이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 특정 연구 목적으로 방사성의약품을 사용하는 사람에게 정보를 제공하여, 연구를 21 CFR 361.1(일반적으로 안전하고 유효하며 부정표시되지 않은 것으로 인정되는 사람용 전문의약품: 연구에 사용되는 의약품)에 따라 수행할 수 있는지, 아니면 21 CFR 312(임상시험계획(IND))에 따라 수행하여야 하는지 판단하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

This guidance is intended to provide information for those using radioactive drugs for certain research purposes to help determine whether research studies can be conducted under 21 CFR 361.1, Prescription Drugs for Human Use Generally Recognized as Safe and Effective and Not Misbranded: Drugs Used in Research, or whether research studies must be conducted under 21 CFR part 312, Investigational New Drug Application (IND).

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스 문서는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidance documents describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

1963년 식품의약품국장(Commissioner of Food and Drugs)은 사람에게 임상시험용으로 사용하는 방사성 신약과 생물의약품이 당시 원자력위원회(AEC)가 공포한 규정에 맞게 운송되는 한 신약 요건(312)에서 면제한다는 명령을 내렸다(28 FR 183; 1963년 1월 8일).

In 1963, the Commissioner of Food and Drugs issued an order exempting radioactive new drug and biological products for investigational use in humans from new drug requirements (part 312), as long as they were shipped consistent with regulations issued by the then Atomic Energy Commission (AEC) (28 FR 183; January 8, 1963).

1975년 7월 25일(40 FR 31298) FDA는 방사성 신약과 생물의약품을 사용할 수 있는 조건을 바꾸었다. 먼저 FDA는 1963년 명령을 폐지하였다. 이어 FDA와 AEC는 모든 방사성의약품과 생물의약품이 이제부터 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 505항과 공중보건법(Public Health Service Act) 351항에 따라 다른 신약과 같은 임상시험용 사용 요건을 적용받아야 한다는 데 합의하였다. 동시에 FDA는 사람 대상 기초과학 연구와 의학 연구에 쓰이는 방사성의약품이 어떤 경우에 일반적으로 안전하고 유효한 것으로 인정되어 다른 신약과 같은 임상시험용 사용 요건을 적용받지 않는지 설명하는 규정(21 CFR 361)을 공포하였다.

On July 25, 1975 (40 FR 31298), FDA changed the conditions under which new radioactive drug and biological products could be used. First, the Agency terminated the 1963 order. The FDA and the AEC then agreed that all radioactive drugs and biological products should now become subject to the same requirements for investigational use as other new drugs under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and section 351 of the Public Health Service Act. Simultaneously, the Agency issued regulations (21 CFR part 361) explaining when radioactive drugs for basic science and medical research in humans would be generally recognized as safe and effective, and would therefore not be subject to the same requirements for investigational use as other new drugs.

21 CFR 361에 따라 기초과학 연구와 일부 의학 연구는 방사성의약품 연구위원회(Radioactive Drug Research Committee, RDRC)의 승인을 받으면 IND 없이 수행할 수 있다. 21 CFR 361에서 쓰는 방사성의약품이라는 용어에는 방사성 핵종으로 표지한 방사성 생물의약품이 포함된다(21 CFR 361.1(a), 21 CFR 310.3(n), 21 CFR 600.3(ee)).

Under 21 CFR part 361, basic science and certain medical research may be conducted without an IND if approved by a Radioactive Drug Research Committee (RDRC). The term radioactive drug as used in 21 CFR part 361, includes radioactive biological products labeled with a radionuclide (21 CFR 361.1(a), 21 CFR 310.3(n), and 21 CFR 600.3(ee)).

§ 361.1에 따라 방사성의약품이나 방사성 생물의약품을 사용하는 사람 대상 연구는 그 연구가 기초과학 연구이고, 즉각적인 치료·진단 또는 이와 유사한 목적의 연구이거나 그러한 목적에 대한 방사성의약품·생물의약품의 안전성과 유효성을 확인하기 위한 연구가 아닌 경우에만(즉, 그 연구가 해당 제품의 임상시험에 해당할 수 없다) RDRC에 따라(예: IND 없이) 수행할 수 있다. 규정은 RDRC에 따라 수행할 수 있는 사람 대상 연구에 대해 세 가지 추가 요건을 제시한다.

Under § 361.1, human research using a radioactive drug or biological product may be conducted under an RDRC only (e.g., without an IND) when that research is basic science research, and not research that is intended for immediate therapeutic, diagnostic, or similar purposes, or to determine the safety and effectiveness of the radioactive drug or biological product for such purposes (i.e., the research cannot constitute a clinical trial for the product). The regulations list three additional requirements for human subject research that may be conducted under an RDRC:

이 가이던스의 다음 항들은 각 요건을 더 자세히 살펴보며, 이 가이던스의 부록 A~D는 방사성의약품을 사용한 사람 대상 연구를 RDRC에 따라 수행할 수 있는지 판단하는 데 관한 자주 묻는 질문에 답한다. 부록 E는 RDRC의 구성과 기능에 관한 정보를 제시하고, 부록 F는 최소 RDRC 심사 기준 체크리스트를 제공한다.

The following sections of this guidance examine each of these requirements in more detail, and Appendices A through D to the guidance answer frequently asked questions about determining whether human research with a radioactive drug can be conducted under an RDRC. Appendix E sets out information on the membership and functions of the RDRC, and Appendix F provides a checklist of the minimum RDRC review criteria.

RDRC에 따른 사람 대상 연구는 기초과학 연구로 볼 수 있어야 하며, 과학 지식을 발전시킬 목적으로 수행하여야 한다(21 CFR 361.1). 21 CFR 361.1(a)에 기술된 바와 같이, 이러한 유형의 연구는 IND에 따라 안전성과 유효성을 확인하기 위한 임상시험과 다음과 같은 점에서 다르다.

Human research under an RDRC must be considered basic science research and must be done for the purpose of advancing scientific knowledge (21 CFR 361.1). As described in 21 CFR 361.1(a), this type of research differs from a clinical trial to determine safety and efficacy under an IND in the following ways:

방사성 핵종이 결합된 화합물이 천연 물질이든 합성 분자이든 관계없이 방사성의약품은 § 361.1의 적용을 받는다.

Radioactive drugs are subject to § 361.1, regardless of whether the compound to which the radionuclide is attached is a naturally occurring substance or a synthetic molecule.

다음은 IND 없이 RDRC에 따라 수행하기에 적절한 기초과학 연구 유형의 예이다.

The following are examples of types of basic science research that would be appropriate to conduct under an RDRC without an IND:

대사 및 배설 연구. 이 연구에는 대개 영상화하지 않는 방사성 핵종을 사용한다. 방사성의약품을 투여한 뒤 여러 시점에 혈액, 소변, 대변, 채취 가능한 체액이나 조직, 호기 가스에서 시료를 얻을 수 있다. 시료를 분석하여 모 분자와 생성된 여러 대사체의 양, 구조, 잔존 기간을 확인할 수 있다. 대사 연구와 배설 연구를 따로 수행할 수 있다. 둘을 합친 연구는 흔히 물질수지(Mass Balance) 연구라고 한다. 이 연구에는 탄소-14와 H-3가 가장 흔히 쓰이지만, 영상화할 수 있는 감마선 방출 핵종을 포함한 다른 방사성 핵종도 사용할 수 있다.

Metabolism and excretion studies. These studies usually employ non-imaging radionuclides. Following administration of the radioactive drug, samples can be obtained at various times from blood, urine, feces, accessible fluid or tissues, and expired gas. Samples can be analyzed to determine the amount, structure, and persistence of the parent molecule and various metabolites formed. Separate studies of metabolism or excretion can be conducted. A combined study is commonly known as a Mass Balance study. Carbon-14 and H-3 are most commonly used for these studies, but other radionuclides can also be used, including gamma emitting radionuclides that can be imaged.

비침습적 기능 영상/분자 영상 연구. 그 밖의 대부분의 연구에서는 대개 영상 특성(즉, 양전자방출단층촬영(PET), 단일광자방출전산화단층촬영(SPECT), 감마 섬광조영술)을 기준으로 방사성의약품을 선택한다. 비침습적 기능 영상과 분자 영상이라는 용어는 다음을 포함하는 이 범주의 연구를 가리키는 말로 널리 쓰인다.

Noninvasive functional imaging/molecular imaging studies. For most other types of research studies, the radioactive drug is usually selected for its imaging properties (i.e., positron emission tomography (PET), single photon emission computed tomography (SPECT), or gamma scintigraphy). The terms noninvasive functional imaging and molecular imaging are widely used to describe this category of studies, including the following:

FDA가 승인한 RDRC란 § 361.1(c)(1)~(c)(5)에 규정된 구성, 기능, 보고, 승인, 모니터링 요건을 충족하고, 이러한 기준을 충족한다고 FDA가 받아들인 신청서를 보유한 위원회를 말한다(신청서 제출과 RDRC 구성·기능·보고에 관한 자세한 내용은 부록 E 참조).

An FDA-approved RDRC is one that fulfills the requirements for membership, function, reporting, approval, and monitoring specified in § 361.1(c)(1)-(c)(5), and has an application that FDA has accepted as meeting these criteria (see Appendix E for more details on submitting an application and on RDRC membership, functions, and reports).

RDRC가 어떤 연구가 § 361.1(b)의 조건을 충족하여 IND가 필요하지 않은지 판단할 수 있도록, 시험책임자는 연구에 다음 사항이 포함됨을 보장할 수 있는 충분한 정보를 RDRC에 제공하여야 한다(이 항목들의 실무용 체크리스트는 부록 F, RDRC 심사 기준 체크리스트 참조).

For an RDRC to determine whether a study meets the conditions of § 361.1(b) and does not need an IND, investigators should provide sufficient information to the RDRC to ensure that the research will include the following (see Appendix F, RDRC Review Criteria Checklist, for a working checklist of these items).

RDRC에는 다음 주제에 관한 정보를 제공하여야 한다.

The RDRC should be provided with information on the following topics:

연구대상자의 방사선량(이 가이던스 부록 D 참조). 연구대상자가 연구를 수행하는 데 실제로 가능한 한 낮은 방사선량을 받고 § 361.1(b)(3)의 기준을 충족하도록 하기 위해, § 361.1(d)(1)은 시험책임자에게 다음을 요구한다.

Radiation dose to subjects (see Appendix D of this guidance). To ensure that research subjects receive a radiation dose as low as practicable to perform the study and meet the criteria of § 361.1(b)(3), § 361.1(d)(1) requires that investigators:

약리학적 용량(이 가이던스 부록 C 참조). 361.1(d)(2)항은 방사성의약품이 임상적으로 검출 가능한 약리 효과가 없음을 보여 주기 위해, 시험책임자가 공개된 문헌이나 그 밖의 타당한 사람 대상 연구의 임상 자료를 바탕으로 약리학적 용량 계산값을 제공하도록 요구한다. 이 요건은 RDRC 계획서에 이전에 사람에게 사용한 경험이 기록되지 않은 의약품을 사용할 수 없다는 뜻이다.

Pharmacological dose (see Appendix C of this guidance). Section 361.1(d)(2) requires that investigators provide pharmacological dose calculations based on clinical data in the published literature or from other valid human studies to show that the radioactive drug has no clinically detectable pharmacological effect. This requirement means that RDRC protocols cannot include the use of drugs that have no documented previous human experience.

시험책임자의 자격. 361.1(d)(3)항은 시험책임자가 제안한 연구를 수행할 자격이 있음을 보여 주도록 자신의 교육훈련과 경험에 관한 정보를 제공하도록 요구한다.

Qualifications of investigators. Section 361.1(d)(3) requires that investigators provide information about their training and experience to show they are qualified to conduct the proposed research studies.

방사성 물질 취급 허가 또는 인가. 361.1(d)(4)항은 시험책임자나 기관이 해당 주·지방 및/또는 연방 당국의 허가를 받도록 요구한다. 시험책임자는 (1) 해당 방사성 핵종을 연구용으로 보유·사용할 허가나 인가를 받았거나 (2) 원자력규제위원회(Nuclear Regulatory Commission) 또는 협정 주(Agreement State)가 발급한 포괄 허가에 등재된 시험책임자여야 한다. 각 주·지방 정부와 관련 연방 기관(예: 육군부)에 해당 요건을 확인할 것을 권장한다.

License or authorization to handle radioactive materials. Section 361.1(d)(4) requires that the investigator or institution be licensed by the appropriate state, local, and/or Federal authorities. Investigators must (1) be licensed or authorized to possess and use the specific radionuclide for research use or (2) be a listed investigator under a broad license issued by the Nuclear Regulatory Commission or an Agreement State. We recommend you check with your state and local governments and relevant Federal agencies (e.g., Department of the Army) for their specific requirements.

사람 연구대상자. FDA 규정은 시험책임자가 사람 연구대상자에 관해 다음을 포함한 특정 정보를 RDRC에 제공하도록 요구한다.

Human research subjects. FDA regulations require investigators to provide the RDRC with certain information about the human research subjects, including the following:

RDRC에 따른 성인 연구와 마찬가지로, § 361.1(d)(5)는 소아 연구대상자를 대상으로 하는 연구가 21 CFR 50(사람 대상자 보호)에 따른 동의 요건과 21 CFR 56(임상시험심사위원회)에 따른 IRB 심사·승인 요건을 준수하도록 요구한다. 또한 연구대상자의 일부 또는 전부가 아동인 경우, § 56.109(h)(연구에 대한 IRB 심사)는 IRB가 그 연구가 21 CFR 50 subpart D(임상시험에서 아동을 위한 추가 보호 조치)를 준수하는지 판단하도록 요구한다.

As with adult studies under an RDRC, § 361.1(d)(5) requires that studies in pediatric subjects comply with the requirements for informed consent in accordance with 21 CFR part 50, Protection of Human Subjects, and with the requirements for review and approval by an IRB in accordance with 21 CFR part 56, Institutional Review Boards. In addition, when some or all of the study subjects are children, § 56.109(h), IRB Review of Research, requires IRBs to determine that the research is in compliance with 21 CFR part 50, subpart D (Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations).

361.1(d)(5)항은 소아 연구대상자를 대상으로 하는 연구가 RDRC의 자격 있는 소아 자문위원의 검토를 받도록 요구한다. 또한 § 361.1(b)(3)(ii)는 소아 연구대상자의 방사선량이 § 361.1(b)(3)(i)에 규정된 성인 연구대상자 방사선량의 10퍼센트를 넘지 않도록 요구한다. 방사선량 한도에는 투여할 방사성의약품의 방사선량뿐 아니라 추적 검사(예: X선 검사, 투과 스캔, CT 스캔, X선 흡수계측법)를 포함하여 연구 전체의 일부인 모든 선원에서 오는 방사선량이 포함된다(§ 361.1(b)(3)(iii)).

Section 361.1(d)(5) requires that studies in pediatric subjects be supported with review by qualified pediatric consultants to the RDRC. In addition, § 361.1(b)(3)(ii) requires that the radiation dose in pediatric subjects must not exceed 10 percent of that for adult subjects as specified in § 361.1(b)(3)(i). The radiation dose limit includes the radiation dose of the radioactive drug to be administered as well as the radiation dose from all sources that are part of the entire research study, including follow-up studies (e.g., x-ray procedures, transmission scans, CT scans, x-ray absorptiometry) (§ 361.1(b)(3)(iii)).

RDRC가 소아 연구대상자를 한 명 이상 포함하는 연구를 승인하면, § 361.1(c)(3)에 규정된 형식으로 특별 요약 정보를 즉시, 늦어도 7일(역일) 이내에 FDA에 제출하여야 한다. 이러한 특별 요약 보고서의 내용은 시험책임자가 비공개를 요청하고 그 보고서가 21 CFR 20.61에 정의된 영업비밀이나 기밀 상업 정보에 해당함을 시험책임자가 적절히 입증하지 않는 한 공개될 수 있다.

If an RDRC approves a study involving one or more pediatric subjects, a special summary of information must immediately, but no later than 7 calendar days, be submitted to FDA in the format specified in § 361.1(c)(3). Contents of these special summary reports are available for public disclosure, unless confidentiality is requested by the investigator and it is adequately shown by the investigator that the report constitutes a trade secret or confidential commercial information as defined in 21 CFR 20.61.

약리 효과. 361.1(b)(2)항과 (d)(1)(i)항은 투여할 용량이 공개된 문헌이나 그 밖의 타당한 사람 대상 연구의 자료에 근거하여 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않는 것으로 알려져 있어야 한다고 요구한다. 소아 연구대상자를 대상으로 연구를 제안하는 경우, RDRC는 투여할 용량이 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않는다는 근거로 비슷한 소아 연령군의 자료를 고려하여야 한다.

Pharmacological effect. Sections 361.1(b)(2) and (d)(1)(i) require that the dose to be administered must be known not to cause any clinically detectable pharmacological effect based on data available from published literature or other valid human studies. When research is proposed in pediatric subjects, the RDRC should consider data from a similar pediatric age group for evidence that the dose to be administered does not cause any clinically detectable pharmacological effect.

위험 평가. 361.1(d)(5)항은 "중대한 위험이 없는(without significant risk)" 소아 연구를 언급한다. 2001년 FDA는 21 CFR 50 subpart D(임상시험에서 아동을 위한 추가 보호 조치)를 잠정 최종 규칙으로 채택하였다. 이 규정은 "중대한 위험이 없는"이라는 용어를 쓰지 않고, "최소 위험(minimal risk)"과 "최소 위험을 넘는 위험(greater than minimal risk)"이라는 용어를 쓴다. § 50.3(k)는 최소 위험을 "연구에서 예상되는 위해나 불편의 가능성과 크기가 그 자체로 일상생활이나 일상적인 신체·심리 검사 또는 시험을 받을 때 통상 겪는 것보다 크지 않은 것"으로 정의한다.

Risk assessment. Section 361.1(d)(5) refers to pediatric research that is "without significant risk." In 2001, FDA adopted 21 CFR part 50, subpart D, Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations, as an interim final rule. These regulations do not use the term "without significant risk," but rather refer to "minimal risk" and "greater than minimal risk." Minimal risk is defined in § 50.3(k) as "the probability and magnitude of harm or discomfort anticipated in the research are not greater in and of themselves than those ordinarily encountered in daily life or during the performance of routine physical or psychological examinations or tests."

RDRC에 따른 소아 연구 제안을 심사할 때, IRB는 21 CFR 50 subpart D의 기준을 충족하고 그 밖의 모든 요건을 만족하는 연구만 승인하여야 한다. FDA는 소아 연구 제안의 위험 평가에서 각 계획서 중재의 크기, 가능성, 기간, 나이에 따른 위험 프로파일의 변화, 그리고 정맥천자 사용(빈도와 연구에 필요한 총 혈액량 모두), 밀폐되거나 몸을 가두는 장비의 사용, 제안된 고정 시간(고정이 길어질 가능성 포함), 병용 약물, 추가 계획서 중재, 진정 필요성(있는 경우) 같은 요소를 고려할 것을 권장한다.

When reviewing proposed pediatric studies under an RDRC, the IRB must approve only those studies that meet the criteria in, and satisfy all other requirements of 21 CFR part 50 subpart D. FDA recommends that risk assessment of proposed pediatric studies include consideration of the magnitude, probability, and duration of each protocol intervention, the age-related changes in risk profile, and factors such as the use of venipuncture (both the frequency and total blood volume needed for the study), the use of enclosed or confining equipment, the length of any proposed immobilization (including the possibility that the immobilization may be prolonged), concomitant medications, any additional protocol interventions, and the need for sedation (if any).

방사성의약품의 품질. § 361.1(d)(6)에 따라 RDRC에 따라 생산하는 모든 방사성의약품(PET 의약품과 PET 외 의약품)은 "안전성에 필요한 만큼 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 적절한 화학적·약제학적·방사화학적·방사성 핵종 기준을 충족하고, 수행하는 연구에 의미를 줄 수 있을 만큼 균일하고 재현성 있는 품질이어야" 한다. 주사용 방사성 물질은 "무균이고 발열성 물질이 없는 형태로 조제"되어야 한다.

Quality of radioactive drug. In accordance with § 361.1(d)(6), all radioactive drugs (PET and non-PET drugs) produced under an RDRC are required to "... meet appropriate chemical, pharmaceutical, radiochemical, and radionuclidic standards of identity, strength, quality, and purity as needed for safety and be of such uniform and reproducible quality as to give significance to the research study conducted." Radioactive materials for parenteral use are required to be "prepared in sterile and pyrogen-free form."

제품 품질을 보장하기 위해, RDRC에 따라 연구하는 PET 외 방사성의약품은 21 CFR 210 및 211의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정을 준수하여야 한다. PET 방사성의약품은 PET 의약품 CGMP 규정이 채택되는 2011년 12월 12일까지 USP 일반 시험법 <823> Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography-Compounding의 기준에 따라 생산하여야 한다.

To ensure product quality, non-PET radioactive drugs studied under an RDRC must comply with the Current Good Manufacturing Practice (CGMP) regulations in 21 CFR parts 210 and 211. PET radioactive drugs must be produced in accordance with the standards under USP Chapter <823>, Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography-Compounding, by December 12, 2011, when CGMP regulations for PET drugs are adopted.

RDRC에 따라 생산하는 의약품은 연구용 규모이고, 대개 한정된 수의 연구대상자에게 노출되며, 의약품의 안전성이나 유효성을 정의하는 데 쓰이지 않고, 환자 관리 목적으로도 쓰이지 않으므로, PET 외 의약품의 경우 제조업자는 더 많은 연구대상자에게 노출하기 위해 더 많은 배치를 생산할수록 점점 더 엄격한 생산 요건을 준수하여야 한다. 이는 제품의 개발 단계에 적합한 CGMP 준수를 요구하는 FDA의 CGMP 준수 접근 방법과 일치한다.⁴ PET 의약품의 경우, FDA는 RDRC에 따라 연구하는 의약품을 PET CGMP 규정의 요건이나 USP 일반 시험법 <823>의 기준 중 하나에 따라 생산할 수 있도록 제안하였다(70 FR 55038, 2005년 9월 20일).

Because drugs produced under an RDRC are on a research scale, usually involve exposure of a limited number of subjects, are not used for purposes of defining the drug's safety or effectiveness, and are not used for patient management purposes, for non-PET drugs, manufacturers should comply with increasingly rigorous production requirements as more batches are produced for a greater number of subjects being exposed. This is consistent with the Agency's approach to CGMP compliance that mandates compliance with CGMPs that are appropriate for the product's stage of development.⁴ For PET drugs, the Agency has proposed that a drug studied under an RDRC may be produced either in accordance with the requirements in the PET CGMP regulations or with the standards in USP Chapter <823> (70 FR 55038, September 20, 2005).

CGMP 요건을 충족하고 § 361.1(d)(6)의 요건을 만족하기 위한 적절한 생산 기준을 정하는 책임은 RDRC에 있다. FDA는 이러한 결정을 내릴 때 시험책임자와 RDRC 모두 과학적으로 타당한 판단을 하고, 여러 작업과 시험의 수행에 관해 관련 USP 각조와 일반 시험법(예: USP <823>, USP <621> Chromatography, USP <821> Radioactivity, USP <71> Sterility Tests, USP <85> Bacterial Endotoxin Tests)을 참조할 것을 권장한다.

The RDRC is responsible for determining the appropriate production standards for meeting CGMP requirements and satisfying the requirements of § 361.1(d)(6). FDA recommends that in making such determinations both the investigator and the RDRC use scientifically sound judgment and reference the relevant USP monographs for the performance of various operations and tests (e.g., USP <823>, USP <621> Chromatography, USP <821> Radioactivity, USP <71> Sterility Tests, USP <85> Bacterial Endotoxin Tests).

예를 들어 배치를 하나만 생산하는 RDRC 연구용 의약품의 경우, FDA는 생산에 관한 서면 절차를 갖추고, 최종 제품 시험 결과를 포함하여 그 배치를 어떻게 생산했는지에 관한 기록을 유지할 것을 권장한다. 시험 결과의 신뢰성을 보장하기 위해 분석 장비를 교정하여야 하며, 생산은 의약품의 사용 목적에 적합한 환경에서 수행하여야 한다. 여러 연구용 의약품을 생산하는 시설에는 교차오염이나 그 밖의 의도하지 않은 결과를 방지하는 절차가 마련되어 있어야 한다. 주 규정이 방사성 물질을 함유한 의약품의 조제에 대해 특정한 관리를 요구할 수 있다. 해당 주 규정의 준수를 보장할 책임은 시험책임자와 기관에 있다.

For example, for the production of RDRC research drugs where only one batch is produced, FDA recommends that a written procedure for the production be available and that a record on how the batch is produced, including the end-product testing results, be maintained. The analytical equipment should be calibrated to ensure reliability of the test results and the production should be conducted in an environment suitable for the intended use of the drugs. For a facility producing multiple research drugs, there should be procedures in place to prevent cross-contamination or other unintended consequences. State regulations may require specific controls over preparation of drugs containing radioactive material. The investigator and the institution are responsible for ensuring conformance to applicable state regulations.

연구 계획서. 361.1(d)(7)항은 RDRC가 그 연구에서 과학 지식과 이익이 나올 가능성이 높다고 결론 내리지 않는 한 § 361.1에 따른 연구를 수행하지 않도록 요구한다. 따라서 시험책임자는 다음을 하여야 한다.

Research protocol. Section 361.1(d)(7) requires that no study be conducted under § 361.1 unless the RDRC concludes that scientific knowledge and benefit is likely to result from that study. Therefore, the investigator must:

이상반응. 361.1(d)(8)항은 시험책임자가 연구에서 방사성의약품 사용과 관련된 모든 유해 작용을 즉시, 늦어도 7일(역일) 이내에 RDRC에 보고하도록 요구한다. RDRC는 연구에서 방사성의약품 사용에 기인한 것으로 보이는 모든 이상반응을 즉시, 늦어도 7일(역일) 이내에 FDA에 보고하여야 한다. 즉, RDRC는 의약품과 사례 사이의 인과관계를 확인할 필요는 없으며, 사례와 의약품 사용이 관련되었을 가능성이 있으면 된다.

Adverse reactions. Section 361.1(d)(8) requires that the investigator immediately, but no later than 7 calendar days, report to the RDRC all adverse effects associated with the use of the radioactive drug in the research study. The RDRC must report immediately, but no later than 7 calendar days, to FDA all adverse reactions probably attributable to the use of the radioactive drug in the research study. That is, the RDRC need not confirm a causal relationship between the drug and the event, but a likelihood that the event and the use of the drug were related.

IRB의 승인. 361.1(d)(9)항은 시험책임자가 연구 계획서에 대해 IRB 승인을 받도록 요구한다. IRB는 위험 정도에 맞는 간격으로, 다만 적어도 1년에 한 번 이상 연구에 대한 지속 심사를 하여야 한다(§ 56.109(f)).

Approval by an IRB. Section 361.1(d)(9) requires that the investigator obtain IRB approval of the study protocol. IRBs are required to conduct continuing review of research at intervals appropriate to the degree of risk, but not less than once a year (§ 56.109(f)).

표시기재(labeling). 방사성의약품의 포장, 라벨, 표시기재는 방사성 물질에 관한 연방·주·지방 법률을 준수하여야 한다(§ 361.1(f)). 직접 용기와 차폐 용기(있는 경우)의 라벨에는 다음 사항을 적어야 한다.

Labeling. The packaging, label, and labeling of the radioactive drug must be in compliance with Federal, state, and local laws on radioactive materials (§ 361.1(f)). The label of the immediate container and the shielded container, if any, must bear the following:

RDRC에 따라 연구를 수행하기 위한 조건 가운데 하나는 투여할 방사성의약품의 용량이 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키는 것으로 알려져 있지 않아야 한다는 것이다(§ 361.1(b)(2)). 임상적으로 검출 가능한 약리 효과라는 용어는 § 361.1에 정의되어 있지 않지만, FDA의 현재 권고는 다음 중 어느 하나가 일어나면 의약품이 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 가진 것으로 보는 것이다.

One of the conditions for research to be conducted under an RDRC is that the dose of the radioactive drug to be administered is not known to cause any clinical detectable pharmacological effect (§ 361.1(b)(2)). Although the term clinically detectable pharmacological effect is not defined under § 361.1, FDA's current recommendation is that a drug be considered to have a clinically detectable pharmacologic effect if any of the following occur:

FDA는 위 변수의 변화를 동반하지 않고 PET 스캔에서 시각화되는 수용체 결합 변화 같은 효과를 임상적으로 검출 가능한 약리 효과로 보지 않는다. 약리학자들은 단기 약리 효과가 관찰되지 않는 수준의 경계를 정의하는 데 무영향 관찰 용량(No Observed Effect Level, NOEL)이라는 용어를 쓰기도 한다. 이 NOEL보다 낮은 약리학적 용량은 대개 RDRC 연구에 허용 가능한 것으로 본다.

FDA does not regard effects such as changes in receptor binding visualized on PET scanning, with no associated changes to the above parameters, as clinically detectable pharmacological effects. The term No Observed Effect Level (NOEL) is sometimes used by pharmacologists to define that level below which there are no observed short-term pharmacological effects. Pharmacological doses below this NOEL are usually considered acceptable for RDRC research.

§ 361.1(b)(3)(i)(방사선량 한도)에 따라, 성인 연구대상자가 한 번의 연구에서 받거나 1년 안에 수행된 여러 연구에서 누적하여 받는 방사선량이 다음을 넘으면 일반적으로 안전하다고 인정되지 않을 수 있다.

Under § 361.1(b)(3)(i), Limit on radiation dose, the radiation dose to an adult research subject from a single study or cumulatively from a number of studies conducted within 1 year may not be generally recognized as safe if such dose exceeds the following:

개별 연구대상자. 개별 연구대상자의 방사선량은 다음을 포함하여 연구 계획서와 관련된 모든 방사선원의 합계로 이루어진다(§ 361.1(b)(3)(iii)).

Individual Subjects. The radiation dose to an individual subject consists of the sum total of all sources of radiation associated with the research protocol including the following (§ 361.1(b)(3)(iii)):

소아 연구대상자. 21 CFR 361.1(b)(3)(ii)항은 최근 생일 기준 18세 미만인 연구대상자의 방사선 한도가 위 표 1 "성인 방사선량 한도"에 제시된 방사선 값의 10퍼센트를 넘지 않도록 요구한다.

Pediatric Subjects. Section 21 CFR 361.1(b)(3)(ii) requires that the radiation limits for a research subject under 18 years of age at his or her last birthday not exceed 10 percent of the radiation values given above in Table 1, "Limits on Radiation Dose for Adults."

기초 연구 이외의 목적을 가진 연구, 또는 이 가이던스 III항에 열거된 조건을 충족하지 않는 기초 연구는 IND 면제 조건을 충족하지 않는 한 IND(21 CFR 312)에 따라 수행하여야 한다(21 CFR § 361.1(a)).

Studies with any purpose other than basic research, or basic research studies that do not meet the specified conditions listed in section III of this guidance, must be conducted under an IND (21 CFR part 312) unless they meet the conditions for IND exemption (21 CFR § 361.1(a)).

이 가이던스 부록 A~D의 질의응답은 RDRC에 따라 수행하는 방사성의약품 사람 대상 연구에 적용되는 요건에 관해 더 많은 정보를 제공하기 위한 것이다.

The questions and answers in Appendices A-D to this guidance are designed to provide more information about the requirements applicable to human research with radioactive drugs conducted under an RDRC.

FDA는 승인된 위원회를 정기적으로 검토하여야 한다. 이들 위원회 활동의 모니터링은 위원회 연차 보고서 검토, 특정 연구에 대한 회의록과 전체 계획서 검토, 현장 실태조사를 통해 수행한다.

The Food and Drug Administration shall conduct periodic reviews of approved committees. Monitoring of the activities of these committee shall be conducted through reviews of committees' annual reports, through review of minutes and full protocols for certain studies, and through on-site inspections.

이 가이던스에는 1995년 서류작업 감축법(Paperwork Reduction Act of 1995, 44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받는 정보 수집 조항이 들어 있다. 이 가이던스는 FDA 규정에 있는, 이미 승인된 정보 수집을 언급한다. 21 CFR 361.1의 RDRC 관련 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0053으로 승인되었다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520). This guidance refers to previously approved collections of information found in FDA regulations. The collections of information for RDRC in 21 CFR 361.1 have been approved under OMB control number 0910-0053.

기관은 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하지 않은 정보 수집을 수행하거나 후원할 수 없으며, 누구도 그러한 정보 수집에 응답할 필요가 없다. 이 정보 수집의 OMB 관리번호는 0910-0053이다. 현재 만료일은 https://www.reginfo.gov 에서 확인할 수 있다(ICR을 검색하고 OMB 관리번호를 입력한다).

An agency may not conduct or sponsor, and a person is not required to respond to, a collection of information unless it displays a currently valid OMB control number. The OMB control number for this information collection is 0910-0053. The current expiration date is available at https://www.reginfo.gov (search ICR and enter OMB control number).

이 부록의 권고는 § 361.1(a)에 근거하며, 그 일부는 다음과 같다.

The recommendations in this appendix are based on § 361.1(a), which states in part:

방사성의약품은 … 방사성 표지 의약품의 대사(동태, 분포, 국재화 포함) 또는 인체 생리, 병태생리, 생화학에 관한 기초 정보를 얻기 위한 연구 과제 과정에서 … 사람 연구대상자에게 투여될 때, 즉각적인 치료·진단 또는 이와 유사한 목적이나 그러한 목적에 대한 사람에서의 의약품의 안전성과 유효성을 확인하기 위한 것이 아니라면 일반적으로 안전하고 유효한 것으로 인정된다 . . . 일부 기초 연구는 … 결국 치료나 진단에 대한 함의를 가질 수 있으나, 초기 연구는 이 조의 의미에서 기초 연구로 본다.

Radioactive drugs ... are generally recognized as safe and effective when administered ... to human research subjects during the course of a research project intended to obtain basic information regarding the metabolism (including kinetics, distribution, and localization) of a radioactively labeled drug or regarding human physiology, pathophysiology, or biochemistry, but not intended for immediate therapeutic, diagnostic, or similar purposes or to determine the safety and effectiveness of the drug in humans for such purposes . . . Certain basic research studies ... may have eventual therapeutic or diagnostic implications, but the initial studies are considered to be basic research within the meaning of this section.

아니다. 기존 IND가 있고 그 IND를 의약품을 방사성 핵종으로 표지하는 내용으로 변경하면 방사성의약품에 대해 별도의 IND는 필요하지 않다. IND가 이미 있으므로 이 방법이 더 나을 수 있다.

No, a separate IND is not needed for the radioactive drug if there is an existing IND and that IND is amended to label the drug with a radionuclide. This may be preferred because the IND already exists.

다른 접근 방법은 수집할 자료가 기초과학 정보이고 연구가 § 361.1의 모든 조건을 충족하는 경우, 대상 의약품을 사용한 연구를 RDRC의 감독 아래 별도로 수행하는 것이다. 그러나 이는 연구 의약품에 약리 효과가 없다는 것을 전제로 하며, 치료제를 모니터링하려면 대개 치료 용량을 사용하게 될 것이므로 RDRC 연구 자격을 잃게 된다. RDRC 조건을 충족하여 RDRC 심사에 따라 연구를 수행했다면, 방사성의약품 연구 결과는 개발 중인 비방사성 의약품의 IND에 포함하여야 한다.

An alternative approach would be to conduct the study using the subject drug separately under the oversight of an RDRC if the data to be collected are basic science information and the study meets all of the conditions of § 361.1. However, this assumes no pharmacologic effect for the study drug, and monitoring a therapy drug would most probably involve using a therapeutic dose, which would disqualify this from an RDRC study. If the RDRC conditions were met, and the studies were conducted under RDRC review, the results of the radioactive drug studies should be included in the IND of the nonradioactive drug that is being developed.

그렇다. 연구 목표가 방사성의약품의 임상적 안전성이나 유효성을 연구하는 것으로 바뀌면 IND가 필요하다. 예를 들어 방사성의약품이 특정 장기나 체액 공간에 국재화됨을 입증하고 그 국재화의 동태를 확인하기 위한 초기 조사는 기초 연구로 볼 수 있다. § 361.1의 다른 모든 조건을 충족했다면 그러한 조사는 RDRC에 따라 수행할 수 있다. 기초과학 연구가 § 361.1의 조건을 넘어서는 보다 공식적인 임상시험으로 발전하면, 그 시점부터는 IND에 따라 수행하여야 한다. IND는 방사성의약품의 기초 연구를 § 361.1에 따라 시작하는 시점에 제출할 수도 있다.

Yes, an IND would be needed when research goals change to study the clinical safety or effectiveness of the radioactive drug. For example, the initial investigations to demonstrate the localization of a radioactive drug to a particular organ or fluid space and to determine the kinetics of that localization could be considered basic research. If all other conditions of § 361.1 were met, those investigations could be conducted under an RDRC. If and when the basic science research evolves into a more formal clinical trial that expands beyond the conditions of § 361.1, it would have to be conducted under an IND. The IND could be submitted at the time that the basic research of the radioactive drug begins under § 361.1.

그렇다. 초기 연구 목표는 기초 연구일 수 있고 안전성 및/또는 유효성에 대한 공식 임상시험으로 발전할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있지만, 연구가 여전히 기초과학 연구인지 의문이 있으면 FDA는 의약품을 IND에 따라 연구할 것을 권장한다.

Yes. While early research objectives may be basic research and may or may not evolve into a formal clinical trial for safety and/or efficacy, if there is doubt as to whether the research is still basic science research, FDA recommends that the drug be studied under an IND.

그렇다. 방사성의약품을 사용한 기초 연구가 약리학적 용량과 방사선량 한도를 포함한 § 361.1의 모든 조건을 충족하지 않으면 그 연구는 RDRC에 따라 수행할 수 없으며 IND 규정을 적용받는다. 다만 미국에서 적법하게 시판되는 완제의약품의 일부 임상 조사는 특정 조건에서 IND 요건이 면제될 수 있다(§ 312.2(b) 면제 참조).

Yes. If basic research with a radioactive drug does not meet all the conditions under § 361.1, including limits on the pharmacological and radiation doses, the research may not be conducted under an RDRC and is subject to the IND regulations. However, some clinical investigations of a drug product that is lawfully marketed in the United States may be exempt from IND requirements under certain conditions (see § 312.2(b), Exemptions).

§ 361.1의 요건을 충족하는 초기 기초과학 연구의 경우, 시험책임자는 연구를 RDRC에 따라 수행할지 IND에 따라 수행할지 선택할 수 있다. 그러나 이러한 초기 기초과학 연구가 끝난 뒤 방사성의약품의 안전성과 유효성을 확인하는 임상시험을 수행하려면 IND를 제출하여야 한다. 기존 IND보다 단순하도록 만든 IND의 한 유형인 탐색적 IND⁵는 사람 노출이 제한적이며, 기존 IND 연구보다 비임상 뒷받침 자료가 덜 필요할 수 있다.

For the initial basic science studies meeting requirements of § 361.1, the investigator has the choice of conducting the studies under the RDRC or under an IND. However, after these initial basic science studies are complete, an IND must be submitted to conduct clinical trials to determine the safety and effectiveness of the radioactive drug. One type of IND that is intended to be simpler than the traditional IND, the exploratory IND,⁵ involves limited human exposure and may require less preclinical support than traditional IND studies.

그렇다. 방사성의약품이라는 용어에는 방사성 핵종으로 표지한 방사성 생물의약품이 포함된다(21 CFR 310.3(n), 600.3(ee)). 따라서 방사성 생물의약품을 사용한 기초 연구는 § 361.1에 규정된 모든 요건을 충족하면 RDRC 심사에 따라 수행할 수 있다. 그러나 면역원성 단백질인 생물의약품(예: 단클론항체, 그리고 사이토카인, 인터페론, 인터류킨, 효소 같은 치료용 단백질)은 항원 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 면역 반응이 없는 것으로 확인된 방사성 생물의약품을 사용한 기초 연구만 § 361.1에 따라 수행할 것을 권장한다.

Yes. The term radioactive drug includes radioactive biological products labeled with a radionuclide (21 CFR 310.3(n) and 600.3(ee)). Therefore, basic research studies with a radioactive biological product may be conducted under RDRC review if they meet all the requirements set forth in § 361.1. However, biological products (e.g., monoclonal antibodies and therapeutic proteins such as cytokine, interferon, interleukin, and enzymes) that are immunogenic proteins could potentially produce an antigenic response. Therefore, we recommend that only basic research with radioactive biological products that have been shown to have no immune response be conducted under § 361.1.

신청서 양식, 규정, 가이던스 문서를 포함한 IND 신청 절차에 관한 정보는 http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm 또는 http://www.fda.gov/cber/manufacturer.htm 에서 온라인으로 볼 수 있다.

Information about the IND application process, including application forms, regulations, and guidance documents, is available online at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm or http://www.fda.gov/cber/manufacturer.htm.

CDER 의약품정보과(Division of Drug Information, 301-796-3400) 또는 CBER 소통·대외협력·개발실(Office of Communication, Outreach, and Development, 301-827-2000 또는 800-835-4709)에 전화할 수도 있다.

You can also call CDER's Division of Drug Information at 301-796-3400 or CBER's Office of Communication, Outreach, and Development, 301-827-2000 or 800-835-4709.

의약품을 방사성 핵종으로 표지하는 경우 기존 IND를 변경하는 것이 바람직하지만, 특정 상황에서는 요구되지 않을 수 있다. 시험책임자가 RDRC에 따라 연구를 수행하고자 하고, 임상시험용 의약품의 방사성 형태가 § 361.1의 모든 조건을 충족하며, 그 연구가 RDRC의 심사와 승인을 받았다면 기존 IND를 변경할 필요는 없다. 연구 결과는 IND에 제출하여야 한다. RDRC 요건을 충족하지 않았다면(예: 연구가 기초과학 성격이 아니거나 약리학적 용량이나 방사선량이 § 361.1에 규정된 한도 이내가 아닌 경우) IND가 필요하다. 이 경우 임상시험용 의약품의 방사성 형태를 사용하려면 기존 IND를 변경하거나 새 IND를 제출하여야 한다.

It would be preferable for an existing IND to be amended if the drug is labeled with a radionuclide, but this may not be required under certain circumstances. It would not be necessary to amend an existing IND if the investigator wanted to conduct the research under an RDRC, the radioactive form of the investigational drug met all conditions of § 361.1, and the research was reviewed and approved by the RDRC. The results of the research should be submitted to the IND. If the RDRC requirements were not met (e.g., the research was not basic science in nature, or the pharmacological or radiation doses were not within the limits specified in § 361.1), an IND would be required. In that case, to use the radioactive form of the investigational drug, the existing IND would have to be amended, or a new IND submitted.

그렇다. 방사성의약품의 영상 결과가 환자에 관한 즉각적인 진단 정보를 제공하게 되므로 이는 기초 연구로 보지 않으며 IND가 필요하다.

Yes. Because the imaging results from the radioactive drug will provide immediate diagnostic information about patients, this is not considered basic research and you will need an IND.

연구의 의도가 진단용 의약품 개발이라면 IND가 적절하다. § 361.1의 요건 가운데 하나는 연구가 치료·진단·예방용 의료 제품으로서 방사성의약품이 사람에게 안전하고 유효한지 확인하기 위한 것이 아니어야 한다는 것이다. 이는 초기 기초 연구가 § 361.1의 요건을 충족하더라도 RDRC에 따라 수행할 수 없다는 뜻은 아니다. 그러나 진단 목적으로 의약품의 안전성과 유효성을 확인하는 임상시험을 수행하려는 시점부터는 IND가 필요하다.

If the intent of the studies is to develop a diagnostic drug, an IND is appropriate. One of the requirements of § 361.1 is that the research is not intended to determine the safety and effectiveness of the radioactive drug in humans as a therapeutic, diagnostic, or preventive medical product. This does not mean that initial basic research studies could not be done under an RDRC if they meet the requirements in § 361.1. However, once you intend to perform clinical trials to determine the safety and effectiveness of the drug for purposes of diagnosis, an IND will be required.

방사성의약품의 안전성과 유효성을 탐색하는 연구는 체내 내인성 화합물을 사용하더라도 RDRC 심사에 따라 수행할 수 없으며 IND에 따라 수행하여야 한다(§ 361.1(a)). 전통적인 1상 시험의 목적은 용량, 반복 투여, 증량 투여에 따른 의약품의 안전성 변수를 조사하는 것이며, 2상 시험의 주된 목적은 일반적으로 유효성을 입증하는 것이다. 대부분의 방사성 진단용 의약품은 약리학적 용량이 매우 낮아 안전한 것으로 보지만, IND 요건에서 면제되지는 않는다. 방사성의약품의 1상 시험은 의약품 독성 확인이 주요 목적인 전통적인 1상 시험보다 훨씬 단순하다.

Studies that explore the safety and effectiveness of a radioactive drug may not be conducted under RDRC review and must be conducted under an IND (§ 361.1(a)), even with compounds endogenous to the body. The purpose of traditional phase 1 studies is to investigate safety parameters of a drug with respect to the dose, repeat doses, and escalating doses, while the main purpose of phase 2 studies is generally to demonstrate efficacy. Although most radioactive diagnostic drugs are considered safe because of their very low pharmacologic doses, they are not exempt from the IND requirements. Phase 1 trials for radioactive drugs are much simpler than traditional phase 1 trials, where determining drug toxicity is a major objective of the study.

IND 면제 기준(§ 312.2(b))을 충족하거나 § 361.1의 기준을 모두 충족하면 IND가 필요하지 않을 수 있다. 연구는 기초과학 성격이어야 하며, 내인성 물질은 극미량으로 투여하더라도 임상적으로 검출 가능한 약리 효과가 없어야 한다.

An IND may not be necessary if the criteria for IND exemption (§ 312.2(b)) are met, or if all of the criteria of § 361.1 are met. The research must be basic science in nature, and the endogenous substance, even if given in extremely low amounts, must show no clinically detectable pharmacological effect.

IND 없이는 미승인 방사성의약품을 사람의 진단에 사용할 수 없으므로 이러한 유형의 연구에는 IND가 필요하다.

This type of study requires an IND because you cannot use an unapproved radioactive drug for diagnosis on humans without an IND.

그렇다. 펩타이드의 대사나 생리·병태생리·생화학에서의 역할 연구처럼 연구가 기초 성격이고 약리학적 용량과 방사선에 관한 § 361.1의 조건을 충족하면 가능하다. 그러나 RDRC가 연구에 제안된 용량의 안전성에 의문을 가지거나, 가설이 환자 질병의 치료·진단·예방과 관련되어 있으면 IND가 필요하다.

Yes, if the research is basic in nature, such as the studies of metabolism of a peptide, or its role in physiology, pathophysiology, or biochemistry, and conditions of § 361.1 for pharmacologic dose and radiation are met. However, if the RDRC has doubts about the safety of doses being proposed for the study, or if the hypothesis is related to treatment, diagnosis, or prevention of a disease in patients, an IND is needed.

그렇다. 연구가 진단용 또는 치료용 의약품 개발을 위한 것이라면 IND에 따라 수행하여야 한다.

Yes. If the study is intended to develop a diagnostic or therapeutic drug, the research must be conducted under an IND.

그러나 연구가 진정한 기초과학 연구라면 § 361.1의 모든 요건을 충족하는 경우 초기에는 여전히 RDRC에 따라 조사할 수 있다. 미승인 의약품의 약리학적 용량에 관한 이전 사람 자료가 있으면 동위원소 치환을 포함한 기초 연구는 RDRC 제도에 따라 수행할 수 있다. 그러나 이 미승인 의약품에 비동위원소 방사성 핵종을 결합하면 사람에서의 생체분포와 그 밖의 생물학적 특성이 달라질 수 있으므로, 알려진 약리학적 용량이 사람에게 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않음을 입증하여야 한다(§ 361.1(b)(2)). 이 특정 방사성 표지 의약품에 관한 그러한 정보가 이미 있지 않은 한 이를 위해서는 IND가 필요하다.

However, if the research is truly basic science research, it can still be initially investigated under an RDRC if all of the requirements of § 361.1 are met. If previous human data regarding the pharmacologic dose of the unapproved drug are available, basic research involving isotopic substitution can be conducted under the RDRC mechanism. However, because the potential attachment of a non-isotopic radionuclide to this unapproved drug may change the biodistribution and other biological properties in humans, you will need to establish that the known pharmacological dose will not produce any clinically detectable pharmacological effect in humans (§ 361.1(b)(2)). This will require an IND, unless such information for this specific radiolabeled drug is already available.

제안된 이 조사에는 아마도 IND가 필요할 것이다. 첫째, 승인된 항종양제의 용량은 아마도 약리 효과를 가질 것이므로 RDRC 연구 자격을 잃게 된다. 그러나 약리 효과가 없는 것으로 알려진 낮은 용량을 투여한다면 RDRC 제도를 이용할 수 있다.

This proposed investigation would probably require an IND. First, the dose of an approved anti-tumor drug will probably have a pharmacological effect, disqualifying it from RDRC research. If, however, low doses will be administered which are known to have no pharmacological effect, the RDRC mechanism could be used.

두 번째 문제는 시험 의약품의 실제 화학 구조이다. 화학 구조를 바꾸지 않고 같은 원소의 한 동위원소를 다른 동위원소로 치환하는 동위원소 치환을 포함한 기초과학 연구는 RDRC 제도에 따라 수행할 수 있다. 그러나 한 원소를 다른 원소로 치환하면 의약품의 화학 구조가 바뀌며, 사람에서 원래 의약품과 생체분포 및 그 밖의 생물학적 특성이 달라질 수 있다. 따라서 이 새 방사성 표지 의약품의 알려진 약리학적 용량이 사람에게 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않음을 입증하여야 한다. 공개된 문헌이나 그 밖의 타당한 사람 대상 연구에서 얻을 수 있는 정보에 근거한 이전 사람 자료가 없으면 연구를 IND에 따라 수행하여야 한다.

The second issue is with the actual chemical structure of the tested drug. Basic science research involving isotopic substitution can be conducted under the RDRC mechanism, where one substitutes an isotope of the same element for another isotope without altering its chemical structure. Substituting one element for another, however, will change the chemical structure of the drug, and may result in differences in the biodistribution and other biological properties from the original drug in humans. You will therefore need to establish that the known pharmacological dose of this new radiolabeled drug does not produce any clinically detectable pharmacological effect in humans. If previous human data based on information available from published literature or from other valid human studies is not available, you must conduct the research under an IND.

RDRC에 따라 치료 전후 방사성의약품의 분포에 변화가 있는지 조사할 수 있다. 그러나 영상 결과를 영상 촬영 중인 환자의 치료 시작이나 변경에 관한 결정에 사용하려는 경우, 그러한 연구도 IND 면제 조건을 충족하지 않는 한 IND에 따라 수행하여야 한다.

Under an RDRC, you may investigate whether there are changes in the distribution of the radioactive drug before and after therapy. However, if you plan to use the imaging results to make decisions on initiating or modifying therapy in the patients who are being imaged, those studies must also be conducted under an IND, unless they meet the conditions for IND exemption.

RDRC 심사 대상이 되려면 표지된 것과 표지되지 않은 것을 합한 총 약리학적 투여 용량이 사람에게 임상적으로 검출 가능한 효과를 일으키지 않는 것으로 알려져 있어야 한다. 치료 용량은 사용할 수 없다.

To be eligible for RDRC review, the total pharmacologic dose administered, labeled and unlabeled, must be known not to cause any clinically detectable effect in humans. Therapeutic doses cannot be used.

동위원소 치환을 포함한 기초 연구는 RDRC 제도에 따라 수행할 수 있다. 그러나 의약품에 비동위원소 방사성 핵종(즉, 다른 원소)을 결합하면 사람에서 원래 물질의 생체분포와 그 밖의 생물학적 특성이 달라질 수 있다. 따라서 RDRC에 따라 연구를 수행하려면 해당 치환 방사성 표지 의약품의 알려진 약리학적 용량이 사람에게 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않음을 입증하여야 한다. 임상적으로 검출 가능한 약리 효과가 없다는 지식은 공개된 문헌이나 그 밖의 타당한 사람 대상 연구에서 얻을 수 있는 이전 자료에 근거하여야 한다(§ 361.1(d)(2)). 이전 사람 자료가 없으면 먼저 이 사람 대상 연구를 IND에 따라 수행하여야 한다.

Basic research involving isotopic substitution can be conducted under the RDRC mechanism; however, the attachment of a non-isotopic radionuclide (i.e., a different element) to the drug may change the biodistribution and other biological properties of the original substance in humans. Consequently, to conduct the study under the RDRC, you will need to establish that the known pharmacological dose of the specific substituted radiolabeled drug does not produce any clinically detectable pharmacological effect in humans. Knowledge of no clinically detectable pharmacological effect must be based on prior data available from published literature or from other valid human studies (§ 361.1(d)(2)). If previous human data are not available, you must first conduct this human research under an IND.

종양 부위로의 방사성의약품의 기본 분포를 연구하는 것이라면, § 361.1의 다른 조건을 충족한다는 전제에서 RDRC가 적절한 제도이다. 이 방사성의약품을 사용한 영상을 치료 지침으로 쓰는 것을 평가할 준비가 되면 연구를 IND에 따라 수행하여야 한다.

If you are studying the basic distribution of the radioactive drug to the tumor site, then the RDRC would be an appropriate mechanism, assuming that other conditions under § 361.1 are met. When you are ready to evaluate the use of imaging with this radioactive drug to guide therapy, you must conduct the study under an IND.

아니다. § 361.1은 비방사성 의약품에는 적용되지 않는다.

No, § 361.1 does not apply to nonradioactive drugs.

PET 의약품이 § 361.1의 모든 기준을 충족하면 IND가 필요하지 않다. § 361.1의 요건을 충족하는 한, 양전자 방출 핵종으로 표지한 의약품은 다른 방사성 핵종으로 표지한 의약품과 다르게 취급되지 않는다.

If your PET drug meets all criteria of § 361.1, you do not need an IND. Drugs labeled with positron emitting radionuclides are not treated any differently than drugs labeled with any other radionuclides, as long as the requirements in § 361.1 are met.

이 부록의 지침은 § 361.1(b)(1)에 근거하며, 그 일부는 다음과 같다.

The guidance in this appendix is based on § 361.1(b)(1), which states in part:

FDA가 구성하고 승인한 방사성의약품 연구위원회가 … 약리학적 용량이 (규정된) 한도 이내이고 … 방사선량이 [규정된] 한도 이내이며 … 연구가 시험책임자의 자격, 방사성 물질 취급에 필요한 적절한 허가, 연구대상자의 선정과 동의, 사용하는 방사성의약품의 품질, 연구 계획서 설계, 이상반응 보고, 적절한 기관심사위원회의 승인에 관한 … 그 밖의 요건을 충족한다고 판단하였으며 … [그리고] 사람 대상자에 대한 방사성의약품 사용이 방사성의약품 연구위원회의 승인을 받았다.

A Radioactive Drug Research Committee, composed and approved by the Food and Drug Administration ... has determined ... that the pharmacologic dose is within (specified) limits ... the radiation dose is within [specified] limits ... the study meets the other requirements ... regarding qualifications of the investigator, proper licensure for handling radioactive materials, selection and consent of research subjects, quality of radioactive drugs used, research protocol design, reporting of adverse reactions, and approval by an appropriate Institutional Review Committee ... [and] the use of the radioactive drug in human subjects has the approval of the Radioactive Drug Research Committee.

기관의 IRB가 기관에 FDA 승인 RDRC가 있는지 알고 있을 수 있다. CDER 의료영상과(Division of Medical Imaging, ODE IV) 또는 CBER 소통·대외협력·개발실(301-827-2000 또는 800-835-4709)에 문의할 수도 있다.

Your IRB may know if your institution has an FDA-approved RDRC. You can also consult CDER's Division of Medical Imaging (ODE IV) or CBER's Office of Communication, Outreach, and Development, CBER, 301-827-2000 or 800-835-4709.

다른 의료기관이 당신의 의료기관과 제휴되어 있거나, 당신의 RDRC가 두 의료기관이 참여하는 FDA 승인 공동 RDRC라면, 당신의 RDRC는 그 기관에서 수행하는 RDRC 연구를 심사하고 승인할 수 있다. § 361.1(c)(1)에 따라 높은 수준의 다양한 경험을 확보하기 위해 둘 이상의 의료기관이 참여하는 공동 RDRC가 허용된다.

Your RDRC may review and approve RDRC studies conducted at another medical institution if that institution is affiliated with your medical institution or if your RDRC is an FDA-approved joint RDRC involving the two medical institutions. Under § 361.1(c)(1), joint RDRCs involving more than one medical institution are acceptable in order to achieve a high level and diversity of experience.

공동 RDRC를 설립하는 절차는 단일 RDRC와 같다(즉, 신청서를 FDA에 제출하여 승인을 받아야 한다). 공동 RDRC는 단일 RDRC로 기능하며, 어느 기관에서 수행하든 모든 RDRC 연구의 승인과 모니터링, 분기별 공동 회의 개최, FDA에 대한 공동 보고서 제출에 책임이 있다(신청서 제출과 RDRC 책임에 관한 자세한 내용은 부록 E 참조).

The process for establishing a joint RDRC is the same as that for a single RDRC (i.e., an application must be submitted to and approved by FDA). The joint RDRC functions as a single RDRC and is responsible for approving and monitoring all RDRC studies conducted at either institution, holding joint quarterly meetings, and submitting joint reports to FDA (see Appendix E for more details on submitting an application and on RDRC responsibilities).

방사선안전위원회(Radiation Safety Committee, RSC)는 방사성 물질과 방사선 발생 장비 사용에 관한 기관 전체 프로그램의 안전을 보장하기 위해 여러 연방·주·지방 기관이 설치를 의무화한 위원회이다.

A Radiation Safety Committee (RSC) is mandated by various Federal, state, and local agencies for the purpose of ensuring the safety of an institution's overall program for the use of radioactive materials and radiation producing equipment.

RDRC는 § 361.1에 규정된 조건에 따라 방사성의약품을 사용하는 사람 대상 기초 연구를 승인하고 모니터링하는 특정 목적을 위해 FDA만이 의무화하고 승인하는 위원회이다. 의료기관은 기관의 방사선 안전 문제 검토나 IND에 따라 수행하는 연구의 검토 같은 다른 사안에 RDRC를 참여시킬 수 있지만, FDA 규정은 RDRC가 그러한 활동을 수행하도록 요구하지 않는다.

An RDRC is mandated and approved only by FDA for the specific purpose of approving and monitoring basic human research studies using radioactive drugs under the conditions set forth in § 361.1. A medical institution may involve its RDRC in other matters, such as the review of institutional radiation safety issues or the review of research conducted under an IND, but FDA regulations do not require that RDRCs perform such activities.

361.1(c)(2)항은 분기별 회의에 필요한 전문 분야가 적절히 대표되는 가운데 RDRC 위원의 50퍼센트를 넘는 정족수가 출석하도록 요구한다. RDRC 위원이 이 회의에 직접 참석할 수 없으면 전화 회의나 화상 회의로 참석할 수 있다.

Section 361.1(c)(2) requires that a quorum consisting of more than 50 percent of the RDRC members be present at the quarterly meetings, with appropriate representation of the required fields of specialization. If RDRC members are unable to be physically present at these meetings, members can attend via teleconference or videoconference.

이는 전적으로 해당 RDRC의 행정 절차에 달려 있다. 이에 관해서는 해당 RDRC에 확인할 것을 권장한다.

This depends entirely on your local RDRC's administrative procedures. We recommend that you check with your RDRC about this.

그렇다. 361.1(d)(9)항은 RDRC에 따른 모든 사람 대상 연구가 IRB 승인도 받도록 요구한다.

Yes. Section 361.1(d)(9) requires that all research on human subjects under an RDRC also have IRB approval.

RDRC가 판단하기에 연구가 § 361.1의 요건을 충족한다면, 이는 연구에 IND가 필요하지 않다는 뜻이다. 그러나 RDRC는 여러 의학적·윤리적·법적 이유로 연구를 IND에 따라 수행하는 것을 선호할 수 있으며, RDRC 권한으로 연구를 승인하지 않을 수 있다.

If your study meets the requirements of § 361.1 as determined by your RDRC, this means your study does not need an IND. However, your RDRC may prefer that your study be conducted under an IND for a variety of medical, ethical, or legal reasons, and may not approve your study under the RDRC authority.

RDRC가 판단하기에 연구가 § 361.1의 요건을 충족하지 않는다면, IND 면제 조건(§ 312.2(b))을 충족하지 않는 한 연구는 IND에 따라 수행하여야 한다.

If your study does not meet the requirements of § 361.1 as determined by your RDRC, your study must be conducted under an IND unless it meets the conditions for IND exemption (§ 312.2(b)).

자세한 내용은 III항 B(RDRC에 따라 수행하는 연구의 연구 기준은 무엇인가?)의 「사람 연구대상자」 중 (2) 연구대상자 수를 참조한다.

Please refer to section III.B, What Are the Study Criteria for Research Conducted Under an RDRC, Human Research Subjects, (2) Number of subjects, for additional information.

아니다. 더 자세한 논의는 III항 B(RDRC에 따라 수행하는 연구의 연구 기준은 무엇인가?)의 「사람 연구대상자」 중 (3) 가임 여성을 참조한다.

No. For a more detailed discussion please see section III.B, What Are the Study Criteria for Research Conducted Under an RDRC, Human Research Subjects, (3) Women of childbearing potential, for additional information.

RDRC 연구대상자는 일반적으로 18세 이상이어야 하지만, 특별한 상황에서는 예외가 허용된다. 자세한 내용은 III항 B(RDRC에 따라 수행하는 연구의 연구 기준은 무엇인가?)의 「사람 연구대상자」 중 (4) 소아 연구대상자를 참조한다.

Although RDRC research subjects generally must be 18 years of age or older, exceptions are permitted in special situations. Please refer to section III.B, What Are the Study Criteria for Research Conducted Under an RDRC, Human Research Subjects, (4) Pediatric subjects, for additional information.

자세한 내용은 III항 B(RDRC에 따라 수행하는 연구의 연구 기준은 무엇인가?)의 「방사성의약품의 품질」을 참조한다.

Please refer to section III.B, What Are the Study Criteria for Research Conducted Under an RDRC, Quality of Radioactive Drug, for additional information.

FDA가 RDRC 연차 보고서를 검토하는 것과 FDA 실태조사는 FDA가 § 361.1에 규정된 규정을 RDRC가 준수하는지 검토하는 두 가지 방법이다. RDRC는 매년 1월 31일까지 FDA에 연차 보고서를 제출하여야 한다(§ 361.1(c)(3)). 보고서에는 전년도에 수행한 각 연구에 대한 설명이 들어 있어야 한다. 이 보고서에는 시험책임자와 RDRC 위원장이 서명하여야 한다. FDA의 보고서 검토는 RDRC의 규정 준수 여부를 판단하는 데 도움이 된다. 이 검토 중 중대한 불일치가 발견되면 FDA는 회의록 사본이나 특정 연구 계획서 같은 추가 정보를 RDRC에 요청할 수 있다.

FDA's review of the RDRC annual reports and FDA inspections are two ways FDA reviews an RDRC's compliance with the regulations specified in § 361.1. RDRCs are required to submit annual reports to the FDA on or before January 31 of each year (§ 361.1(c)(3)). The report must contain a description of each study conducted during the previous year. This report must be signed by the investigator and the Chair of the RDRC. FDA's review of the reports will help to determine the RDRC's compliance with the regulations. If significant discrepancies are noted during this review, FDA can request additional information from the RDRC, such as copies of meeting minutes or a specific research protocol.

FDA는 RDRC 운영에 대한 현장 실태조사도 할 수 있다(§ 361.1(c)(5)). 실태조사는 정기 감시의 일환으로 하거나 우려 사항에 따라(즉, "유인(for-cause)" 실태조사) 할 수 있다. 이 실태조사에는 RDRC가 § 361.1에 따른 규제 요건을 준수하는지에 대한 평가가 포함된다.

FDA can also conduct an on-site inspection of the RDRC's operations (§ 361.1(c)(5)). The inspection may be done as part of routine surveillance or conducted secondary to a concern (i.e. "for-cause" inspection). This inspection will include an assessment of the RDRC's compliance with the regulatory requirements under § 361.1.

이 부록의 지침은 § 361.1(b)(2) 약리학적 용량 한도에 근거하며, 그 일부는 다음과 같다.

The guidance in this appendix is based on § 361.1(b)(2), Limit on pharmacological dose which states in part:

약리학적 용량 한도. 투여할 유효성분 또는 유효성분 조합의 양은 사람에서 임상적으로 검출 가능한 어떠한 약리 효과도 일으키지 않는 것으로 알려져 있어야 한다.

Limit on pharmacological dose. The amount of active ingredient or combination of active ingredients to be administered shall be known not to cause any clinically detectable pharmacological effect in human beings.

그렇다. 허가된 의약품은 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으킬 가능성이 있으므로, 연구가 IND 면제 조건(§ 312.2(b))이나 § 361.1에 정의된 RDRC에 따른 연구 요건을 충족하지 않는 한 아마도 IND가 필요할 것이다.

Yes, because an approved drug may likely cause a clinically detectable pharmacological effect, an IND would probably be needed, unless your study meets the conditions for IND exemption (§ 312.2(b)) or the requirements for research under an RDRC as defined in § 361.1.

연구 제안을 논의하려면, 새로운 적응증을 기준으로 http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm184426.htm 을 참조하거나 FDA 신약국(OND)에 연락해 CDER 안의 해당 의약품 심사부로 안내받을 수 있고, http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CBER/default.htm 을 참조하거나 소통·대외협력·개발실(OCOD)에 연락해 CBER 안의 해당 심사실 신청 담당 부서로 안내받을 수 있다.

You can refer to http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm184426.htm or contact FDA's Office of New Drugs (OND) for referral to the appropriate drug product division within CDER, or you can refer to http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CBER/default.htm or contact the Office of Communication, Outreach, and Development (OCOD) for referral to the applications division of the appropriate review office in CBER, based on the new indication, to discuss your research proposal.

아니다. 진단용 방사성의약품에서 흔히 그렇듯 첨부문서에 적힌 질량 용량이 임상적으로 검출 가능한 약리 효과를 일으키지 않는다면, § 361.1의 다른 모든 조건을 충족하는 한 IND는 필요하지 않다. 그러나 첨부문서에 표시된 질량 용량이 약리 효과를 일으킨다면, § 361.1에 해당하려면 약리 효과를 일으키지 않는 질량 용량을 사용하여야 한다.

No. If the mass dose stated on the package insert does not elicit a clinically detectable pharmacological effect, often the case for diagnostic radioactive drugs, an IND is not needed, as long as you meet all the other conditions under § 361.1. However, if the mass dose indicated on the package insert does elicit a pharmacological effect, then for qualification under § 361.1 a mass dose that does not elicit a pharmacological would have to be used.

그런 경우는 없다. 방사성의약품에 임상적으로 검출 가능한 약리 효과가 있으면 연구는 § 361.1의 요건을 충족하지 못하며, IND가 필요하다.

There are no such circumstances. If your radioactive drug has a clinically detectable pharmacologic effect, your studies will not meet the requirements of § 361.1, and you will need an IND.

IND를 제출하여야 한다. 연구 제안을 논의하려면 OND에 연락해 CDER 안의 해당 의약품 심사부로, 또는 OCOD에 연락해 CBER 안의 해당 심사실 신청 담당 부서로 안내받을 수 있다.

You will need to submit an IND. You can contact OND for referral to the appropriate drug product division within CDER, or OCOD for referral to the applications division of the appropriate review office in CBER to discuss your research proposal.

아니다. 임상적으로 검출 가능한 약리 효과의 하한 역치를 정하기 위한 공식 용량-반응 연구는 요구되지 않는다. 예를 들어 내인성으로 생성되는 물질의 혈중 농도나 배설 속도가 잘 알려져 있다면, RDRC는 이러한 농도나 투여 속도의 일부 작은 분율(예: 같은 기간 동안 내인성으로 생성되는 물질 양의 낮은 백분율을 일정 기간에 걸쳐 투여하는 것)이 검출 가능한 약리 효과가 없는 양이라고 결론 내릴 수 있을 것이다. 또는 아미노산이나 당 같은 물질을 식품으로 다량 일상 섭취한다면, RDRC는 그 소량(예: 한 끼 식사에서 보통 섭취하는 양의 작은 백분율)이 적어도 경구 경로로는 검출 가능한 약리 활성이 없을 것이라고 결론 내릴 수 있을 것이다.

No, there is no requirement for a formal dose-response study to define the lower threshold for a clinically detectable pharmacological effect. For example, if the circulating blood levels or excretion rates of endogenously produced substances are well known, it may be possible for the RDRC to conclude that some small fraction of these levels or rates of administration (e.g., administration over a given interval of a low percentage of amount of a substance that is produced endogenously during the same interval) represents an amount without detectable pharmacological effect. Or, if large amounts of substances such as amino acids or sugar are regularly consumed as foodstuffs, it may be possible for the RDRC to conclude that a small amount of it (e.g., a small percentage of the amount usually consumed during a meal), at least by the oral route, would be without detectable pharmacological activity.

이 부록의 지침은 § 361.1(b)(3) 방사선량 한도에 근거하며, 그 일부는 다음과 같다.

The guidance in this appendix is based on § 361.1(b)(3), Limit on radiation dose, which states in part:

방사선량 한도. 투여할 방사성 물질의 양은 연구에서 얻을 유익을 해치지 않으면서 연구를 수행하는 것이 실제로 가능한 가장 적은 방사선량을 연구대상자가 받도록 하는 양이어야 한다.

Limit on radiation dose. The amount of radioactive material to be administered shall be such that the subject receives the smallest radiation dose with which it is practical to perform the study without jeopardizing the benefits to be obtained from the study.

많은 경우 실제 개인 방사선량은 미국핵의학회(SNM) 의료 내부 방사선 선량평가(MIRD) 위원회, CT를 포함한 X선 선원에 대해서는 영국 보건보호청(구 국립방사선방호위원회(NRPB)), 일반 X선에 대해서는 FDA 같은 기관이 발표한 표준 성인·소아 참조 모델을 사용해 추정할 수밖에 없다.

In many cases, the actual individual radiation dose can only be estimated using standard adult and child reference models published by organizations such as the Society of Nuclear Medicine's (SNM) Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) Committee, the British Health Protection Agency (formerly the National Radiological Protection Board (NRPB)) for x-ray sources, including CT, and the FDA for conventional x-ray.

FDA는 MIRD 위원회가 정한 체계나 국제방사선방호위원회(ICRP)가 정한 체계 같은 현재 인정되는 방법으로 특정 조직이나 장기의 방사선량을 결정하는 것이 RDRC 연구에 사용하는 방사성 표지 의약품의 방사선 위험을 추정하기에 충분히 정확하다고 본다. 표준 참조 모델과 실제 연구대상자의 체격·장기 형태가 달라 생기는 본질적 한계가 있지만, 이러한 저선량에 따른 위험은 충분히 낮아 이 추정값의 불확실성은 RDRC 연구에서 받아들일 수 있다. 그러나 이 방법만으로는 방사선 치료 목적의 방사선량을 결정하기에 충분하지 않다. 환자별 해부학적 구조의 변동과 불확실성, 그리고 약동학과 선량평가의 복잡성 때문에 방사선 치료 목적에는 이러한 표준 모델을 사용할 수 없다.

FDA believes that the determination of radiation dose to specific tissue or organs using currently accepted methods, such as the system set forth by the MIRD Committee, or the system set forth by the International Commission on Radiological Protection (ICRP), is sufficiently accurate for estimating radiation risk from radiolabeled drugs used in RDRC research. Although there are inherent limitations because of differences between standard reference models and actual human subject size and organ geometries, the risks associated with these low radiation doses are sufficiently low that the uncertainty associated with these estimates is acceptable for RDRC research. However, these methods alone are insufficient for the determination of radiation doses for radiotherapeutic purposes. The variation and uncertainty in patient specific anatomies, and the complexity of the pharmacokinetics and dosimetries, preclude using such standard models for radiotherapeutic purposes.

원본 장기 선량표를 만든 주요 기관은 아래와 같다.

Major organizations that have generated original organ dose tables are listed below.

MIRD 위원회는 방사선 치료에 쓰는 약제를 포함해 사람 체내에 분포한 방사성 핵종의 내부 방사선 선량을 계산하는 방법을 개발·정리하였다. 이 위원회는 http://interactive.snm.org/index.cfm?PageID=2199&RPID=1372 에서 볼 수 있는 일련의 간행물을 발간해 왔고 지금도 발간하고 있다.

The MIRD Committee has developed and compiled methods for calculating internal radiation dosimetry of distributed radionuclides in humans including agents used for radiotherapy. This committee has published and continues to publish a series of publications available at http://interactive.snm.org/index.cfm?PageID=2199&RPID=1372.

ICRP는 방사성의약품에 따른 장기 선량에 관해 53, 62, 80, 106호 보고서 시리즈를 발간하였다. 이 보고서들은 주기적으로 갱신되며 학술지 Annals of the ICRP에서 볼 수 있다. ICRP는 향후 보고서의 초안도 공개해 일반의 검토와 의견을 받는다. ICRP 웹사이트 주소는 http://www.icrp.org 이고, ICRP 간행물은 http://www.icrp.org/intrep.asp 에서 볼 수 있다.

The ICRP has published a series of reports numbered 53, 62, 80, and 106, on organ doses from radioactive drugs. These reports are periodically updated and available in the journal, Annals of the ICRP. The ICRP also publishes drafts of future reports for review and comment by the public. The ICRP Web site address is http://www.icrp.org and the ICRP publications are available at http://www.icrp.org/intrep.asp.

FDA는 X선에 따른 장기 선량에 관한 핸드북 6권과 소프트웨어 프로그램을 발간하였으며, http://www.fda.gov/Radiation-EmittingProducts/RadiationEmittingProductsandProcedures/MedicalImaging/MedicalX-Rays/ucm117898.htm 에서 볼 수 있다.

The Food and Drug Administration has published a series of six handbooks on organ doses from x-ray plus a software program available at http://www.fda.gov/Radiation-EmittingProducts/RadiationEmittingProductsandProcedures/MedicalImaging/MedicalX-Rays/ucm117898.htm

영국 보건보호청은 이제 조직상 예전의 NRPB를 포함한다. 보건보호청은 X선과 컴퓨터단층촬영(CT)에 따른 방사선량 결정에 관한 일련의 간행물과 관련 소프트웨어를 발간하였다. 이 자료는 무료 또는 소액으로 이용할 수 있다. 웹사이트 주소는 http://www.hpa.org.uk/radiation/ 이다. 성인과 소아 연구대상자의 X선·CT 방사선량을 계산하는 관련 소프트웨어는 http://www.hpa.org.uk/radiation/publications/software/index.htm 과 http://www.impactscan.org/ctdosimetry.htm 에 있다.

The British Health Protection Agency now includes organizationally what was formerly the NRPB. The Health Protection Agency has published a series of publications and related software for the determination of radiation dose from x-ray and computed tomography (CT). These are available either free or for a nominal charge. The Web site address is http://www.hpa.org.uk/radiation/. The related software to calculate radiation doses from x-ray and CT for adult and pediatric subjects is located at: http://www.hpa.org.uk/radiation/publications/software/index.htm and http://www.impactscan.org/ctdosimetry.htm.

독일 국립 환경·보건 연구센터(Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung, GSF)는 방사선 장기 선량에 관한 일련의 간행물을 발간하였으며, ICRP를 위한 몬테카를로 장기 선량 계산용 다양한 인체 복셀 팬텀 개발 연구에 적극 참여하고 있다. GSF 웹사이트 주소는 http://www.helmholtz-muenchen.de/en/start/index.html 이다.

The German National Research Center for Environment and Health (Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung, GSF) has published a series of radiation organ dose publications and is actively involved in research in development of a variety of human voxel phantoms for Monte Carlo organ dose calculations for the ICRP. The GSF Web site address is http://www.helmholtz-muenchen.de/en/start/index.html

핀란드 방사선·원자력안전청(STUK)도 보고서를 발간하였으며, 의료용 X선 검사에 따른 장기 선량을 계산하는 몬테카를로 기반 프로그램 PCXMC를 제공한다. 웹사이트는 http://www.stuk.fi/en_GB/ 이다.

The Finnish Radiation and Nuclear Safety Authority (STUK) has also published a report and has available a Monte Carlo based program, PCXMC, for calculating organ doses from medical x-ray examinations. The Web site is: http://www.stuk.fi/en_GB/

이 분야에서는 대학과 상업적으로 제공되는 서비스, 간행물, 소프트웨어를 포함해 활발한 연구가 계속되고 있다. 이 분야의 연구가 계속 진행 중이므로, 사용하는 방법과 참고 자료가 최신이고 적절하며 과학적으로 신뢰할 수 있는지 확인하는 것은 RDRC의 책임이다.

There continues to be active research in this area, including university and commercially available services, publications, and software. Because research in this area is ongoing, it is the responsibility of the RDRC to verify that the methods and references used are current, relevant, and scientifically credible.

과거에는 Oak Ridge Associated Universities에 의료용 동위원소 선량평가 프로그램이 있었으나, 그 프로그램은 자금 부족으로 몇 년 전에 없어졌다. 그러나 이 분야의 최신 연구와 정보로 들어가는 훌륭한 관문인 웹사이트 두 곳이 있는데, http://www.doseinfo-radar.com/RADARphan.html 의 방사선량 평가 자료(RADAR) 사이트와 http://www.virtualphantoms.org/ 의 전산 인체 팬텀 컨소시엄(CCHP)이다.

In the past, Oak Ridge Associated Universities had a program for dosimetry from medical isotopes, but that program ceased to exist several years ago due to lack of funding. However, two Web sites that are excellent gateways to the most current research and information in this area are the Radiation Dose Assessment Resource (RADAR) site, located at: http://www.doseinfo-radar.com/RADARphan.html and the Consortium of Computational Human Phantoms (CCHP), located at: http://www.virtualphantoms.org/

공개된 참고문헌이 없을 때에는 FDA에 내는 연차 보고서에 미공개 자료의 구체적인 출처와 함께 해당 연구에 적용한 가정의 목록을 제출할 수 있다.

When there is no published reference literature, you may provide a specific reference to unpublished data, along with a listing of your assumptions for your specific study in the annual report to FDA

사람 체내 분포 자료나 약동학 자료가 충분하지 않으면, 제안된 연구를 승인하기 위한 흡수선량 계산은 사람에게 외삽한 동물 자료에 근거할 수 있다. 그러나 FDA는 RDRC가 시험책임자에게 제안된 연구에 처음 등록한 연구대상자 5~10명에 대해 선량 계산을 수행해 이 정보를 사람에서 확인하고, 이후 계산에는 사람 체내 분포 자료를 사용하기 시작하도록 요구할 것을 권고한다. FDA는 임상 자료를 선호한다.

If there is insufficient human biodistribution or pharmacokinetic data, absorbed dose calculations may be based upon animal data extrapolated to humans to approve the proposed research study. However, FDA recommends that the RDRC require investigators to verify this information in humans by carrying out dosimetry calculations on the first 5-10 subjects enrolled in the proposed research study and begin using the human biodistribution data for subsequent calculations. FDA prefers clinical data.

방사선량은 § 361.1(b)(3)(i)에 규정된 대로 선택된 장기에 대한 장기 선량과 전신 선량으로 보고하여야 한다(이 가이던스의 표 1 성인 방사선량 한도 참조). 1975년 § 361.1이 공포된 뒤 ICRP는 부분 신체 선량을 전신 선량과 같게 보기 위해 유효선량(E)을 정의하였다. 따라서 FDA에 내는 연차 보고서에서 전신 선량은 ICRP가 발표한 최신 조직 가중치를 사용한 E로 보고할 수 있다. 다만 개별 장기 선량은 여전히 보고하여야 한다. 투여 방사능은 방사선 흡수선량이 아니다.

Radiation dose must be reported as the organ dose for select organs and as a whole body dose, as specified in § 361.1(b)(3)(i) (see Table 1, Limits on Radiation Dose for Adults, of this guidance). Since the promulgation of § 361.1 in 1975, the ICRP has defined effective dose (E) to equate partial body doses to a whole body dose. Therefore, the whole body dose may be reported as E in the annual report to FDA using the most current tissue weighting factors published by the ICRP. However, individual organ doses must still be reported. Administered radioactivity is not radiation absorbed dose.

FDA는 방사선을 국제단위계(SI)로, 즉 방사능은 베크렐, 물리적 개념의 선량은 그레이, 생물학적 등가선량은 시버트로 보고하는 것을 선호한다.

FDA prefers that radiation be reported using the International System of Units (SI), Becquerels for radioactivity, Gray for the physical concept of dose, and Sieverts for the biologically equivalent dose.

시버트(Sv)는 생물학적 등가선량으로, 그레이 단위의 물리적 선량에 방사선 가중치 W_R(예전에는 선질계수라 하였다)를 반영해 얻으며, 이 가중치는 방사선의 종류와 에너지에 따라 달라진다. 이 값은 감마선, X선, 전자 에너지에서는 보통 1이지만, 알파선과 중성자선 같은 일부 입자 방사선에서는 크게 달라진다.

Sievert (Sv), the biologically equivalent dose, obtained when the physical dose, in Gray, is modified by a radiation weighting factor, W_R, previously known as a quality factor, which varies depending on the type and energy of the radiation. This is usually 1 for gamma, x-ray, and electron energies, but varies significantly for some particulate radiations such as alpha and neutron radiations.

방사선 가중치 W_R는 의료에서 주로 쓰는 방사선인 감마선과 X선 광자에서 보통 1이므로, 두 용어는 흔히 같은 뜻으로 쓰인다. 10 mGy(1 rad)의 X선 또는 감마선 선량을 10 mSv(1 rem) 선량이라고 부르기도 한다. 알파선이나 중성자선의 10 mGy(1 rad) 선량은 W_R 값에 따라 훨씬 더 높은 등가선량이 된다. W_R가 10이면 해당 등가선량은 Gy(rad) 단위 흡수선량의 10배가 된다(예: 1 Gy(100 rad) = 10 Sv(1000 rem)).

Since the radiation weighting factor, W_R, is usually 1 for gamma and x-ray photons, typically the primary types of radiation used in medicine, the terms are often used interchangeably. A 10 mGy (1 rad) x-ray or gamma ray dose is sometimes referred to as a 10 mSv (1 rem) dose. A 10 mGy (1 rad) dose of alpha or neutron radiation will result in a much higher equivalent dose, depending on the quantity of W_R. If W_R is 10, then the corresponding equivalent dose will be 10 times the absorbed dose in Gy (rads) (e.g., 1 Gy (100 rad) = 10 Sv (1000 rem)).

FDA가 승인한 RDRC란 § 361.1(c)(1)~(5)에 규정된 대로 구성, 기능, 보고 요건을 충족하고 FDA의 모니터링을 받으며, 이 기준을 충족한다고 FDA가 판단한 신청서를 제출한 위원회를 말한다.

An FDA-approved RDRC is one that fulfills the requirements for membership, function, reporting, is subject to monitoring by FDA as specified in § 361.1(c)(1)-(5), and has submitted an application that FDA has determined has met these criteria.

§ 361.1(c)(4) 승인에 따라, RDRC가 § 361.1에 따른 연구를 승인하려면 먼저 FDA에 신청서를 제출해 승인을 받아야 한다. 신청서에는 다음이 들어 있어야 한다.

Under § 361.1(c)(4), Approval, an application must be submitted to and approved by FDA before an RDRC may approve research studies under § 361.1. The application must include:

신청서에는 제안된 위원 각각의 날짜가 적힌 최신 이력서(CV)와, 필수 위원회 직위 세 가지 가운데 하나와 관련된 각 위원의 구체적 교육·경험을 설명하는 간단한 요약 진술을 포함하여야 한다. 각 위원회 직위에 권장되는 구체적 교육과 경험은 아래 「구성」 부분에 설명되어 있다.

The application should include a current and dated curriculum vitae (CV) for each proposed member and a brief summary statement describing each member's specific training and experience relative to one of the three required committee positions. The specific training and experience suggested for each committee position is described in the Membership section below.

승인은 RDRC 위원의 자격에 대한 평가와, 필요한 모든 전문 분야를 갖추었다는 보증에 근거한다. 승인은 FDA가 철회하지 않는 한 그리고 철회할 때까지 효력을 유지한다. RDRC가 § 361.1의 요건을 준수하지 않으면 언제든지 RDRC의 승인이 철회될 수 있다.

Approval is based upon an assessment of the qualifications of the members of the RDRC and the assurance that all necessary fields of expertise are covered. Approval will remain in effect unless and until FDA withdraws such approval. Approval of an RDRC may be withdrawn at any time for failure of the RDRC to comply with the requirements in § 361.1.

RDRC는 최소 5명으로 구성되어야 한다(§ 361.1(c)(1)). 이 5명에는 다음이 포함되어야 한다.

An RDRC must consist of at least five individuals (§ 361.1(c)(1)). These five members must include:

그 밖의 고려 사항:

Other considerations:

§ 361.1(c)(1)에 따라 위원 구성은 계획서의 기술적·과학적 측면을 전문적으로 심사할 수 있을 만큼 충분히 다양하여야 한다. 한 사람이 둘 이상의 범주에 전문성을 가질 수 있지만, 계획서 심사에서는 한 범주만 대표하여야 한다. 관련 의학 분야의 자문위원을 추가하면 특정 연구(예: 소아 전문의)에 대한 감독에 도움이 될 수 있다. 행정·관리 인력을 RDRC의 의결권 없는 위원으로 포함할 수 있다. 이러한 위원은 Form FDA 2914의 「의결권 없는 위원(Non-Voting Members)」 부분에 기재하여야 한다.

Under § 361.1(c)(1), membership must be sufficiently diverse to permit expert review of technical and scientific aspects of protocols. Although one individual may have expertise in more than one category, an individual should only represent one category for the review of protocols. The addition of consultants in pertinent medical disciplines may help to provide oversight for specific studies (e.g., pediatric specialist). Administrative or management personnel may be included as non-voting members of the RDRC. These members should be listed in the "Non-Voting Members" section of Form FDA 2914.

RDRC는 § 361.1(특정 연구 용도의 방사성의약품)이 적용되는 기초과학 연구 계획서를 심사할 책임이 있다. RDRC의 연구 승인은 다음 요건을 고려하고 각 요건이 충족된다는 보증에 근거한다.

The RDRC is responsible for the review of basic science research protocols subject to § 361.1, Radioactive drugs for certain research uses. Approval of a research study by the RDRC is based upon consideration of the following requirements and the assurance that each is met.

§ 361.1(a)에 따라 RDRC에 따라 수행하는 연구는 다음과 같은 기초과학 연구여야 한다.

Under § 361.1(a), research conducted under an RDRC must be basic science research that is:

승인을 받으려면 연구 계획서는 다음 요건을 충족하여야 한다.

To be approved, the research protocol must meet the following requirements:

RDRC 위원들이 위원장을 선출한다. 위원장은 RDRC의 모든 신청서, 회의록, 보고서에 서명한다.

The members of the RDRC select a chairperson. The chairperson signs all applications, minutes, and reports of the RDRC.

RDRC는 연구 활동이 승인되었거나 수행된 각 분기마다 적어도 한 번 회의를 열어야 한다.

Meetings must be held by the RDRC at least once in each quarter in which research activity has been authorized or conducted.

RDRC 기록에는 취소 사유를 문서화하여야 한다.

The RDRC records should document the reason for cancellation.

RDRC는 회의록을 작성·보관하여야 하며, 회의록에는 사람 연구대상자가 참여하는 새 계획서에 대한 투표의 수치 결과가 들어 있어야 한다(§ 361.1(c)(2)). 회의록에는 기권도 밝히고, 기권 사유나 새 계획서를 승인하지 않은 사유도 기록하여야 한다.

The RDRC must keep minutes, which must include the numerical results of votes on new protocols involving human subjects (§ 361.1(c)(2)). Minutes should also identify abstentions and record the reasons for abstaining or for non-approval of new protocols.

회의록에는 새 계획서 평가 기준에 관한 논의를 포함하여야 한다.

Minutes should include discussion of the criteria for the evaluation of new protocols.

연차 보고서(§ 361.1(c)(3)). RDRC는 매년 1월 31일까지 FDA에 연차 보고서를 제출하여야 한다. 연차 보고서에는 다음이 들어간다.

Annual Report (§ 361.1(c)(3)). The RDRC must submit an annual report to FDA on or before January 31st of each year. The annual report includes:

Form FDA 2914에 기재된 각 위원과 자문위원의 날짜가 적힌 최신 CV를 포함하여야 한다. 이전 제출 이후 CV에 변경이 없으면, 그 CV를 이전에 제출한 날짜를 언급하는 것으로 갈음할 수 있다.

A current and dated CV for each member and consultant listed on Form FDA 2914 should be included. If there are no changes to the CV from a previous submission, reference to the date the CV was previously submitted can be provided.

보고 기간에 수행한 각 연구의 정보는 별도의 Form FDA 2915에 제공하여야 한다.

Information for each research study conducted during the reporting period should be provided on a separate Form FDA 2915.

특별 요약(§ 361.1(c)(3))

Special Summary (§ 361.1(c)(3))

다음에 해당하는 제안이 승인되면 RDRC는 즉시, 늦어도 7일(역일) 이내에 FDA에 특별 요약(Form FDA 2915 사용)을 제출하여야 한다.

The RDRC must immediately, but no later than 7 calendar days, submit a special summary (using Form FDA 2915) to FDA at the time a proposal is approved that involves:

특별 요약에는 연구대상자 수 또는 18세 미만 연구대상자 포함에 대한 타당성을 포함하여야 한다. 미성년자를 포함하는 연구는 § 361.1(b)(3)에 규정된 선량 한도를 따르며, RDRC의 자격 있는 소아 자문위원의 검토로 뒷받침되어야 한다(§ 361.1(d)(5)).

The special summary should include a justification for the number of subjects or for the inclusion of subjects less than 18 years of age. Studies involving minors are subject to dose limitations as specified in § 361.1(b)(3) and must be supported with review by a qualified pediatric consultant to the RDRC (§ 361.1(d)(5)).

RDRC는 승인 후 즉시, 늦어도 7일(역일) 이내에 FDA에 특별 요약을 제출하여야 한다.

The special summary should be submitted immediately, but no later than 7 calendar days, of the approval to FDA by the RDRC.

위원 구성의 변경(§ 361.1(c)(4)). 위원 구성의 변경과 신규 위원 신청(Form FDA 2914)은 결원이 생기고 새 위원이 RDRC에 임명될 때 또는 그 전에 FDA에 제출하여야 한다. FDA가 위원의 자격을 검토할 수 있도록 위원장은 새 위원이 위원회 업무를 맡기 전에 FDA에 알려야 한다. RDRC 위원 구성이 FDA의 승인을 받지 않았으면 RDRC는 21 CFR 361.1에 따라 기능할 수 없다.

Changes in Membership (§ 361.1(c)(4)). Changes in membership and applications for new members (Form FDA 2914) must be submitted to FDA as soon as, or before, vacancies occur and new members are appointed to the RDRC. The chair should notify FDA before new members assume Committee responsibilities so that FDA can review the qualifications of the members. If the RDRC membership has not been approved by FDA, the RDRC cannot function in accordance with 21 CFR 361.1

제안된 연구를 승인하려면 RDRC는 최소한 다음을 고려하여야 한다. 참고: 이 점검표는 21 CFR 361.1의 각 조항과 그 밖에 적용되는 모든 규제 조항을 고려하는 것을 대신하기 위한 것이 아니다.

To approve a proposed research study, the RDRC must, at a minimum, consider the following: Note: This checklist is not intended to be a substitute for consideration of each provision of 21 CFR 361.1 and all other applicable regulatory provisions.