이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

FDA는 심장질환 치료용 세포치료제를 개발하는 의뢰자에게 비임상¹ 및 임상 연구의 설계와, 심장질환 세포치료제의 임상시험계획(IND)에 포함할 화학·제조·품질관리(CMC) 정보에 관한 권고를 제공하기 위해 이 가이던스를 발행한다. 이 가이던스는 제품의 투여 시스템(delivery system)에 관해 제출하여야 하는 정보에 대한 권고도 제공한다. 의뢰자는 세포 선별 기기 사용에 관한 규제 경로를 FDA와 협의하여야 한다.

We, FDA, are issuing this guidance to provide you, sponsors who are developing cellular therapies for the treatment of cardiac disease, with recommendations on the design of preclinical¹ and clinical studies, and on the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information to include in an Investigational New Drug application (IND) for cellular therapy for cardiac disease. This guidance also provides recommendations regarding the information that you should submit on the product’s delivery system. Sponsors should consult with FDA concerning the regulatory pathway for the use of cell selection devices.

이 가이던스는 2009년 3월자 초안 가이던스 「Guidance for Industry: Somatic Cell Therapy for Cardiac Disease」(2009년 4월 2일, 74 FR 14992)를 최종화한 것이다.

This guidance finalizes the draft guidance entitled “Guidance for Industry: Somatic Cell Therapy for Cardiac Disease” dated March 2009 (April 2, 2009, 74 FR 14992).

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

내과적·외과적 치료법의 발전에도 불구하고 심장질환은 여전히 이환과 사망의 주요 원인이다. 최적의 내과적 관리에도 불구하고 상당한 이환을 겪는 환자가 늘고 있다. 연구자들은 세포치료가 측분비(paracrine) 경로 조절이나 심장 조직 재생 같은 기전을 통해 병든 심장을 회복시킬 수 있는지 연구하고 있다. 이 분야가 발전함에 따라 1상과 2상 임상시험(통틀어 “초기 임상시험”이라 할 수 있다)에서 얻는 데이터가 늘어나면 심장 회복 기전을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.

Despite advances in medical and surgical therapies, heart disease remains a major cause of morbidity and mortality. There are an increasing number of patients with significant morbidity despite optimal medical management. Researchers are studying whether cellular therapy may be capable of repairing a diseased heart through mechanisms such as modulation of paracrine pathways or regeneration of cardiac tissues. As the field progresses, more data from Phase 1 and Phase 2 clinical trials (which collectively may be referred to as “early phase clinical trials”) should provide an enhanced understanding of cardiac repair mechanisms.

심장질환 치료용 세포치료제는 일반적으로 공중보건서비스법(Public Health Service Act) 351(i)항(42 U.S.C. 262(i))의 “생물의약품” 정의에 해당하며, 생물의약품평가연구센터(CBER)가 규제한다. 혈관내 카테터와 그 밖의 의약품·생물의약품 투여 시스템은 일반적으로 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 201(h)항(21 U.S.C. 321(h))의 “의료기기” 정의에 해당한다.

Cellular therapies for the treatment of cardiac disease generally meet the definition of “biological product” in section 351(i) of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 262(i)), and are regulated by the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Intravascular catheters and other drug and biologic delivery systems generally meet the definition of “device” under section 201(h) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 321(h)).

FDA는 이러한 세포치료제와 그 전용 투여 시스템이 함께 포장되거나, 따로 판매되더라도 함께 사용하도록 되어 있음을 표시한 라벨링을 사용함으로써 21 CFR 3.2(e)의 복합제품 정의에 해당할 것으로 본다. 현재까지의 정보에 따르면 일반적으로 세포치료제가 복합제품의 주된 작용 방식을 제공하며, 21 CFR 3.4에 따라 주관 센터는 대개 CBER가 될 것이다.²

FDA expects that these cellular therapies and their dedicated delivery systems would meet the definition of a combination product under 21 CFR 3.2(e), either by being co-packaged or, if marketed separately, by using labeling that indicates they are intended for use together. Based on available information, the cellular therapy generally would provide the primary mode of action of the combination product and the lead center typically would be CBER in accordance with 21 CFR 3.4.²

복합제품은 일반적으로 하나의 임상시험 신청으로 충분하다. 세포치료제와 그 전용 투여 시스템의 경우 이는 일반적으로 IND가 된다. IND에는 이 가이던스에서 설명하는 생물의약품과 투여 시스템에 관한 정보와 함께, 해당 규정이 요구하는 그 밖의 정보를 담아야 한다. CBER와 CDRH는 복합제품의 과학과 기술에 맞게 IND 심사에서 자문하거나 협력할 계획이다.

For a combination product, a single investigational application is generally sufficient. For cellular therapies and their dedicated delivery systems, this generally would be an IND. The IND application should contain the information as described in this guidance on the biological product and on the delivery system, along with any other information as required by the applicable regulations. CBER and CDRH intend to consult or collaborate on the IND review, as appropriate for the science and technology of the combination product.

복합제품은 FDA 심사와 판매 허가를 위해 하나의 판매 허가신청으로 충분한 것이 일반적이다. 그러나 때로는 두 건의 판매 허가신청이 필요할 수 있다. 해당 제품에 대해서는 FDA와 협의하여야 한다. FDA는 의뢰자가 제품 개발 단계에서 판매 허가신청의 건수와 종류에 관한 논의를 시작할 것을 권장한다. 추가 정보는 2006년 9월자 FDA 「Guidance for Industry and FDA Staff: Early Development Considerations for Innovative Combination Products」(참고문헌 1)를 참조한다.

For a combination product, one marketing application is also generally sufficient for FDA review and marketing authorization. However, sometimes two marketing applications may be necessary. You should consult with FDA regarding your particular product. FDA encourages sponsors to initiate a discussion regarding the number and type of marketing applications during product development. For additional information, see FDA “Guidance for Industry and FDA Staff: Early Development Considerations for Innovative Combination Products” dated September 2006 (Ref. 1).

미국 연방규정집(CFR) 21편 312.23(a)(7)(i)에 따라 IND의 CMC 부분에는 임상시험 단계에 맞게 임상시험용 제품의 적절한 확인(확인시험), 품질, 순도 및 함량(역가)을 보증할 충분한 정보가 포함되어야 한다. 제품과 제조공정에 대한 설명과 함께, 투여 전에 제품에 대해 실시한 안전성 및 품질 시험에 관한 정보를 제공하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)). 심장질환에 세포 제품을 사용하는 IND를 뒷받침하는 데 필요한 CMC 정보의 종류는 다른 적응증의 세포 제품에 요구되는 것과 비슷하다. 다음 사항에 대해 상세한 설명과, 필요한 경우 이를 뒷받침하는 데이터를 제공하여야 한다.

Under Title 21 Code of Federal Regulations (CFR) 312.23(a)(7)(i), the CMC section of your IND must include sufficient information, as appropriate for the phase of the investigation, to assure the proper identification (identity testing), quality, purity, and strength (potency) of the investigational product. You must provide a description of the product and the manufacturing process, along with information concerning the safety and quality testing performed on the product prior to administration (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)). The types of CMC information needed to support an IND for the use of cellular products in cardiac disease are similar to those required for cellular products for other indications. You should provide detailed descriptions of, and where necessary, data to support, the following:

세포 제품의 흔한 가공 단계 중 하나는 단클론항체와 상자성 미세구를 이용한 면역자기 선별로, 특정 세포 표면 항원이 농축된 세포 집단을 얻는 것이다. 이 공정에 사용하는 항체는 외래성 인자가 없고 의도한 대로 기능하기에 적절한 품질임이 입증되어야 한다. 선택한 선별 시스템/세포 분리 시스템에 관한 안전성 및 품질 정보도 제공하여야 한다. 이러한 데이터가 다른 의뢰자가 이전에 FDA에 제출한 자료에 있다면, 선별 시스템이나 항체의 사용을 뒷받침하기 위해 그 당사자로부터 서명된 교차참조 허락서(letter of cross reference)를 받아 IND의 일부로 제출하여야 한다(21 CFR 312.23(b)).

One common processing step for cellular products is the use of immunomagnetic selection by means of monoclonal antibodies and paramagnetic microspheres to yield a cell population enriched for a specific cell surface antigen. Antibodies used in this process should be demonstrated to be free of adventitious agents and of appropriate quality to function as intended. You should also provide safety and quality information about the selection system/cell separation system that you have chosen. If these data exist in previous submissions to FDA by a sponsor other than yourself, you must obtain a signed letter of cross reference from that person to support the use of the selection system or antibody and submit this as part of your IND (21 CFR 312.23(b)).

세포 제품과 투여 시스템의 생체적합성을 입증하는 데 필요한 데이터에 관한 정보는 이 가이던스 V항을 참조한다.

For information concerning the data necessary to establish the biocompatibility of the cellular product with the delivery system please see Section V of this guidance.

IND의 CMC 부분 작성에 관한 추가 정보는 2008년 4월자 FDA 가이던스 「Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)」(참고문헌 2)와 1998년 3월자 「Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy」(참고문헌 3)를 참조할 수 있다.

For further information on the preparation of the CMC section of an IND, you may refer to the FDA guidances entitled “Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)” dated April 2008 (Ref. 2) and “Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy” dated March 1998 (Ref. 3).

모든 새로운 임상시험용 제품은 임상 연구에 사용하기 전에 비임상 안전성 평가가 요구된다(21 CFR 312.23(a)(8)). 임상시험을 시작하기 전에 제품의 임상 연구에 대한 과학적 근거를 확립하고 제품과 그 투여 시스템의 안전성 프로파일이 수용 가능함을 입증할 충분한 비임상 데이터를 제공하여야 한다. 이러한 데이터는 일반적으로 동물시험에서 얻지만, 세포 제품의 시험관내 시험 데이터도 동물시험 설계를 다듬는 데 중요한 경우가 많다. 활성을 입증하고 제품이 제기하는 안전성 문제를 다루기에 가장 적절한 시험을 선택하여야 한다. 이러한 안전성 문제에는 선택한 투여 경로와 투여 시스템에서 비롯되는 문제가 포함될 수 있다.

Preclinical safety evaluation is required for all new investigational products prior to their use in clinical studies (21 CFR 312.23(a)(8)). Prior to initiating a clinical trial, you should provide sufficient preclinical data to establish a scientific rationale for clinical investigation of your product and to demonstrate an acceptable safety profile of your product and its delivery system. These data are generally derived from animal studies, although data from in vitro testing of the cellular product are often important in refining the animal study design. You should choose the most appropriate studies to demonstrate the activity and address the safety issues raised by your product. These safety issues could include issues raised by the chosen route of administration and the delivery system.

FDA는 수집한 측정값의 타당성이나 데이터의 유용성을 해치지 않는다면 세포 제품과 투여 시스템의 시험을 하나의 시험으로 결합하는 시험 전략을 설계할 것을 권장한다.

We, FDA, encourage you to design testing strategies that combine testing of the cellular product and the delivery system in single studies if such a strategy does not compromise the validity of the collected measurements or the usefulness of the data.

동물시험은 일반적으로 다음을 평가하는 데 사용한다.

Generally, animal studies are used to assess the following:

세포 제품의 생체내 생물학적 활성은 유래 조직, 분화 수준, 제조 정도(조작 수준)와 함께 생체내에서 놓이는 미세환경에 따라 결정될 수 있다. 유래 조직, 분화 수준, 제조 정도는 특정 제품 고유의 특성이며 제조공정으로 관리할 수 있다. 그러나 미세환경 신호가 특정 세포 제품의 생물학적 작용에 미치는 영향은 심장질환 동물모델에서만 평가할 수 있다. 이러한 신호는 질환의 병태생리와 세포 제품에 사용하는 투여 경로에 따라 정해질 수 있다.

The biological activity of cellular products in vivo can be determined by their tissue of origin, level of differentiation, and extent of manufacturing (level of manipulation) in combination with the microenvironmental milieu in which they are placed in vivo. The tissue of origin, level of differentiation, and extent of manufacturing are characteristics unique to a particular product and can be controlled by the manufacturing process. However, the effects of microenvironmental cues on the biological action of a specific cellular product can only be assessed by use in animal models of cardiac disease. Such cues may be determined by the pathophysiology of the disease and the route of administration used for the cellular product.

세포치료제는 다양한 투여 경로와 여러 투여 시스템으로 투여할 수 있으며, 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다. (1) 동반 흉부 수술 중 노출된 심외막 표면을 통해 그 아래 심근으로 주사기와 바늘로 세포 제품을 직접 주사, (2) 관상동맥 내 세포 제품 주입, (3) 심장 카테터를 통한 세포 현탁액의 심근내 주사, (4) 정맥 투여. 이러한 제품의 비임상시험 설계에는 일반적으로 특정 임상 상태에서 임상에 사용할 투여 시스템을 이용해 특정 세포 제품의 생물학적 활성을 모델링하려는 시도가 포함된다.

Cellular therapies can be administered using various routes of administration and numerous delivery systems, including, but not limited to: (1) direct, syringe-and-needle injection of cellular products through the exposed epicardial surface into the subjacent myocardium during concomitant thoracic surgery; (2) infusion of cellular products into coronary arteries; (3) intramyocardial injection of cell suspensions through cardiac catheters; and (4) intravenous delivery. The design of preclinical studies for these products typically includes an attempt to model the biological activities of a specific cellular product using the intended clinical delivery system in a specific clinical condition.

시험에 사용할 투여 시스템이 현재 시험 대상 조직으로의 투여에 대해 FDA의 허가(cleared 또는 approved)를 받았고, 투여 기기에 대해 서명된 교차참조 허락서를 받았다면(21 CFR 312.23(b)), 투여 시스템의 안전성과 작동성을 평가하는 추가 비임상시험이 필요하지 않을 수 있다. 투여 시스템의 전개, 회수 및 세포 제품 투여 능력을 평가하는 모든 비임상시험은 다음의 기기 특이적 평가변수를 평가하여야 한다.

If the delivery system to be used in the study is presently cleared or approved by the FDA for delivery to tissues targeted in the study, and if you have obtained a signed letter of cross reference for the delivery device (21 CFR 312.23(b)), additional preclinical studies that assess the safety and operability of the delivery system may not be necessary. All preclinical studies that assess the ability of the delivery system to be deployed, to be retrieved, and to deliver the cellular product should evaluate the following device-specific endpoints:

동물시험에서는 사람 세포 제품의 거부반응을 피하기 위해 면역억제제를 사용하거나, 동물용 유사 세포 제품을 사용해야 하는 경우가 많다. 유사 세포 제품은 시험에 사용하는 동물 종에서 유래한 세포 제품으로, 표현형과 생물학적 활성 면에서 최종 임상 제품과 유사한 것이다. 유사 세포 제품으로 핵심 비임상시험을 실시하기 전에 예비 시험에서 사람 제품과의 유사성 수준을 특성분석하여야 한다. 특정 동물 종에서 특정 제품을 시험하는 것이 적합한지 확인하도록 설계한 예비(pilot) 시험을 사용할 것을 권장한다. 기능 평가변수와 임상시험용 제품 투여 후 관찰되는 잠재적 이상 소견을 적절히 평가하려면 여러 동물시험 및/또는 여러 종이 필요할 수 있다. 그러나 필요한 시험 수는 제품의 관련 생물학적 특성에 따라 정하여야 한다.

Studies performed in animals often require the use of either immunosuppressive agents to avoid rejection of the human cellular product or the use of analogous cellular products in animals. Analogous cellular products are cellular products derived from the animal species used for testing that are analogs of the ultimate clinical product in phenotype and biologic activity. You should characterize the level of analogy with the human product in preliminary studies prior to conducting the pivotal preclinical studies with the analogous cellular product. We recommend the use of pilot studies designed to confirm the suitability of testing a particular product in a specific animal species. Several animal studies and/or species may be necessary to adequately evaluate functional endpoints, as well as any potential adverse findings that are observed following administration of an investigational product. However, the number of studies needed should be determined by relevant biological characteristics of the product.

동물시험에 사용한 세포 제품과 임상 사용 예정 제품 사이의 제조 및 최종 제품 특성상 모든 차이를 시험 보고서에 자세히 기술하여야 한다.

All differences in manufacturing and the final product characteristics between the cellular product used in the animal studies and the product proposed for clinical use should be thoroughly described in the study report.

시험관내 데이터, 즉 면역표현형 또는 기능 시험은 이러한 세포 제품의 잠재적 활성을 추론하는 데 사용할 수 있다. 이 정보는 다시 임상시험을 뒷받침하는 데 필요한 벤치 시험과 동물시험의 설계와 범위를 정하는 데 사용할 수 있다.

In vitro data, i.e., immunophenotype or functional assays, can be used to make inferences about the potential activities of these cellular products. This information may in turn be used to direct the design and extent of the bench and animal testing needed to support a clinical trial.

소동물 모델(예: 면역결핍 또는 면역저하 설치류)은 사람 세포 제품이 심근을 표적하는 능력에 관한 정보와, 투여한 세포와 관련된 잠재적 안전성 문제에 대한 통찰을 제공할 수 있다. 이러한 모델은 경색 후 심근에서 세포 제품이 생존하고 분화할 가능성을 연구하는 데 사용할 수 있다. 그러나 주로 몸 크기와 관련된 해부학적·생리학적 제약 때문에 전반적인 심장 기능이나 세포 제품의 카테터 투여와 관련된 이상 소견을 민감하게 평가하기에는 적합하지 않다.

Small animal models (e.g., immunodeficient or immunocompromised rodents) can provide information regarding the ability of the human cellular product to target the myocardium, as well as insight into potential safety issues related to the administered cells. These models can be used to study the potential for cellular products to survive and differentiate in the myocardium following infarction. However, they do not lend themselves to sensitive assessment of overall cardiac function or adverse findings related to catheter administration of cellular products due to constraints of anatomy and physiology related mainly to body size.

대동물 모델(예: 돼지, 양, 개)은 세포 제품과 투여 시스템의 안전성과 활성에 관한 정보를 제공하여, 1상 임상시험의 잠재적으로 안전한 시작 용량을 선정하는 데 이어질 수 있다. 또한 이러한 모델은 세포 수, 부피, 주사 속도, 제품 투여의 최적 위치 같은 문제를 다루는 데 사용할 수 있다. 이러한 데이터는 임상용 카테터를 직접 시험할 수 없고 심장 기능을 모니터링하는 능력이 제한적이어서 소동물 모델로는 얻을 수 없다.

Large animal models (e.g., pigs, sheep, and dogs) can provide information on the safety and activity of cellular products and the delivery systems, leading to the selection of a potentially safe starting dose for a Phase 1 clinical trial. In addition, these models can be used to address issues such as cell number, volume, rate of injection, and the optimal location for product administration. These data cannot be generated using small animal models due to the inability to directly test catheters for clinical use and the limited ability to monitor cardiac function.

허혈 대동물 모델은 심근경색 후 세포 제품의 활성과 안전성을 평가하는 데 사용할 수 있다. 비허혈성 울혈성 심부전 모델은 더 제한적이다. 심장 허혈을 유도하는 데 흔히 사용하는 방법(결찰, 아메로이드 협착, 비드 색전)으로 생기는 병리는 사람의 주된 허혈 기전인, 혈관 협착과 측부혈관 형성을 동반하는 죽상경화성 관상동맥 심장질환을 완전히 대표하지 못한다. 그러나 이러한 시술은 허혈성 미세환경과 허혈로 손상된 조직에서 세포 제품을 평가할 수 있게 해 주므로 동물에서 급성, 아급성 및 만성 심근경색을 모델링하는 데 유용하다. 세포 제품의 심근내 주사는 부정맥 발생에 기여하는 요인을 탐색하기 위한 추가 동물시험을 필요로 할 수 있다.

Large animal models of ischemia can be used to evaluate the activity and safety of cellular products following myocardial infarction. Models for non-ischemic congestive heart failure are more limited. Pathologies resulting from the commonly used methods for inducing cardiac ischemia (ligation, ameroid constriction and bead embolization) are not fully representative of the predominant mechanism of ischemia in humans, atherosclerotic coronary heart disease with vessel narrowing and collateral formation. However, these procedures are useful for modeling acute, subacute and chronic myocardial infarction in animals because they allow assessment of cellular products in ischemic microenvironments and ischemia-damaged tissues. Intramyocardial injection of cellular products may necessitate additional animal studies to explore factors contributing to the development of arrhythmias.

이러한 요인에는 세포 제품의 구성, 세포 용량(절대 세포 수와 부피), 세포 이식 부위(주요 전도 경로나 판막 같은 해부학적 특징과의 관계, 그리고 흉터가 있는 허혈 심근 부위 안의 위치)가 포함될 수 있다.

These factors may include the composition of the cellular product, the dose of cells (absolute cell number and volume), and the site of cell implantation (with respect to anatomic features such as major conduction pathways or valves and to location within a scarred, ischemic area of myocardium).

비임상 데이터 패키지에는 빠르게 또는 늦게 나타나는 잠재적 급성 및/또는 만성 이상 소견을 적절히 모니터링할 만큼 충분한 기간의 시험이 포함되어야 한다. 심장벽 안에서 세포 제품이 성장하고 재형성되어 생길 수 있는 만성 이상 소견을 평가하는 것이 필수적이다.

The preclinical data package should include studies of sufficient duration to adequately monitor for potential acute and/or chronic adverse findings that have either a rapid or delayed onset. It is essential to assess chronic adverse findings which may be due to growth and remodeling of the cellular product within the cardiac wall.

임상시험용 제품으로 실시한 동물시험 가운데 임상시험용 제품의 안전성 평가와 관련된 것은 불리하든 뒷받침하든 모두 적절한 정보를 제공하여야 한다. 제안한 임상 연구의 안전성을 주로 뒷받침하기 위한 각 독성시험에 대해서는 상세 검토에 적합한 전체 데이터 표를 제공하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(b)). 21 CFR Part 58의 비임상시험관리기준(GLP) 규정 적용 대상인 각 비임상 실험실 시험에 대해서는 시험이 GLP 규정을 준수하여 실시되었다는 진술을 포함하여야 하며, 규정을 준수하지 않았다면 미준수 사유를 간략히 진술하여야 하고(21 CFR 312.23(a)(8)(iii)), 사전에 설계한 시험계획서에서 벗어난 부분과 그 벗어남이 시험의 완전성에 미칠 수 있는 영향을 명시하여야 한다.

You should provide adequate information on any animal studies conducted using the investigational product, whether adverse or supportive, relevant to the evaluation of the safety of the investigational product. You must provide a full tabulation of data suitable for detailed review for each toxicology study that is intended primarily to support the safety of the proposed clinical investigation (21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(b)). For each nonclinical laboratory study, subject to the good laboratory practice (GLP) regulations under 21 CFR Part 58, you must include a statement that the study was conducted in compliance with the GLP regulations, or, if the study was not conducted in compliance with those regulations, you must provide a brief statement of the reason for the non-compliance (21 CFR 312.23(a)(8)(iii)) and you should specify any areas that deviate from the prospectively designed protocol and the potential impact of these deviations on study integrity.

각 비임상 보고서에는 시험의 목적을 기술하고, 심장 결손의 유발 방법과 위치에 관한 정보를 포함한 상세한 방법 항을 제공하여야 한다. 보고서에는 표준 평가와 함께 병리학적, 조직학적, 전기생리학적 평가 및 심장 기능 평가가 포함되어야 한다.

For each preclinical report, you should describe the purpose of the study and provide a detailed methods section that includes information on the creation and location of the cardiac defect. Reports should include standard assessments as well as evaluations of pathological, histological, electrophysiological, and cardiac function.

사용하려는 세포 제품, 투여 경로 및 시험 설계에 대한 기존 데이터(비임상 및 임상)의 양, 질, 적용 가능성은 비임상시험 프로그램의 범위에 영향을 줄 수 있는 요인이다. 1998년 3월자 FDA 가이던스 「Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy」(참고문헌 3)의 VIII항에 제시된 원칙과, CBER가 발행한 비임상시험 패러다임에 관한 후속 가이던스에 따라 비임상시험 프로그램을 설계할 것을 권장한다. 결국 특정 모델의 선택과 전체 비임상시험 설계는 의도한 임상 상황을 반영하여야 한다. 특정 실험 접근법을 실시하기 전에 그 적용 가능성을 논의하기 위해 FDA와 일찍 협의하는 것이 도움이 될 수 있다.

The amount, quality, and applicability of existing data (preclinical and clinical) for the cellular product, route of administration, and trial design that you intend to employ are factors that can influence the scope of the preclinical testing program. We recommend that you design your preclinical testing program following the principles provided in Section VIII of the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy” dated March 1998 (Ref. 3) and any subsequent guidances that address the preclinical testing paradigms issued by CBER. Ultimately, the choice of the particular model(s) and overall preclinical study design should reflect the intended clinical situation. Early consultation with FDA to discuss applicability of a particular experimental approach prior to its implementation can be helpful.

비임상시험 설계에 관한 추가 정보는 2004년 3월 18~19일 세포·조직·유전자치료 자문위원회(Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee, 이전 명칭 Biological Response Modifiers Advisory Committee) 회의록에서 얻을 수 있다.³

Additional information concerning the design of preclinical studies can be obtained from the March 18-19, 2004, Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee (formerly named the Biological Response Modifiers Advisory Committee) meeting minutes.³

다음 항들은 혈관내 카테터 투여 시스템의 확인과 성능을 충분히 특성분석하기 위해 IND에 포함하여야 하는 정보를 설명한다. 직접 주사 같은 그 밖의 관련 투여 방법은 임상시험계획서 안에 충분히 기술하여야 한다.

The following sections describe the information that should be included in your IND to fully characterize the identity and performance of an intravascular catheter delivery system. Any other associated delivery methods, such as direct injection, should be fully described within the clinical protocol.

투여 시스템의 성능에 관한 데이터로서 다른 당사자가 소유하고 IND, 임상시험용 의료기기 면제(IDE) 또는 마스터 파일에 들어 있는 데이터에 의존하려는 경우, FDA가 이 정보에 접근할 수 있도록 허락한다는 서명된 교차참조 허락서를 받아 제출 자료에 포함하여야 한다(21 CFR 312.23(b)). 이 허락서에는 해당 정보가 파일 안 어디에 있는지도 명시하여야 한다. 또한 활용하는 데이터가 왜 투여 시스템의 성능을 뒷받침하는지, 그리고 활용 데이터와 제안한 시험 사이의 평가 조건 차이가 왜 활용 데이터를 제안한 시험에 적용하는 데 영향을 주지 않는지를 명확히 설명하는 과학적 근거를 제공하여야 한다.

If you plan to rely on data that concerns the performance of your delivery system and that is owned by another entity and contained in an IND, investigational device exemption (IDE), or master file, you must obtain and include in your submission a signed letter of cross reference stating that FDA has permission to access this information (21 CFR 312.23(b)). This letter also should state the location of this information within the file. You also should provide a scientific rationale that clearly explains why the leveraged data supports the performance of your delivery system and why any differences in evaluation conditions between the leveraged data and your proposed study do not affect the applicability of the leveraged data to the proposed study.

임상시험계획서에 시험에 사용할 카테터의 기기 제조업자, 모델, 규제 상태 및 크기를 밝힐 것을 권장한다. 또한 카테터 설계 요구사항에 대한 설명과 전체 재질 목록을 포함할 것을 권장한다.

We recommend that you identify in your clinical protocol the device manufacturer, models, regulatory status, and sizes of the catheters to be used in your study. Additionally, we recommend that you include a description of the catheter design requirements and a complete materials list.

미국 또는 해외에서 투여 시스템을 사용한 경우(현재 신청과 비슷한 상황에서의 사용 포함)의 안전성 정보를 포함하여야 한다. 안전성 정보는 직접 실시한 시험이나 문헌에서 얻을 수 있다. 안전성 정보는 교차참조 허락서를 받은 다른 파일(예: IND, IDE, 시판 전 승인(Premarket Approval), 510(k) 시판 전 신고, 마스터 파일 등)에 들어 있을 수도 있다.

Safety information regarding the use of your delivery system (including its use in situations similar to those in the current application) in the United States or abroad should be included. Safety information may be obtained from studies that you have conducted or from the literature. Safety information may also be contained in other files (e.g., INDs, IDEs, Premarket Approvals, 510(k) premarket notifications, master files, etc.) for which you have obtained a letter of cross reference.

IND에는 이용 가능한 비임상 및 임상 데이터를 반영하여 투여 시스템의 사용이 환자에게 부당한 위험이 되지 않음을 입증하는 과학적 근거를 제공하여야 한다. 이 근거에는 투여 시스템의 설계와 사용 목적에 근거하여 투여 시스템이 환자에게 주는 위험을 평가하는 위험 분석이 포함되어야 한다. 각 위험에 대해 그 위험을 줄이기 위해 이미 취했거나 취할 조치가 있다면 이를 기술하여야 한다.

You should provide in your IND a scientific rationale, incorporating available preclinical and clinical data, which demonstrates that the use of your delivery system does not constitute an undue risk to the patient. This rationale should include a risk analysis based on the design and intended use of the delivery system that assesses the risks posed to the patient by the delivery system. For each risk, you should describe what measures, if any, you have taken or will take to mitigate that risk.

일련의 시험관내 및 생체내 시험으로 투여 시스템의 성능을 평가할 것을 권장한다. 시험은 투여 시스템이 임상시험계획서에 제시한 규격에 따라 세포 제품을 안전하게 투여할 수 있음을 입증하여야 한다. 비임상시험 계획에는 다음 권고를 반영하여야 한다.

We recommend that you evaluate the performance of your delivery system using a battery of in vitro and in vivo tests. Testing should demonstrate that the delivery system is capable of safely delivering the cellular product according to the specifications provided in the clinical protocol. Your preclinical test regimen should incorporate the following recommendations.

모든 시험은 임상 투여 절차를 가능한 한 가깝게 모사하여야 하며, 시험에 사용하는 투여 시스템의 전체 범위를 평가하여야 한다. 제품 농도 및/또는 부피, 투여 압력/유속, 투여 단계 수 같은 변수에 대해서는, 시험하지 않을 타당한 근거가 없는 한 최악 조건 시험(시험하는 변수가 임상시험에서 마주칠 수 있는 최악의 임상 조건에서 어떤 영향을 받는지 평가)도 실시하여야 한다.

Any testing should simulate the clinical delivery procedure as closely as possible and should evaluate the full range of delivery systems used in the study. For variables such as product concentration and/or volume, delivery pressure/flow rate, and the number of delivery steps, worst case testing (to assess how the variables being tested are affected by worst-case clinical conditions that may be encountered in the clinical trial) should also be conducted, unless there is justification for not performing the testing.

비임상시험을 기술할 때는 다음 정보를 제공하여야 한다.

When describing the preclinical tests, you should provide the following information.

투여 시스템이 생물의약품을 안전하고 효과적으로 투여할 수 있도록 시험관내 모델로 투여 시스템의 기계적 성능을 평가할 것을 권장한다. 일반적으로 시험관내 시험으로 투여 시스템의 성능 한계를 정한다. 따라서 만족스러운 생체내 데이터가 있다고 해서 반드시 시험관내 시험이 필요 없어지는 것은 아니다.

We recommend that you evaluate the mechanical performance of the delivery system using in vitro models to ensure that the delivery system can safely and effectively deliver biological products. Typically, in vitro testing establishes the performance limits of the delivery system. As such, satisfactory in vivo data does not necessarily obviate the need for in vitro testing.

현재 과학 문헌은 세포 제품의 카테터 기반 투여에 대해 두 가지 개념의 실현 가능성을 보여 준다.

Currently, the scientific literature demonstrates the feasibility of two concepts for catheter based delivery of cellular products:

세포치료제의 카테터 투여에 다른 개념도 실현 가능할 수 있다. 투여 시스템은 다양한 작동 원리를 가질 수 있으므로, 위험 분석에서 선택한 비임상시험 계획이 왜 해당 투여 시스템에 적용 가능한지, 그리고 이 시험들이 기기의 비임상 성능을 평가하기에 충분한지를 자세히 설명하여야 한다. 기기에 관련된 성능 시험에 대해 FDA와 협의할 수 있다. 투여 기기의 시험관내 시험에 관한 추가 정보는 부록을 참조한다.

Other concepts for catheter delivery of cellular therapies may be feasible. Since delivery systems can involve various principles of operation, your risk analysis should explain in detail why the preclinical test regimens selected are applicable to your delivery system, and that these tests are sufficient to assess the preclinical performance of the device. You may wish to consult with FDA concerning the relevant performance tests for your device. Please see the Appendix for additional information concerning in vitro testing of your delivery device.

투여 시스템 중 환자와 접촉하는 재질이 해로운 생물학적 반응을 일으키지 않음을 입증할 것을 권장한다. 투여 시스템의 제작, 가공 및 보관에 사용하는 재질과 관련된 위험을 평가하기 위해 FDA 가이던스 문서 「Required Biocompatibility Training and Toxicology Profiles for Evaluation of Medical Devices, Blue Book Memo, G95-1」(참고문헌 4)를 참조할 것을 권장한다. 이 지침에 더하여, 투여 시스템의 재질 매개 발열성을 평가하거나 그러한 평가가 필요하지 않은 이유를 설명할 것을 권장한다.

We recommend that you demonstrate that the patient-contacting materials of the delivery system do not provoke a harmful biological response. To assess the risks related to the materials used in the construction, processing, and storage of the delivery system, we recommend that you consult the FDA guidance document entitled “Required Biocompatibility Training and Toxicology Profiles for Evaluation of Medical Devices, Blue Book Memo, G95-1” (Ref. 4). In addition to the guidelines provided, we recommend that you evaluate the materials-mediated pyrogenicity of the delivery system, or explain why such evaluation is not necessary.

투여 시스템이 투여 시스템이나 제품을 손상시키지 않고 세포 제품을 투여할 수 있음을 입증하려면, 임상시험계획서를 정확히 모사하는 시험관내 모델로 세포 생존율/활성, 기기에 대한 세포 부착 및 기기 완전성을 평가하여야 한다. 생물의약품은 낮은 유속에서 더 쉽게 응집하고 부착할 수 있으므로, 이 시험의 최악 조건 투여 속도는 다른 비임상시험에서 사용하는 것과 다를 수 있다. 또한 세포 제품은 물리적·화학적 자극에 대한 민감도가 매우 다양할 수 있으므로, 새로운 투여 시스템-제품 조합마다 이 시험을 반복하여야 한다. 다른 투여 시스템-제품 조합을 사용한 적합성 데이터를 활용하려는 경우, 그 데이터의 적용 가능성에 대해 상세하고 구체적인 과학적 근거를 제공하여야 한다.

To demonstrate that the delivery system can deliver the cellular product without damage to either the delivery system or the product, you should evaluate cell viability/activity, cell adhesion to the device, and device integrity using an in vitro model that accurately mimics the clinical protocol. Because biologics can aggregate and adhere more easily at low flow rates, the worst-case delivery rate for this test may differ from that used in the other preclinical tests. Further, because cellular products can possess extremely variable sensitivities to physical and chemical stimuli, you should repeat these tests for each new delivery system-product combination. If you plan to leverage compatibility data which uses a different delivery system-product combination, you should provide a detailed and specific scientific rationale for the applicability of this data.

시험 제품과 그 투여 시스템의 비임상시험에 권장되는 동물모델에 대해서는 위 IV항의 논의를 참조한다.

Please see discussion of recommended animal models for preclinical testing of the study product and its delivery system under Section IV above.

FDA는 2002년 8월자 CDRH 가이던스 「Updated 510(k) Sterility Review Guidance K90-1; Final Guidance for Industry and FDA」(참고문헌 5)에 따라 멸균 정보를 제공할 것을 권고한다. 품질시스템 규정(21 CFR Part 820)에 따라 밸리데이션된 멸균 사이클을 사용하여 기기를 무균성 보증 수준(SAL) 1 x 10^-6으로 멸균하여야 한다.

FDA recommends that you provide sterilization information in accordance with the CDRH guidance entitled “Updated 510(k) Sterility Review Guidance K90-1; Final Guidance for Industry and FDA”, dated August 2002 (Ref. 5). You should sterilize the device to a sterility assurance level of 1 x 10^-6 using a sterilization cycle that has been validated in accordance with the quality systems regulations (21 CFR Part 820).

기기의 발열성 시험을 할 것을 권장한다. 또한 다음을 제공할 것을 권장한다.

We recommend you test the devices for pyrogenicity. We also recommend that you provide the following:

FDA는 유효기간 시험에서 무균성을 보장하기 위한 포장 완전성과, 예상 수명 동안의 안정적인 기기 기능을 다룰 것을 권고한다. 기기 기능을 평가하기 위해 부록에 설명한 각 벤치 시험을 평가하고, 노화의 영향을 받는 설계 특성을 평가하는 모든 시험을 반복할 것을 권장한다. 또한 유효기간 시험에 사용한 시험계획서, 시험 결과 및 결과에서 도출한 결론을 제공할 것을 권장한다.

FDA recommends that shelf life testing address package integrity to ensure sterility, as well as stable device functionality over the expected life cycle. To evaluate device functionality, we recommend that you assess each of the bench tests described in the Appendix and repeat all tests that evaluate design characteristics affected by aging. We also recommend that you provide the protocol used for your shelf life testing, the results of the testing, and the conclusions drawn from your results.

해당 기기의 기술적 특징과 기기 사용 방법을 명확하고 간결하게 설명하는 사용 설명서를 제출하여야 한다. 사용 설명서는 사용자가 기기의 특징과 안전하고 효과적인 사용법을 익히도록 설계한 현지·기관 교육 프로그램을 권장하여야 한다.

You should submit clear and concise instructions that delineate the technological features of the specific device and how the device is to be used. Instructions should encourage local/institutional training programs designed to familiarize users with the features of the device and with its safe and effective use.

임상시험 설계의 표준 요소에는 환자 선정, 제품 투여, 안전성 모니터링, 적절한 평가변수와 대조군의 선택이 포함된다. 이 가이던스의 다음 항들에서 논의하는 시험 설계 요소는 초기 임상시험에 적용하기 위한 것이지만, 3상 시험에 관한 구체적인 의견도 포함하였다. 핵심(pivotal) 시험의 IND를 제출하기 전에 의뢰자와 FDA가 적극적으로 대화하고 특별 계획서 평가(SPA)를 제출할 것을 강력히 권장한다. 전체 개발 프로그램에는 추가 개발로 이어질 제품 활성의 종류와 수준에 관해 명확히 정의한 기준도 포함되어야 한다. 임상시험을 설계할 때는 제품의 작용 기전과, 작용 기전에 관해 새로 알게 될 수 있는 추가 정보도 고려하여야 한다. 이는 1차 평가변수의 선택과 여러 평가변수 사이의 일관성 평가에 영향을 줄 수 있다.

Standard elements of clinical trial design include patient selection, product administration, safety monitoring, and the choice of appropriate endpoints and control populations. Although the trial design elements discussed in the following sections of the guidance are intended to be applicable to early phase clinical trials, specific comments that pertain to Phase 3 trials also have been included. Prior to submission of an IND for a pivotal trial, it is highly recommended that there be an active dialogue between the sponsor and FDA and that a Special Protocol Assessment (SPA) be submitted. An overall development program should also include clearly defined criteria concerning the type and level of product activity that will lead to further development. When designing a clinical trial, the product’s mechanism of action, as well as any additional information that may be learned concerning the mechanism of action should also be considered. This may impact your selection of the primary endpoint as well as your evaluation of consistency among multiple endpoints.

세포치료제, 특히 자가 제품 사용에서 고려할 또 하나의 요소는 잘 특성분석된 순수 세포 집단을 같은 수만큼 각 시험대상자에게 투여하는 경우가 드물다는 점이다. 이 점은 제품의 활성과 작용 기전 해석을 복잡하게 하므로 시험 설계에서 고려하여야 한다.

An additional element in the use of cellular therapies, particularly those involving autologous products, is that the same number of a pure population of well characterized cells is rarely administered to each subject. This will complicate the interpretation of the product’s activity and mechanism of action and should be considered in the trial design.

최적의 내과적 치료 중에도 불응성 협심증이 있는 시험대상자를 모집하는 시험은 환자의 내과적 치료와 협심증의 빈도·중증도에 대한 기준과 문서화 방법을 제시하여야 한다. 예를 들어 시험대상자가 표준 분류(예: 캐나다 심혈관학회(Canadian Cardiovascular Society) 등급)로 정의한 특정 협심증 등급에 해당하거나, 주당 일정 횟수 이상의 협심증 발작을 겪거나, 운동부하시험에서 협심증이 나타나도록 요구할 수 있다. 시험대상자가 협심증 일지로 주당 협심증 발작 횟수를 기록하게 할 수 있다. 최적의 내과적 치료 기준은 근거 중심의 최신 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA) 지침과 일치하여야 한다.

Trials that recruit subjects with refractory angina while on optimal medical therapy should provide criteria for and documentation of the patient’s medical therapy and the frequency and severity of angina. For example, the trial may require that subjects have a specified class of angina as defined in a standard classification (e.g., Canadian Cardiovascular Society class), experience a given number of angina episodes per week, or develop angina on exercise testing. You may choose to have subjects document the number of episodes of angina per week through the use of an angina diary. Criteria for optimal medical therapy should be consistent with current, evidence-based American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) guidelines.

이러한 약물에 대한 시험대상자의 반응(최적 용량 사용에도 협심증이 있음, 특정 계열이나 용량의 항협심증 약물을 견디지 못함 등)은 도입기(run-in period)나 시험 참여 시 정확한 병력 청취로 문서화할 수 있다.

Documentation of the subject’s response to these medications (angina despite the use of optimal dosing or the inability to tolerate certain classes or doses of anti-anginal medications, etc.) may be obtained by the use of a run-in period or through an accurate medical history at study entry.

불응성 심근 허혈이 있는 시험대상자를 모집하는 시험은 허혈 확인 방법(예: 단일광자방출단층촬영(SPECT) 또는 그 밖의 영상 기법)을 기술하여야 한다. 심전도(EKG)로 확인되는 허혈의 발생 같은 평가변수를 갖는 표준화된 검사(예: 운동부하검사)로 허혈의 존재를 문서화하여야 한다. 또한 만성 허혈 치료 시험의 상당수는 시험대상자가 경피적 또는 외과적 관상동맥 중재술의 대상자가 아닐 것을 요구한다. 이는 시험 참여 전에 중재 심장내과 전문의(경피적 중재술) 또는 심장흉부외과 전문의(외과적 중재술)가 판단하여야 한다.

Trials that recruit subjects with refractory myocardial ischemia should describe the means of ascertaining ischemia (e.g., single photon emission computed tomography (SPECT) scanning or other imaging modalities). You should document the presence of ischemia through the use of a standardized test (e.g., exercise tolerance test) with an endpoint such as the onset of electrocardiogram (EKG)-demonstrated ischemia. Additionally, many trials in the treatment of chronic ischemia require that subjects not be candidates for percutaneous or surgical coronary intervention. This should be determined by an interventional cardiologist (percutaneous intervention) or a cardiothoracic surgeon (surgical intervention) prior to study entry.

급성 허혈 또는 경색 주변기(peri-infarct period)의 시험대상자를 모집하는 시험은 이러한 사건에 대한 명확한 정의(ACC/AHA가 채택한 표준 정의 등)를 사용하여야 한다. 증상 발생부터 제품 투여까지의 시간 간격을, 최신 ACC/AHA 지침에 따른 기본 내과적 치료의 사용과 함께 명시하여야 한다. 이 시험대상자들은 추가 심장 사건의 위험이 높으므로 안전성에 분명히 초점을 맞추어야 한다. 이러한 시험에서는 시험 제품을 단독으로 투여(추가 중재술 대상이 아닌 시험대상자)하거나 스텐트 시술, 혈관성형술, 관상동맥 우회술 등과 병용하여 투여할 수 있다. 이러한 중재술의 적응증(지속되는 협심증, 울혈성 심부전)에 따라 추가 선정기준이 필요할 수 있다.

Trials that recruit subjects with acute ischemia or those in the peri-infarct period should employ clear definitions of these events (such as the standardized definitions adopted by the ACC/AHA). The time interval between the onset of symptoms and product administration should be specified along with the use of background medical therapies that are in accordance with current ACC/AHA guidelines. Safety should be a clear focus since these subjects are at high risk for additional cardiac events. In these trials, you may choose to administer the study product alone (in subjects who are not candidates for additional intervention) or in combination with stenting, angioplasty, coronary bypass grafting, etc. The indication for these interventions (ongoing angina, congestive heart failure) may dictate the need for additional entry criteria.

최적의 내과적 치료에도 증상이 있는 심부전 시험대상자를 모집하는 시험은 환자 심부전의 중증도와 이 질환의 내과적 관리에 대한 기준과 문서화 방법을 제시하여야 한다. 심부전 분류에는 뉴욕심장협회(New York Heart Association) 분류가 흔히 사용된다. 이 분류는 주관적이어서 소규모 무작위배정 시험에서 잘못된 결론으로 이어질 수 있다. 시험 참여 시 심박출률의 절대 기준값이 갖는 임상적 관련성은 분명하지 않다. 따라서 선정 요건을 정할 때 심폐운동부하검사 같은 보다 정량적인 지표의 사용을 고려할 수 있다. 심실 크기에 근거한 선정기준도 고려할 수 있다. 최적의 내과적 치료 기준은 근거 중심의 최신 ACC/AHA 지침과 일치하여야 하며 문서화하여야 한다(예: 증례기록서에).

Trials that recruit subjects with symptomatic heart failure despite optimal medical therapy should provide criteria for and documentation of the severity of the patient’s heart failure and the medical management of this condition. New York Heart Association classification is commonly used in the categorization of heart failure. This classification is subjective and can lead to erroneous conclusions in a small randomized trial. The clinical relevance of absolute cutoff values for the cardiac ejection fraction at study entry is unclear. You may therefore wish to consider the use of more quantitative measures such as cardiopulmonary exercise testing in establishing your entry requirements. You also may want to consider entry criteria based on ventricular dimensions. Criteria for optimal medical therapy should be consistent with current, evidence-based ACC/AHA guidelines and should be documented (e.g., on the case report form).

최근 심장 사건(ST분절 상승 심근경색(STEMI, non-STEMI))의 발생, 이전 심도자술의 시기, 환자 위험을 높이거나 심장 기능을 제한할 수 있는 동반 질환의 존재에 대한 기준도 제시하여야 한다. 또한 제품을 심근벽에 직접 투여하는 시험은 주사 부위의 벽 두께와 흉터 조직 유무에 대한 기준을 제시하여야 한다. 일반적으로 주사 부위의 벽 두께는 바늘 최대 전개 길이의 두 배여야 한다. 마지막으로, 약물방출 관상동맥 스텐트를 삽입할 것으로 예상된다면 방출되는 약물이 세포 제품의 생존율과 활성에 부정적인 영향을 줄 수 있는지 고려하고 그에 따라 적격성 기준을 수정하여야 한다.

You should also provide criteria for the occurrence of recent cardiac events (ST-Elevation Myocardial Infarction (STEMI, non-STEMI)), the timing of prior cardiac catheterization, and the presence of co-morbid conditions which may increase patient risk or limit cardiac function. In addition, trials which administer product directly into the myocardial wall should provide criteria for wall thickness and the presence or absence of scar tissue at the site of injection. In general, wall thickness at the site(s) of injection should be twice the length of maximal needle deployment. Finally, if you anticipate that a drug-eluting coronary stent will be implanted, you should consider whether the eluted drug(s) could negatively impact the viability and activity of the cellular product and modify your eligibility criteria accordingly.

제품 투여에 대해 상세히 기술하여야 한다. 여기에는 다음이 포함될 수 있다.

You should provide a detailed description of product administration. This may include:

제품 투여는 해부도, 서면 설명, 또는 심도자술 중 주사 시술 영상으로 문서화할 수 있다.

Product administration may be documented through the use of anatomic drawings, written descriptions, or films of the injection procedure during catheterization.

제품 사용과 관련된 이상 경험(adverse experience)에 대해서는 21 CFR 312.32에 규정된 해당 보고 요건을 따라야 한다. 임상시험 관리기준에 관한 추가 정보는 1996년 4월자 FDA 가이던스 「Guidance for Industry: ICH E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guidance」(참고문헌 6)에서 찾을 수 있다. 즉각적인 것과 장기적인 것을 모두 포함하여 시술 관련 및 생물의약품 관련 이상 경험을 모두 기록하고 FDA에 보고하여야 한다. 특히 관심을 두어야 할 장기 합병증에는 사망, 부정맥, 신경학적 사건, 그리고 (기전상) 생물의약품과 관련된 것으로 생각되는 이상 경험이 포함된다.

You must follow applicable reporting requirements outlined in 21 CFR 312.32 for adverse experiences associated with the use of the product. Additional information concerning good clinical practice can be found in the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: ICH E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guidance” dated April 1996 (Ref. 6). You should record and report to FDA all procedure-related and biologic-related adverse experiences, including both immediate and long-term adverse experiences. Long-term complications of particular interest include death, arrhythmias, neurological events, and adverse experiences thought (mechanistically) to be associated with the biologic product.

시험책임자, 모니터요원 및 임상사건위원회의 판단 기준이 되도록 이러한 이상 경험을 사전에 정의하여 임상시험계획서에 포함하여야 한다.

You should prospectively define these adverse experiences and include them in the trial protocol to guide investigators, monitors, and clinical events committees.

모든 시험대상자에서 시술 전에 심장 표지자를 측정하고, 시술 후에 연속 측정할 것을 권장한다. 중재 시술 후 임상적으로 중요한 사건을 나타내는 심장 표지자 수준에 대해서는 인정된 합의가 없다. 따라서 심장 표지자를 모니터링하고 시험 중지 규칙에 포함하여야 한다.

We recommend that cardiac markers be obtained pre-procedure and that serial determinations be obtained following the procedure in all subjects. There is no accepted consensus concerning the level of cardiac markers that is indicative of a clinically important event following an interventional procedure. You should, therefore, monitor cardiac markers and include them in your study-stopping rules.

시술 중 심장 리듬을 모니터링하고, 시술 후 시험대상자에게 원격 심전도 감시(telemetry)를 적용하여야 한다. 또한 심전도를 연속적으로 시행하여야 한다. 이러한 부정맥을 보고할 때는 제품 투여 중의 단발성 심실 이소성 박동과 더 복잡하거나 지속적인 부정맥을 구분하여야 한다. 부정맥이 있는 시험대상자를 찾아내기 위해 매 방문 시 두근거림, 흉통, 호흡곤란, 피로, 어지럼증 또는 실신의 병력에 초점을 맞추어야 한다. 모든 시험대상자에서 홀터 모니터링(또는 비슷한 시스템)을 고려하여야 한다. 발작이 드물다면, 부정맥이 생길 때 환자가 심전도를 기록 기관으로 전송할 수 있는 사건 기록기가 더 유용할 수 있다. 골격근 또는 심장 근모세포를 투여받는 시험대상자에게는 특별히 주의를 기울여야 한다.

The cardiac rhythm should be monitored during the procedure and subjects should be placed on telemetry following the procedure. In addition, serial EKGs should be performed. In reporting these arrhythmias, a distinction should be made between isolated ventricular ectopy during product administration and more complex or sustained arrhythmias. At each clinical visit, you should focus on a history of palpitations, chest pain, dyspnea, fatigue, lightheadedness, or syncope in an effort to identify subjects with arrhythmia. Holter monitoring (or a similar system) should be considered in all subjects. If episodes are infrequent, an event recorder, which allows the patient to transmit the EKG to a recording facility when the arrhythmia occurs, may be more useful. Special attention should be given to subjects receiving skeletal or cardiac myoblasts.

이 시험대상자들은 증상과 관계없이 심장 리듬을 연속 모니터링(예: 홀터 모니터)하여야 한다. 세포치료나 세포 투여 시술 때문에 부정맥 위험이 높아질 수 있는 시험대상자에게는 세포 제품 투여 전에 이식형 제세동기를 삽입하는 것도 고려하여야 한다.

These subjects should undergo serial monitoring of their cardiac rhythm (e.g., with a Holter monitor) regardless of symptoms. Consideration should also be given to the placement, prior to the administration of the cellular product, of an automatic implantable cardioverter-defibrillator in subjects who may be at increased risk of experiencing arrhythmias due to the cellular therapy or the procedure used to administer the cells.

제품 투여 후 심낭삼출의 발생을 모니터링하기 위해, 심장벽에 세포 제품을 주사받는 시험대상자에게 시술 후 심초음파(또는 심낭삼출을 검출할 수 있는 다른 검사)를 시행하여야 한다. 이 검사는 시술 직후와 시술 후 4~6시간에 시행하여야 한다. 이상 소견은 해소될 때까지 추적하여야 한다.

To monitor for the development of a pericardial effusion following product administration, you should perform post-procedural echocardiography (or another study capable of detecting a pericardial effusion) in subjects undergoing injection of the cellular product into the cardiac wall. These studies should be obtained immediately following the procedure and then at 4 to 6 hours post procedure. Abnormal findings should be followed to resolution.

세포치료에는 자가 또는 동종 세포의 투여가 포함될 수 있다. 동종 세포를 투여받는 시험대상자는 세포성 및 체액성 면역반응의 발생을 모니터링하여야 한다. 숙주가 동종 세포에 대한 면역반응을 일으키는 데 몇 주가 걸릴 수 있다. 또한 이 세포들은 숙주 안에서 성장·분화하여 세포 표면 표지자의 수준이나 발현이 변하고 면역반응이 달라질 수 있다. 이 반응을 평가하기 위한 혈액 검체 채취 시기가 매우 중요하다. 실험실 검사에 더하여 임상적 면역반응의 발생도 모니터링하여야 한다. 추가로 고려할 대상은 앞으로 심장 이식이 필요할 수 있는 시험대상자이다. 동종 세포는 이러한 시험대상자를 추가적인 사람 항원에 감작시킬 수 있으므로 신중하게 사용하여야 한다.

Cellular therapies may include the administration of autologous or allogeneic cells. You should monitor subjects receiving allogeneic cells for the development of a cellular and a humoral immune response. It may take several weeks for the host to develop an immune response to allogeneic cells. Further, these cells may grow and differentiate within the host resulting in a change in the level or expression of cell surface markers and altering the immune response. The timing of the blood samples to assess this response is critical. In addition to laboratory testing, subjects should be monitored for the development of a clinical immune response. An additional consideration is those subjects who may require a future cardiac transplantation. Allogeneic cells should be used with caution in these subjects since they may sensitize them to additional human antigens.

심장질환 치료에 세포치료제를 사용하는 모든 임상시험계획서에 중지 규칙을 포함할 것을 권장한다. 이 중지 규칙은 이 항에서 논의한 고려사항(즉, 안전성 모니터링)과 함께 제품과 그 투여 방법에 고유한 문제를 다루어야 한다.

We recommend that all protocols for the use of cellular therapies in the treatment of cardiac disease contain stopping rules. These stopping rules should address the considerations discussed in this section (i.e., safety monitoring), as well as those issues unique to the product and its method of delivery.

이러한 제품의 추정 작용 기전에는 조직 재형성과 통합이 포함되므로 장기 추적이 필수적이다. 장기 추적에는 후기 이상사례와 제품 활성의 지속성 평가가 모두 포함되어야 한다. 장기 활성의 확인은 위해성-유익성 비 평가의 기본이다. 평가변수 평가 시기와 추적 기간은 제품과 적응증에 따라 다를 수 있다. 많은 경우 장기 결과를 제품 허가 전에 평가하여야 하지만, 다른 경우에는 장기 결과에 관한 추가 정보를 허가 후에 제출할 수 있다. 임상시험계획서 안에 장기 추적 계획을 제시하여야 한다.

Since the purported mechanism of action of these products involves tissue remodeling and integration, long-term follow-up is essential. Long-term follow-up should include both the evaluation of late adverse events and the persistent activity of the product. The establishment of long-term activity is fundamental to the assessment of the risk-benefit ratio. The timing of endpoint assessment and the duration of follow-up may vary with the product and its indication. In many instances, the long-term outcome should be assessed prior to product approval while in other instances, additional information concerning long-term outcome may be submitted following licensure. You should provide a long-term follow-up plan within the protocol.

시험 평가변수를 선택할 때는 제품의 예상 작용 기전과 신청하려는 적응증을 신중히 고려하여야 한다. 초기 임상시험에서는 소수의 평가변수를 검토할 수 있다. 이렇게 하면 다양한 평가 방법을 검토하고 시험 제품과 이 평가변수의 변동 정도를 파악할 수 있다. 초기 임상시험에서 얻은 통찰은 3상 시험의 1차 평가변수 선택에 도움이 될 것이다. 3상 시험에서 1차 평가변수는 제품의 임상적으로 의미 있는 효과를 반영하여야 한다.⁴ 3상 시험 또는 그 이전 시험에서 다음 중 하나 이상을 활용할 수 있다. (1) 시험팀과 독립된 평가자, (2) 임상사건 판정위원회, (3) 중앙 검사실.

You should carefully consider the product’s expected mechanism of action and the indication you are seeking in your choice of study endpoint(s). In early phase clinical trials, you may wish to examine a small number of endpoints. This will allow you to evaluate various methods of assessment and to determine the degree of variability in the study product and in this endpoint. The insight that you gain from early phase clinical studies should help guide the selection of a primary endpoint for a Phase 3 study. For Phase 3 studies, the primary endpoint should reflect the clinically relevant effect of your product.⁴ In Phase 3 or in earlier studies, you may wish to utilize one or more of the following: (1) an evaluator who is independent of the study team; (2) a clinical events adjudication committee; or (3) a core laboratory.

추가 정보는 1998년 5월자 FDA 가이던스 「Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drugs and Biological Products」(참고문헌 7)에서 얻을 수 있다.

Further information may be obtained from the FDA guidance entitled “Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drugs and Biological Products” dated May 1998 (Ref. 7).

불응성 만성 협심증/허혈 치료에 대한 효능·효과 주장을 신청할 때는 사용 적응증을 신중히 고려하여야 한다. 예를 들어 만성 협심증 환자의 운동 내성 증가를 적응증으로 하려는 경우, 운동부하검사로 측정한 운동 지속 시간을 1차 유효성 평가변수로 사용할 수 있다. 그러나 운동부하검사에서는 항허혈 작용 기전을 나타낼 수 있는 1 mm ST 분절 하강까지의 시간도 검토하여야 한다. 운동부하검사 중 협심증 발생까지의 시간 같은 주관적 측정값도 보조 데이터가 될 수 있다. 눈가림 시험에서 가치가 있을 수 있는 추가 평가변수에는 캐나다 심혈관학회 협심증 등급, 협심증 일지에 기록된 협심증 빈도가 포함되나 이에 한정되지 않는다. SPECT 영상이나 심초음파 벽운동 점수의 변화 같은 2차 평가변수의 사용도 고려할 수 있다.

You should carefully consider the indication for use in seeking a claim for the treatment of refractory chronic angina/ischemia. For example, if you intend to pursue an indication for increasing exercise tolerance in patients with chronic angina, exercise duration as measured by exercise tolerance testing could be used as the primary efficacy endpoint. However, exercise tolerance testing should also examine the time to 1 mm ST depression, which may be indicative of an anti-ischemic mechanism of action. Subjective measurements such as the time to the onset of angina during exercise testing may also provide supportive data. Additional endpoints that may be of value in a blinded study include, but are not limited to, Canadian Cardiovascular Society angina class, and angina frequency as recorded in angina diaries. You may also consider the use of secondary endpoints such as change in SPECT imaging or echo wall motion scores.

급성 심근 허혈 또는 심근경색 후 기능 회복에 대한 제품 효과를 시험하도록 설계한 시험은 사망률이나 이후 심혈관 입원 횟수 같은 평가변수를 고려할 수 있다. 단일광자방출단층촬영 영상, 심초음파 벽운동 점수 또는 경색 크기의 변화 같은 2차 평가변수의 사용도 고려할 수 있다. 눈가림 시험에서 가치가 있을 수 있는 추가 2차 평가변수에는 뉴욕심장협회 등급, 캐나다 심혈관학회 협심증 등급, 협심증 일지가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 각 평가변수에 대해 조기 사망이 그 평가변수의 분석과 시험 등록 시험대상자 수에 미치는 영향을 고려하여야 한다. 이러한 시험에 사용할 평가변수를 선택할 때는 추가 중재술(예: 스텐트 삽입, 우회술)이 환자 결과에 미치는 상대적 영향도 고려하여야 한다.

Trials designed to test the product’s effect on acute myocardial ischemia or the return of function post myocardial infarction may consider endpoints such as mortality or number of subsequent cardiovascular hospitalizations. You may also consider the use of secondary endpoints such as change in single photon emission computed tomography imaging, echo wall motion scores, or infarct size. Additional secondary endpoints which may be of value in a blinded study include, but are not limited to New York Heart Association class, Canadian Cardiovascular Society angina class, and angina diaries. With each of these endpoints, you should consider the contribution of early death to the analysis of this endpoint and to the number of subjects enrolled in your study. When selecting an endpoint for use in these studies, you should also consider the relative contribution of additional interventions (e.g., stent placement, bypass grafting) to patient outcome.

심부전에 대한 제품 효과를 시험하도록 설계한 시험은 사망률, 이후 심혈관 입원 횟수, 심폐운동부하검사, 6분 보행, 박출률 변화, 다양한 중재술(예: 이식형 제세동기, 좌심실 보조장치, 이식)의 필요성 같은 평가변수를 고려할 수 있다. 눈가림 시험에서 가치가 있을 수 있는 추가 평가변수에는 뉴욕심장협회 등급 또는 밸리데이션된 환자 보고 결과 설문지가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일반적으로 3상 시험은 사망률과 심혈관 또는 심부전 입원 같은 평가변수를 사용하여야 하며, 박출률처럼 임상 결과의 대리지표로 검증되지 않은 평가변수는 핵심 시험의 1차 유효성 평가변수로 수용 가능한 것으로 보지 않는다. 이러한 평가변수 각각은 제품의 장·단기 위해성-유익성 비 측면에서 신중히 고려하여야 한다.

Trials designed to test the product’s effect on heart failure may consider endpoints such as mortality, the number of subsequent cardiovascular hospitalizations, cardiopulmonary exercise testing, six minute walk, change in ejection fraction, and the need for various interventions (e.g., an implantable defibrillator, left ventricular assist device, transplantation). Additional endpoints which may be of value in a blinded study include, but are not limited to, New York Heart Association class or validated patient reported outcome questionnaires. In general, Phase 3 studies should use endpoints such as mortality and cardiovascular or heart failure hospitalizations, whereas endpoints, such as ejection fraction, that have not been validated as surrogates for clinical outcome are not considered to be acceptable as primary efficacy endpoints for pivotal trials. Each of these endpoints should be carefully considered in terms of the long- and short-term risk-benefit ratio of the product.

역재형성(reverse remodeling)을 시사하는 좌심실 질량과 좌심실 크기의 변화 같은 2차 평가변수의 사용도 고려할 수 있다.

You may also consider the use of secondary endpoints such as change in left ventricular mass and left ventricular dimensions which are suggestive of reverse remodeling.

세포치료제 임상시험 설계에 고유한 요소로는 추적 기간과 제품 변동성이 결과에 미치는 영향이 있다. 이러한 제품의 상당수는 조직 재형성과 통합이 필요하므로, 최적의 기능은 제품 투여 후 여러 달이 지나서야 얻어질 수 있다. 이는 초기 임상시험에서 평가하고 3상 시험의 평가변수 평가 시기에 반영하여야 한다. 장기 결과를 입증할 필요성도 고려하여야 한다. 이러한 제품의 위해성-유익성 비를 적절히 평가하기 위해, 심장질환 세포치료의 모든 시험은 일반적으로 시험대상자의 생존을 추적하여야 한다.

Elements unique to the design of clinical trials involving cellular therapies include the duration of follow up and the effect of product variability on outcome. The need for tissue remodeling and integration with many of these products suggests that optimal function may be obtained many months after product administration. This should be assessed during early phase clinical trials and considered in the timing of endpoint assessment in Phase 3 studies. The need to demonstrate long-term outcome should also be considered. To adequately assess the risk-benefit ratio of these products, all studies of cellular therapy in cardiac disease should, in general, follow subjects for survival.

세포치료, 특히 자가 제품을 사용하는 경우에는 잘 특성분석된 순수 세포 집단을 같은 수만큼 각 시험대상자에게 투여하는 일이 드물다. 따라서 초기 임상시험은 제품 제조의 변동 수준을 평가하고, 투여한 세포의 수, 종류 및 위치 측면에서 시험대상자 반응을 검토하도록 설계하여야 한다. 많은 경우 각 군에서 이용할 수 있는 시험대상자가 너무 적을 것이다. 한 가지 방법은 비임상 모델로 제품 활성에 필수적인 변수를 찾아내고 이를 초기 임상시험에서 다루는 것이다. 3상 시험에서는 결과 데이터의 해석이 치료 효과 변동성의 정확한 평가에 달려 있다.

Cellular therapies, particularly those involving an autologous product, rarely administer the same number of a pure population of well characterized cells to each subject. Therefore, early phase clinical trials should be designed to assess the level of variability in product manufacture and to examine subject response in terms of the number, type, and location of the administered cells. In many instances, too few subjects will be available in each group. One possibility is the use of preclinical models to identify the parameters that are essential to the activity of the product and to address these issues in early phase clinical trials. For Phase 3 trials, interpretation of outcome data depends upon accurate assessment of variability in the treatment effect.

심장질환 치료 시험에는 긍정적·부정적 위약 효과, 치료 비뚤림, 평가 비뚤림을 포함한 비뚤림의 가능성이 있다. 이 때문에 시험대상자를 활성 치료군 또는 잘 구성된 대조군에 무작위배정하는 것은 시험 설계에서 가장 중요한 문제 중 하나이다. 대조군의 선택은 제품 라벨링, 시험대상자 수, 검정하는 가설(예: 우월성 대 비열등성), 시험 평가변수를 결정한다. 일반적으로 대조군은 해당 질환 상황의 현행 표준 치료를 받아야 한다. 그런 다음 시험 치료를 표준 치료와 비교하거나, 시험대상자가 시험 치료 유무와 관계없이 표준 치료를 받는 “추가(add on)” 설계로 사용할 수 있다.

Trials for the treatment of cardiac disease have the potential for bias, including positive and negative placebo effects, treatment bias, and assessment bias. Because of this, randomization of subjects to an active treatment arm or to a well-constructed control arm is one of the most important issues in trial design. The choice of controls will determine product labeling, sample size, the hypothesis tested (e.g., superiority versus non-inferiority), and the study endpoint(s)). In general, the control group should receive the current standard of care in a particular disease setting. The experimental therapy may then be compared to the standard of care or used in an “add on” design in which subjects receive standard treatment with or without the experimental therapy.

이에 관한 자세한 논의는 2001년 5월자 「Guidance for Industry: ICH E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials」(참고문헌 9)에 있다.

A detailed discussion on this is available in the “Guidance for Industry: ICH E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials” dated May 2001(Ref. 9).

대조군은 3상 시험에서 필수적이지만, 초기 임상시험에서도 제품 안전성 및/또는 활성 평가를 쉽게 하기 위해 대조군 사용을 고려할 수 있다.

While control arms are essential in Phase 3 trials, the use of a control arm also may be considered to facilitate the assessment of product safety and/or activity in early phase clinical trials.

일반적으로 시험대상자에 대한 위험이 최소한이 아닌 한, 세포치료제 투여만을 위해 외과적 시술을 시행하는 것은 권장하지 않는다. 그러나 외과적 시술 때 세포치료제를 투여하고, 위약 주사를 사용하거나 시술 후 환자 관리와 평가변수 평가를 별도 팀이 수행하여 눈가림을 유지하는 “추가” 설계는 수용 가능할 수 있다.

In general, unless there is minimal risk to the subject, we do not recommend that a surgical procedure be performed solely for the placement of cellular therapy. However, an “add on” design in which cellular therapy is administered at the time of the surgical procedure and the blind maintained by use of placebo injections or a separate team to perform post-procedure patient care and endpoint assessment may be acceptable.

경피적 시술, 즉 심내막경유 투여나 풍선 팽창을 동반한 관상동맥내 투여를 세포치료제 투여만을 위해 시행한다면, 이 시술의 위해성-유익성 비를 신중히 고려하여야 한다. 관련 위험에 따라 시험에 대조 시술을 포함하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 대조 시술의 예로 가짜(sham) 심도자술이 있으며, 대조군 시험대상자는 대퇴동맥 접근을 받고 카테터를 대동맥이나 좌심실에 위치시키는 동안 의료진은 활성 치료군과 비슷한 활동을 수행한다.

If a percutaneous procedure, transendomyocardial or intracoronary administration with balloon inflation is performed solely for the delivery of cellular therapy, the risk-benefit ratio of this procedure should be carefully considered. Depending on the risk involved, you may consider incorporating a control procedure into your trial. An example of such a control procedure is the use of sham cardiac catheterization in which control subjects undergo femoral artery access and the catheter is positioned in the aorta or left ventricle while the staff performs activities similar to those in the active arm.

“가짜 대조(sham control)”를 포함한 시험 설계는 시험 치료로 인한 환자 결과와 환자 또는 관찰자의 기대 같은 다른 요인으로 인한 결과를 구분할 수 있게 해 줄 수 있다. 이러한 시험 설계는 환자 보고 증상의 감소 같은 주관적 평가변수를 사용하는 시험에서 가장 중요하다. 가짜 외과적 시술/치료는 의약품 시험의 위약 대조군에서 예상되는 것보다 더 큰 위험을 수반하지만, 가짜 시험군을 포함하면 제품 안전성 및/또는 활성 평가가 쉬워지는 경우에는 고려하여야 한다. 가짜 외과적 대조를 사용하는 경우, 외과적 시술의 안전성 프로파일을 앞선 단계의 단일군 시험에서 확립하여야 한다.

A trial design that includes a “sham control” may permit the differentiation of patient outcomes caused by the test treatment from outcomes caused by other factors, such as patient or observer expectations. This type of study design is most important for studies with subjective endpoints such as reduction in patient-reported symptoms. Sham surgical procedures/treatments involve more risk than would be expected to occur in the placebo control arm in drug trials, but should be considered when inclusion of a sham study arm will facilitate the assessment of product safety and/or activity. If sham surgical controls are used, the safety profile of the surgical procedure should be established in earlier-phase single-arm studies.

가짜 시술을 받는 시험대상자에게 추가되는 위험 때문에, 유효성이 결정적으로 입증된 경우 시험 기간이 끝난 뒤 대조군 시험대상자에게 시험 제품을 투여할 수 있도록 시험을 설계하는 것을 고려할 수 있다(예를 들어 처음에 가짜 심도자술에 무작위배정된 시험대상자는 채취·동결했으나 투여하지 않은 자가 세포를 나중에 투여받을 수 있다). 어떤 경우에도 각 시험군의 모든 시험대상자는 임상시험 관리기준에 따라 표준 의료를 받아야 한다.

Due to the added risk to subjects who receive a sham procedure, you may consider designing the study so that the study product may be administered to control subjects after the study period has ended, in the event that efficacy has been conclusively demonstrated (for example, subjects initially randomized to receive a sham cardiac catheterization could subsequently receive autologous cells that were collected and frozen but were not administered). In any event, all subjects in each study arm should receive standard medical care in accordance with good clinical practice.

FDA는 시험책임자, 임상시험심사위원회(IRB) 및 환자가 윤리적이라고 여기는 가짜 대조군 임상시험 설계를 의뢰자가 개발하기 어려울 수 있음을 인식한다. 이런 이유로 가짜 대조군을 포함하는 시험은 신중히 고려하고 계획하여야 한다. 소아가 참여하는 임상 연구에서 가짜 시술/치료를 고려하는 경우 21 CFR Part 50 Subpart D의 요건이 적용됨을 상기시킨다. 또한 가짜 대조 시험을 선택한다면 시험대상자와 시험 인력(시험 평가의 평가자 포함)에 대해 시험의 눈가림을 유지하는 데 신중히 주의를 기울여야 함을 상기시킨다. 이 눈가림을 유지하려면 시술 후 시험대상자 관리와 평가변수 평가를 수행할 별도의 평가팀이 필요할 수 있다.

FDA recognizes that it may be difficult for sponsors to develop a clinical study design with a sham control arm that investigators, institutional review boards, and patients believe is ethical. For this reason, studies involving a sham control arm should be carefully considered and planned. We remind you that if a sham procedure/treatment is being considered in a clinical investigation involving children, the requirements of 21 CFR Part 50 Subpart D apply. We also remind you that if you choose a sham-controlled trial, you should give careful consideration to maintaining the blinded nature of your trial for the subjects and study personnel (including evaluators of study assessments). To maintain this blind, a separate assessment team may be needed to perform post-procedure subject care and endpoint assessment.

경피적 투여도 “추가” 설계로 사용할 수 있다. 이 경우에도 세포 제품 투여의 위해성-유익성 비를 신중히 평가하고 다양한 대조군의 사용을 신중히 고려하여야 한다. 끝으로, 시험대상자를 세포치료 또는 최선의 지지요법에 무작위배정하는 설계를 사용할 수 있다. 가짜 대조 시험과 마찬가지로 치료 배정에 대해 눈가림된 시험대상자 관리팀과 평가변수 평가팀이 필요할 수 있다.

Percutaneous administration may also be used in an “add on” design. Again, the risk-benefit ratio of the administration of the cellular product should be carefully evaluated and the use of various controls carefully considered. Finally, you may wish to use a design in which subjects are randomized to cellular therapy or best supportive care. As with sham-controlled studies, subject management and endpoint assessment teams that are blinded to treatment allocation may be needed.

장기 추적 관찰은 세포 제품의 조직 통합과 분화 결과를 충분히 평가하는 데 도움이 된다. 이를 통해 아직 특성이 밝혀지지 않은 후기 이상 경험을 수집할 수 있고, 지속적인 유익성 측면에서 제품 위험(및 제품 투여의 위험)을 평가할 수 있다. 일반적으로 장기 추적 관찰은 이러한 시험의 모든 단계에 포함되어야 한다.

Long-term follow-up observations will help to fully assess the results of tissue integration and differentiation of the cellular product. This allows the collection of, as yet, uncharacterized late adverse experiences and provides an assessment of product risk (and the risk of product administration) in terms of persistent benefit. In general, long-term follow-up observations should be built into all phases of these trials.

동의서에는 무엇보다도 연구의 목적, 시험대상자의 예상 참여 기간 및 따라야 할 절차를 기술하여야 한다(21 CFR 50.25(a)(1)). 따라서 동의서에는 시간 간격과 시험대상자 연락 장소·방법을 포함하여 장기 추적 관찰의 목적과 기간을 설명하여야 한다(21 CFR 50.25).

The informed consent document must describe, among other things, the purposes of the research and the expected duration of the subject’s participation and the procedures to be followed (21 CFR 50.25(a)(1)). Accordingly, the informed consent document must explain the purpose and duration of long-term follow-up observations, including the time intervals and location/method of subject contact (21 CFR 50.25).

3상 시험에서 통계분석계획서는 1차 평가변수, 1차 분석 집단, 1차 평가변수 분석에 사용할 검정통계량을 명확히 정의하여야 한다. 일반적으로 1차 유효성 분석은 치료 의향(ITT) 집단에서 수행하여야 한다. 이 분석에서 결측 데이터를 처리할 방법은 사전에 명시하여야 한다. 결측 데이터를 대체하는 경우, 최악의 시나리오를 포함한 다양한 대체 방법을 사용하는 일련의 민감도 분석으로 이를 뒷받침하여야 한다. 사망률이 높을 가능성이 있는 적응증의 시험(예: 급성 심근경색 시험대상자가 참여하는 시험)에서는 유효성 평가변수 평가 시점 전에 사망한 시험대상자의 통계적 처리도 사전에 명시하여야 한다. (참고: 결측 데이터가 많으면 어떤 시험이든 결과를 해석하기 어려워질 수 있다)

For Phase 3 studies, the statistical analysis plan should clearly define the primary endpoint, the primary analysis population, and the test statistic that will be used to analyze the primary endpoint. In general, the primary efficacy analysis should be conducted in the intent-to-treat population. The method that will be used to handle missing data in this analysis should be pre-specified. If missing data are imputed, this should be supported by a series of sensitivity analyses in which a variety of imputation methods are used, including a worst case scenario. In trials for indications that are likely to have a high mortality rate (e.g., trials that involve subjects with acute myocardial infarction), you should also pre-specify the statistical handling of subjects who die before the time of efficacy endpoint assessment. (Note: a large amount of missing data may make the results of any trial difficult to interpret)

통계분석계획서는 VI항에서 논의한 관련 요소인 적격성, 투여, 안전성 모니터링, 평가변수 평가를 각각 다루는 것이 필수적이다. 예를 들어 주요 선정기준이나 시술을 수행하는 시험책임자 같은 변수로 층화할 수 있다. 제품과 그 이식 부위의 변동성 분석도 탐색적 분석으로 통계분석계획서에 포함하여야 한다. 평가변수 평가의 불일치는 연속 측정(예: 여러 시점에 수행한 운동부하검사)으로 최소화할 수 있다. 끝으로, 비뚤림이 이러한 시험의 해석에 미칠 수 있는 영향을 고려하여 잠재적 비뚤림의 원인(예: 시험 중 시험대상자, 평가자 또는 둘 모두의 눈가림 해제)을 찾아내기 위한 평가를 수행하여야 하며, 이 정보를 1차 평가변수와 경우에 따라 주요 2차 평가변수의 탐색적 분석에 활용하여야 한다.

It is essential that your statistical analysis plan address each of the relevant elements, eligibility, administration, safety monitoring, and endpoint assessment discussed in Section VI. For example, you may wish to stratify by key inclusion criteria or by variables such as the investigator performing the procedure. You should also include analyses of variability in the product and its site(s) of implantation as exploratory analyses in your statistical analysis plan. Inconsistencies in endpoint assessment may be minimized by performing serial measurements (e.g., exercise tolerance tests performed at multiple time points). Finally, given the impact that bias may have on the interpretation of these studies, assessments should be performed to try to identify potential sources of bias (e.g., unmasking of subjects, evaluators, or both, during the trial), and this information should be utilized in an exploratory analysis of your primary, and perhaps key secondary, endpoints.

1차 안전성 분석은 시험 제품 투여 여부와 관계없이 시험 시술을 받은 모든 시험대상자에서 수행하여야 한다. 시험 제품을 투여받은 모든 시험대상자에서 추가 분석이 필요할 수 있다. 시술과 관련된 것으로 생각되는 이상사례와 세포 제품과 관련된 것으로 생각되는 이상사례의 분석도 포함할 수 있다. 이러한 분석에 대한 제안은 통계분석계획서에 제시하여야 한다.

The primary safety analysis should be conducted in all subjects who underwent a study procedure whether or not they received study product. Additional analyses may be necessary in all subjects who received study product. You may also wish to include analyses of adverse events thought to be related to the procedure and adverse events thought to be related to the cellular product. Your proposal for these analyses should be provided in your statistical analysis plan.

2차 평가변수를 라벨링 효능·효과 주장의 근거로 사용하려면, 먼저 1차 평가변수를 충족하여야 하고 2차 평가변수의 분석 방법과 적절한 알파 소비(alpha spending) 계획을 통계분석계획서에 명확히 사전 명시하여야 한다는 점에 유의한다. 제품의 허가 적합성을 판단할 때는 1차 분석, 모든 2차 분석, 모든 안전성 분석 및 모든 탐색적 분석의 결과를 검토한다는 점에 유의한다.

If you wish to use secondary endpoints as the basis for labeling claims, note that the primary endpoint must first be met and also that the method of analysis for the secondary endpoints, along with an appropriate plan for alpha spending, should be clearly pre-specified in the statistical analysis plan. Please note that the findings from the primary analysis, all secondary analyses, and all safety analyses, as well as all exploratory analyses will be examined in determining the suitability of a product for licensure.

1998년 9월자 「Guidance for Industry: ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials」(참고문헌 10)는 임상시험의 설계와 분석에 관한 통계적 고려사항을 폭넓게 논의한다. 또한 시험 설계 과정 초기에 FDA와 소통하여 분석 계획을 함께 마련할 것을 권장한다.

The “Guidance for Industry: ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials” dated September 1998 (Ref. 10), provides an extensive discussion on statistical considerations for the design and analysis of clinical trials. We also recommend that you interact with FDA early in the trial design process to collaborate on an analysis plan.

일부 고분자는 체온에서 연해질 수 있으므로 임상 사용을 모사한 조건에서 시험관내 시험을 수행할 것을 권장한다. 예를 들어 각 변수를 평가하기 전에 카테터를 37°C 식염수 수조에 사용 목적에 맞는 시간 동안 담그거나, 대동맥궁이나 그 밖의 심한 굴곡을 따라 진행하는 것을 모사하도록 카테터를 U자형 관에 통과시켜야 한다. 시험 보고서의 일부로 혈관 모델을 선택한 근거와 모델 치수의 영향을 기술하여야 한다. 또한 시험 장치의 개략도, 도면 및/또는 사진을 포함하여야 한다.

Since some polymers may soften at body temperature, we recommend that you perform in vitro testing under conditions simulating clinical use. For example, prior to evaluation of each parameter, you should submerge the catheter in a saline bath at 37°C for a duration consistent with the intended use, or pass the catheter through a U-shaped tube to simulate tracking over the aortic arch or other severe bend. As part of your test report, you should describe the rationale for your choice of the vascular model and the effects of the model dimensions. Additionally, you should include a schematic, drawing, and/or photograph of the test apparatus.

비임상시험 계획은 임상적으로 관련된 시험관내 모델을 사용하여 다음 특성을 평가하여야 한다. 이 성능 특성이 모두 해당 투여 시스템에 적용되는 것은 아닐 수 있으며, 추가 성능 특성의 평가가 적절할 수도 있다.

Your preclinical test regimen should assess the following characteristics using a clinically relevant in vitro model. Not all of these performance characteristics may be applicable to your delivery system and the assessment of additional performance characteristics may be appropriate.

치수 확인: 기기 치수가 수용 가능한 성능을 보장하기 위해 미리 정한 규격을 충족하는지 확인하여야 한다. 주요 기기 치수에는 카테터 길이와 외형(profile), 주사 바늘의 길이와 직경, 풍선 구성품의 길이가 포함될 수 있다.

Dimensional verification: You should ensure that the device dimensions meet specifications previously determined to ensure acceptable performance. Key device dimensions may include the catheter length and profile, the length and diameter of injection needles, and the length of balloon components.

파열 압력: 카테터 본체는 임상 실무에서 사용하는 매체 유속을 얻는 데 일반적으로 필요한 압력을 견디도록 설계하여야 한다. 기기가 누출되거나 파열될 것으로 예상되는 압력을 결정하여야 한다. 또한 투여 샤프트의 파열이나 특정 밀봉부의 누출처럼 지정 압력에서 투여 시스템이 고장 나는 방식을 기술하여야 한다.

Burst pressure: The catheter body should be designed to withstand pressures typically needed to achieve media flow rates used in clinical practice. You should determine the pressure beyond which the device is expected to leak or rupture. You should also describe the mode(s) by which the delivery system fails at the specified pressure, such as rupture of the delivery shaft or leakage of specific seals.

유속: 카테터는 임상적으로 수용 가능한 매체 유속을 얻도록 설계하여야 한다. 카테터 최대 파열 압력(위 시험에서 확인한 값)과 임상 사용에서 전형적인 압력에서 모두 시험할 것을 권장한다. 기기 라벨링에 최대 유속을 기재할 것을 권장한다. 또한 허용기준의 임상적 근거를 제공할 것을 권장한다.

Flow rate: The catheter should be designed to achieve clinically acceptable media flow rates. We recommend that testing be done at maximum catheter burst pressures (as identified in the test described above), as well as pressures typical of clinical use. We recommend that you report the maximum flow rate in the device labeling. We also recommend that you provide the clinical basis for your acceptance criteria.

접합 강도:

Bond Strength:

피로: 투여 시스템이 성능 저하나 구조적 손상 없이 정확한 양의 세포 제품을 반복하여 투여할 수 있는지 확인하여야 한다. 피로 사이클 수는 임상적으로 예상되는 횟수에 적절한 안전 여유를 더해 정하여야 한다. 기기에 접이식 팁이 있다면, 임상적으로 예상되는 사이클 수에 적절한 안전 여유를 더한 횟수까지 팁이 고장 없이 펴지고 접히는지 확인하여야 한다. 또한 실제 임상 사용을 모사하기 위해 이 시험을 굴절 상태(해당하는 경우)와 비굴절 상태 모두에서 수행하여야 한다.

Fatigue: You should ensure that the delivery system can repeatedly deliver accurate quantities of cellular product without degradation of performance or structural damage. You should base the number of fatigue cycles on the number expected clinically, plus an appropriate safety margin. If your device incorporates a retractable tip, you should ensure that the tip can be extended and retracted without failure to the clinically anticipated number of cycles, plus an appropriate safety margin. Additionally, you should conduct this test in both deflected (where applicable) and non-deflected states to simulate actual clinical use.

강성: 완성 기기의 강성 또는 유연성을 평가하기 위해, 카테터를 팁과 카테터/손잡이 접합부 사이에 걸쳐 놓은 상태에서 카테터 샤프트 중심점에 일정한 힘을 가했을 때 기기의 처짐을 측정할 것을 권장한다. 완성되고 굴절되지 않은 카테터를 좌굴시키는 데 필요한 힘을 측정할 것을 권장한다. 좌굴력은 투여 시스템이 혈관 천공이나 박리의 높은 위험을 초래할 만큼 커서는 안 된다.

Stiffness: To assess the stiffness or flexibility of the complete device, we recommend that you measure the deflection of the device for a given force applied to the center point of the catheter shaft when the catheter is suspended between the tip and the catheter/handle junction. We recommend that you measure the force required to cause a finished, undeflected catheter to buckle. The buckling force should not be so large that your delivery system presents a high risk of vessel perforation or dissection.

방사선 불투과성: 투시조영이나 그 밖의 영상 기법으로 시술자가 기기를 관찰할 수 있는 능력을 확인할 것을 권장한다.

Radiopacity: We recommend that you determine the ability of the operator to observe the device using fluoroscopy or other imaging modalities.

굴절형 카테터:

For Deflectable Catheters:

케이블/커넥터 분리 시험: 기기 작동에 부속 기기와의 기계적 또는 전기적 연결이 필요하다면, 커넥터 종류별로 기기 근위부 커넥터 사이 연결의 신뢰성을 확인할 것을 권장한다. 이 시험은 기기 사용을 모사하는 시험계획서를 마련한 뒤, 정상 사용 중 커넥터가 연결 상태를 유지하는지 확인하는 방식으로 수행하여야 한다.

Cable/Connector Separation Test: If operation of your device requires mechanical or electrical connections to accessory devices, we recommend that you determine the reliability of the connection between the device proximal connectors for each connector type. This test should be performed by developing a test protocol that simulates device use and then testing to ensure that the connectors remain connected during normal use.

풍선 성능:

Balloon Performance:

기기에 하나 이상의 풍선 구성품이 있다면, 풍선을 안전하게 기기 규격에 따라 사용할 수 있는지 확인하여야 한다. 기기 설계에 따라 다음 풍선 성능 특성이 적용될 수 있다.

If your device incorporates one or more balloon components, you should ensure that the balloon can be used safely and according to device specifications. Depending on the design of your device, the following balloon performance characteristics may be applicable.