이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 담당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 제1형 당뇨병 치료를 위한 동종 췌도세포 제품의 임상시험에 관여하는 귀하, 즉 제조업자, 의뢰자 및 임상시험자에게 권고 사항을 제공한다. FDA는 생물의약품의 안전성, 순도 및 역가를 확립하는 데 도움이 될 수 있는, 임상시험계획(IND) 시험 중에 얻은 자료와 정보를 제시함으로써 귀하를 돕고자 이 가이던스를 발행한다. 이 가이던스는 생물의약품 허가신청(BLA)을 성공적으로 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 제품·비임상·임상 자료를 모두 제시하려는 것이 아니다. 이 가이던스는 2008년 5월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

This guidance provides recommendations to you, manufacturers, sponsors, and clinical investigators involved in the clinical studies of allogeneic pancreatic islet cell products for the treatment of Type 1 diabetes mellitus. We, FDA, are issuing this guidance to assist you by identifying data and information obtained during investigational new drug (IND) studies that might be helpful in establishing the safety, purity, and potency of a biological product. This guidance is not intended to identify all of the product, preclinical, and clinical data that might be needed to successfully support a biologics license application (BLA). This guidance finalizes the draft guidance of the same title, dated May 2008.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

BLA의 경우 제조공정과 제조시설은 미국 연방규정집 제21편(21 CFR) 210부 및 211부의 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(cGMP) 규정, 안전성·확인·순도·역가에 관한 기준(생물의약품 일반 기준, 21 CFR 610), 그리고 생물의약품(예: 21 CFR 600~680)과 인체 세포·조직(예: 21 CFR 1271)에 적용되는 그 밖의 규정을 준수하여야 한다. 또한 동종 췌도는 최종 멸균을 할 수 없으므로 무균공정으로 제조하여야 한다(21 CFR 211.113).¹ 다음 권고 사항은 BLA 허가를 뒷받침하기 위해 화학·제조·품질관리(CMC) 자료를 수집하면서 마주칠 수 있는, 췌도 제조에 고유한 몇 가지 어려움을 헤쳐 나가는 데 도움을 주기 위한 것이다.

For a BLA, the manufacturing process and the manufacturing facility must be in compliance with the current good manufacturing practice regulations (cGMP) under Title 21 Code of Federal Regulations (21 CFR) Parts 210 and 211 and with the standards of safety, identity, purity, and potency (General Biological Products Standards; 21 CFR Part 610), as well as the other applicable regulations for biological products (e.g., 21 CFR Parts 600 through 680) and human cells and tissues (e.g., 21 CFR Part 1271). Also, because allogeneic islets cannot be terminally sterilized, they must be manufactured using aseptic processing (21 CFR 211.113).¹ The following recommendations are provided to help you navigate some of the challenges unique to manufacturing islets that you may encounter in collecting chemistry, manufacturing, and controls data to support approval of your BLA.

장기 확보와 배분은 보건자원서비스청(HRSA)이 규제한다(42 CFR 121 참조). 그러나 췌도세포 제품 제조의 일관성은 제조시설에 전달되는 장기의 품질에 크게 좌우된다. 따라서 다음과 같은 사항에 관한 자료 수집을 두고 지역 장기구득기관과 협의하는 것을 고려하여야 한다.

Health Resources and Services Administration (HRSA) regulates organ procurement and allocation (see 42 CFR Part 121). However, consistency of islet cell product manufacturing is highly dependent on the quality of the organ delivered to the manufacturing facility. Therefore, you should consider having discussions with your local organ procurement organization, regarding collection of data for things such as:

이러한 자료는 각 변수를 제조 일관성 및 임상 결과와 연관 지을 수 있는 방식으로 수집될 때 제조에 가장 유용하다. 이러한 자료는 귀하와 장기구득기관이 절차를 표준화하고 장기의 적출, 포장 및 운송에 대한 사전에 정한 허용기준²을 확립하는 데 도움이 될 것이다.

These data will be most useful in manufacturing if they are collected in a way that will allow you to correlate each parameter with manufacturing consistency and clinical outcome. These data should help you and your organ procurement organization to standardize procedures and establish predefined acceptance criteria² for harvesting, packaging, and shipping the organ.

장기 확보의 표준화 정도와 관계없이, 부적합한 췌장 조직이 제조에서 배제되도록 장기 품질에 대한 허용기준을 확립하여야 한다. 최소한 공여자 검사와 선별은 21 CFR 1271 Subpart C – 공여자 적격성(Donor Eligibility)에 기술된 공여자 적격성 요건을 충족하여야 한다(최종 규칙 “Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products” 참조).³

Regardless of the degree of standardization of organ procurement, acceptance criteria for organ quality should be established to ensure that unsuitable pancreatic tissues are excluded from manufacturing. At a minimum, the donor testing and screening must meet the requirements for donor eligibility described in 21 CFR Part 1271, Subpart C – Donor Eligibility (see final rule, “Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products”).³

또한 FDA는 “Guidance for Industry: Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)”를 발행하였다.⁴ IND에 기술한 공여자 적격성 기준이 현행 권고와 일치하는지 확인하기 위해 이 가이던스를 검토할 것을 권고한다. 아울러 최종 동종 췌도세포 제품의 품질에 영향을 줄 수 있는 다음과 같은 그 밖의 특성에 대해서도 자료를 수집하고 허용기준 확립을 고려하여야 한다.

In addition, FDA has published a “Guidance for Industry: Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps).”⁴ We recommend that you review this guidance to ensure that the donor qualification criteria described in your IND are consistent with current recommendations. Additionally, you should collect data and consider establishing acceptance criteria for other characteristics that may affect the quality of the final allogeneic islet cell product such as:

제조공정을 달리하면 췌도세포의 수율과 품질을 높일 수 있다. 임상시험 단계 동안 안전성, 순도 및 역가에 영향을 미치는 핵심 제조 단계를 정하고, 이러한 핵심 제조 단계에 관리 수단을 확립하여야 한다. 동종 췌도세포의 품질을 높일 수 있는 제조 관리의 예는 다음과 같다.

Manufacturing process variations may allow for increased yield and quality of islet cells. During investigational studies you should define the critical manufacturing steps that impact safety, purity, and potency and establish controls at these critical manufacturing steps. Examples of manufacturing controls that may improve allogeneic islet cell quality include:

위에 언급한 제조 관리에 대해 귀하의 제조공정에 적합한 기준을 개발하고 확립하여야 한다. 임상시험 단계 동안 수집한 자료는 확립한 기준과 확립한 공정 변동 한도를 모두 뒷받침하는 데 중요할 수 있다. 이렇게 하면 특정 췌장에 사용하는 정확한 절차에 어느 정도 유연성을 둘 수 있으면서도, 일관성을 위해 공정이 표준화되도록 보장할 수 있어야 한다.

For the manufacturing controls referenced above, you should develop and establish specifications that are appropriate for your manufacturing process. Data collected during investigational studies may be important to support both your established specifications and the established limits of process variation. This should allow some flexibility in the exact procedures used for a specific pancreas, but should also ensure that the process is standardized for consistency.

공정 알고리즘 확립의 일환으로, 공정 변수가 제품 역가에 어떤 영향을 미치는지 입증하는 자료를 수집하여야 한다. 또한 공정 변수 변경이 임상 결과에 미치는 영향을 가능한 범위에서 확인할 것을 권고한다.

As part of establishing a processing algorithm, you should collect data to demonstrate how processing parameters affect the product potency. We also recommend that you determine, to the extent possible, the effect of processing parameter changes on clinical outcome.

BLA의 경우 21 CFR 610.10의 규제 요건을 충족하는, 동종 췌도 제품의 역가를 측정하는 적절한 시험법을 사용하여야 한다. 일반적으로 제품 역가 시험법은 제품이 주어진 결과를 낼 수 있는 능력을 보여 주기 위한 것이다(21 CFR 600.3(s) 참조).

For a BLA, you must use an appropriate assay to measure potency of your allogeneic islet product that meets the regulatory requirements under 21 CFR 610.10. In general, assays for product potency are intended to show the ability of the product to effect a given result (see 21 CFR 600.3(s)).

역가 시험법의 정확성, 감도, 특이성 및 재현성은 제품의 로트 간 일관성과 안정성을 입증하여야 한다(21 CFR 211.165(a), (d), (e); 공중보건법(Public Health Service Act) 351(a)(2)(C)항(42 U.S.C. 262(a)(2)(C)) 참조). 현재 사용되는 췌도 기능 측정 생물학적 시험법 가운데 상당수는 일상적인 로트 출하 시험에 쓰기에는 충분히 빠르지 않다. 따라서 IND 과정 동안 신속한 역가 분석 시험법 개발을 모색할 것을 권고한다. 예를 들어 당뇨 누드마우스에서 정상혈당 회복으로 측정한 최종 제품의 생물학적 활성을 신속 분석 시험법과 연관 지을 수 있다.

The accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility of the potency assay must demonstrate lot-to-lot consistency and stability of the product (21 CFR 211.165(a), (d), and (e); see section 351(a)(2)(C) of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 262(a)(2)(C)). Many of the currently utilized biological assays measuring islet function are not rapid enough for use in routine lot-release testing. Therefore, we recommend that, during the IND process, you explore the development of rapid analytical assays for potency. For example, you could correlate the biological activity of the final product measured by restoration of euglycemia in a diabetic nude mouse with a rapid analytical assay.

이러한 상관관계는 분석 시험법이 신뢰할 수 있는 역가 측정법임을 보장하는 데 도움이 되며, 이렇게 확인된 시험법은 로트 출하에 사용할 수 있고 제품 개발에도 도움이 될 것이다.⁵

This correlation would help to ensure that your analytical assay is a reliable measure of potency, which could then be used for lot-release and should aid in product development.⁵

비임상 안전성 시험의 전반적인 목표는 (1) 안전한 초기 시작 용량과 이후 용량 증량 계획을 뒷받침하는 자료를 제공하고, (2) 제안된 임상시험의 위해성/유익성 평가를 돕고, (3) 독성 검출을 위한 잠재적 평가변수와 그 독성에 대한 임상 모니터링을 파악하며, (4) 적절한 임상시험 설계를 이끄는 것이다. 동종 췌도 임상시험을 뒷받침하는 비임상 자료에 대한 규제상 기대 사항은 상당수, 경우에 따라서는 전부, 이전에 수행한 시험(비임상 또는 임상)의 자료를 제출함으로써 충족할 수 있는 경우가 많다. 그러나 임상시험 개시 전에 추가 비임상 시험이 적절할 수 있는 경우도 있다. 예를 들어 새로운 투여 경로나 시험되지 않은 면역억제 요법은 추가 시험의 필요성을 낳을 수 있다.

The overarching goals of preclinical safety studies are to: (1) provide supportive data for an initial safe starting dose and subsequent dose escalation scheme; (2) aid in determining a risk/benefit assessment for the proposed clinical studies; (3) identify potential endpoints for detection of toxicity and the clinical monitoring for those toxicities; and (4) guide in designing appropriate clinical trials. Frequently, many, if not all, of the regulatory expectations for preclinical data to support clinical studies of allogeneic islets can be met by submission of data from previously conducted studies (preclinical or clinical). However, there are circumstances for which additional preclinical studies may be appropriate prior to initiation of clinical studies. For example, novel routes of administration and untested immunosuppressive regimens may create the need for additional studies.

동종 췌도의 비임상 연구는 다양한 동물 종(예: 마우스, 랫드, 개, 돼지, 원숭이, 개코원숭이)에서 수행한 시험으로 뒷받침되어 왔다. 당뇨병 동물 모델을 만드는 데에는 여러 접근 방법이 사용되어 왔으며, 예를 들어 유전적 돌연변이(즉, 근교계 비비만 당뇨(NOD) 마우스), 약물/독소 유도(즉, 스트렙토조신 처리, 코르티코스테로이드 처리), 췌장 절제술 등이 있다. 각 모델에는 고유한 장점과 약점이 있으므로, 어느 한 모델도 안전성과 임상적 유효성을 완전히 예측하지는 못한다. 어떤 동물 종을 사용하든, 안전성 및 “개념 증명(proof of concept)” 평가에 사용할 과학적으로 타당한 자료를 얻으려면 시험하는 동종 췌도세포 제품이 그 종에서 생물학적 활성을 나타내야 한다.

Preclinical investigations of allogeneic islets have been supported by studies in a wide range of animal species (e.g., mouse, rat, dog, pig, monkey, and baboon). Many different approaches to generating animal models for diabetes have been used, for example, genetic mutation (i.e., inbred non-obese diabetic mice), medication/toxin-induced (i.e., streptozocin treatment, corticosteroid treatment) and pancreatectomy. Each of these models has inherent strengths and weaknesses, thus no single model is completely predictive of the safety and clinical efficacy. Regardless of the animal species used, to generate scientifically valid data for use in safety and “proof of concept” assessments, the allogeneic islet cell product being tested should be biologically active in that species.

또한 시험 기간은 제안된 치료가 임상에서 사용될 때 제안된 지속성을 뒷받침하는 자료를 제공할 만큼 충분히 길어야 한다. 시험 기간은 동물 모델, 동종 췌도세포 제품 및 제안된 임상 용도의 구체적인 사항에 따라 달라진다.

Furthermore, the study should be long enough to provide data to support the proposed durability of the proposed treatment in clinical use. The duration of the study depends upon the specifics of the animal model, the allogeneic islet cell product and the proposed clinical use.

해당 요법의 사용을 제안하는 임상시험을 개시하기 전에, 사용하는 개별 면역억제제 각각과 모든 병용 조합의 단기 및 장기 사용 안전성을 뒷받침하기 위한 적절한 동물 모델에서의 비임상 독성 자료를 제출하여야 한다. 전체 장기 이식 모델과 이전 임상시험에서 얻은 자료는 동종 췌도세포 제품의 IND 시험에서 면역억제 요법의 사용을 뒷받침하기에 충분할 수 있다.

You should submit preclinical toxicology data in appropriate animal model(s) that are intended to support the safety of the short-term and long-term use of each individual immunosuppressive agent used, as well as any combination of agents, prior to initiation of a clinical trial proposing use of the respective regimen. Data derived from models of whole organ transplantation and previous clinical trials may be adequate to support the use of an immunosuppressive regimen in an IND study of allogeneic islet cell products.

또한 3상 임상시험 전에, 예정된 면역억제 요법에 대해 기존에 수행한 생식·발생 독성시험과 발암성 독성시험 자료가 충분한지 FDA와 논의할 것을 권고한다.

In addition, we recommend that you discuss the adequacy of data from existing reproductive/developmental and carcinogenic toxicity testing of the intended immunosuppressive regimen(s) prior to phase 3 clinical trials.

동종 췌도세포 제품 IND 시험의 일부 임상시험자는 널리 쓰이는 경피경간 문맥 주입의 대안으로 혁신적인 투여 경로를 제안해 왔다. 대체 경로(경경정맥 접근이나 수술 중 투여 등)는 췌도 기능을 개선하고 전반적인 안전성 프로파일도 더 나을 것으로 제안되었다. 2000년 3월 20~21일 생물학적 반응조절제 자문위원회(현 세포·조직·유전자치료 자문위원회) 회의의 논의⁶에 따라, 동종 췌도세포 제품에 혁신적인 전달 방법을 제안하는 경우 임상시험으로 진행하기 전에 동물에서 적절한 안전성 프로파일(예: 전달 시스템의 안전성, 세포와 전달 시스템 구성품 사이의 상호작용)을 입증하여야 한다.

Some clinical investigators of allogeneic islet cell product IND studies have proposed innovative routes of administration as alternatives to the widely used percutaneous transhepatic portal vein delivery. Alternative routes (such as a trans-jugular approach or intra-operative administration) have been suggested to provide improved islet function, as well as a better overall safety profile. Consistent with the discussion in the March 20 and 21, 2000, Biological Response Modifiers Advisory Committee meeting (now the Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee),⁶ if you are proposing innovative delivery methods for allogeneic islet cell products, you should demonstrate an adequate safety profile (e.g., safety of the delivery system and interaction of cells with the components of the delivery system) in animals prior to proceeding to clinical trials.

변형된 동종 췌도세포 제품의 제조, 비임상 및 임상시험에 관한 권고는 이 가이던스의 범위를 벗어나지만, 제품 특성을 유의하게 변형시키는 제조 변경이 있으면 추가 비임상 시험의 필요성을 검토하여야 한다. 동종 췌도의 캡슐화는 추가 비임상 시험이 필요할 수 있는 변형의 유용한 예이다. 예를 들어 캡슐화 재료(생길 수 있는 합성물 또는 분해산물의 안전성 포함)와 최종 캡슐화 췌도 제품 모두의 안전성을 뒷받침하는 자료를 제공할 필요성을 검토하여야 한다. 또한 캡슐화 췌도가 질병 동물 모델에서 충분한 기간 동안 기능할 수 있어, 제품의 임상 투여 위험보다 잠재적 임상 유익성이 더 클 것으로 보인다는 점을 입증하는 “개념 증명” 시험도 검토하여야 한다.

Although recommendations regarding the manufacturing, preclinical, and clinical studies for modified allogeneic islet cell products are beyond the scope of this guidance, a manufacturing change that results in a significant modification of the product characteristics should lead to the consideration of the need for additional preclinical studies. Encapsulation of allogeneic islets provides a useful example of a modification for which additional preclinical studies may be needed. For example, you should consider the need to provide data that support the safety of both the encapsulation material, including the safety of any likely synthetic or degradation products, and the final encapsulated islet product. You should also consider “proof of concept” studies to demonstrate that the encapsulated islets are able to function in an animal model of disease for a sufficient duration to suggest that the risk of clinical administration of the product is likely to be outweighed by the potential clinical benefit.

캡슐화 췌도의 면역학적 영향에 관한 자료는 안전성 및 “개념 증명” 시험에서 가능한 한 수집하여야 하지만, 캡슐화 췌도 제품에 대해서는 캡슐화의 면역학적 영향(췌도 활성에 대한 영향과 잠재적 자가면역 병변 모두)에 초점을 맞춘 추가 비임상 시험 및/또는 임상 모니터링을 검토하여야 한다.

Although data on immunological effects of encapsulated islets should be collected to the degree possible from the safety and “proof of concept” studies, additional focused preclinical studies and/or clinical monitoring of immunological effects of the encapsulation (both on activity of the islets and potential autoimmune pathologies) should be considered for encapsulated islet products.

현재로서는, 과학 문헌에 자주 보고되는 통상적인 방법으로 채취, 분리 및/또는 가공한 동종 췌도세포 제품을 투여하는 임상시험의 의뢰자는 이러한 동종 췌도세포 제품의 생식·발생 독성과 발암 가능성을 직접 다루는 비임상 시험을 제출하지 않아도 될 것으로 본다(예: 문헌). 그러나 캡슐화나 비전통적 세포 공급원 같은 새로운 특징을 갖춘 혁신 제품에는 이러한 시험의 일부 또는 전부가 적절할 수 있으므로, 생식·발생 및 발암성 시험의 필요성은 개별 IND 제출 건마다 FDA와 논의하여야 한다.

At this time, sponsors of clinical trials for the administration of allogeneic islet cell products which are collected, isolated, and/or processed by conventional methods that are frequently reported in the scientific literature, are not expected to submit preclinical studies to address directly reproductive, developmental toxicity, and carcinogenic potential of these allogeneic islet cell products (e.g., literature). However, the potential need for reproductive, developmental, and carcinogenicity studies should be discussed with us in the context of each individual IND submission as some or all of these studies may be appropriate for those innovative products that incorporate novel features such as encapsulation or non-traditional cell source.

허가를 위한 임상적 안전성과 유효성의 근거는 일반적으로 전향적 무작위배정 대조 임상시험에서 얻는다. 그러나 동종 췌도세포 제품을 평가할 때는 단일군 공개 시험으로도 대사적으로 불안정한 제1형 당뇨병 시험대상자에서 유효성과 안전성의 상당한 근거를 제공할 수 있다. 이 설계에서는 과거 대조군을 사용할 수 있다.

Evidence of clinical safety and efficacy for licensure is generally derived from prospective, randomized, controlled clinical trials. However, for the evaluation of allogeneic islet cell products, a single-arm, open-label trial may be able to provide substantial evidence of efficacy and safety in subjects with metabolically unstable Type 1 diabetes. In this design, a historical control arm may be used.

아래에서는 이전에 장기 이식(예: 신장 이식)을 받은 적이 없는 사람에서 동종 췌도세포 제품을 평가하는 시험의 설계 문제를 다룬다. 장기 이식을 받은 적이 없는 환자에서 수행하는 이러한 시험을 흔히 췌도 단독 시험(islet alone trial)이라고 한다. 장기 이식을 받은 시험대상자는 전신 면역억제가 계속 필요하므로, 이들의 위해성/유익성 추정은 달라진다. 이전에 장기 이식을 받은 사람에서 췌도세포 제품을 평가하는 임상시험을 계획하는 의뢰자는 가능한 한 일찍 FDA와 시험 설계를 논의하여야 한다.

Below, we will address trial design issues for the evaluation of allogeneic islet cell products in individuals who have not previously received an organ transplant (e.g., kidney transplant). These trials in patients who have not received an organ transplant are commonly referred to as islet alone trials. Subjects who have received an organ transplant will have ongoing requirements for systemic immunosuppression and therefore the risk/benefit estimate for these individuals will differ. Sponsors contemplating clinical trials to evaluate islet cell products in individuals who have previously received an organ transplant should discuss trial design with FDA as early as possible.

다음 고려 사항은 특히 3상 시험에 적용된다.

The following considerations apply specifically to phase 3 trials.

동종 췌도세포 제품 시험에 등록하는 시험대상자는 중증 대사 불안정의 만성 병력이 잘 기록된, 확진된 제1형 당뇨병 환자여야 한다. 췌도세포 이식으로 유익을 얻을 가능성이 가장 큰 시험대상자는 흔히 무자각을 동반하는 중증 저혈당을 여러 번 겪지 않고서는 허용 가능한 대사 조절을 달성할 수 없는 사람이다. 그 밖의 적격 시험대상자는 저혈당 정도가 덜할 수 있지만 집중 인슐린 요법만으로는 여전히 적절히 관리되지 않는 사람이다. 임상시험 대상자를 선별할 때, 자격을 갖춘 당뇨병 진료팀이 등록 전 최소 6개월 동안 집중적인 당뇨병 관리를 제공했는데도 이러한 대사 불안정이 지속되었음을 기록할 것을 권고한다.

Subjects enrolled in trials of allogeneic islet cell products should have established Type 1 diabetes with a well-documented chronic history of severe metabolic instability. Subjects most likely to benefit from islet cell transplantation are those who cannot achieve acceptable metabolic control without experiencing multiple episodes of severe hypoglycemia, often with unawareness. Other eligible subjects may have lesser degrees of hypoglycemia, but still cannot be adequately managed with intensive insulin therapy alone. In screening subjects for clinical trials, we recommend that you document that such metabolic instability has persisted despite intensive diabetes management delivered by a qualified diabetes team for at least six months prior to enrollment.

다음과 같은 구체적인 선정 기준을 고려하여야 한다.

You should consider the following specific inclusion criteria:

다음과 같은 구체적인 제외 기준을 고려하여야 한다.

You should consider the following specific exclusion criteria:

두 번째 또는 세 번째 췌도세포 주입으로 진행할지에 대한 결정 기준은 임상시험 계획서에 미리 정해 두어야 한다. 시험 기간 동안 시험대상자에게 췌도세포 주입을 세 번 넘게 하지 않을 것을 권고한다.

Decision criteria for proceeding to a second or third islet cell infusion should be pre-specified in the clinical trial protocol. We recommend that subjects receive no more than three islet cell infusions during the trial.

FDA는 시험자가 사용할 수 있는 면역억제 요법의 수와 종류가 늘어났음을 인식하고 있다. 핵심 임상시험(pivotal trial)에서는 단일 면역억제 요법을 사용할 것을 권고하며, 그 요법을 FDA와 논의할 것을 제안한다.

We recognize the increase in the number and variety of immunosuppressive regimens available to investigators. For pivotal trials, we recommend that you utilize a single immunosuppressive regimen and suggest that you discuss the regimen with FDA.

이상경험(AE)은 FDA 규정(21 CFR 312.32)에 정한 대로 보고하여야 한다. 필수 보고에 더하여, 시술 관련 AE와 면역억제제 관련 AE에 초점을 맞춘 추가 분석을 수행하여야 한다.

Adverse experience (AE) must be reported as specified in FDA regulations (21 CFR 312.32). In addition to the required reporting, you should conduct additional analyses focusing on procedure-related AEs and AEs related to the immunosuppressive medications.

단일군 시험으로는 치료군 관련 AE를 자세히 비교할 수 없다. 또한 소규모 시험은 덜 흔한 AE를 평가하기에 데이터베이스가 불충분할 수 있다. 시험 과정에서 얻은 안전성 정보를 문헌이나 공동 췌도 이식 등록부(Collaborative Islet Transplant Registry, CITR) 같은 안전성 데이터베이스의 정보로 보완할 계획이라면, 시험 자료를 데이터베이스의 자료와 쉽게 비교할 수 있도록 표준 유도 및 유지 프로토콜을 사용하는 것을 고려하여야 한다.

Single-arm trials do not permit a detailed comparison of treatment group-related AEs. Further, small studies may provide an insufficient database to evaluate less common AEs. If you plan to supplement safety information obtained during the course of the study with that available in literature or in safety databases such as the Collaborative Islet Transplant Registry (CITR), you should consider using standard induction and maintenance protocols so that the data from your studies can readily be compared to those in the database.

모든 핵심 췌도세포 이식 시험에는 미리 정한 중지 규칙이 있어야 하며, 독립적인 자료안전성모니터링위원회(Data Safety Monitoring Board)가 정기적으로 모니터링하여야 한다.

All pivotal islet cell transplantation trials should have pre-specified stopping rules, with periodic monitoring by an independent Data Safety Monitoring Board.

앞서 언급한 바와 같이(IV.A항), 과거 대조군을 둔 단일군 공개 시험은 대사적으로 불안정한 제1형 당뇨병 환자에서 유효성의 충분한 근거를 제공한다. 그 이유의 일부는 관찰되는 주요 유익성(인슐린 비의존, 양호한 대사 조절 달성과 함께 저혈당의 자연 소실)이 질병의 자연 경과에서는 나타나지 않기 때문이다. 평가변수 선정과 그 근거는 FDA와 미리(즉, 2상 종료 회의에서) 논의하여야 한다.

As noted above (section IV.A.), single-arm, open-label trials with historical controls provide sufficient evidence of efficacy for patients with metabolically unstable Type 1 diabetes. In part, this is because the major observed benefits (insulin independence, spontaneous loss of hypoglycemia with attainment of good metabolic control) do not appear in the natural course of the disease. The rationale and the selection of endpoints should be discussed in advance with us (i.e., in end-of-phase 2 meetings).

정상 범위의 HbA1c 수준(예: HbA1c ≤ 6.5%)과 저혈당 소실로 이루어진 복합 평가변수는 허가에 허용 가능하다. 임상적 중요성 외에도 이 평가변수의 장점으로는 측정의 용이성, 재현성, 비교적 높은 지속성이 있다. 자료 분석은 이 복합 평가변수의 두 요소를 모두 달성한 시험대상자의 비율에 근거하여야 한다. 일차 유효성 분석에서 두 구성 요소를 별개의 공동 일차 평가변수로 다루어서는 안 된다.

A composite endpoint consisting of normal range HbA1c level (e.g., HbA1c ≤ 6.5%) and elimination of hypoglycemia is acceptable for licensure. In addition to clinical importance, other advantages of this endpoint include ease of measurement, reproducibility, and relative durability. The data analysis should be based on the proportion of subjects achieving both elements of this composite endpoint. The two components should not be treated as separate co-primary endpoints in the primary efficacy analysis.

저혈당에서 벗어난 일부 췌도세포 이식 수혜자는 HbA1c 수준이 상당히 감소하더라도 6.5% 이하의 목표 수준에는 이르지 못할 수 있다. 이 결과도 임상적 유익성을 나타낼 수 있다. 환자 집단에 따라 FDA는 일차 평가변수를 확대하여, 예를 들어 기저 HbA1c 수준의 임상적으로 의미 있는 감소와 저혈당 부재를 포함하도록 하는 것을 고려할 수 있다. 이 평가변수는 당뇨병 진료팀의 집중 치료에도 불구하고 기저 시점에 유의한 저혈당이 있는 시험대상자에게 적용하는 것이 가장 좋다. 기저 대비 적절한 HbA1c 감소 폭은 핵심 임상시험 개시 전에 FDA와 논의하여 정하여야 한다.

Some islet cell transplant recipients who become free of hypoglycemia may demonstrate substantial reduction in HbA1c levels, but fail to achieve a target level of 6.5% or less. This outcome might also represent a clinical benefit. Depending on the patient population, we may consider expanding the primary endpoint to include, for example, a clinically meaningful reduction in baseline HbA1c level and absence of hypoglycemia. This endpoint is best reserved for subjects who have significant hypoglycemia at baseline, despite intensive therapy by a diabetes team. Determination of appropriate reductions in HbA1c from baseline should be discussed with FDA prior to initiation of the pivotal trial.

일차 평가변수는 췌도세포 이식의 지속성도 평가하여야 한다. 이를 고려하여 일차 평가변수는 마지막 췌도 주입 후 최소 12개월 시점에 측정하여야 한다.

The primary endpoint should also assess the durability of islet cell transplantation. With this in mind, the primary endpoint should be measured at least 12 months after the final islet infusion.

인슐린 비의존은 거의 항상 중증 저혈당에서 벗어나는 것과 관련된다. 인슐린 비의존은 일차 또는 이차 평가변수로 사용할 수 있다. 인슐린 비의존을 일차 평가변수로 선택한다면 FDA와 협의하여 엄격하게 정의하여야 한다.

Insulin independence is almost always associated with freedom from severe hypoglycemia. Insulin independence may be employed as a primary or secondary endpoint. If insulin independence is chosen as the primary endpoint, it should be strictly defined, in consultation with us.

대사 조절의 개선은 췌도 이식 시험의 중요한 임상 결과이다. 혈당 조절 정도를 측정하는 표준 방법으로는 공복 혈장 포도당 수준, 식후 2시간 혈장 포도당 수준, HbA1c 수준, 평균 혈당 변동폭이 있다. 의뢰자는 인슐린 민감도, 연속혈당측정에 의한 혈당 변동성 등의 변수도 측정할 수 있다.

Improvements in metabolic control constitute important clinical outcomes of islet transplant trials. Standard methods for measurement of the degree of control of blood glucose include the fasting plasma glucose level, two-hour postprandial plasma glucose level, HbA1c level, and the mean amplitude of glucose excursion. Sponsors may also measure such parameters as insulin sensitivity, glucose variability by continuous glucose monitoring, etc.

이러한 대사 변수 가운데 당뇨병 시험에서 평가변수로 가장 자주 사용되어 온 것은 HbA1c 수준이다. HbA1c 측정은 간편하고, 시간에 걸친 혈당 조절을 통합적으로 측정하며, 당뇨병 합병증의 진행과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. HbA1c 측정값은 기저값 또는 현행 진료 지침으로 타당성이 입증된, 미리 정한 목표 수준(예: ≤ 6.5%)과 비교할 수 있다. 그 밖의 포도당 대사 변수는 이차 결과로 사용할 수 있다.

Of these metabolic parameters, HbA1c levels have been most frequently used as an endpoint in diabetes trials. HbA1c measurements are convenient, provide an integrated measure of glucose control over time, and have been shown to correlate with progression of diabetes complications. HbA1c measurements can be compared to baseline or to a pre-specified target level (e.g., ≤ 6.5%), that are justified by current practice guidelines. Other glucose metabolic parameters may be used as secondary outcomes.

저혈당은 병력(예: 다른 사람의 도움이 필요한 사건의 빈도)이나 HYPO 점수, Clarke 저혈당 자각 점수 같은 더 정밀한 정량적 수단으로 확인하고 정량화할 수 있다. 혈당 조절의 불안정성은 평균 혈당 변동폭(mean amplitude of glycemic excursion) 점수나 보다 최근에 개발된 불안정성 지수(Lability Index)로도 정량화할 수 있다.⁷

Hypoglycemia may be established and quantified by history (e.g., frequency of events requiring the assistance of another person) or by more precise quantitative means, such as HYPO scores or the Clarke hypoglycemia awareness score. Lability of glucose control may also be quantified using the mean amplitude of glycemic excursion score or the more recently developed Lability Index.⁷

혈장 C-펩타이드 수준은 임상시험 중 췌도 이식편의 생존과 기능을 모니터링하는 데 필수적인 것으로 입증되었으므로, 핵심 임상시험에서 C-펩타이드 수준을 측정하여야 한다. C-펩타이드 수준 자체를 일차 임상 유효성 평가변수로 사용해서는 안 되지만, 이차 평가변수로는 사용할 수 있다.

Plasma C-peptide levels have proven essential in monitoring islet graft viability and function during clinical trials and C-peptide levels should be measured during pivotal trials. C-peptide levels should not in themselves be used as primary clinical efficacy endpoints, but may be used as secondary endpoints.

1일 인슐린 요법이 단순해지는 만큼, 1일 총 인슐린 감소는 추가적인 유익성이 될 수 있다. 또한 인슐린 요구량 감소는 이식편 기능을 반영한다. 따라서 1일 인슐린 요구량 감소를 이차 결과로 측정하여야 한다.

To the extent that the daily insulin regimen is simplified, reduction in total daily insulin may constitute an added benefit. Furthermore, reduction in insulin requirements reflects graft function. Accordingly, reduction in daily insulin requirements should be measured as a secondary outcome.

성공적인 췌도 이식은 삶의 질에 큰 영향을 미칠 것이지만, 공개 시험에서 이식 요법의 긍정적·부정적 결과에 대한 인식을 측정하는 것은 매우 복잡하다. 시험대상자 보고 결과에 대한 평가는 시험대상자 경험의 긍정적 측면과 부정적 측면을 모두 평가하고, 평가 도구의 선택은 시행 전에 FDA와 논의할 것을 권고한다.

Although successful islet transplantation should have a major impact on quality of life, measuring the perceived positive and negative outcomes of the transplantation regimen, in an open-label trial is quite complex. We recommend that any assessment of subject reported outcome evaluate both the positive and negative aspects of the subject’s experience and that the choice of instrument be discussed with us prior to implementation.

공식적인 자료 분석 계획을 시험 개시 전에 FDA에 제출하여 검토받아야 한다. 포도당 대사 조절과 저혈당 사건의 빈도를 측정하는 복합 평가변수(위 IV.D.2.b항과 c항에 기술)를 사용할 것을 권고한다. 모든 결과의 일차 분석은 치료 의향(ITT) 집단에서 수행하여야 한다. ITT 집단에는 이식 요법의 구성 요소 중 어느 하나라도 받은(즉, 이식을 시도한) 모든 등록 시험대상자 또는 면역억제제를 1회 투여받은 모든 등록 시험대상자가 포함되어야 한다. 자료 분석 계획에는 통계적 가정, 결측 자료 대체 규칙, 그리고 모든 시험대상자를 분석에서 어떻게 설명할 것인지에 대한 기술을 포함하여야 한다. 자료 분석 계획에는 수많은 이차 결과 대부분이 서로 연관되어 있음을 고려하여, 이를 분석하는 방법론을 포함하여야 한다.

A formal data analysis plan should be submitted to FDA for review, prior to initiation of the study. We recommend the use of composite endpoints that measure glucose metabolic control and the frequency of hypoglycemic events (described above in section IV.D.2.b and c). The primary analyses of all outcomes should be performed on an intent-to-treat (ITT) population. The ITT population should include all enrolled subjects who have received any single component of the transplantation regimen (i.e., attempted transplant) or one dose of an immunosuppressive medication. You should include in the data analysis plan the statistical assumptions, rules for imputation of missing data, and descriptions of how all subjects will be accounted for in the analysis. The data analysis plan should include methodology for analyzing the numerous secondary outcomes, recognizing that most of these are inter-related.

일차 분석은 마지막 췌도세포 이식 후 최소 1년이 지난 시점에 수행하여야 한다. 계획서에는 일차 유효성 평가변수와 가능한 한 많은 이차 평가변수를 최소 1년 더(즉, 마지막 이식 후 최소 2년 동안) 측정하는 내용을 포함하여야 한다.

The primary analysis should be performed at least one year after the last islet cell transplant. The protocol should include measurement of the primary efficacy endpoint(s) and as many of the secondary endpoints as feasible, for at least an additional year (i.e., for at least two years after the final transplant).

자신의 결과를 공개 문헌의 메타분석이나 그 밖의 출처(CITR 등)에서 얻은 결과와 비교하거나, 그러한 결과로 안전성 데이터베이스를 보완하려는 의뢰자는 임상시험 개시 전에 해당 데이터베이스의 적합성을 FDA와 논의하여야 한다. 이러한 비교에 쓰는 통계적 접근 방법은 자료 분석 계획에 포함하고 FDA와 미리 논의하여야 한다.

Sponsors who intend to compare their outcomes, and/or supplement their safety databases, with results taken from a meta-analysis of published literature or from other sources (such as CITR) should discuss the suitability of the databases with us prior to initiation of the clinical trial. The statistical approaches to these comparisons should be part of the data analysis plan and should be discussed in advance with us.

장기 추적관찰은 췌도세포 이식의 결과를 가능한 한 완전하게 평가하는 데 중요하다. 그러나 단일군 임상시험에 등록되는 시험대상자 수가 적고 시험 기간이 짧으며 동시 대조군이 없기 때문에(IV.A항에 기술), 췌도세포 이식이 주요 당뇨병 합병증(망막병증, 신병증, 신경병증 및 대혈관 사건)의 진행에 미치는 영향, 치료 효과의 장기 지속성, 그리고 악성종양이나 감염의 증가처럼 췌도세포 제품이나 병용 면역억제 요법으로 인한 AE의 수집을 공식적으로 평가할 수 없다. 그렇더라도 이러한 시험에는 신장, 안과(예: 망막병증 악화), 신경 및 심혈관 상태(족부 궤양과 절단을 포함한 관상동맥 질환과 말초동맥 질환), 췌도 기능, AE를 장기적으로 모니터링하는 규정을 포함하여야 한다.

Long-term follow-up is important to assess the results of islet cell transplantation as completely as possible. However, the limited number of subjects enrolled in a single-arm clinical trial, with a short study duration, and lack of concurrent controls (as described in section IV. A) preclude a formal assessment of the effect of islet cell transplantation on progression of major complications of diabetes (retinopathy, nephropathy, neuropathy and macrovascular events), long-term durability of therapeutic effect, and collection of AEs due to the islet cell product, or the concomitant immunosuppressive regimen such as an increase in malignancies or infections. Nonetheless, such trials should include provisions for long-term monitoring of renal, ophthalmological (e.g., worsening of retinopathy), neurological, and cardiovascular status (coronary artery disease and peripheral artery disease, including foot ulcers and amputations), islet function, and AEs.

따라서 이러한 시험마다 장기 추적관찰을 포함하여야 하며, 동의서에는 장기 추적관찰의 목적과 예상 기간, 그리고 따르게 될 절차에 대한 설명(21 CFR 50.25)을 담아야 하고, 이 설명에는 자료 수집의 시기와 장소(외래 방문, 전화 연락 등)가 포함되어야 한다. 장기 추적관찰의 세부 사항은 핵심 임상시험 개시 전에 FDA와 논의하여야 한다.

Accordingly, long-term follow-up should be built into each of these trials and the informed consent document must explain the purpose and expected duration of long-term follow-up observations, and a description of the procedures to be followed (21 CFR 50.25), which should include the timing and location (office visit, telephone contact, etc.) of data collection. Details of long-term follow-up should be discussed with us prior to initiation of pivotal clinical trials.