이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스의 목적은 희귀의약품법(Orphan Drug Act)과 그 시행 규정에 따라 두 단일클론항체 제품을 동일한 것으로 보는 기준에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이다.

The purpose of this guidance is to describe the Agency’s current thinking on the criteria by which two monoclonal antibody products would be considered the same under the Orphan Drug Act and its implementing regulations.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

희귀의약품법을 시행하는 규정은 21 CFR 316에 수록되어 있다. FDA는 이 규정의 제안 규칙(Proposed Rule)을 1991년 1월 29일에,² 최종 규칙(Final Rule)을 1992년 12월 29일에 공표하였다.³ 보다 최근에 FDA는 규정 조항을 명확히 하고 1992년 이후 제기된 문제를 해결하기 위한 소폭의 개선을 위해 21 CFR 316의 일부 개정 사항을 확정하였다.⁴

The regulations implementing the Orphan Drug Act are codified in 21 CFR Part 316. The Agency published the Proposed Rule for these regulations on January 29, 1991,² and the Final Rule on December 29, 1992.³ More recently, the Agency finalized certain amendments to Part 316 in order to clarify regulatory provisions and make minor improvements to address issues that have arisen since 1992.⁴

희귀의약품 개발을 장려하는 유인책 가운데 하나는 제품을 7년 동안 독점적으로 승인하는 것이다. 이 7년 동안에는 후속 의뢰자가 후속 제품이 임상적으로 우월하여 동일한 의약품을 함유하지 않는다는 것을 입증하지 않는 한, 같은 적응증에 대한 같은 의약품의 후속 의뢰자 판매 허가 신청은 승인되지 않는다.⁵

One of the incentives for orphan drug development is the exclusive approval of a product for a period of 7 years. During this 7-year period, no approval will be given to a subsequent sponsor’s marketing application for the same drug for the same indication unless the sponsor demonstrates that the subsequent product is clinically superior and therefore does not contain the same drug.⁵

희귀의약품 규정에 따라 두 의약품을 동일한 것으로 볼지 판단할 때, FDA는 거대분자와 저분자에 서로 다른 기준이 필요하다고 보았다.⁶ 거대분자에는 단백질, 핵산, 탄수화물 같은 다양한 분자와, 생백신처럼 밀접하게 관련되어 있고 복잡하며 부분적으로만 규명할 수 있는 의약품이 포함된다.

In determining whether or not two drugs would be considered to be the same under the orphan drug regulations, we recognized that different criteria were necessary for macromolecules versus small molecules.⁶ Macromolecules include a variety of molecules, such as proteins, nucleic acids, carbohydrates, as well as closely related, complex, partly definable drugs such as live viral vaccines.

거대분자를 함유한 의약품이 “이전에 승인된 의약품과 같은 주요 분자 구조적 특징(구조적 특징이 모두 같을 필요는 없음)을 함유하고 같은 용도를 의도한다면 . . . .” 이전에 승인된 다른 의약품과 동일하다.⁷ 두 단백질 의약품은 “둘 사이의 구조 차이가 번역 후 사건, 번역 또는 전사의 부정확성에 의한 것뿐이거나 아미노산 서열의 경미한 차이뿐이라면 . . . .” 동일한 것으로 본다.⁸ 단일클론항체 의약품에서도 이 정의가 동일성 판단의 토대가 되지만, 항체 분자에 적용되는 고유한 고려 사항 때문에 희귀의약품 규정에 따라 두 단일클론항체 의약품을 어떻게 동일한 의약품으로 볼 것인지에 관한 추가 가이던스가 필요하다.

A drug containing macromolecules is the same as another, previously approved drug if it “contains the same principal molecular structural features (but not necessarily all of the same structural features) and is intended for the same use as a previously approved drug . . . .”⁷ Two protein drugs would be considered the same “if the only differences in structure between them were due to posttranslational events or infidelity of translation or transcription or were minor differences in amino acid sequence . . . .”⁸ For monoclonal antibody drugs, these definitions lay the groundwork for the determination of sameness, but, because of the unique considerations applicable to antibody molecules, additional guidance as to how two monoclonal antibody drugs would be considered to be the same drug under the Orphan Drug regulations is needed.

항체 분자는 동일한 중쇄(H) 2개와 동일한 경쇄(L) 2개, 모두 4개의 폴리펩타이드 사슬로 이루어진다. 중쇄와 경쇄는 모두 가변(V) 부위와 불변(C) 부위로 나뉜다. VH-VL 쌍은 항원 특이성을 부여하고, 중쇄의 불변 부위는 보체 고정, 항체 의존성 세포 독성 같은 효과기 기능을 담당한다. 가변 부위와 불변 부위라는 이름은, 아미노산 서열 자료에서 서로 다른 항체의 중쇄·경쇄 아미노 말단 부위는 서열이 서로 다르고(가변 부위) 카복시 말단 부위의 아미노산 서열은 같은 아이소타입(클래스 또는 서브클래스) 안에서 같다(불변 부위)는 것이 드러났기 때문에 붙여졌다.

An antibody molecule is composed of four polypeptide chains: two identical heavy (H) chains and two identical light (L) chains. Both heavy and light chains are divided into variable (V) and constant (C) regions. The VH-VL pairs confer specificity for antigen, while the constant region of the heavy chain is responsible for effector functions such as complement fixation and antibody dependent cellular cytotoxicity. The variable and constant regions were so named because amino acid sequence data showed that the amino terminal regions of heavy and light chains from different antibodies had different sequences (the variable region), while the carboxy terminal region amino acid sequences were the same within a given isotype (class or subclass) (the constant region).

이후 가변 부위 아미노산 서열을 분석한 결과 VH 부위와 VL 부위에 각각 3개의 초가변 부위(상보성 결정 부위(CDR)라고도 함)가 정의되었으며, 이 부위가 분자의 항원 결합 부위를 형성한다.⁹

Subsequent analysis of variable region amino acid sequences defined three hypervariable regions (also known as complementarity determining regions (CDRs)) each in the VH and VL regions, which form the antigen binding site of the molecule.⁹

항체 다양성은 가변 부위를 암호화하는 여러 생식계열 유전자의 사용과 다양한 체세포 사건으로 만들어진다. 체세포 사건에는 가변 유전자 분절이 다양성(D) 유전자 분절 및 연결(J) 유전자 분절과 재조합하여 완전한 VH 부위를 만드는 것과, 가변 유전자 분절과 연결 유전자 분절이 재조합하여 완전한 VL 부위를 만드는 것이 포함된다. 재조합 과정 자체가 부정확하여 V(D)J 접합부에서 아미노산이 없어지거나 더해진다. 이러한 다양성 기전은 항원에 노출되기 전 발달 중인 B 세포에서 일어난다. 항원 자극 후에는 B 세포에서 발현된 항체 유전자에 체세포 돌연변이가 일어난다.

Antibody diversity is created by the use of multiple germline genes encoding variable regions and a variety of somatic events. The somatic events include recombination of variable gene segments with diversity (D) and joining (J) gene segments to make a complete VH region and the recombination of variable and joining gene segments to make a complete VL region. The recombination process itself is imprecise, resulting in the loss or addition of amino acids at the V(D)J junctions. These mechanisms of diversity occur in the developing B cell prior to antigen exposure. After antigenic stimulation, the expressed antibody genes in B cells undergo somatic mutation.

추정되는 생식계열 유전자 분절의 수, 이 분절들의 무작위 재조합, 무작위 VH-VL 짝짓기를 바탕으로 하면 최대 1.6 x 10⁷가지의 서로 다른 항체가 만들어질 수 있다.¹⁰ 항체 다양성에 기여하는 다른 과정(체세포 돌연변이 등)까지 고려하면 1 x 10¹⁰가지가 넘는 서로 다른 항체가 생성될 수 있는 것으로 여겨진다.¹¹ 항체 다양성을 만드는 과정이 많기 때문에, 독립적으로 얻은 단일클론항체가 같은 항원 특이성을 가지더라도 아미노산 서열이 똑같을 가능성은 낮다.

Based on the estimated number of germline gene segments, the random recombination of these segments, and random VH-VL pairing, up to 1.6 x 10⁷ different antibodies could be produced.¹⁰ When other processes that contribute to antibody diversity (such as somatic mutation) are taken into account, it is thought that upwards of 1 x 10¹⁰ different antibodies could be generated.¹¹ Because of the many processes involved in generating antibody diversity, it is unlikely that independently derived monoclonal antibodies with the same antigen specificity will have identical amino acid sequences.

이 가이던스에서 단일클론항체란 VH-VL 쌍, 단일 V 도메인 또는 단일 V 도메인의 조합을 함유하고 CDR이 항원 결합 부위를 형성하는 온전한 항체, 항체 단편, 접합체, 융합단백질, 이중특이 항체 또는 다중특이 항체로 정의되는 클론성 제품을 말한다. 불변 부위 도메인만 함유한 항체 단편이나 융합단백질은 이 가이던스의 적용 대상이 아니다.

For the purpose of this guidance, a monoclonal antibody is a clonal product defined as any intact antibody, antibody fragment, conjugate, fusion protein, bispecific, or multi-specific antibody that contains a VH -VL pair, single V domain, or combinations of single V domains where the CDRs form the antigen binding site. Antibody fragments or fusion proteins containing only constant region domains are not within the purview of this guidance.

항체 다양성을 만드는 기전은 단일클론항체로 불멸화되었든 혈청에서 다클론항체로 정제되었든 모든 항체에서 같다. 그러나 이 가이던스에 기술한 권고 사항은 단일클론항체 제품에만 적용된다.

The mechanisms generating antibody diversity are the same for all antibodies whether they are immortalized as monoclonal antibodies or purified from serum as polyclonal antibodies. The recommendations described in this guidance, however, apply only to monoclonal antibody products.

T 세포 수용체의 다양성도 여러 T 세포 수용체 특이 생식계열 유전자와, 항체에서 설명한 것과 비슷한 체세포 사건으로 만들어진다. T 세포 수용체는 본래의 기능 형태에서는 막에 결합되어 있다. FDA는 치료용 가용성 T 세포 수용체 제품이 개발될 것으로 예상한다. 이 가이던스에서 단일클론항체 제품의 동일성 해석에 바탕이 되는 고려 사항은 가용성 T 세포 수용체 제품에도 적용되어야 한다.

Diversity of the T-cell receptor also is generated by multiple T-cell receptor specific germline genes and somatic events similar to those described for antibodies. The T-cell receptor is membrane bound in its native functional form. We anticipate the development of soluble T-cell-receptor-products for therapeutic use. The considerations underlying the interpretation of sameness of monoclonal antibody products in this guidance should apply to soluble T-cell-receptor-products.

2009년 생물의약품 가격경쟁 및 혁신법(BPCI Act)은 공중보건서비스법(PHS Act)과 그 밖의 법률을 개정하여, FDA가 허가한 생물의약품 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 생물의약품을 위한 약식 허가 경로를 PHS법 351(k)항에 마련하였다.¹² 이 가이던스의 단일클론항체 제품 동일성 해석은 희귀의약품법에 따른 동일성 판단만을 목적으로 하며, FDA는 이 가이던스에서 논의한 고려 사항을 BPCI법에 따른 판단에 적용할 의도가 없다.

The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act) amended the Public Health Service (PHS) Act and other statutes to create an abbreviated licensure pathway in section 351(k) of the PHS Act for biological products shown to be biosimilar to, or interchangeable with, an FDA-licensed biological reference product.¹² The interpretation of sameness of monoclonal antibody products in this guidance is intended only for the purposes of determining sameness under the Orphan Drug Act, and the Agency does not intend to apply the considerations discussed in this guidance to determinations under the BPCI Act.

II항에서 설명한 바와 같이 항체에는 두 가지 기능 부위, 즉 항원 특이적 결합을 담당하는 가변 부위와 효과기 기능을 수행하는 불변 부위가 있다. 가변 부위는 상보성 결정 부위(CDR1, CDR2, CDR3)와 프레임워크 부위(FR1, FR2, FR3, FR4)로 나뉜다. Kabat 체계를 사용하면 CDR 1, 2, 3은 중쇄에서는 각각 아미노산 위치 31-35, 50-65, 95-102로, 경쇄에서는 각각 아미노산 위치 24-34, 50-56, 89-97로 구획된다.¹³ 한편 국제 면역유전학(IMGT) 정보 시스템은 중쇄와 경쇄의 CDR 1, 2, 3 위치를 모두 각각 아미노산 위치 27 – 38, 56 – 65, 105 – 117로 정의한다.¹⁴

As described in Section II, antibodies have two functional regions: the variable region, which is responsible for antigen-specific binding, and the constant region, which carries out effector functions. The variable region is divided into complementarity-determining regions (CDR1, CDR2, and CDR3) and framework regions (FR1, FR2, FR3, and FR4). Using the Kabat system, CDRs 1, 2, and 3 are delineated by amino acid positions 31-35, 50-65, and 95-102, respectively, for heavy chains and amino acid positions 24-34, 50-56, and 89-97, respectively, for light chains.¹³ Alternatively, the International Immunogenetics (IMGT) information system defines the positions of both heavy and light chain CDRs 1, 2, and 3 as amino acid positions 27 – 38, 56 – 65, and 105 – 117, respectively.¹⁴

이러한 아미노산 위치가 각 CDR의 경계를 정하지만, CDR의 길이는 달라질 수 있다.¹⁵ CDR은 중쇄와 경쇄 가변 부위 사이의 상호작용을 통해 분자의 항원 결합 포켓을 만들고, 프레임워크 부위는 항원 결합 포켓이 놓이는 골격을 제공한다. 불변 부위는 항체 효과기 기능을 담당하지만, 항체 특이성이나 친화도에는 거의 영향을 주지 않는다.

While these amino acid positions define each CDR’s boundaries, the CDR lengths can vary.¹⁵ CDRs create the antigen-binding pocket of the molecule through the interaction between heavy and light chain variable regions, while the framework regions provide the scaffolding on which the antigen binding pocket sits. The constant region is responsible for antibody effector functions, but has little influence on antibody specificity or affinity.

희귀의약품법과 그 시행 규정에서 거대분자의 동일성은 주요 분자 구조를 근거로 한다.¹⁶ 희귀의약품법과 그 시행 규정에 따라 변형되지 않은 단일클론항체의 동일성을 판단할 때, FDA는 중쇄와 경쇄 가변 부위의 CDR을 단일클론항체 제품의 주요 분자 구조적 특징으로 본다. CDR을 이루는 잔기는 위 IV항 A에서 말한 Kabat 체계 또는 IMGT 체계 중 하나로 정의한 잔기로 한다.¹⁷

The sameness of a macromolecule for purposes of the Orphan Drug Act and its implementing regulations is based on its principal molecular structures.¹⁶ For the purpose of determining sameness of unmodified monoclonal antibodies under the Orphan Drug Act and its implementing regulations, the Agency will consider the CDRs of the heavy and light chain variable regions to be the principal molecular structural features of a monoclonal antibody product. The residues comprising the CDRs will be those defined by either the Kabat or IMGT systems as stated in Section IV.A. above.¹⁷

FDA는 두 단일클론항체 의약품의 CDR 아미노산 서열이 같거나 둘 사이에 경미한 아미노산 차이만 있다면 두 의약품을 동일한 의약품으로 보도록 해당 규정 조항을 해석할 계획이다. CDR 밖에 있는 잠재적으로 중요한 다른 아미노산 차이나, 당쇄화 패턴 또는 번역 후 변형에 따른 차이가 있다고 해서 반드시 제품을 서로 다른 것으로 보지는 않는다.

FDA intends to interpret the applicable regulatory provisions such that two monoclonal antibody drugs would be considered to be the same drug if the CDRs’ amino acid sequences were the same or if there were only minor amino acid differences between them. Other potentially important amino acid differences outside the CDRs, or differences due to glycosylation patterns or posttranslational modifications, would not necessarily cause the products to be considered to be different.

FDA는 이러한 판단을 사례별로 내릴 계획이다. 이러한 판단에 유용한 정보로는 제품의 중쇄·경쇄 가변 부위 서열, 항체 서열의 모든 변형, 특정 잔기가 항원 결합에 중요한 것으로 확립되었는지 여부 등이 있다.

FDA intends to make determinations of this nature on a case-by-case basis. The types of information that would be useful in making such a determination include the sequence of the heavy and light chain variable regions of the product, any modifications in antibody sequence, and whether any particular residues have been established to be important for antigen binding.

단일클론항체 제품은 화학적 방법으로 방사성 핵종, 약물, 거대분자 또는 그 밖의 물질과 접합되거나 융합단백질로 만들어질 수 있다. 단일클론항체 융합단백질은 VH-VL 쌍을 함유하며, 이 사슬 가운데 하나(보통 VH 또는 CH)와 다른 단백질이 하나의 아미노산 사슬로 합성된다. 이러한 유형의 제품은 일반적으로 중요한 기능 요소, 즉 저분자의 활성 부분(active moiety) 또는 접합되거나 융합된 거대분자의 주요 분자 구조적 특징을 추가로 가진다는 점에서 변형되지 않은 단일클론항체와 다르다.

Monoclonal antibody products can be conjugated by chemical methods with radionuclides, drugs, macromolecules, or other agents or can be made as fusion proteins. A monoclonal antibody fusion protein contains a VH-VL pair, where one of these chains (usually VH or CH) and another protein are synthesized as a single amino-acid chain. These types of products differ from unmodified monoclonal antibodies in that they generally have an important additional functional element: the active moiety of a small molecule or the principal molecular structural feature(s) of the conjugated or fused macromolecule.

FDA는 이러한 단일클론항체의 동일성 판단을 단일클론항체 요소의 동일성과 접합된 분자의 기능 요소의 동일성 판단에 근거하도록 해당 규정 조항을 해석할 계획이다.¹⁸ 이 요소 가운데 어느 하나라도 다르면 분자가 서로 다르다고 판단될 수 있다. 반대로 두 단일클론항체 접합체 또는 융합단백질은 항체의 CDR 서열과 접합된 분자의 기능 요소가 모두 같으면 동일한 의약품으로 판단된다.

FDA intends to interpret the applicable regulatory provisions such that the determination of sameness of such monoclonal antibodies will be based on a determination of sameness of the monoclonal antibody element and sameness of the functional element of the conjugated molecule.¹⁸ A difference in any one of these elements can result in a determination that the molecules are different. Conversely, two monoclonal antibody conjugates or fusion proteins would be determined to be the same drug if both the CDR sequences of the antibody and the functional element of the conjugated molecule were the same.

이중특이 항체는 여러 가지 플랫폼으로 생산된다. 일반적으로 이중특이 항체는 한 가지 특이성을 가진 단일클론항체의 중쇄-경쇄 쌍과 다른 특이성을 가진 단일클론항체의 중쇄-경쇄 쌍을 결합하여 만들므로 서로 다른 CDR 세트 두 개를 가진다. 경우에 따라 이중특이 항체는 특이성이 서로 다른 단일 V 도메인 항체 두 개로 구성될 수 있다. 다중특이 항체는 일반적으로 각각 고유한 특이성을 가진 여러 개의 단일 V 도메인 항체 또는 VH-VL 쌍을 함유한다. 두 이중특이 항체 또는 다중특이 항체는 모든 CDR 세트가 같거나 그 사이에 경미한 아미노산 차이만 있으면 동일한 의약품으로 본다.

Many different platforms produce bispecific antibodies. In general, bispecific antibodies are generated by combining a heavy-light chain pair from a monoclonal antibody of one specificity with a heavy-light chain pair from a monoclonal antibody of a different specificity and, therefore, have two different sets of CDRs. In some cases, a bispecific antibody can be composed of two single V domain antibodies with different specificities. A multispecific antibody generally contains multiple single V domain antibodies or VH-VL pairs, each with unique specificities. Two bispecific or multispecific antibodies will be considered to be the same drug if all sets of CDRs are the same or had only minor amino acid differences between them.

아래는 의뢰자가 단일클론항체 제품의 CDR 밖 부위에 가할 수 있는 몇 가지 변경을 나열한 것이다. FDA는 희귀의약품법과 그 시행 규정에 따른 단일클론항체 동일성 판단에서, 이러한 변경이 있다고 해서 CDR이 같은 두 단일클론항체 제품이 반드시 서로 다른 의약품이 되는 것은 아니라고 볼 계획이다.

Listed below are certain potential changes that sponsors may make in areas outside the CDRs in monoclonal antibody products. FDA intends to consider such changes as not necessarily causing two monoclonal antibody products with the same CDRs to be different drugs for the purpose of determining sameness of monoclonal antibodies under the Orphan Drug Act and its implementing regulations.

프레임워크 부위 변경에는 비인간 유래 단일클론항체의 인간화, 또는 항원 접촉이나 결합 부위 안정화에 중요한 특정 프레임워크 잔기의 엔지니어링이 포함된다.

Framework region changes include, humanizing a nonhuman-derived monoclonal antibody or engineering certain framework residues that are important for antigen contact or stabilizing the binding site.

불변 부위 차이에는 불변 부위의 클래스 또는 서브클래스 변경, Fc 수용체 결합 같은 효과기 기능을 바꿀 수 있는 특정 아미노산 잔기의 변경, 불변 부위를 얻는 생물종의 변경이 포함된다.

Constant region differences include changing the class or subclass of the constant region, changing specific amino acid residues that might alter an effector function such as Fc receptor binding, or changing the species from which the constant region is derived.

CDR 서열이 같거나 그 사이에 경미한 아미노산 차이만 있는 온전한 단일클론항체와 항체 단편은 서로 다른 의약품으로 보지 않는다. 이는 펩타이드와 전체 단백질에 관한 FDA 정책과 일치하며, 이 정책은 희귀의약품 규정 최종 규칙에서 “…단백질 제품의 일부와 비슷한 펩타이드를 다른 의약품으로 보려면, FDA는 그 펩타이드가 전체 단백질보다 임상적으로 우월하다는 명확한 입증을 요구할 것이다.”라고 설명하고 있다.¹⁹

Intact monoclonal antibodies and antibody fragments with the same CDR sequences or with only minor amino acid differences between them, will not be considered to be different drugs. This is consistent with the Agency’s policy regarding peptides and whole proteins as explained in the Orphan Drug Regulations Final Rule, which states that “…in order for a peptide that resembles a portion of a protein product to be considered a different drug, FDA will require a clear demonstration that the peptide is clinically superior to the entire protein.”¹⁹