이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 무균 생물의약품, 사람용·동물용 의약품, 의료기기의 안정성 계획서의 일부로서 용기마개 시스템의 완전성을 확인하기 위해 무균시험 이외의 방법을 사용하는 것에 관하여 제조업자인 귀하에게 권고를 제시한다. 이 가이던스는 1998년 1월자 같은 제목의 초안 가이던스(1998년 1월 28일, 63 Federal Register(FR) 4272)를 최종 확정한 것이다.

This guidance document provides recommendations to you, manufacturers, for using methods other than sterility testing to confirm container and closure system integrity as a part of the stability protocol for sterile biological products, human and animal drugs, and medical devices. This guidance document finalizes the draft guidance of the same title dated January 1998 (January 28, 1998, 63 Federal Register (FR) 4272).

무균임을 표방하는 의약품과 생물의약품의 제조업자는 해당 제품이 무균 요건에 적합한지 보증하기 위해 각 배치 또는 로트(경우에 따라)를 시험하여야 한다. 21 CFR 211.167(a); 21 CFR 610.12. 이러한 의약품과 생물의약품은 안정성시험 요건도 적용받는다. 21 CFR 211.166. 안정성시험 요건에는 안정성 특성을 평가하도록 설계된 문서화된 시험 프로그램을 유지하는 것이 포함된다. 의료기기 제조업자는 무균임을 표방하는 의료기기의 멸균을 포함한 공정을 밸리데이션하여야 한다. 21 CFR 820.75. 안정성시험은 이러한 의료기기의 설계 밸리데이션의 일부가 되어야 한다. 사람용 체외진단 제품은 안정성 정보를 표시하여야 한다. 21 CFR 809.10. 무균으로 표시된 제품의 경우 FDA는 무균성을 안정성 특성의 하나로 본다.

Manufacturers of drugs and biologics purporting to be sterile must test each batch or lot, as the case may be, to ensure that the product in question conforms to sterility requirements. 21 CFR 211.167(a); 21 CFR 610.12. Such drugs and biologics are also subject to stability testing requirements. 21 CFR 211.166. The stability testing requirements include maintaining a written testing program designed to assess stability characteristics. Manufacturers of medical devices must validate processes, including sterilization for a device purporting to be sterile. 21 CFR 820.75. Stability testing should be part of the design validation of such devices. In vitro diagnostic products for human use are required to be labeled with stability information. 21 CFR 809.10. For products labeled as sterile, we consider sterility to be a stability characteristic.

안정성시험의 목적은 물질이나 제품의 품질이 온도, 습도, 빛 같은 다양한 환경 요인의 영향을 받아 시간에 따라 어떻게 변하는지에 대한 근거를 제공하는 것이며, 이를 통해 권장 보관 조건, 재시험 주기, 그리고 경우에 따라 유효기간(shelf life) 또는 유효기간(dating period)을 설정하거나 변경할 수 있다.² 이 가이던스는 안정성 시험 프로그램 문서(이 가이던스에서는 "안정성 계획서"라 한다)에서 무균시험을 적절한 용기마개 시스템 완전성 시험으로 대체하는 경우에만 적용되며, 용기가 무균성을 계속 유지할 수 있음을 뒷받침하는 무균시험의 대안을 권고한다. 용기마개 시스템 완전성 시험으로는 제품의 초기 무균성을 입증할 수 없으므로, 이 가이던스는 출하 전 제품 무균시험을 위한 무균시험법에는 적용되지 않는다.

The purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a substance or product varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity, and light, which enables you to establish or modify recommended storage conditions, retest periods, and shelf life or dating period, as the case may be.² This guidance document applies only to the replacement of the sterility test with an appropriate container and closure system integrity test in the stability written testing program (referred to in this guidance as the "stability protocol"), recommending an alternative to sterility testing for supporting the continued capability of containers to maintain sterility. The guidance document does not apply to sterility testing methods for product sterility testing prior to release, as container and closure system integrity tests cannot demonstrate a product's initial sterility.

이 가이던스는 제품의 유효기간(shelf life 또는 dating period) 동안 용기마개 시스템의 완전성을 확인하기 위해 무균시험 대신 대체 방법을 사용하도록 제안할 때 고려할 것을 권장하는 정보를 제공한다. 이 가이던스의 권고는 임상시험용 의약품과 벌크 의약품을 포함한 무균 생물의약품, 사람용·동물용 의약품의 허가 전·허가 후 안정성 계획서 모두에 적용된다. 의료기기의 경우 이 가이던스의 권고는 무균으로 표시된 의료기기의 안정성 계획서에 적용된다.

This guidance document provides information that we recommend you consider when you propose using alternative methods to sterility testing to confirm the integrity of a container and closure system throughout the product's shelf life or dating period. The recommendations in this guidance document apply to both pre- and post-approval stability protocols for sterile biological products, human and animal drugs, including investigational and bulk drugs. For medical devices, the recommendations in this guidance document apply to stability protocols for those devices labeled as sterile.

현재 안정성 계획서의 일부로 무균시험을 안정성 지표 시험으로 수행하고 있다면 계속 그렇게 할 수 있다. 제품이 안정성 계획서의 구성 요소로서 무균시험의 대안을 이미 승인받았다면, 이 문서는 추가 시험 요건을 권고하려는 것이 아니다.

If you currently perform sterility testing as a stability-indicating test as part of a stability protocol, you may continue to do so. If your product is approved for an alternative to sterility testing as a component of your stability protocol, this document is not intended to recommend additional testing requirements.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로서 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

무균으로 표시된 제품은 제품의 유효기간(shelf life 또는 dating period) 전체에 걸쳐 살아 있는 미생물 오염이 없을 것으로 기대된다. 무균으로 표시된 제품의 경우 FDA는 무균성을 안정성 특성의 하나로 본다. 따라서 안정성 계획서에는 제품의 유효기간 동안 무균성이 계속 유지되는지 확인하는 내용이 포함되어야 한다. 무균 제품의 안정성 계획서의 구성 요소로 일반적으로 수행하는 최소한의 무균시험은 초기 시점(출하)과 마지막 시험 시점(즉, 유효기한 만료)에 하는 것이다. 이 기간 안의 적절한 주기(예: 매년)로 추가 시험을 하는 경우가 많다. 그러나 아래에서 설명하듯이, 무균성 지속을 입증하기 위한 무균시험은 방법의 신뢰성과 정확성, 그리고 결과에서 이끌어 낼 수 있는 결론 측면에서 한계가 있다.

Products labeled as sterile are expected to be free from viable microbial contamination throughout the product's entire shelf life or dating period. For products labeled as sterile, we consider sterility to be a stability characteristic. As a result, the stability protocol should include confirmation of continuing sterility throughout the product's shelf life or dating period. The minimum sterility testing generally performed as a component of the stability protocol for sterile products is at the initial time point (release) and final testing interval (i.e., expiration). Additional testing is often performed at appropriate intervals within this time period (e.g., annually). However, as discussed below sterility tests for the purpose of demonstrating continuing sterility have limitations, with respect to the method's reliability, accuracy, and the conclusions that may be derived from the results.

아래에 설명한 무균시험의 한계 때문에, 제품의 유효기간 동안 무균성이 지속되는지 확인하기 위한 안정성 프로그램의 구성 요소로 무균시험은 권장되지 않는다. 무균 제품의 안정성 계획서의 구성 요소로서 용기마개 시스템의 완전성을 확인하는 데에는 대체 방법이 더 신뢰할 만할 수 있다.

Because of the limitations of sterility tests described below, sterility tests are not recommended as a component of a stability program for confirming the continued sterility throughout a product's shelf life or dating period. Alternative methods may be more reliable in confirming the integrity of the container and closure system as a component of the stability protocol for sterile products.

이 가이던스는 구체적인 시험방법과 허용기준을 제시하지 않으며(USP 시험법 인용은 제외), 시험의 포괄적인 목록도 제공하지 않는다. 귀하는 각 용기마개 시스템별로 해당 제품의 제형과, 해당되는 경우 투여 경로를 고려하여 타당한 과학적 원칙에 근거해 이러한 세부 사항을 정하여야 한다.

This guidance document does not suggest specific test methods and acceptance criteria (except for references to USP methods), nor does it provide comprehensive lists of tests. You should determine these details based on good scientific principles for each specific container and closure system taking into consideration particular product formulations and, where applicable, routes of administration.

여기에 제시한 정의는 이 가이던스에서만 적용된다.

The definitions presented here are for the purposes of this guidance only.

용기마개 시스템(container and closure system)이란 함께 제품을 담고 보호하는 포장 구성 요소 전체를 말한다.

A container and closure system refers to the entirety of packaging components that together contain and protect the product.

포장 구성 요소(packaging component)란 용기마개 시스템을 이루는 개별 부분 하나하나를 말한다. 대표적인 구성 요소로는 용기(예: 앰플, 바이알, 병), 용기 라이너, 마개(예: 스크루 캡, 고무마개), 마개 라이너, 고무마개 오버실, 용기 내부 실, 투여 포트(예: 대용량 주사제의), 외포장, 투여 부속품, 용기 표시가 있다.

A packaging component means any single part of a container and closure system. Typical components are containers (e.g., ampules, vials, bottles), container liners, closures (e.g., screw caps, stoppers), closure liners, stopper overseals, container inner seals, administration ports (e.g., on large-volume parenterals), overwraps, administration accessories, and container labels.

무균시험은 제품이 유효기간(shelf life 또는 dating period) 전체에 걸쳐 무균성을 유지하는지 확인하는 데 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나 무균시험에는 잘 알려진 과학적·실무적 한계가 있다. 그 일부는 다음과 같다.

Sterility tests have long been used to verify that products maintain their sterility throughout the product's entire shelf life or dating period. However, sterility testing has scientific and practical limitations, which are well known. Some of these are:

FDA의 일부 센터는 이러한 단점을 해결하고자 했으며, 그 정보를 가이던스 "Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products"(1993년 12월 3일, 58 FR 63996)를 통해 알렸다. 이 가이던스 16쪽 V.A항은 다음과 같이 기술한다.

Some Centers of FDA have sought to address these shortcomings and communicated the information to you in the guidance document: "Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products" (December 3, 1993, 58 FR 63996). Section V. A., page 16 of the guidance states:

FDA는 1996년 7월 10일 연방관보(61 FR 36466)에, 국제의약품규제조화위원회(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 주관으로 작성된 최종 가이드라인 "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products"(이하 "ICH 최종 가이드라인")에 관한 공고를 게재하였다.³

In the Federal Register of July 10, 1996 (61 FR 36466), we published a notice regarding the final guideline entitled "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products", prepared under the auspices of the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH Final Guideline).³

ICH 최종 가이드라인은 생명공학의약품/생물의약품의 품목허가 신청을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 안정성 시험의 종류에 관하여 신청자에게 지침을 제공하기 위한 것이다.⁴

The ICH Final Guideline is intended to provide guidance to applicants regarding the type of stability studies that should be provided in support of marketing applications for biotechnological/biological products.⁴

안정성 계획서의 일부로서 무균시험의 대안, 예컨대 무균시험을 용기마개 시스템 완전성 시험으로 대체하는 것에는 적절히 밸리데이션된 물리적 또는 화학적 용기마개 시스템 완전성 시험(예: 기포 시험, 압력/진공 감쇠, 추적 가스 투과/누출 시험, 색소 침투 시험, 밀봉력 또는 전기 전도도 및 정전용량 시험 등)이나 미생물학적 용기마개 시스템 완전성 시험(예: 미생물 챌린지 시험 또는 침지 시험)이 포함될 수 있다. 이러한 시험은 제품의 유효기간(shelf life 또는 dating period) 동안 제품이 오염될 가능성을 입증하는 데 무균시험보다 더 유용할 수 있다. 무균 제품의 안정성 계획서에서 무균시험 대신 이러한 용기마개 시스템 완전성 시험을 사용할 때의 장점은 다음과 같다.

Alternatives to sterility testing as part of the stability protocol, such as replacing the sterility test with container and closure system integrity testing, might include any properly validated physical or chemical container and closure system integrity test (e.g., bubble tests, pressure/vacuum decay, trace gas permeation/leak tests, dye penetration tests, seal force or electrical conductivity and capacitance tests, etc.), or microbiological container and closure system integrity tests (e.g., microbial challenge or immersion tests). Such tests may be more useful than sterility testing in demonstrating the potential for product contamination over the product’s shelf life or dating period. The advantages of using such container and closure system integrity tests in lieu of sterility tests in the stability protocol for sterile products include:

보존제를 함유한 제품에 대해 적절한 무균시험 대신 보존력 시험을 사용하겠다고 신청자가 제안하는 경우가 가끔 있다. 그러나 이 시험은 5가지 시험균 패널에 대한 보존제의 효력만 측정한다. 이 방법은 오염의 유무를 확인하지 못하고 해당 5가지 시험균에 대한 보존제 시스템의 미생물학적 효력만 입증하므로 제품의 무균성을 확인할 수 없다. 이러한 이유로 보존력 시험은 용기마개 시스템 완전성을 모니터링하거나 무균성 유지를 입증하기 위한 대체 시험으로 인정되지 않는다. 다만 이 시험은 보존제의 효력과 보존제 함량을 확인하기 위해 다회용 용기에 대해 제품의 유효기간(shelf life 또는 dating period) 만료 시점에 안정성 계획서의 일부로 수행하는 것이 적절하다.

Occasionally, applicants have proposed the use of a preservative effectiveness test in lieu of the appropriate sterility test for products containing antimicrobial preservatives. However, these tests only measure the effectiveness of preservatives against a panel of five different test organisms. This method cannot confirm product sterility since it does not confirm the presence or absence of contamination, but rather only demonstrates the microbiological effectiveness of the preservative system against the five test organisms in question. For these reasons, preservative effectiveness tests are not acceptable alternative tests for monitoring container and closure system integrity or for demonstrating maintenance of sterility. However, such tests are appropriate to perform as part of the stability protocol on multi-dose containers at the end of the product's shelf life or dating period, to verify antimicrobial preservative effectiveness and preservative content.

무균 제품의 안정성 계획서의 구성 요소로서 무균시험의 대안으로 용기마개 시스템 완전성 시험을 시행하고자 할 때에는 다음 사항을 고려할 것을 권장한다.

When seeking to implement container and closure system integrity testing as an alternative to sterility testing as a component of the stability protocol for sterile products, we recommend that you consider the following:

무균 제품의 신규 품목허가 신청에는 안정성 계획서에 용기마개 시스템 완전성 시험을 포함할 것을 권장한다. 심사 중인 신규 품목허가 신청은 승인 전에 보완(amendment)할 수 있다.

For new marketing applications for sterile products, we recommend that you include container and closure system integrity tests in your stability protocol. Pending new marketing applications may be amended prior to approval.

이미 승인된 제품에 대해 용기가 무균성을 계속 유지할 수 있음을 입증하기 위해 밸리데이션된 용기마개 시스템 완전성 시험을 도입하려면,⁵ 다음과 같이 해당 변경신청(supplement)을 제출하여야 한다.

If you wish to incorporate a validated container and closure system integrity test to demonstrate the continued capability of containers to maintain sterility for an approved product,⁵ you must submit the appropriate application supplement, as follows:

변경신청에는 그 시험방법이 무엇을 평가하는지, 그리고 미생물학적 완전성에 어떻게 적용되는지에 대한 설명을 포함하여야 한다. 해당 제품에 적합한 방법을 선택하고 모든 시험방법을 밸리데이션하여야 한다. 개별 방법의 밸리데이션은 해당 제품의 용기마개 시스템 또는 제품 유형에 특이적이어야 한다. 앞에서 설명한 것처럼 여러 가지 대체 용기마개 시스템 완전성 시험방법이 있다. FDA는 특정 용기마개 시스템의 완전성을 시험하는 혁신적인 방법을 개발하도록 권장한다.

You should include in your application supplement a discussion of what the test method evaluates and how it is applicable to microbial integrity. You should select methods that are appropriate to the product in question, and validate all test methods. Validation of particular methods should be specific to the product container and closure system or product type. Several alternative container and closure system integrity test methods exist, as described above. We encourage you to develop innovative methods of testing the integrity of specific container and closure systems.

초기 밸리데이션 시험에는 일반적으로 배지를 충전한 용기를 사용할 수 있다. 제품에 보존제처럼 용기마개 시스템 완전성 시험 결과를 왜곡할 수 있는 물질이 들어 있다면, 제품의 유효기간(shelf life 또는 dating period) 동안의 시험에 제품을 충전한 용기 대신 배지를 충전한 용기를 사용하는 것이 인정될 수 있다. 시험의 일부 또는 전부에 배지 충전 용기를 사용하려는 경우, 이 요청을 뒷받침하는 자료를 변경신청에 포함하여야 한다.

The use of media-filled containers is generally acceptable for initial validation studies. It may be acceptable to use media-filled containers instead of product-filled containers for testing during the product's shelf life or dating period, if the product contains a material, such as a preservative, which would bias the results of the container and closure system integrity test. If you propose to use media-filled containers for some or all of the testing, you should include data in your application supplement to support this request.

같은 유형의 용기마개 시스템을 사용하는 여러 제품을 제조한다면, 브라케팅 매트릭스를 사용하여 완전성 시험방법을 밸리데이션할 수 있다.⁶ 제품마다 밸리데이션 시험을 할 필요는 없다.

If you manufacture a number of products that use the same type of container and closure system, you may validate your integrity test method using a bracketing matrix.⁶ It is not necessary to perform validation studies on each product.

시험할 검체 수는 통계적으로 적절하여야 한다. 용기마개 시스템 완전성 시험에 적합한 검체는 해당 시험 시점 또는 주기의 안정성시험에 추가로 사용할 수 있다. 다만 그 시험은 비파괴적이어야 하고 검체가 용기마개 시험방법 자체로 변하지 않아야 한다. 그러나 한 시점(예: 12개월)에 용기마개 시스템 완전성 시험을 한 검체를 보관하였다가 이후 시점(예: 24개월)의 안정성시험에 사용해서는 안 된다.

The number of samples to be tested should be statistically appropriate. Samples which pass container and closure system integrity testing may be further utilized in the stability testing for that specific test period or interval; however, the test should be non-destructive and the sample unaltered by the container and closure testing method itself. Samples should not, however, be tested for container and closure system integrity at one time interval (e.g., 12 months), and then stored for further stability testing at later time periods (e.g., 24 months).