이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하는 신청자가 생물학적 동등성(BE) 자료 제출에 관한 FDA 요건을 준수하도록 돕기 위한 것이다. FDA의 최종 규칙 “생물학적 동등성 자료 제출 요건(Requirements for Submission of Bioequivalence Data)”(이하 BE 자료 규칙)은 ANDA 신청자가 허가를 위해 제출한 의약품 제형에 대해 수행한 모든 BE 시험의 자료를 제출하도록 요구하며, 여기에는 제네릭의약품이 현행 생물학적 동등성 기준을 충족함을 입증하지 못한 시험도 포함된다.² 동일 의약품 제형에 대해 수행한 모든 BE 시험은 완전한 시험 보고서 또는 BE 자료의 요약 보고서 중 하나로 FDA에 제출하여야 한다.³

This guidance is intended to assist applicants who are submitting abbreviated new drug applications (ANDAs) in complying with FDA’s requirements for the submission of bioequivalence (BE) data. FDA’s final rule on “Requirements for Submission of Bioequivalence Data” (the BE data rule) requires an ANDA applicant to submit data from all BE studies the applicant conducts on a drug product formulation submitted for approval, including studies that do not demonstrate that the generic product meets the current bioequivalence criteria.² All BE studies conducted on the same drug product formulation must be submitted to the Agency as either a complete study report or a summary report of the BE data.³

개정된 규정에는 동일 의약품 제형(same drug product formulation)의 정의가 포함되어 있다(320.1(g)항).

The amended regulations include a definition of same drug product formulation (section 320.1(g)).

이 가이던스는 다음 사항에 관한 정보를 제공한다.

This guidance provides information on the following subjects:

이 가이던스는 제조방법의 차이에 근거하여 FDA가 어떤 제형을 동일 의약품 제형으로 보는지는 다루지 않는다.

This guidance does not address which formulations the Agency considers to be the same drug product formulation based on differences in methods of manufacture.

이 가이던스는 허가 전과 허가 후 기간 모두에 ANDA를 위해 수행한 BE 시험에 적용된다.

The guidance is applicable to BE studies conducted for ANDAs during both preapproval and postapproval periods.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법률 요건이 인용되지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)과 FDA 규정은 ANDA 신청자가 무엇보다도 신청자의 의약품이 FDA가 참조의약품(RLD)으로 지정한 허가 제품과 생물학적으로 동등함을 보여 주는 정보를 제출하도록 요구한다(FD&C법 505(j)(2)(A)(iv)항(21 U.S.C. 355(j)(2)(A)(iv)), 314.94(a)(7)항 및 320.21(b)(1)항). 과거에 ANDA 신청자는 제네릭의약품이 BE 기준을 충족함을 입증한 BE 시험만 제출하였고,⁴ 동일 의약품 제형에 대해 수행한 추가 BE 시험은, 제품이 생물학적 동등성 기준을 충족함을 보여 주지 못한 시험을 포함하여, 대개 제출하지 않았다.

The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the FD&C Act) and FDA regulations require that an ANDA applicant submit, among other things, information showing that the applicant’s drug product is bioequivalent to the approved product designated by FDA as the reference listed drug (RLD) (section 505(j)(2)(A)(iv) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(j)(2)(A)(iv); sections 314.94(a)(7) and 320.21(b)(1)). In the past, ANDA applicants submitted only the BE studies that demonstrated that a generic product met BE criteria,⁴ but they did not typically submit additional BE studies conducted on the same drug product formulation, including studies that did not show the product met bioequivalence criteria.

BE 자료 규칙은 ANDA 신청자가 허가를 위해 제출한 의약품 제형에 대해 수행한 모든 BE 시험의 자료를 제출하도록 FDA 규정을 개정하였다(314.81(b)(2)(vi)항, 314.94(a)(7)항, 314.96(a)(i)항, 320.21(b)(1)항 및 (c)항). FDA는 추가 BE 시험의 자료가 제품이 RLD와 생물학적으로 동등한지 판단하는 데 중요할 수 있으며, 제네릭의약품 전반의 평가와도 관련이 있다고 본다.⁵ 이 자료는 제네릭의약품 개발과 구성 성분 및 조성의 변경이 제형 성능에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 FDA의 이해를 넓히고, 과학에 근거한 생물학적 동등성 정책의 추가 개발을 촉진할 것이다.

The BE data rule amended FDA’s regulations to require that an ANDA applicant submit data from all BE studies the applicant conducts on the drug product formulation submitted for approval (sections 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1) and (c)). We believe that data from any additional BE studies may be important in our determination of whether a product is bioequivalent to the RLD and are relevant to our evaluation of generic products in general.⁵ These data will increase our understanding of generic drug development and how changes in components and composition may affect formulation performance, as well as promote further development of science-based bioequivalence policies.

BE 자료 규칙으로 개정되고 명확해진 FDA 규정은 신청자가 허가의 근거로 삼는 BE 시험에 대해서는 완전한 보고서를, 동일 의약품 제형에 대해 수행한 각 추가 시험에 대해서는 완전한 보고서 또는 요약 보고서를 제출하도록 요구한다(314.81(b)(2)(vi)항, 314.94(a)(7)항, 314.96(a)(i)항, 320.21(b)(1)항 및 (c)항). 이 요건에는 생물학적 동등성을 입증하기 위해 수행한 생체내 시험과 시험관내 시험이 모두 포함된다. 규정은 또한 요약 보고서가 제출되었고 FDA가 해당 의약품에 생물학적 동등성 문제나 우려가 있을 수 있다고 보는 경우, FDA가 완전한 보고서를 작성하여 FDA에 제출하도록 요청할 수 있다고 정한다.

FDA regulations, as amended by and clarified in the BE data rule, require that a complete report be submitted for the BE studies upon which the applicant relies for approval and either a complete or summary report be submitted for each additional study conducted on the same drug product formulation (sections 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1) and (c)). This requirement includes both in vivo and in vitro testing conducted to demonstrate bioequivalence. The regulations also provide that, if a summary report is submitted—and the Agency believes that there may be bioequivalence issues or concerns with the drug product—the Agency may request that a complete report be prepared and submitted to FDA.

BE 자료 규칙에 따라 ANDA 신청자는 다음 제출 자료에 담긴 의약품과 동일한 제형에 대해 수행한 모든 BE 시험의 정보를 제출하여야 한다.

Under the BE data rule, ANDA applicants are required to submit information from all BE studies conducted on the same formulation of the drug product contained in the following submissions:

요약 보고서의 권장 형식은 FDA의 「Generic Drugs: Information for Industry」 웹 페이지에서 확인한다. 생물학적동등성과(Division of Bioequivalence)는 국제공통기술문서(CTD) 형식의 신청서와 일치하는 간결한 형식의 모델 자료 요약표를 개발하였다. 이 표는 “Generic Drug Development, Abbreviated New Drug Application (ANDA) Submissions, and Review Information” 제목 아래에 있다. FDA는 BE 자료 규칙이 요구하는 요약 보고서의 자료를 정리할 때 이 표 형식을 사용할 것을 권장한다.

For a suggested format for summary reports, go online to FDA’s Generic Drugs: Information for Industry web page. The Division of Bioequivalence has developed model data summary tables in a concise format consistent with a common technical document (CTD) formatted application. The tables are located under the heading “Generic Drug Development, Abbreviated New Drug Application (ANDA) Submissions, and Review Information.” The Agency recommends that these table formats be used to organize the data for summary reports required by the BE data rule.

FDA는 신청자가 허가를 위해 제출한 의약품과 동일한 제형에 대해 수행한 모든 BE 시험의 자료를 제출하도록 규정을 개정하였다. FDA는 320.1(g)항에 동일 의약품 제형이라는 용어의 정의를 추가하였다.

FDA amended the regulations to require an applicant to submit data from all BE studies conducted on the same formulation of the drug product submitted for approval. In section 320.1(g), FDA added a definition of the term same drug product formulation:

320.1(g)항의 동일 의약품 제형 정의는 제품이 같은 제조소에서 제조되었는지 다른 제조소에서 제조되었는지와 관계없이 적용된다.⁶

The definition of same drug product formulation in section 320.1(g) applies regardless of whether the products are manufactured at the same or different manufacturing sites.⁶

다음 항들에서는 의약품 제형을 비교할 때 고려할 조성 차이를 설명한다. 속방성(IR) 의약품과 서방성(ER) 의약품에 대해서는 다음을 설명한다.

In the following sections, we discuss differences in composition to consider when comparing drug product formulations. For immediate-release (IR) and extended-release (ER) drug products, we discuss:

동일한 것으로 보는 제형이 되는 사소한 차이에는 다음이 포함된다.

Minor differences that result in product formulations that are considered to be the same include the following:

첨가제의 양이 다른 제형은 다음의 경우 동일 의약품 제형으로 본다.

Formulations with different amounts of excipients are considered to be the same drug product formulation if:

* 판매 예정 제형과 다른 실험 제형 사이의 차이 백분율.

* Percentage of difference between the formulation proposed for marketing and another experimental formulation.

동일한 것으로 보는 IR 제형의 예시는 다음과 같다.

Illustrative examples of IR formulations considered to be the same are provided below:

동일하지 않은 것으로 보는 제형이 되는 차이에는 첨가제의 추가 또는 삭제가 포함된다(의약품의 색상이나 향미에 영향을 주기 위한 성분의 차이 또는 인쇄 잉크 성분의 차이는 제외).

A difference that results in product formulations that are considered not to be the same would include the addition or deletion of an excipient (with the exception of a difference in an ingredient intended to affect the color or flavor of the drug product or a difference in an ingredient of the printing ink).

같은 첨가제의 양이 다른 제형은 다음의 경우 동일 의약품 제형이 아닌 것으로 본다.

Formulations with different amounts of the same excipients are considered not to be the same drug product formulation if:

동일하지 않은 것으로 보는 IR 제형의 예시는 다음과 같다.

Illustrative examples of IR formulations considered not to be the same are provided below:

원료의약품의 다른 결정다형을 함유한 실험 제형으로 수행한 시험도 제출하여야 한다.

Studies performed on experimental formulations containing different polymorphic forms of the drug substance also should be submitted.

동일한 것으로 보는 제형이 되는 사소한 차이에는 다음이 포함된다.

Minor differences that result in product formulations that are considered to be the same include the following:

같은 비방출조절 첨가제의 양이 다른 제형은 다음의 경우 동일 의약품 제형으로 본다.

Formulations with different amounts of the same nonrelease controlling excipients are considered to be the same drug product formulation if:

* 판매 예정 제형과 다른 실험 제형 사이의 차이 백분율.

*Percentage of difference between the formulation proposed for marketing and another experimental formulation.

동일하지 않은 것으로 보는 제형이 되는 차이의 예는 다음과 같다.

Examples of differences that result in product formulations that are considered not to be the same include the following:

원료의약품의 다른 결정다형을 함유한 실험 제형으로 수행한 시험도 제출하여야 한다.

Studies performed on experimental formulations containing different polymorphic forms of the drug substance also should be submitted.

동일한 것으로 보는 제형이 되는 사소한 차이의 예는 다음과 같다.

Examples of minor differences that result in product formulations that are considered to be the same include the following:

동일하지 않은 것으로 보는 제형이 되는 차이의 예는 다음과 같다.

Examples of differences that result in product formulations that are considered not to be the same include the following:

원료의약품의 다른 결정다형을 함유한 실험 제형으로 수행한 시험도 제출하여야 한다.

Studies performed on experimental formulations containing different polymorphic forms of the drug substance also should be submitted.

이 가이던스에서 반고형 제형 제품의 제형은 실험 제형이 판매 예정 제형과 같은 범주에 속하고(예: 비교하는 제형이 모두 크림제) 제형 사이의 차이가 아래에 기술한 바와 같으면 동일한 것으로 본다.

For the purposes of this guidance, formulations of semisolid dosage form products are considered to be the same if the experimental formulation is in the same category as the formulation proposed for marketing (e.g., the formulations being compared are both for creams) and any differences between formulations are as described below.

구조 형성 첨가제의 등급(technical grade)이 다른 제형은 동일하지 않은 것으로 본다.

Formulations with differences in technical grade of a structure forming excipient are considered not to be the same.

기타 복잡 제형(예: 경피흡수제, 주사용 현탁제, 좌제)에 대해서는 제품의 생체이용률에 유의한 영향을 미칠 수 있는 정량적·정성적 변경에 관한 정보가 제한적이다. 이러한 정보 부족 때문에 FDA는 판매 예정 복잡 제형 제품의 제형과 약제학적으로 동등한 모든 실험 제형을 RLD와 동일한 것으로 본다. 따라서 FDA는 의약품 개발 중에 수행한 모든 생체이용률 또는 생물학적 동등성 시험에 대해 요약 보고서 또는 완전한 보고서를 제출하도록 요청한다. 이 정보는 제네릭의약품의 개발과 구성 성분, 조성 및 제조방법의 변경이 제형 성능에 어떻게 영향을 미쳤는지에 대한 FDA의 이해를 넓힐 것이다. 이 정보를 확보하면 복잡 제형에 대한 과학에 근거한 생물학적 동등성 정책의 추가 개발이 촉진될 것이다.

For other complex dosage forms (e.g., transdermals, injectable suspensions, and suppositories), limited information is available regarding quantitative and qualitative changes that could have a significant impact on the bioavailability of the product. Because of this lack of information, we consider all experimental formulations that are pharmaceutically equivalent to the formulation of the complex dosage form product intended to be marketed to be the same as the RLD. Therefore, the Agency requests submission of either a summary report or a complete report of all bioavailability or bioequivalence studies conducted during the development of the drug product. This information will increase our understanding of the development of the generic product and how changes in components, composition, and methods of manufacture have affected formulation performance. Access to this information will promote further development of science-based bioequivalence policies for complex dosage forms.