는 항정상태에 도달할 만큼 충분히 오래 투여를 계속하여야 한다. 특히 신기능 장애 환자에서 소실 반감기가 크게 연장되는 경우에는 항정상태 도달 시간을 줄이기 위해 부하 용량 전략을 고려할 수 있다.

In most single-dose studies, the same dose can be administered to all participants regardless of renal function, because the peak concentration of a drug is usually not substantially increased by renal impairment. In multiple-dose studies, lower doses or less frequent administration can be considered in patients with impaired renal function to prevent the accumulation of the drug and its metabolites. The dosage can be adjusted based on the best available pre-study prediction of the PK of the drug and its active metabolites in patients with impaired renal function. In multiple-dose studies, the dosing should be continued long enough to achieve steady-state. A loading dose strategy can be considered to shorten the time to reach steady-state, particularly if the elimination half-life is greatly prolonged in patients with impaired renal function.

혈장 또는 전혈을 채취하여 모약물과 모든 활성 대사체를 분석하여야 한다. 의약품이 주로 신장으로 청소되는 경우에는 소변 검체 채취를 고려하여야 한다. 혈장 채취와 소변 수집의 빈도와 기간은 모약물과 그 활성 대사체의 관련 약동학 파라미터를 정확히 추정할 수 있을 만큼 충분하여야 한다(V항 데이터 분석 참조).

Plasma or whole blood should be collected and analyzed for the parent drug and any active metabolites. Collection of urine samples should be considered when the drug is primarily renally cleared. The frequency and duration of plasma sampling and urine collection should be sufficient to accurately estimate the relevant pharmacokinetic parameters for the parent drug and its active metabolites (see section V. Data Analysis).

신기능 장애 환자에서는 혈장 단백 결합이 변하는 경우가 많다. 전신 순환하는 활성 의약품과 대사체의 경우, 일반적으로 비결합 농도가 작용 부위로 전달되는 속도와 정도를 결정한다. 결합이 농도 의존적이거나 대사체 또는 그 밖의 시간에 따라 변하는 요인의 영향을 받는 경우에만 혈장 검체마다 비결합 의약품 농도를 측정하는 것이 권장된다. 그렇지 않으면 환자마다 제한된 수의 검체 또는 단 하나의 검체로 비결합 분율을 측정하여야 한다. 혈장 단백 결합 정도가 낮은(예: 90퍼센트 미만) 의약품과 대사체에서는, 신기능 장애로 인한 단백 결합 변화 때문에 생기는 PK 변화가 일반적으로 신기능이 정상인 환자에 비해 작을 것으로 예상된다. 이러한 경우에는 의약품이나 대사체의 PK를 총농도로 기술하고 분석하면 충분하다.

Plasma protein binding is often altered in patients with impaired renal function. For systemically circulating active drugs and metabolites, the unbound concentrations generally determine the rate and extent of delivery to the sites of action. Measurement of unbound drug concentrations is recommended for each plasma sample only if the binding is concentration-dependent or is affected by metabolites or other time-varying factors. Otherwise, the unbound fraction should be determined using a limited number of samples or even a single sample from each patient. For drugs and metabolites with a low extent of plasma protein binding (e.g., less than 90 percent), changes in PK resulting from alterations in protein binding due to impaired renal function are generally expected to be small relative to those in patients with normal renal function. In such cases, a description and analysis of the PK of the drug or metabolite in terms of total concentrations is sufficient.

주로 신장 외 경로로 소실되고 신기능 장애 환자에게 사용될 가능성이 높은 의약품에는, 신기능이 정상인 환자와 다른 용량이 필요한지 판단하기 위해 축소 약동학 시험 설계를 사용할 수 있다. 축소 약동학 시험 설계의 취지는 최악의 시나리오, 즉 신기능 장애가 의약품의 PK에 미칠 수 있는 가장 큰 영향을 보여 주는 시나리오를 나타내는 것이다. FDA에 제출된 기존 자료와 문헌 보고를 보면, 이러한 시험에서는 중증 신장애 또는 투석을 받지 않는 신부전 시험대상자(표 1 참조)를 최악의 시나리오를 나타내는 것으로 볼 수 있다.²²

For drugs that are predominantly eliminated via nonrenal routes and likely to be used in patients with impaired renal function, a reduced pharmacokinetic study design can be used to determine the need for a different dosage than for patients with normal renal function. The intent of a reduced pharmacokinetic study design is to represent a worst-case scenario, i.e., one that shows the greatest impact that impaired renal function could have on the PK of the drug. Prior submissions to the Agency and literature reports suggest that for such a study, participants with severe renal impairment or kidney failure not on dialysis (see Table 1) can be considered to represent the worst-case scenario.²²

축소 약동학 시험에서 중증 신장애 또는 투석을 받지 않는 신부전 시험대상자에게 의약품의 PK에 대한 임상적으로 의미 있는 영향이 나타나면, 의뢰자는 나머지 수준의 신기능 장애 시험대상자(표 1 참조)에서도 신기능 장애가 의약품의 PK에 미치는 영향을 규명하여야 한다. 중증 신장애 또는 투석을 받지 않는 신부전 시험대상자와 신기능이 정상인 시험대상자 사이에 PK 차이가 관찰되지 않으면 추가 시험은 권장되지 않는다. IV.B항(전체 약동학 시험 설계)에 기술된 그 밖의 시험 설계 고려사항은 축소 설계에도 적용된다.

If a reduced pharmacokinetic study shows a clinically relevant effect on the PK of the drug in participants with severe renal impairment or kidney failure not on dialysis, the sponsor should characterize the effect of impaired renal function on the drug’s PK in participants with the other levels of impaired renal function (see Table 1). If no difference in PK is observed between participants with severe renal impairment or kidney failure not on dialysis compared to normal renal function, then no further study is recommended. Other study design considerations described in sections IV.B. Full Pharmacokinetic Study Design also apply to the reduced design.

임상시험에 다양한 정도의 신기능을 가진 환자가 적절히 포함되어 있고(III항 신장애 시험에 관한 고려사항 참조) 신기능 장애가 의약품의 PK에 미치는 영향을 기술할 충분한 데이터가 있으면, 2상 및/또는 3상 임상시험 데이터의 집단약동학(popPK) 분석으로 시험에 포함된 집단에 대해 신기능이 의약품 노출에 미치는 영향을 규명하기에 충분할 수 있다. 중증 신장애 환자가 충분한 수로 등록되지 않았으면, 임상시험에 포함되지 않은 신기능 장애 집단에 대해 표시기재에 적절한 용량 권고를 제시하기 위해 축소 약동학 설계 시험이 필요할 수 있다. 가능하면 신기능을 노출-반응 관계의 독립적 예측인자로 평가하여야 한다.

If there is adequate representation of patients with varying degrees of renal function in clinical studies (see section III. Considerations For Renal Impairment Studies), as well as sufficient data to describe the impact of impaired renal function on the PK of the drug, population pharmacokinetic (popPK) analyses of data from phase 2 and/or phase 3 clinical studies could be sufficient to characterize the impact of renal function on drug exposure for the population that was represented in the studies. If patients with severe renal impairment were not enrolled in sufficient numbers, a reduced pharmacokinetic design study may be needed to provide appropriate dosing recommendations in labeling for the impaired renal function population not represented in clinical studies. When possible, renal function should be assessed as an independent predictor of exposure-response relationships.

popPK 접근법이나 노출-반응 분석을 성공적으로 사용하려면, 시험 설계에 앞 항의 전체 시험 설계(IV.B항 전체 약동학 시험 설계)에 기술된 전용 신장애 시험의 핵심 요소 일부를 유지하여야 한다. 중요한 고려사항은 다음과 같다.

To allow for the successful use of a popPK approach or exposure-response analysis, the study design should retain some of the critical components of the dedicated renal impairment studies described in the previous section on full study designs (section IV.B. Full Pharmacokinetic Study Design). The following are important considerations:

popPK 또는 노출-반응 분석 접근법의 적용에 관한 추가 정보는 각각 FDA 업계 가이던스 Population Pharmacokinetics(2022년 2월)와 Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications(2003년 4월)를 참조한다.

For additional information on the application of popPK or exposure-response analysis approaches, refer to the FDA guidances for industry Population Pharmacokinetics (February 2022) and Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications (April 2003), respectively.

신대체요법이 의약품의 PK에 미치는 영향을 시험하여 답하려는 일차 질문은 (1) 권장 용량이 달라지는지, 달라진다면 용량을 얼마로 할지, 그리고 (2) 신대체요법에 대한 의약품 투여 시점이다. 이 시험 결과는 의약품 과량 투여를 치료하는 데 신대체요법이 얼마나 유용한지에 관한 통찰도 줄 수 있다.

The primary questions to be addressed by studying the effect of renal replacement therapies on the PK of a drug are: (1) whether there will be a different recommended dosage, and if so, what will be the dosage; and (2) the timing of drug administration relative to renal replacement therapy. The results of the study may also provide insight regarding the value of renal replacement therapy for the treatment of a drug overdose.

이 항은 현재 미국에서 가장 흔히 쓰이는 신대체요법인 IHD를 주로 다룬다. 다만 아래에서 IHD에 대해 기술하는 일반적인 시험 설계 원칙 일부는 다른 간헐적 방식에도 적용할 수 있다.

This section mainly focuses on IHD, as it is currently the most common renal replacement therapy used in the United States. However, some of the general study design principles described below for IHD can be applied to other intermittent modalities.

IHD 시험에는 투석 기간과 비투석 기간을 모두 포함하는 것이 매우 중요하다. 각 시험대상자는 두 차례 단회 투여를 받아야 하며, 한 번은 투석 세션 전에 투여하고 투석은 대개 의약품 투여 후 예상되는 최고 농도 도달 시간(Tmax) 직전에 시작한다. 두 번째에는 비투석일에 예상되는 노출을 반영하도록 의약품을 투여하여야 한다(예: 환자가 월·수·금요일에 투석을 받으면 비투석일은 화요일로 할 수 있다).

It is critical for the IHD study to include both on- and off-dialysis periods. Each participant should receive a single dose on two occasions, once with the dose administered prior to a dialysis session, with dialysis typically commencing just before the anticipated time to maximum concentration (T_max) following administration of the drug. On the second occasion, the drug should be administered in such a way that it reflects the exposures expected during an off-dialysis day (e.g., if the patient is dialyzed Monday/Wednesday/Friday, the off-dialysis day could be Tuesday).

현재 미국 대부분의 투석 센터는 IHD에서 고유량(high-flux) 투석기를 사용하므로, 약동학 시험은 고유량 IHD로 치료받는 환자를 대상으로 실시하여야 한다. 시험 결과를 해석하고 다른 투석 조건으로 외삽하려면 혈류 속도(QB), 투석액 유속(QD), 한외여과 청소율(QUF), 그리고 시험에 사용한 투석기의 제조사와 모델을 기록하는 것이 중요하다.

Because most dialysis centers in the United States currently use high-flux dialyzers during IHD, pharmacokinetic studies should be conducted in patients being treated with high-flux IHD. It is important to record the blood flow (Q_B), dialysate flow (Q_D), ultrafiltration clearance (Q_UF), and the make and model of the dialyzer used in the study to interpret study results and extrapolate to other dialysis conditions.

CRRT를 받는 중환자에게 사용될 가능성이 높은 의약품의 경우, IHD 시험 결과만으로는 이 투석 방식을 받는 환자의 권장 용량을 도출하기에 충분하지 않을 수 있다. 따라서 적절한 권장 용량을 도출하려면 CRRT가 의약품의 PK에 미치는 영향을 평가하는 것이 중요하다. 이러한 시험을 실시하는 데 따르는 현실적 어려움(예: 환자의 혈역학적 불안정, 혈액 검체 확보의 어려움)을 고려하면, 이 환경에서 관련 약동학 정보를 수집하려면 최적의 채혈 시각을 계획하는 것이 매우 중요하다. 또한 CRRT 방법은 기관마다 크게 다르다. 가능한 한 결과가 여러 CRRT 환경에 일반화될 수 있도록 이 시험을 설계하고 실시하는 것이 중요하다. 단회 투여 시험은 허용되며, 가장 실현 가능한 접근 방법일 수 있다.

For drugs likely to be used in critically ill patients on CRRT, the findings from IHD studies might not be sufficient to derive dosage recommendations for patients receiving this dialysis modality. Therefore, it is important to evaluate the impact of CRRT on the PK of the drug to derive appropriate dosage recommendations. Given the practical challenges (e.g., the hemodynamic instability of patients and the difficulty in obtaining blood samples) associated with conducting such a study, planning optimal sampling times is critical for the collection of relevant pharmacokinetic information in this setting. In addition, the methods for CRRT vary widely across institutions. To the extent possible, it is important to design and conduct these studies so that the results are generalizable across CRRT settings. A single-dose study is acceptable and may be the most feasible approach.

반복 투여 평가는 환자 상태가 변함에 따른 CRRT의 영향을 규명할 수 있으므로, 실현 가능하면 고려하여야 한다. 용량 결정에 도움이 되는 정보를 수집할 수 있는 한 가지 방법은 CRRT 방식마다 혈류 속도(QB)를 고정하고 흔히 처방되는 여러 유출액 유속(QE)을 사용하는 것이다.²³ 의뢰자는 이러한 시험을 설계하는 과정의 초기에 FDA의 의견을 구할 것을 강력히 권장한다.

Multiple-dose assessments can characterize the effect of CRRT as a patient’s condition changes and should be considered when feasible. One approach that could allow collection of information that informs dosage is to use a fixed blood flow rate (Q_B) with multiple commonly prescribed effluent flow rates (Q_E) for each CRRT modality.²³ Sponsors are strongly encouraged to seek FDA’s input early in the process of designing such studies.

IHD를 받는 환자에서 비투석(또는 투석 사이) 기간의 청소율을 정확히 추정하려면, 의약품과 해당하는 경우 그 활성 대사체의 전체 약동학 프로파일을 포착할 수 있도록 투여 시각과 채혈 시각을 계획하여야 한다.

To accurately estimate the clearance in patients undergoing IHD during the non-dialysis (or between dialysis) period, administration times and sampling times should be planned to capture the full pharmacokinetic profile of the drug and, where applicable, its active metabolites.

투석 중 청소율을 구하려면 투석 전과 투석 기간 중 적절한 간격으로 혈액 검체를 채취하여야 한다. 투석액 전량을 수집하여 부피를 기록하고, 의약품 농도를 측정하기 위해 검체를 보관하여야 한다.

To determine the clearance during dialysis, blood samples should be collected pre-dialysis and at appropriate intervals during the dialysis period. The entire dialysate should be collected, its volume recorded, and a sample retained to determine drug concentrations.

의약품과 모든 활성 대사체의 농도는 투석기로 들어가는 혈액과 투석액 검체에서 측정하여야 한다. 투석액으로 제거된 의약품의 총량을 구하여야 한다. 투석 청소율(CLD)은 아래 식으로 계산할 수 있으며, 여기서 t0는 혈액투석 세션의 시작 시각, t1은 종료 시각이다.

Concentrations of the drug and any active metabolites should be measured in the blood entering the dialyzer as well as dialysate samples. The total amount of drug removed in the dialysate should be determined. The dialysis clearance (CL_D) can be calculated from the equation below, where t₀ marks the start time, and t₁ is the time of termination of the hemodialysis session:

특정한 경우(예: 투석액에서 분석물질이 불안정한 경우)에는 A-V 차이법²⁴으로 투석 청소율을 구할 수도 있다. 이 방법에서는 투석 기간 동안 투석기로 들어가고 나오는 혈액(동맥 쪽과 정맥 쪽)을 채취하여야 한다. 또한 그 밖의 잠재적 요인과 함께 헤마토크릿과 혈액-혈장 분배를 고려하여야 한다. 이 방법을 사용하는 경우에도 A-V 차이법으로 얻은 값을 검증하기 위해 일정 시간(예: 2시간) 동안 투석액을 수집하여 측정하는 것이 여전히 유용할 수 있다.

In certain cases (e.g., instability of the analyte in the dialysate), it could be possible to use the A-V difference method²⁴ to derive the dialysis clearance. With this approach, sampling of blood entering and leaving the dialyzer (the arterial and venous side) over the dialysis period is necessary. In addition, hematocrit and blood-to-plasma partitioning should be considered, among potential other potential factors. When using this method, it could still be useful to collect the dialysate for measurement for some time (e.g., 2 hours), to obtain verification of the values obtained with the A-V difference method.

투석 전과 투석 종료 시의 혈액 검체로 의약품의 혈장 단백 결합도 측정하여야 한다. 혈액투석 환자에게 보충 용량을 투여할 필요가 있는지 평가하기 위해, 투여 용량 중 투석액에서 회수된 분율을 계산하여야 한다.

Blood samples before and at the end of dialysis should also be used to measure drug binding to plasma proteins. The fraction of the administered dose that is recovered in the dialysate should be calculated to assess the need for administering supplemental drug doses to hemodialysis patients.

분석에서는 투석 후 의약품이나 활성 대사체가 말초 조직에서 재분포하여 생기는 반동(rebound) 가능성도 고려하고, 그것이 용량 권고에 주는 의미를 규명하여야 한다.

The analysis should also consider the potential for a rebound due to redistribution of drug or active metabolites from peripheral tissues after dialysis and characterize its implications for dosage recommendations.

체외 청소율(CLEC)을 구하려면, 의약품과 활성 대사체에 대해 필터 전, 필터 후, 유출액 검체를 동시에 채취하는 것에 더하여 CRRT 치료 강도(예: 혈류 속도, 보충액 유속, 한외여과 속도, 투석액 유속)를 측정한 시각 대응 데이터를 추가로 확보하여야 한다. CRRT 시작 전, 치료 중단 시 또는 필터 교체 중에 채취한 검체는 다른 소실 경로(예: 신장 외 소실)와 관련된 의약품 청소율을 추정하는 데에도 사용할 수 있다.

In addition to collecting simultaneous pre-filter, post-filter, and effluent samples for drug and active metabolites, additional time-matching data measuring CRRT therapy intensity (e.g., blood flow rate, replacement fluid flow rate, ultrafiltration rate, dialysis flow rate) should be captured to determine extracorporeal clearance (CL_EC). Samples taken prior to CRRT initiation, when therapy is halted, or during a change in the filter could also be used to estimate drug clearance associated with other elimination pathways (e.g., non-renal elimination).

적절하고 실현 가능하면 언제든 신장애 시험에 약력학 평가를 포함하여야 한다. 이러한 평가는 신기능 장애가 약동학 변화와 무관한 약력학 변화를 일으킬 수 있는 상황(예: 경구 항응고제)에서 중요하다. 그러한 상황에서는 약동학 및 약력학 데이터가 신기능 장애 환자의 적절한 권장 용량을 정하는 데 결정적일 수 있다. 약력학 평가변수의 선정은 해당 심사 부서와 논의하여야 한다.

Whenever appropriate and feasible, pharmacodynamic assessments should be included in renal impairment studies. Such assessments are important in situations where impaired renal function can result in pharmacodynamic changes that are independent of pharmacokinetic changes (e.g., oral anticoagulants). In such situations, the pharmacokinetic and pharmacodynamic data could be critical to determine the appropriate recommended dosage in patients with impaired renal function. The selection of the pharmacodynamic endpoints should be discussed with the relevant review division.

혈장 농도 데이터와, 있는 경우 소변 배설 데이터를 분석하여 의약품과 그 활성 대사체의 약동학 파라미터를 추정하여야 한다. 관심 약동학 파라미터에는 해당하는 경우 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 최고 농도(Cmax), 비결합 분율(fu), 겉보기 청소율(CL/F), 신청소율(CLR), 겉보기 신장 외 청소율(CLNR/F), 겉보기 분포용적(V/F), 그리고 유효 반감기와 말기 반감기(t1/2)가 포함된다. 활성 대사체의 약동학 파라미터에는 AUC, Cmax, CLR, t1/2가 포함될 수 있다. 파라미터 추정에는 비구획 접근법 및/또는 그 밖의 모델 기반 접근법을 사용할 수 있다.

Plasma concentration data and, where available, urinary excretion data should be analyzed to estimate pharmacokinetic parameters of the drug and its active metabolites. The pharmacokinetic parameters of interest include the area under the plasma concentration-time curve (AUC), peak concentration (C_max), fraction unbound (f_u), apparent clearance (CL/F), renal clearance (CL_R), apparent nonrenal clearance (CL_NR/F), apparent volume of distribution (V/F), and effective and terminal half-life (t_1/2), where applicable. The pharmacokinetic parameters of active metabolites can include the AUC, C_max, CL_R, and t_1/2. Non-compartmental and/or other model-based approaches to parameter estimation can be employed.

신대체요법의 경우 투석 청소율(CLD)(간헐적 혈액투석) 또는 체외 청소율(CLEC)(CRRT)을 추정하여야 한다(IV.E항 신대체요법이 의약품의 PK에 미치는 영향 참조).

For renal replacement therapy, the dialytic clearance (CL_D) (for intermittent hemodialysis) or the extracorporeal clearance (CL_EC) (for CRRT) should be estimated (see section IV.E Effect of Renal Replacement Therapies on the PK of a Drug).

FDA는 개인별로 추정한 신기능과 약동학 파라미터를 연속 변수로 다루는 회귀 접근법을 권고한다. 이 방법은 용량 조정을 도출하는 데 더 의미 있을 수 있는 역치를 찾을 수 있게 해 주므로, 추정 신기능을 정상, 경증·중등증·중증 신장애, 투석을 받지 않는 신부전 군(표 1 참조)에 해당하는 범주형 변수로 다루는 분석보다 대개 선호된다. 어느 경우든 의약품의 PK에 영향을 줄 수 있는 기저 공변량(예: 연령, 성별, 인종, 민족, 체중)의 차이로 인한 교란 가능성을 평가하여야 한다.

The FDA recommends a regression approach in which estimated individualized renal function and the pharmacokinetic parameters are treated as continuous variables. This method is usually preferred to an analysis in which estimated renal function is treated as a categorical variable corresponding to the normal, mild, moderate, and severe renal impairment as well as kidney failure not on dialysis groups (see Table 1), because it allows the identification of thresholds that could be more meaningful for derivation of dosage adjustments. In either case, the potential for confounding due to differences in baseline covariates that can affect a drug’s PK (e.g., age, sex, race, ethnicity, weight) should be evaluated.

의뢰자는 선택한 모델의 파라미터 추정값과 그 정밀도 척도(예: 표준오차 또는 신뢰구간)를 계산하여 보고하여야 한다.

The sponsor should calculate and report estimates of the parameters of the chosen model as well as measures of their precision (e.g., standard errors or confidence intervals).

신기능 장애 환자의 권장 용량은 신기능, 의약품 노출, 노출-반응 관계(유효성 및 안전성) 사이의 관계에 대한 전반적 이해에 근거하여 정하여야 한다. 치료 범위가 넓은 의약품은 신기능에 따른 PK 변화가 있더라도 신기능 장애 환자에게 항상 다른 권장 용량이 필요한 것은 아닐 수 있다. 신기능 장애 환자에게 다른 권장 용량이 필요한 경우, 그 권장 용량은 해당 의약품의 유익성-위해성 프로파일이 허용 가능한 참조군과 노출을 맞추는 방식(exposure-matching)에 근거하여야 한다. 따라서 참조군이 정상 신기능 군으로 한정될 필요는 없다.

Dosage recommendations in patients with impaired renal function should be determined based on the overall understanding of the relationship between renal function, drug exposure, and the exposure-response relationships (efficacy and safety). For drugs with a wide therapeutic range, changes in the drug’s PK based on renal function might not always result in a different recommended dosage in patients with impaired renal function. When there is a need for a different dosage recommendation for patients with impaired renal function, these dosage recommendations should be based on exposure-matching to a reference group with an acceptable benefit-risk profile for the drug. Hence, the reference group does not have to be limited to the normal renal function group.

신기능 장애 환자의 용량을 선택하는 방법에는 여러 가지가 있다. 예를 들어, 참조군에서 얻은 전신 노출의 5번째와 95번째 백분위수 사이에 들어가는 전신 노출을 예측하는 약동학 시뮬레이션을 사용할 수 있다. 또 다른 방법은 무영향 경계(no-effect boundaries), 즉 전신 노출 변화가 임상적 조치를 취할 만큼 유의하지 않다고 보는 구간을 설정하는 것이다(FDA 업계 가이던스 Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions(2020년 1월)의 V.B.1항도 참조).

There are several approaches to dosage selection for patients with impaired renal function. For example, pharmacokinetic simulations that project systemic exposures that fall within the 5th and 95th percentiles of those achieved in the reference group can be used. Another approach is to establish no-effect boundaries, which represent an interval within which a change in systemic exposure is deemed not significant enough to warrant clinical action (see also section V.B.1 in the FDA guidance for industry Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020)).

의뢰자는 모델링 및 시뮬레이션 데이터를 이용하여 다른 용량이 권장되는 신기능 수준을 정하여야 한다. 표 1과 같이 미리 정한 신기능 장애 범주에 항상 의존할 필요는 없다.

The sponsor should use the data from modeling and simulation to determine the level of renal function for which a different dosage is recommended. It is not always necessary to rely on pre-specified categories of impaired renal function as shown in Table 1.

어떤 상황에서는 서로 다른 신기능 추정식을 사용하면 신기능 장애 환자의 권장 용량이 크게 달라질 수 있다. 따라서 바람직한 관행으로서, 여러 최신 신기능 추정식이 의약품 용량 권고에 미치는 영향을 평가하는 것이 중요하다. 그러한 상황에서는 결과가 서로 다른 이유를 이해하는 것이 중요하다.

In some situations, dosage recommendations in patients with impaired renal function can significantly differ if different estimating equations of renal function are used. Hence, as a good practice, it is important to evaluate the impact of different contemporary estimating equations of renal function on drug dosing recommendations. In such situations, it is important to understand the reasons underlying the discrepant results.

신대체요법 시의 용량에 특유한 고려사항이 몇 가지 있다. 신대체요법을 받는 환자의 권장 용량은 체외 청소율(CLEC), 의약품 노출, 노출-반응 관계 사이의 관계에 대한 전반적 이해에 근거하여 정하여야 한다. CLEC는 평가 대상인 특정 방식에 근거하여 계산하여야 한다. CLEC는 처방된 혈류, 투석액, 한외여과 유속의 영향을 받는 것으로 알려져 있으므로, CRRT에서는 CRRT 요법의 강도에 근거하여 용량 권고를 정하여야 한다. 임상적으로 의미 있는 의약품 노출 변화를 바로잡기 위해 용량 및/또는 투여 간격 조정을 권고할 수 있다. 필터 종류와 CRRT 방식에 따라 권장 용량이 다를 수 있다. 의뢰자는 다른 CRRT 방식에 대한 용량 권고의 근거가 되는 데이터/타당성을 제시하여야 한다.

There are some considerations specific to renal replacement dosing. Dosage recommendations in patients receiving renal replacement therapy should be determined based on the overall understanding of the relationship between extracorporeal clearance (CL_EC), drug exposure, and exposure-response relationships. CL_EC should be calculated based on the specific modality being evaluated. In CRRT, dosing recommendations should be based on the intensity of the CRRT regimen, as CL_EC is known to be influenced by the prescribed blood, dialysis, and ultrafiltration flow rates. Dose and/or dosing interval adjustments can be recommended to correct for clinically relevant changes in drug exposure. There may be different recommended dosages for different filter types and CRRT modalities. The sponsor should provide data/justification to inform the dosage recommendations for other CRRT modalities.

CRRT 요법이 상당 시간 중단되거나, CRRT 요법 동안 환자의 잔여 신기능이 변하는 상황에서도 다른 권장 용량을 고려하여야 한다.

A different recommended dosage should also be considered in situations when CRRT therapy is interrupted for a significant period of time, or patients experience changes in residual renal function during the course of CRRT therapy.

처방정보(Prescribing Information)에는 적절하게 신기능 장애 환자에서 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 핵심 정보의 요약을 포함하여야 하며, 적절한 경우 다음을 포함하여야 한다.

The Prescribing Information should include a summary of essential information needed for the safe and effective use of the drug in patients with impaired renal function, as appropriate, and should include the following, as appropriate: