이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 해당 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 담당자에게 연락한다. 해당 FDA 담당자를 알 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 번호로 전화한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 임상시험 모니터링의 중요한 부분을 수행할 수 있는 자료모니터링위원회(Data Monitoring Committee, DMC)(자료안전성모니터링위원회(Data and Safety Monitoring Board, DSMB) 또는 Data and Safety Monitoring Committee(DSMC)라고도 한다)의 역할, 책임 및 운영 절차를 다룬다. 이 가이던스는 임상시험 의뢰자가 시험 모니터링에 DMC가 언제 유용할 수 있는지, 그리고 그러한 위원회가 어떻게 운영되어야 하는지를 판단하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

This guidance discusses the roles, responsibilities and operating procedures of Data Monitoring Committees (DMCs) (also known as Data and Safety Monitoring Boards (DSMBs) or Data and Safety Monitoring Committees (DSMCs)) that may carry out important aspects of clinical trial monitoring. This guidance is intended to assist clinical trial sponsors in determining when a DMC may be useful for study monitoring, and how such committees should operate.

FDA는 많은 임상시험에서 의뢰자가 시험의 설계와 수행에 관한 일부 의사결정을 운영위원회(steering committee)(3.2항 참조)나 임상시험수탁기관(CRO)(21 Code of Federal Regulations(CFR) 312.3(b) 참조) 같은 다른 주체에 위임한다는 점을 알고 있다. 이 문서는 주로 시험 관리와 의사결정에 관하여 의뢰자에 해당하지만, 의뢰자가 해당 관리 책임을 위임한 개인이나 단체에도 관련될 수 있다(3항 참조). 이 가이던스는 2001년 11월자 초안 가이던스 「Guidance for Clinical Trial Sponsors: On the Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees」를 최종 확정한 것이다.

We recognize that in many clinical trials the sponsor delegates some decision-making regarding the design and conduct of the trial to some other entity such as a steering committee (see Section 3.2) or contract research organization (CRO) (see 21 Code of Federal Regulations (CFR) 312.3(b)). This document, while pertaining primarily to the sponsor with regard to trial management and decision-making, may also be relevant to any individual or group to whom the sponsor has delegated applicable management responsibilities (see Section 3). This guidance finalizes the draft guidance entitled "Guidance for Clinical Trial Sponsors: On the Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees" dated November 2001.

신약, 생물의약품 및 의료기기를 평가하는 시험의 의뢰자는 그 시험을 모니터링하여야 한다(의약품 및 생물의약품은 21 CFR 312.50 및 312.56, 의료기기는 21 CFR 812.40 및 21 CFR 812.46 참조). 임상시험 모니터링에서는 여러 개인과 단체가 각기 다른 역할을 한다. 그러한 단체 중 하나가 DMC로, 일부 시험에서 누적되는 결과 자료를 평가하도록 의뢰자가 임명한다.¹

Sponsors of studies evaluating new drugs, biologics, and devices are required to monitor these studies (see 21 CFR 312.50 and 312.56 for drugs and biologics, and 21 CFR 812.40 and 21 CFR 812.46 for devices). Various individuals and groups play different roles in clinical trial monitoring. One such group is a DMC, appointed by a sponsor to evaluate the accumulating outcome data in some trials.¹

임상시험 DMC는 관련 전문성을 갖춘 개인들로 구성된 단체로, 진행 중인 하나 이상의 임상시험에서 누적되는 자료를 정기적으로 검토한다. DMC는 시험대상자와 앞으로 시험에 모집될 사람의 지속적인 안전성, 그리고 시험의 지속적인 타당성과 과학적 가치에 관하여 의뢰자에게 조언한다. 하나의 DMC가 여러 시험의 모니터링을 맡는 경우, DMC 설치와 운영에 관한 고려사항은 대체로 단일 시험을 모니터링하는 DMC와 비슷하지만, 실무 운영은 더 복잡할 수 있다. 예를 들어, DMC 위원마다 이해상충 판단을 여러 번 하여야 할 수 있다.

A clinical trial DMC is a group of individuals with pertinent expertise that reviews on a regular basis accumulating data from one or more ongoing clinical trials. The DMC advises the sponsor regarding the continuing safety of trial subjects and those yet to be recruited to the trial, as well as the continuing validity and scientific merit of the trial. When a single DMC is responsible for monitoring multiple trials, the considerations for establishment and operation of the DMC are generally similar to those for a DMC monitoring a single trial, but the logistics may be more complex. For example, multiple conflict of interest determinations may be needed for each DMC member.

DMC 운영에 관하여 많은 다양한 모델이 제안되고 사용되어 왔다. 상황에 따라 서로 다른 모델이 적절하고 수용 가능할 수 있지만, 경험상 일부 접근 방법에는 특별한 장점이나 단점이 있음이 드러났다. 이 문서에서는 특히 임상시험용 제품이 잘 통제된 임상시험에서 시판 허가 가능성을 평가받는 상황에 주목하여 이러한 장점과 단점을 강조한다. 이 가이던스 문서의 목적은 수용 가능한 관행, 그리고 특정 상황에서 생길 수 있는 DMC 운영상의 잠재적 우려를 널리 알리는 것이다.

Many different models have been proposed and used for the operation of DMCs. Although different models may be appropriate and acceptable in different situations, experience has shown that some approaches have particular advantages or disadvantages. In this document, we highlight these advantages and disadvantages, with particular attention to the setting in which investigational products are being evaluated for possible marketing approval in well-controlled clinical trials. The intent of this guidance document is to ensure wide awareness of acceptable practices and of potential concerns regarding operation of DMCs that may arise in specific situations.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장되지만 필수는 아님을 뜻한다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

DMC는 적어도 1960년대 초부터 일부 임상시험의 구성 요소였다. DMC는 처음에 주로 미국 국립보건원(NIH), 보훈부(VA) 같은 미국 연방기관과 외국의 유사 기관이 의뢰한 대규모 무작위배정 다기관 시험으로, 생존 개선이나 주요 이환(예: 급성 심근경색) 위험 감소를 일차 목적으로 한 시험에 사용되었다. 1967년 NIH 외부 자문단은 당시 국립심장연구소(National Heart Institute)에 제출한 일련의 권고에서, 시험 진행 중 누적되는 자료를 검토하여 안전성, 유효성 및 시험 수행 문제를 모니터링하는 공식 위원회의 개념을 처음 도입하였다.

DMCs have been a component of some clinical trials since at least the early 1960's. DMCs were initially used primarily in large randomized multicenter trials sponsored by federal agencies, such as the National Institutes of Health (NIH) and the Department of Veterans Affairs (VA) in the U.S. and similar bodies abroad, that targeted improved survival or reduced risk of major morbidity (e.g., acute myocardial infarction) as the primary objective. In 1967, an NIH external advisory group first introduced the concept of a formal committee charged with reviewing the accumulating data as the trial progressed to monitor safety, effectiveness, and trial conduct issues in a set of recommendations to the then-National Heart Institute.

(Heart Special Project Committee, 'Organization, Review and Administration of Cooperative Studies (Greenberg Report): A Report from the Heart Special Project Committee to the National Advisory Heart Council, May 1967;' Controlled Clinical Trials, vol. 9, 137-148, 1988.)

(Heart Special Project Committee, 'Organization, Review and Administration of Cooperative Studies (Greenberg Report): A Report from the Heart Special Project Committee to the National Advisory Heart Council, May 1967;' Controlled Clinical Trials, vol. 9, 137-148, 1988.)

그러한 위원회를 설치하자는 권고는, 시험대상자의 지속적인 안전성을 보장하려면 누적되는 시험 자료를 중간 모니터링하는 것이 필수적이지만, 시험의 설계와 수행에 깊이 관여하는 사람은 새로 나타나는 우려를 찾아 중간 자료를 검토할 때 완전히 객관적이지 못할 수 있다는 인식에 근거하였다. 시험 주관자, 의뢰자 및 시험자 외부의 전문 자문가를 참여시키는 것은 시험 지도부가 그러한 문제를 편향 없이 다루도록 하기 위한 것이었다.

The recommendation for the establishment of such committees was based on the recognition that interim monitoring of accumulating study data was essential to ensure the ongoing safety of trial participants, but that individuals closely involved with the design and conduct of a trial may not be able to be fully objective in reviewing the interim data for any emerging concerns. The involvement of expert advisors external to the trial organizers, sponsors, and investigators was intended to ensure that such problems would be addressed in an unbiased way by the trial leadership.

수십 년의 경험에 근거한 이러한 위원회의 운영 및 기능적 측면은 1992년 NIH 워크숍에서 논의되었다(Ellenberg, S., Geller, N., Simon, R. and Yusuf, S. (eds.): Practical Issues in Data Monitoring of Clinical Trials (workshop proceedings). Statistics in Medicine, 12:415-616, 1993.).

The operational and functional aspects of these committees, based on experience over several decades, were discussed in a 1992 NIH workshop (Ellenberg, S., Geller, N., Simon, R. and Yusuf, S. (eds.): Practical Issues in Data Monitoring of Clinical Trials (workshop proceedings). Statistics in Medicine, 12:415-616, 1993.)

제약·의료기기 업계가 의뢰한 시험이 DMC의 감독을 도입한 것은 비교적 최근에 이르러서였다. 업계 의뢰 시험에서 DMC 사용이 늘어난 것은 다음을 포함한 여러 요인의 결과이다.

Few trials sponsored by the pharmaceutical/medical device industry incorporated DMC oversight until relatively recently. The increasing use of DMCs in industry-sponsored trials is the result of several factors, including:

DMC는 현재 다양한 상황에서 사용되고 있으며, 서로 다른 운영 모델이 활용되어 왔다. 모든 상황에 최적인 단일 모델은 없을 수 있고 어떤 상황에서든 최적 모델에 대한 합의가 반드시 있는 것도 아니지만, 사용 중인 여러 접근 방법 가운데 일부에는 장점과 단점이 있다.

DMCs are currently used in a variety of situations, and different models of operation have been employed. Although no single model may be optimal for all settings, and there is not necessarily consensus about the optimal model in any given setting, there are advantages and disadvantages with respect to some of the different approaches that are in use.

앞서 언급하였듯이, NIH와 VA처럼 임상연구를 의뢰하는 정부기관은 특정 시험에서 DMC 사용을 의무화해 왔다. 그러나 현행 FDA 규정은 동의 요건이 면제되는 응급 상황 연구에 관한 21 CFR 50.24(a)(7)(iv)를 제외하고는 시험에서 DMC 사용을 요구하지 않는다. FDA는 이 문서에서 논의하는 문제가 민간 의뢰 시험과 공공 의뢰 시험 모두에서 생긴다고 본다. FDA는 정부 의뢰자가 직면하는 잠재적 이해상충이 업계 의뢰자의 것과 다를 수 있으므로, 특히 비밀유지와 독립성 문제(4.2항 및 6항 참조)에 관하여 모니터링 접근 방법에 대한 함의도 어느 정도 다를 수 있음을 알고 있다.

As noted above, government agencies that sponsor clinical research, such as the NIH and the VA, have required the use of DMCs in certain trials. Current FDA regulations, however, impose no requirements for the use of DMCs in trials except under 21 CFR 50.24(a)(7)(iv) for research studies in emergency settings in which the informed consent requirement is excepted. FDA believes that the issues discussed in this document arise in trials with both private and public sponsorship. We recognize that the potential conflicts of interest faced by government sponsors can be different from those of industry sponsors, so that the implications for the approach to monitoring, particularly with regard to confidentiality and independence issues (see Section 4.2 and Section 6), may also differ to some extent.

그럼에도 FDA는 DMC 운영의 여러 접근 방법이 지닌 장점과 단점에 대한 논의가, 의뢰자의 재원(즉, 공공 또는 민간 부문), 시험의 연구 환경(학계 또는 기타), 시험 규모나 개발 단계와 관계없이, DMC 사용이 적절한 모든 시험에 관련된다고 본다. 일반적으로, 연구비 지원기관의 정책에 따라 설치된 연방 지원 시험의 DMC 모델은 FDA가 수용할 수 있다.

Nevertheless, we believe that the discussion of advantages and disadvantages of various approaches to DMC operation is relevant to all trials in which the use of a DMC is appropriate, regardless of the sponsor's funding (i.e., public or private sector), the investigational setting of the trial (academic or other), trial size, or the phase of development. In general, DMC models used in federally funded trials that are established in accordance with policies of the funding agencies are acceptable to FDA.

모든 임상시험에는 안전성 모니터링이 필요하지만, 모든 시험에 시험 주관자, 의뢰자 및 시험자 외부에 둘 수 있는 공식 위원회의 모니터링이 필요한 것은 아니다. 앞서 언급하였듯이, DMC는 일반적으로 생명을 연장하거나 심혈관 사건이나 암 재발 같은 주요 건강상 유해 결과의 위험을 줄이기 위한 치료를 평가하는 대규모 무작위배정 다기관 시험에 설치되어 왔다. DMC는 사망률이나 주요 이환율을 비교하는 규모와 관계없는 모든 대조 시험에 일반적으로 권장되지만, 대부분의 임상시험에서는 요구되거나 권장되지 않는다. 예를 들어, 제품 개발 초기 단계의 시험에는 일반적으로 DMC가 필요하지 않다.

All clinical trials require safety monitoring, but not all trials require monitoring by a formal committee that may be external to the trial organizers, sponsors, and investigators. As noted earlier, DMCs have generally been established for large, randomized multisite studies that evaluate treatments intended to prolong life or reduce risk of a major adverse health outcome such as a cardiovascular event or recurrence of cancer. DMCs are generally recommended for any controlled trial of any size that will compare rates of mortality or major morbidity, but a DMC is not required or recommended for most clinical studies. DMCs are generally not needed, for example, for trials at early stages of product development.

또한 증상 완화처럼 비교적 가벼운 결과를 다루는 시험에도, 시험 대상 집단이 더 중증 결과의 위험이 높은 경우가 아니면 일반적으로 필요하지 않다(자세한 논의는 4.4.1.5항 및 4.4.2항 참조).

They are also generally not needed for trials addressing lesser outcomes, such as relief of symptoms, unless the trial population is at elevated risk of more severe outcomes (see Sections 4.4.1.5 and 4.4.2 for further discussion).

위에 설명한 것과 같은 상황에서 DMC의 가치는 널리 인정되지만, DMC가 시험의 관리 복잡성을 높이고 추가 자원을 필요로 한다는 점을 인식하는 것이 중요하므로, FDA는 의뢰자가 DMC 사용을 2.1항에 설명한 상황으로 한정할 것을 권장한다. 특정 시험에 DMC를 설치할지 판단할 때 고려할 요소가 몇 가지 있다. 아래에서 논의하는 이러한 요소는 주로 안전성, 실행 가능성 및 과학적 타당성과 관련된다.

Although the value of a DMC is well accepted in settings such as those described above, it is important to recognize that DMCs add administrative complexity to a trial and require additional resources, so we recommend that sponsors limit the use of a DMC to the circumstances described in Section 2.1. There are several factors to consider when determining whether to establish a DMC for a particular trial. These factors, discussed below, relate primarily to safety, practicality, and scientific validity.

DMC를 설치하는 근본적인 이유는 안전성 우려가 유난히 클 수 있는 상황에서 누적 자료의 정기적인 중간분석이 수행되도록 하여 시험대상자의 안전을 강화하는 것이다. FDA는 다음과 같은 경우 의뢰자가 DMC 사용을 고려할 것을 권장한다.

A fundamental reason to establish a DMC is to enhance the safety of trial participants in situations in which safety concerns may be unusually high, in order that regular interim analyses of the accumulating data are performed. We recommend that sponsors consider using a DMC when:

이러한 특성을 하나 이상 지닌 시험에서는 DMC가 제공하는 추가 감독이 시험대상자를 더 보호할 수 있다. 앞서 언급한 증상 완화를 위한 단기 시험 같은 다른 시험에서는 그러한 위원회가 일반적으로 필요하지 않다.

In studies with one or more of these characteristics, the additional oversight provided by a DMC can further protect study participants. In other studies, such as short-term studies for relief of symptoms as noted above, such committees are generally not warranted.

두 번째 고려사항은 DMC 검토가 실행 가능한지이다. 시험이 빨리 완료될 가능성이 높으면 DMC가 의미 있는 영향을 줄 기회가 없을 수 있다. 그러나 중요한 안전성 우려가 있는 단기 시험에서는 DMC가 여전히 가치 있을 수 있다. 그런 경우, 우려를 일으키는 예상하지 못한 결과가 나왔을 때 DMC가 정보를 받고 신속히 소집될 수 있도록, DMC의 평가와 의견 제시를 가능하게 하는 특별한 체계를 마련하여야 할 것이다. 또는 추가 코호트의 시험대상자를 등록하기 전에 DMC가 중간 자료를 검토할 수 있도록 시험에 "일시 중지"를 넣을 수도 있다.

A second consideration is whether DMC review is practical. If the trial is likely to be completed quickly, the DMC may not have an opportunity to have a meaningful impact. In short-term trials with important safety concerns, however, a DMC may still be valuable. In such cases, in order for the DMC to be informed and convened quickly in the event of unexpected results that raise concerns, special mechanisms would have to be developed to permit DMC evaluation and input. Alternatively, the trial could build in "pauses" so that interim data could be reviewed by a DMC before an additional cohort of participants would be enrolled.

시험에 DMC를 둘지 결정할 때의 세 번째 고려사항은 DMC가 시험의 과학적 타당성(그리고 그에 대한 인식)을 확보하는 데 도움이 될 수 있는지이다. 상당한 기간에 걸친 시험은 질병, 영향을 받는 집단, 시험 밖에서 쓰이는 표준 치료에 대한 이해가 시간에 따라 바뀌면서 영향을 받을 수 있다. 이러한 외부 변화로 인해 시험 진행 중에 시험의 일부를 변경하려는 관심이 생길 수 있다. DMC만이 눈가림 해제된 중간 자료를 검토하는 경우, 시험 외부의 설득력 있는 새 정보에 직면한 시험 주관자는 그 변경이 적어도 부분적으로 중간 자료를 알고서 이루어졌을 수 있고 그래서 시험의 완전성을 위태롭게 한다는 우려를 일으키지 않고도 진행 중인 시험의 변경을 고려할 수 있다.

A third consideration in the decision of whether to have a DMC for a trial is whether a DMC can help assure scientific validity (and perception of such) of the trial. Trials of any appreciable duration can be affected by changes over time in the understanding of the disease, the affected population, and the standard treatment used outside the trial. These external changes may prompt an interest in modifying some aspects of the trial as it progresses. When a DMC is the only group reviewing unblinded interim data, trial organizers faced with compelling new information external to the trial may consider making changes in the ongoing trial without raising concerns that such changes might have been at least partly motivated by knowledge of the interim data and thereby endanger trial integrity.

때로는 시험 내부에서 누적되는 자료(예: 전체 사건 발생률)가 변경의 필요성을 시사하기도 한다. 선정 기준, 시험 평가변수 또는 시험 규모를 바꾸자는 권고는 누적 자료를 모르는 사람이 하는 것이 가장 좋다(4.4.1.2항에서 논의하듯 새로 나타나는 안전성 우려에 근거하여 DMC가 권고할 수 있는 변경은 예외로 한다). 시험 주관자가 중간 자료를 검토하는 당사자라면, 그들이 중간 비교 결과를 안다는 사실은 그러한 변경을 할지 판단하는 데 영향을 미칠 수밖에 없다. 그런 상황에서 이루어진 변경은 필연적으로 시험 결과의 신뢰성을 떨어뜨린다. 이 문제는 6.3항에서 더 자세히 다룬다.

Sometimes accumulating data from within the trial (e.g., overall event rates) may suggest the need for modifications. Recommendations to change the inclusion criteria, the trial endpoints, or the size of the trial are best made by those without knowledge of the accumulating data (with the exception of changes the DMC might recommend on the basis of emerging safety concerns, as discussed in Section 4.4.1.2). When the trial organizers are the ones reviewing the interim data, their awareness of interim comparative results cannot help but affect their determination as to whether such changes should be made. Changes made in such a setting would inevitably impair the credibility of the study results. This problem will be addressed more fully in Section 6.3.

여러 단체와 개인이 임상시험 모니터링과 감독의 다양한 측면에 대한 책임을 맡거나 나눌 수 있으며, 그들이 하는 서로 다른 역할을 인식하는 것이 중요하다. 이러한 단체는 모두 의뢰자가 윤리적이고 타당하며 신뢰할 수 있는 결과를 내는 시험을 수행하도록 돕는 체계의 구성 요소이다. 임상시험의 의뢰자는 연구에 대한 책임을 지고 연구를 개시한다(21 CFR 50.3(e); 21 CFR 312.3; 21 CFR 812.3(n)). 일반적으로 의뢰자는 임상시험계획(IND) 또는 의료기기 임상시험 면제(Investigational Device Exemption, IDE)(IND/IDE)를 보유한다(21 CFR 312.40(a)(1); 21 CFR 812.40).²

Several different groups and individuals may assume or share responsibility for various aspects of clinical trial monitoring and oversight, and it is important to recognize the different roles they play. These groups are all components of a system that assists sponsors in conducting trials that are ethical and that produce valid and credible results. The sponsor of a clinical trial takes responsibility for and initiates the investigation (21 CFR 50.3(e); 21 CFR 312.3; 21 CFR 812.3(n)). Typically, the sponsor holds the Investigational New Drug Application or Investigational Device Exemption (IND/IDE) (21 CFR 312.40(a)(1); 21 CFR 812.40).²

제조업자 및/또는 연구비 지원기관이 운영위원회나 임상시험수탁기관(CRO)에 위임하는 책임은 상당히 다를 수 있다. 제품 제조업자, (다른 경우) 연구비 지원 조직 및 기타 주체의 책임과 권한을 사업 시작 시점에 명확히 정의하고 모든 당사자가 이해하는 것이 중요하다. 역할과 책임을 정할 때에는 각 당사자, 특히 의뢰자와 임상시험자(21 CFR Part 54 참조)의 잠재적 이해상충을 신중히 고려하여야 한다.

The responsibilities delegated to steering committees or contract research organizations (CROs) by a manufacturer and/or funding agency can vary considerably. It is important that the responsibilities and authorities of the product manufacturer, the funding organization (if different) and any other entity be clearly defined and understood by all parties at the start of the endeavor. Potential conflicts of interest of each party, especially sponsors and clinical investigators (see 21 CFR Part 54) should be carefully considered when determining roles and responsibilities.

임상시험심사위원회(IRB)는 무엇보다도 "시험대상자에 대한 위험이 최소화되는지"와 "시험대상자에 대한 위험이 예상되는 이익에 비추어 합리적인지"를 판단하기 위해 시험을 평가할 책임이 있다(21 CFR 56.111(a)). IRB의 평가에는 시험계획서, 관련 배경 정보, 동의서 문서, 시험에 관해 시험대상자에게 알리는 계획안 및 시험과 관련된 기타 절차의 검토가 포함된다. "건전한 연구 설계에 부합하는 절차를 사용하여"(21 CFR 56.111(a)(1)(i)) 시험대상자에 대한 위험이 최소화되는지 판단하기 위해, IRB는 시험 모니터링 접근 방법(해당하는 경우 조기 종료의 통계적 근거 포함)과 의뢰자가 환자에 대한 위험을 최소화하기 위해 어떤 조치를 하는지에 관한 정보를 적절히 요청할 수 있다.

An institutional review board (IRB) is responsible for evaluating a trial to determine, among other things, whether "[r]isks to subjects are minimized" and "[r]isks to subjects are reasonable in relation to anticipated benefits" (21 CFR 56.111(a)). An IRB’s evaluation entails review of the study protocol, relevant background information, the informed consent document, proposed plans for informing participants about the trial, and any other procedures associated with the trial. To determine whether risks to subjects are minimized by "using procedures which are consistent with sound research design" (21 CFR 56.111(a)(1)(i)), an IRB may appropriately request information about the approach to trial monitoring, including the statistical basis for early termination, when relevant, and what steps the sponsor is taking to minimize the risks to patients.

따라서 IRB는 감독의 일환으로 DMC가 설치되었는지 적절히 문의하고, 설치되었다면 그 범위와 구성에 관한 정보를 요청할 수 있다.

As part of its oversight, therefore, an IRB may appropriately inquire as to whether a DMC has been established and, if so, seek information about its scope and composition.

진행 중인 시험에서 IRB는 자신이 감독하는 시험기관에서 시험을 계속 수용할 수 있는지에 영향을 줄 수 있는, 시험에서 나온 정보를 검토할 책임이 있다(21 CFR 56.103 참조). 반면 DMC는 일반적으로 시험 중에 투여군별 중간 유효성·안전성 결과를 포함하여 IRB보다 훨씬 많은 자료에 접근하며, 시험 전체에 관하여 권고를 한다. 환자에 대한 위험을 최소화할 의무가 있으므로, IRB는 DMC가 의뢰자에게 한 권고를 포함하여 적절한 모든 출처의 정보에 근거해 조치를 할 수 있다. 한 시험에는 각각 한 시험기관의 환자를 책임지는 여러 IRB가 있을 수 있지만, DMC는 하나뿐이다.

For ongoing trials, the IRB is responsible for considering information arising from the trial that may bear on the continued acceptability of the trial at the study site(s) it oversees (see 21 CFR 56.103). A DMC, on the other hand, generally has access to much more data than the IRB during the trial, including interim efficacy and safety outcomes by treatment arm, and makes recommendations with regard to the entire trial. Given its obligation to minimize the risks to patients, an IRB may take action based on information from any appropriate source, including recommendations from a DMC to the sponsor. A trial may have multiple IRBs, each responsible for the patients at a single site, but only one DMC.

21 CFR 56.103, 21 CFR 312.66, 21 CFR 812.40 및 21 CFR 812.150(a)에 따라, 개별 시험자(또는 임상시험용 의료기기의 의뢰자)는 임상시험에 관하여 발생한 중요한 새 정보를 IRB가 알도록 할 책임이 있다. 그러한 정보에는 IRB에 직접 또는 개별 시험자나 의뢰자를 통해 전달되는, DMC가 의뢰자에게 한 권고가 포함될 수 있다. 또한 아무 문제도 확인되지 않고 DMC가 설계대로 시험을 계속하도록 권고한 경우에도, DMC가 회의를 열었다는 사실을 IRB가 통보받도록 의뢰자가 보장하는 것이 유용할 수 있다.

Under 21 CFR 56.103, 21 CFR 312.66, 21 CFR 812.40, and 21 CFR 812.150(a), individual investigators (or the sponsor of investigational devices) are responsible for assuring that IRBs are made aware of significant new information that arises about a clinical trial. Such information may include DMC recommendations to the sponsor that are communicated to IRB(s), either directly or through individual investigators or sponsors. Additionally, it may be useful for sponsors to ensure that IRBs are informed when DMCs have met, even when no problems have been identified and the DMC has recommended continuation of the trial as designed.

일부 임상시험에서 의뢰자는 운영위원회를 임명하기로 할 수 있다. 이 위원회에는 시험자, 시험에 달리 관여하지 않는 다른 전문가, 그리고 대개 의뢰자 대표가 포함될 수 있다. 의뢰자는 시험 설계, 시험 수행 품질 유지, 개별 독성과 이상사례의 지속적 모니터링, 그리고 많은 경우 시험 결과 논문 작성에 대한 일차 책임을 운영위원회에 위임할 수 있다. 운영위원회가 있는 경우, 의뢰자는 DMC가 의뢰자와 직접 소통하는 대신 이 위원회와 소통하도록 할 수 있다. 운영위원회와 DMC의 상호작용은 주로 DMC 회의의 "공개 세션"(4.3항 참조)에서의 논의와 DMC의 매 시험 검토 후 권고 전달로 이루어진다. 조기 종료가 검토되고 있거나 외부 요인(예: 관련 시험 결과 발표)이 진행 중인 시험에 영향을 미칠 때에는 더 폭넓은 상호작용이 있을 수 있다.

In some clinical trials the sponsor may choose to appoint a steering committee; this committee may include investigators, other experts not otherwise involved in the trial, and, usually, representatives of the sponsor. A sponsor may delegate to a steering committee the primary responsibility for designing the study, maintaining the quality of study conduct, ongoing monitoring of individual toxicities and adverse events, and, in many cases, writing study publications. When there is a steering committee, the sponsor may elect to have the DMC communicate with this committee rather than directly with the sponsor. Interactions between the steering committee and the DMC consist primarily of discussions during "open sessions" (see Section 4.3) of DMC meetings and the communication of recommendations following each DMC review of the trial. More extensive interactions might occur when early termination is being considered, or when external forces (e.g., announcement of results of related studies) impact the ongoing trial.

의뢰자는 특정 시험에서 시험자가 보고한 중요한 평가변수를 검토하여 그것이 계획서에 규정된 기준을 충족하는지 판단하도록 평가변수 평가/판정위원회(임상사건위원회(clinical events committee)라고도 한다)를 설치하기로 할 수도 있다. 추정 평가변수마다 검토하는 정보에는 검사실, 병리 및/또는 영상 자료, 부검 보고서, 신체 소견 기술 및 관련 있다고 판단되는 기타 자료가 포함될 수 있다. 이러한 위원회는 시험 자체가 눈가림으로 수행되는지와 관계없이, 평가를 할 때 일반적으로 배정된 시험군에 대해 눈가림된다. 그러한 위원회는 평가변수가 주관적이고/이거나 복잡한 정의를 적용하여야 할 때, 그리고 중재가 눈가림 없이 시행될 때 특히 가치가 있다.

Sponsors may also choose to establish an endpoint assessment/adjudication committee (these may also be known as clinical events committees) in certain trials to review important endpoints reported by trial investigators to determine whether the endpoints meet protocol-specified criteria. Information reviewed on each presumptive endpoint may include laboratory, pathology and/or imaging data, autopsy reports, physical descriptions, and any other data deemed relevant. These committees are typically masked to the assigned study arm when performing their assessments regardless of whether the trial itself is conducted in a blinded manner. Such committees are particularly valuable when endpoints are subjective and/or require the application of a complex definition, and when the intervention is not delivered in a blinded fashion.

그러한 위원회는 중간 비교를 평가할 책임을 DMC와 나누지 않지만, 그 평가는 (시험 내내 자주 수행되고 결과가 데이터베이스에 적시에 반영된다면) DMC가 검토하는 자료가 가능한 한 정확하고 편향이 없도록 하는 데 도움이 된다.

Although such committees do not share responsibility with DMCs for evaluating interim comparisons, their assessments (if performed at frequent intervals throughout the trial with results incorporated into the database in a timely manner) help to ensure that the data reviewed by DMCs are as accurate and free of bias as possible.

일반적으로 의뢰자 또는 의뢰자와 계약한 조직이 높은 품질의 시험 수행을 보장하기 위해 임상시험의 시험기관/임상 모니터링을 수행한다. 이들은 개별 증례 기록의 "현장" 모니터링을 수행하고, 계획서 준수를 평가하며, 적절한 자료 입력 및 품질관리 절차가 지속적으로 이행되도록 하고, 전반적으로 임상시험 관리기준 준수를 평가한다. 눈가림 시험에서 이러한 모니터요원은 시험군 배정에 대해 계속 눈가림 상태를 유지한다.

The sponsor or a group under contract to the sponsor generally performs site/clinical monitoring of a clinical trial to assure high quality trial conduct. They perform "on site" monitoring of individual case histories, assess adherence to the protocol, ensure the ongoing implementation of appropriate data entry and quality control procedures, and in general assess adherence to good clinical practices. In blinded studies, these monitors remain blinded to study arm assignment.

위에 설명한 단체 외에도 다른 단체가 중요한 모니터링 책임을 진다. 물론 시험자는 시험대상자가 겪는 잠재적 유해 작용을 확인하고, 그에 따라 중재를 조정하며, 그 경험을 의뢰자에게 보고할 일선 책임을 진다. 의뢰자는 이러한 시험자 보고를 모니터링·분석하고, 요구되는 대로 FDA, (해당하는 경우) 다른 규제당국 및 다른 시험자에게 전달할 책임이 있다(21 CFR 312.32(c), 21 CFR 812.40). 의뢰자와 FDA는 또한 각각 해당 제품의 모든 시험에서 나온 이상경험 보고를 검토한다(21 CFR 312.32(c); 21 CFR 812.150(b)). 아울러 의료기기 시험의 경우, 의뢰자는 연구에 관한 중요한 새 정보를 FDA와 검토하는 IRB에 신속히 알릴 책임이 있다(21 CFR 812.40).

In addition to those described above, other groups have important monitoring responsibilities. Study investigators, of course, have the front-line responsibility for identifying potential adverse effects experienced by study participants, adjusting the intervention accordingly and reporting the experience to the sponsor. The sponsor is responsible for monitoring and analyzing these investigator reports and relaying them as required to FDA, other regulatory authorities (as appropriate) and other investigators (21 CFR 312.32(c), 21 CFR 812.40). The sponsor and FDA, respectively, also review adverse experience reports from all trials of a given product (21 CFR 312.32(c); 21 CFR 812.150(b)). In addition, for medical device studies, sponsors are responsible for ensuring that FDA and any reviewing IRB(s) are promptly informed of significant new information about an investigation (21 CFR 812.40).

의약품 및 생물의약품 시험의 경우, 의뢰자가 안전성상의 이유로 IND를 철회하면 IRB뿐 아니라 FDA와 다른 시험자에게도 알려야 한다(21 CFR 312.38(c)).

For drug and biologic studies, sponsors must notify IRBs, as well as FDA and other investigators, if the sponsor withdraws the IND for a safety reason (21 CFR 312.38(c)).

DMC의 책임은 시험대상자의 안전과 관련되므로 DMC 위원 선정은 매우 중요하다. 부실하게 구성된 DMC는 다루어야 할 문제를 알아차리지 못하거나, 정당하지 않거나 그 결과가 충분히 검토되지 않은 권고를 하여 시험대상자의 안전과 시험의 가치를 모두 훼손할 수 있다. 따라서 DMC가 환자 안전과 시험 완전성에 대해 기대되는 추가 보증을 제공할 수 있는지는 DMC 위원의 적절한 선정에 달려 있다.

The selection of DMC members is extremely important, as DMC responsibilities relate to the safety of trial participants. A poorly constituted DMC may fail to note problems that should be addressed, or may make recommendations that are unwarranted or whose consequences are inadequately considered, thereby undermining the safety of participants as well as the value of the trial. The ability of DMCs to provide the anticipated additional assurance of patient safety and trial integrity therefore depends on appropriate selection of DMC members.

DMC 위원은 일반적으로 의뢰자 및/또는 시험 운영위원회가 임명한다. DMC 위원을 선정할 때 고려할 요소에는 일반적으로 관련 전문성, 임상시험 및 다른 DMC 활동 경험, 그리고 아래에서 논의하는 중대한 이해상충이 없을 것이 포함된다. 특정 DMC에 필요한 전문성의 종류는 시험의 목적과 설계, 그리고 DMC에 주어진 책임의 범위에 따라 정해진다.

The sponsor and/or trial steering committee generally appoint members of a DMC. Factors to consider in the selection of individuals to serve on a DMC typically include relevant expertise, experience in clinical trials and in serving on other DMCs, and absence of serious conflicts of interest as discussed below. The objectives and design of the trial and the scope of the responsibilities given to the DMC determine the types of expertise needed for a particular DMC.

대부분의 DMC는 관련 임상 분야 전문성을 갖춘 임상의와, 임상시험 통계 방법 및 시험 자료의 순차분석에 정통한 생물통계학자 1명 이상으로 구성된다. 위험이 유난히 높거나 공중보건에 폭넓은 영향을 미치는 시험의 경우, DMC에 임상시험의 설계, 수행 및 해석에 정통한 의료윤리학자를 포함할 수 있다. 위원회 전체를 고려할 때 DMC 경험은 중요하며, 적어도 일부 위원은 DMC 활동 경험이 있는 것이 매우 바람직하다. DMC에 통계학자가 1명뿐이라면 통계 담당 DMC 위원에게 DMC 경험은 특히 중요하다.

Most DMCs are composed of clinicians with expertise in relevant clinical specialties and at least one biostatistician knowledgeable about statistical methods for clinical trials and sequential analysis of trial data. For trials with unusually high risks or with broad public health implications, the DMC may include a medical ethicist knowledgeable about the design, conduct, and interpretation of clinical trials. Prior DMC experience is important when considering the committee as a whole; it is highly desirable that at least some members have prior DMC service. Prior DMC experience is particularly important for the statistical DMC member if there is only one statistician serving on the DMC.

일부 시험에서는 다른 분야 과학자의 참여가 필요할 수 있다. 예를 들어 중간 결과를 근거 있게 해석하는 데 그러한 전문성이 중요해 보이는 특정 경우에는 독성학자, 역학자, 임상약리학자를 포함할 수 있다.

Some trials may require participation of other types of scientists. Toxicologists, epidemiologists, and clinical pharmacologists, for example, could be included in particular cases when such expertise appears important for informed interpretation of interim results.

일부 상황에서는 시험 대상 집단의 관점을 DMC에 전달하는 데 도움이 될 수 있는 1명 이상의 개인(흔히 비과학자)을 추가하는 것이 유용할 수 있다. 누적 자료를 알게 되면 순응도나 시험 참여의 다른 측면에 영향을 줄 수 있으므로, 그러한 DMC 위원은 일반적으로 시험 참여자를 겸하지 않는다. 대신 예를 들어 연구 대상 질병이나 상태를 가진 사람 또는 그런 사람의 가까운 친척이 위원이 될 수 있다.

One or more individuals (often non-scientists) who may help bring to the DMC the perspectives of the population under study may be a useful addition in some settings. Generally, such a DMC member would not also be a participant in the trial, since awareness of the accumulating data could affect compliance or other aspects of trial participation. Rather, the member could be someone with the disease or condition under study or a close relative of such an individual, for example.

일부 시험에서는 성별과 인종 집단을 적절히 대표하는 것이 특히 중요할 수 있다. 국제 시험의 DMC에는 대개 참여 국가나 지역의 적어도 일부를 대표하는 사람이 포함되지만, 모든 참여 국가를 DMC에서 대표하는 것은 흔히 실행 가능하지 않다. 4.1항 첫머리에서 논의한 이유로, FDA는 모든 위원을 선정하는 일차 기준이 각자의 전문성과 경험이어야 한다고 권장한다. 중요한 실무 고려사항은 DMC 회의 참석을 약속할 수 있는지, 그리고 검토한 중간 결과의 비밀을 유지할 수 있는지일 것이다(4.2항 참조). DMC는 위원이 3명밖에 안 될 수도 있지만, 여러 과학 분야와 기타 분야, 또는 일반적으로 더 넓은 범위의 관점을 대표하는 것이 바람직할 때는 더 커야 할 수 있다.

Appropriate representation of gender and ethnic groups may be of particular importance for some trials. DMCs for international trials will usually include representatives from at least a subset of participating countries or regions; however, it is often not feasible to have every participating country represented on the DMC. For the reasons discussed at the beginning of Section 4.1, we recommend that the primary criterion for selecting all appointees should be their respective expertise and experience. An important practical consideration would be their ability to commit to attending DMC meetings and to maintaining confidentiality of the interim results they have reviewed (see Section 4.2). A DMC may have as few as 3 members, but may need to be larger when representation of multiple scientific and other disciplines, or a wider range of perspectives generally, is desirable.

실무상의 이유로 의뢰자는 필요한 모든 기술과 경험을 대표하면서도 DMC를 되도록 작게 유지하기를 원하는 것이 일반적이다. 그러나 과학적 및/또는 윤리적으로 복잡한 시험, DMC 위원 이탈이 예상되는 장기 시험, 또는 DMC가 꽤 자주 회의를 열어야 해서 모든 위원이 모든 회의에 참석하기 어려울 시험에서는 어느 정도 여유 인원을 두는 것이 바람직할 수 있다.

For logistical reasons, sponsors typically wish to keep the DMC as small as possible, while still having representation of all needed skills and experience. Some redundancy may be desirable, however, in scientifically and/or ethically complex trials, trials of long duration in which DMC attrition might be anticipated, or in trials in which the DMC must meet fairly frequently so that not all members would likely be able to attend all meetings.

DMC 위원을 선정할 때 이해상충은 특별히 고려할 필요가 있다. 가장 명백한 상충은 시험 결과에 따라 크게 영향을 받을 수 있는 재정적 이해관계이다. (자세한 논의는 6항 참조. 또한 Department of Health and Human Services, Financial Relationships and Interests in Research Involving Human Subjects: Guidance for Human Subject Protection(http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/finreltn/fguid.pdf) 참조.)

Conflicts of interest deserve special consideration in choosing individuals to serve on a DMC. The most obvious conflict is financial interest that could be substantially affected by the outcome of the trial. (See Section 6 for further discussion. See also Department of Health and Human Services, Financial Relationships and Interests in Research Involving Human Subjects: Guidance for Human Subject Protection, available at http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/finreltn/fguid.pdf.)

시험에 시험대상자를 등록하는 시험자에게는 다른 유형의 이해상충이 있다. 즉, 중간 결과를 알게 되면 시험 수행에 영향을 받을 수 있다. 초기 경향을 아는 시험자는 모집 방식을 바꾸거나 시험대상자 상태를 모니터링하는 평소 방식을 바꿀 수 있다. 따라서 FDA는 특정 시험의 DMC 위원에 그 시험의 시험자를 포함하지 않을 것을 권장한다.

Investigators entering subjects into the trial have a different type of conflict of interest—their knowledge of interim results could influence their conduct of the trial. An investigator who is aware of early trends might change his or her pattern of recruitment, or modify his or her usual way of monitoring the status of participants. We therefore recommend that DMC members for a given trial not include investigators in that trial.

연구 대상 중재들의 상대적 장점에 대해 강한 견해를 가진 것으로 알려진 사람은 "지적" 이해상충이 있어 자료를 완전히 객관적으로 검토하지 못할 수 있으므로, 그러한 사람은 DMC 위원으로 최적이 아닐 수 있다. FDA는 의뢰자가 시험자나 의뢰자 직원과의 관계로 객관성에 영향을 받을 것으로 합리적으로 여겨질 수 있는 사람을 DMC에 임명하지 않을 것을 권장한다.

Individuals known to have strong views on the relative merits of the interventions under study may have an "intellectual" conflict of interest and might not be able to review the data in a fully objective manner; such individuals may therefore not be optimal DMC members. We recommend that sponsors avoid appointing to a DMC any individuals who have relationships with trial investigators or sponsor employees that could be considered reasonably likely to affect their objectivity.

FDA는 의뢰자가 다음을 위한 절차를 수립할 것을 권장한다.

We recommend that sponsors establish procedures to:

DMC 위원장은 흔히 의뢰자가 임명하지만, 시험자나 시험 운영위원회 위원의 조언을 구할 수 있다. 위원들은 과학적 문제뿐 아니라 행정적 문제에서도 위원장의 주도를 기대하므로, DMC 경험은 다른 DMC 위원보다 위원장에게 더 중요하다. 의뢰자는 일반적으로 논의를 원활히 이끌고, 서로 다른 견해를 통합하며, 의뢰자에게 제시할 권고에 대해 합의를 이끌어 낼 수 있는 위원장을 선정하려 할 것이다. 의뢰자는 또한 위원장 후보가 시험 기간 동안(여러 시험을 모니터링하는 DMC의 위원장이라면 임기 동안) 참여하겠다고 확고히 약속할 의향이 있는지 확인하고자 할 수 있다.

The sponsor often appoints the DMC chair, but may seek advice from trial investigators or trial steering committee members. Prior DMC experience is more important for the chair than for other DMC members, as members will look to the chair for leadership on administrative as well as scientific issues. Sponsors will typically want to select a chair who is capable of facilitating discussion, integrating differing points of view, and moving toward consensus on recommendations to be provided to the sponsors. Sponsors may also want to be assured that a potential chair is willing to make a firm commitment to participate for the duration of the trial (or for the term of the appointment, for chairs of DMCs monitoring multiple trials).

21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기)에 기술된 바와 같이, 잘 통제된 시험의 의뢰자는 편향을 최소화하기 위한 적절한 조치를 하여야 한다.³ 임상시험의 눈가림 해제된 중간 비교 결과를 아는 것은 일반적으로 시험을 수행하거나 의뢰하는 사람에게 필요하지 않으며, 나아가 그러한 지식은 시험의 이후 수행이나 분석 계획에 부적절한 영향을 미쳐 시험 결과를 편향시킬 수 있다. 따라서 눈가림 해제된 중간 자료와 비교 중간분석 결과는 일반적으로 DMC 위원이나 그 분석을 수행하여 DMC에 제시하는 통계학자 외에는 누구도 접근할 수 없어야 한다(같은 조항 참조).

As described in 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices), sponsors of well-controlled studies should take appropriate measures to minimize bias.³ Knowledge of unblinded interim comparisons from a clinical trial is generally not necessary for those conducting or sponsoring the trial; further, such knowledge can bias the outcome of the study by inappropriately influencing its continuing conduct or the plan of analyses. Unblinded interim data and the results of comparative interim analyses, therefore, should generally not be accessible by anyone other than DMC members or the statistician(s) performing these analyses and presenting them to the DMC (see id.).

21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기)에 따라, 의뢰자는 중간 자료의 비밀유지 등 편향의 최소화를 보장하기 위한 문서화된 절차를 수립하여야 하며, 이 절차는 DMC 운영 규정(charter)에 포함할 수 있다(4.3.1.4항 참조). 물론 의뢰자는 의뢰자와 DMC 위원 사이의 서면 합의서, 그리고 의뢰자와 시험자 사이의 서면 합의서에서도 그러한 비밀유지 문제를 다룰 수 있다.

Consistent with 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices), sponsors should establish written procedures, which may be included in the DMC charter, to ensure the minimization of bias, such as maintaining confidentiality of the interim data (see Section 4.3.1.4). Sponsors may, of course, also address such confidentiality issues in written agreements between the sponsor and members of the DMC as well as written agreements between the sponsor and investigators.

시험자와 환자가 자기 시험기관에서 개별 치료 배정과 결과를 아는, 이중눈가림으로 수행되지 않는 시험에서도, 모든 참여 기관에 걸친 눈가림 해제된 치료 결과의 비교 요약 평가는 대개 DMC 외에는 누구도 이용할 수 없다. 중간분석을 수행하는 통계학자/통계팀에 관한 특별한 비밀유지 문제는 6항에서 다룬다.

Even for trials not conducted in a double-blind fashion, where investigators and patients are aware of individual treatment assignment and outcome at their sites, the summary evaluations of comparative unblinded treatment results across all participating centers would usually not be available to anyone other than the DMC. Section 6 addresses the particular confidentiality issues for the statistician/statistical team performing the interim analyses.

중간 비교 자료는 치료 배정이 공개되었든 코드화되었든, 의뢰자와 시험자로부터 독립된 통계 조직, 즉 시험 설계나 수행에 달리 관여하지 않고 의뢰자나 다른 시험 주관자와 재정적 또는 기타 중요한 관계가 없는 조직이 분석용 자료를 준비할 때, 의뢰자나 그 프로젝트팀의 부주의하거나 부적절한 접근으로부터 가장 안전하게 보호된다(6항 참조). 분석 계획은 일반적으로 책임 시험자, 시험 운영위원회 및/또는 의뢰자가 (흔히 협력하여) 작성하지만, 6.4항에서 논의하는 이유로 바로 이들이 중간 결과의 실제 준비에 관여하면 문제가 생길 수 있다. 다만 이들은 눈가림 해제된 자료의 첫 분석 전에, 중간분석을 준비하여 제시할 통계학자와 함께 중간 보고서 양식을 만들 수 있다.

Interim comparative data, whether treatment assignment is revealed or coded, will be most securely protected from inadvertent or inappropriate access by the sponsor or its project team if the data are prepared for analysis by a statistical group that is independent of the sponsor and investigators—that is, the group is not otherwise involved in the trial design or conduct and has no financial or other important connections to the sponsor or other trial organizers (see Section 6). The lead investigators, the study steering committee, and/or the sponsor generally develop the analytical plan (often collaboratively), but problems can arise when these same individuals are involved in the actual preparation of the interim results, for reasons discussed in Section 6.4. They may, however, work with the statistician who will be preparing and presenting the interim analyses prior to the first analysis of unblinded data to develop a template for the interim reports.

프로젝트팀, 시험자, 의뢰자 대표, 또는 DMC와 중간분석을 수행하는 통계학자 외의 누구로부터도 비밀 중간 자료를 보호하는 절차를 수립하여야 한다(21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기) 참조).

Procedures should be established to safeguard confidential interim data from the project team, investigators, sponsor representatives, or anyone else outside the DMC and the statistician(s) performing the interim analyses (see 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices)).

중간분석 책임을 의뢰자에 고용된 사람에게 맡기는 것은 일반적으로 권장되지 않지만, 그러한 분석 결과가 다른 의뢰자 직원이나 DMC 위원 외의 누구에게도 공개되지 않음을 신뢰할 수 있게 보장하는 충분히 안전한 절차가 있다면 적절할 수 있다. FDA는 그러한 절차에 대한 설명을 DMC 운영 규정에 포함할 것을 권장한다(4.3항 참조).

Although assigning responsibility for interim analysis to individuals employed by the sponsor is generally discouraged, such assignment may be appropriate if sufficiently secure procedures are in place to credibly ensure that the results of such analyses are not revealed to other sponsor employees or to anyone other than DMC members. We recommend that a description of such procedures be included in the DMC charter (see Section 4.3).

FDA는 DMC에 제출하는 중간 보고서 가운데 시험군별 비교 유효성·안전성 자료가 들어 있는 부분은, 코드화되었든 완전히 눈가림 해제되었든, 추적 기간을 포함한 시험 기간 동안, 즉 시험이 완료되고 의뢰자와 시험자에 대한 눈가림이 해제될 때까지 DMC 위원만 이용할 수 있게 할 것을 권장한다. 중간 보고서를 의뢰자와 공유하면, 의뢰자가 정당할 수 있는 시험 설계나 분석 계획의 변경을 편향 없이 하는 것이 불가능해질 수 있다(6.3항 참조). 안전성과 유효성에 관한 통합 자료조차 정보를 줄 수 있다. 이러한 자료는 일부 시험 관리 기능(예: 표본 크기 조정, 중앙 평가변수 평가)에 필요할 수 있지만, 그 자료 없이는 시험 관리 책임을 수행할 수 없는 사람으로 한정하는 것이 가장 좋다.

We recommend that any part of the interim report to the DMC that includes comparative effectiveness and safety data presented by study group, whether coded or completely unblinded, be available only to DMC members during the course of the trial, including any follow-up period—that is, until the trial is completed and the blind is broken for the sponsor and investigators. If interim reports are shared with the sponsor, it may become impossible for the sponsor to make potentially warranted changes in the trial design or analysis plan in an unbiased manner (see Section 6.3). Even aggregate data on safety and efficacy may be informative; these data may be needed for some trial management functions (e.g., sample size adjustments, centralized endpoint assessment), but are best limited to those who cannot otherwise carry out their trial management responsibilities.

일부 경우(예: 안전성에 관한 특별한 우려가 있는 공개 시험)에는 지속적인 모니터링을 위해 의뢰자 및/또는 시험자가 진행 중인 비교 안전성 자료에 접근할 근거가 있을 수 있다. 그러한 접근은 시험계획서에 명시하고 정당화하여야 하며 DMC도 이를 알고 있어야 한다(21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기) 참조).

In some cases (for example, in open-label trials with special concerns about safety), there may be a rationale for the sponsor and/or investigators to have access to the ongoing comparative safety data to ensure continuous monitoring. Such access should be specified and justified in the study protocol and understood by the DMC (see 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices)).

많은 경우 DMC는 두 부분으로 된 보고서를 받는다. 하나는 자료를 통합된 형태로만 제시하고 등록률과 탈락률, 자료 제출의 적시성, 적격률과 부적격 사유 같은 시험 수행 문제에 초점을 맞춘 "공개" 부분이고, 다른 하나는 비교 결과 자료를 제시하는 "비공개" 부분이다. "공개" 부분에 제시된 자료는 향후 시험 수행을 편향시킬 가능성이 낮고 시험 관리 개선에 중요한 경우가 많으므로, 이 보고서의 공개 부분은 대개 의뢰자에게 제공되며, 의뢰자는 그 안의 관련 정보를 시험자, IRB 및 기타 이해당사자에게 전달할 수 있다.

In many cases, the DMC receives reports in two parts: an "open" section, which presents data only in aggregate and focuses on trial conduct issues such as accrual and dropout rates, timeliness of data submission, eligibility rates and reasons for ineligibility; and a "closed" section, in which the comparative outcome data are presented. The open section of these reports is usually provided to sponsors, who may convey any relevant information in these reports to investigators, IRBs, and other interested parties, as the data presented in the "open" section are not likely to bias the future conduct of the trial and are often important for improving trial management.

DMC는 일반적으로 명확히 정의된 표준작업절차를 담은 문서화된 운영 규정(charter)에 따라 운영된다. 그러한 운영 규정은 시험계획서와 분석 계획이 중요한 것과 같은 이유로 중요하다. 즉, 절차가 사전에 규정되었음을 문서로 남겨, 중간 자료에 부적절하게 영향을 받은 운영이 시험 결과와 해석을 편향시킬 수 있다는 우려를 줄인다. 의뢰자가 이 운영 규정 초안을 작성하여 DMC의 동의를 받을 수도 있고, DMC가 초안을 작성한 뒤 의뢰자가 동의할 수도 있다. 다룰 주제에는 보통 회의 일정과 형식, 자료 제시 형식, 중간 자료에 접근할 수 있는 사람과 DMC 회의의 전부 또는 일부에 참석할 수 있는 사람의 지정, DMC 위원 후보의 이해상충 평가 절차, DMC에 중간 보고서를 제공하는 방법과 시기, 그리고 위원회 운영과 관련된 기타 사항이 포함된다.

DMCs typically operate under a written charter that includes well-defined standard operating procedures. Such charters are important for the same reason that study protocols and analytical plans are important—they document that procedures were pre-specified and thereby reduce concerns that operations inappropriately influenced by interim data could bias the trial results and interpretation. The sponsor may draft this charter and present it to the DMC for agreement, or the DMC may draft the charter with subsequent concurrence by the sponsor. Topics to be addressed would normally include a schedule and format for meetings, format for presentation of data, specification of who will have access to interim data and who may attend all or part of DMC meetings, procedures for assessing conflict of interest of potential DMC members, the method and timing of providing interim reports to the DMC, and other issues relevant to committee operations.

FDA는 의뢰자에게 중간분석을 수행하기 훨씬 전에, 이상적으로는 시험 개시 전에 운영 규정을 FDA에 제출하도록 요청할 수 있다(21 CFR 312.23(a)(6)(iii)(g); 21 CFR 312.41(a); 21 CFR 812.150(b)(10) 참조). 그런 경우 FDA는 대개 시험계획서를 검토할 때 운영 규정을 함께 검토한다.

FDA may request that the sponsor submit the charter to FDA well in advance of the performance of any interim analyses, ideally before the initiation of the trial (see 21 CFR 312.23(a)(6)(iii)(g); 21 CFR 312.41(a); 21 CFR 812.150(b)(10)). In such cases, FDA would usually consider the charter when FDA reviews the study protocol.

DMC 회의의 초기 빈도는 시험 설계 시점에 예상되는 등록 속도와 사건 발생 속도, 그리고 시험 중재 및/또는 대조 중재의 인지된 위험에 따라 달라진다. 일부 시험에는 연 1회 회의로 충분할 수 있지만, 다른 시험에서는 더 자주 검토하여야 한다. 때로는 예를 들어 잠재적으로 새로 나타나는 안전성 문제에 대한 우려가 있거나 시험 외부의 중요한 새 정보가 생길 때 추가 회의가 필요할 수 있다. 시험계획서에는 일반적으로 DMC가 검토할 중간분석 일정, 또는 회의 시기를 정하는 고려사항(예: 일정 수의 일차 결과가 보고된 후 중간분석을 하는 계획)이 기술된다. 시험계획서에는 또한 일반적으로 시험 자료의 중간분석에 대한 통계적 접근 방법이 기술된다.

The initial frequency of DMC meetings will depend on the expected rate of accrual and event occurrence at the time the trial is designed as well as the perceived risk of the experimental and/or control interventions. Annual meetings may be adequate for some studies; other trials will require more frequent review. Occasionally, there may be a need for extra meetings, when, for example, there is concern about potentially emerging safety problems, or when important new information external to the trial arises. The study protocol will generally describe the schedule of interim analyses to be considered by the DMC, or the considerations that will determine the timing of meetings (e.g., a plan for interim analysis after a certain number of primary outcomes have been reported). The study protocol will also typically describe the statistical approach to the interim analysis of trial data.

편향 가능성을 최소화하기 위해 이러한 기술은 눈가림 해제된 중간분석을 수행하기 전에 완성되어 있어야 한다(21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기) 참조).

To minimize the potential for bias, these descriptions should be complete before the conduct of any unblinded interim analyses (see 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices)).

대면 회의가 일반적으로 바람직하지만, 일부 상황, 특히 새 정보를 긴급히 검토하여야 할 때에는 전화 회의가 필요할 수 있다. DMC가 이미 여러 차례 회의를 열어 시험과 분석상의 문제를 잘 알고 있는 일부 상황에서는 전화 회의로 충분할 수 있다. 전화 회의를 열 때에는 회의 내용의 비밀을 보장하고 대화에 대한 의도하지 않은 접근을 막기 위한 예방 조치가 필요할 수 있다.

Face-to-face meetings are generally preferable, but telephone meetings may be necessary in some situations, particularly when new information must be urgently considered. In some settings, when the DMC has already had numerous meetings and the committee is very familiar with the trial and the analytical issues, telephone meetings may be sufficient. When telephone meetings are held, precautions may be needed to assure the confidentiality of the proceedings, and to prevent inadvertent access to conversations.

회의 참석은 DMC에 제공되는 중간 보고서에 대한 접근과 같은 비밀유지 문제를 일으킨다. 임상시험의 핵심 원칙은 중간 비교 자료의 비밀유지가 중요하다는 것이다(Guidance for Industry, ICH E9, Statistical Principles for Clinical Trials(http://www.fda.gov/cder/guidance/ICH_E9-fnl.pdf) 참조). FDA는 일반적으로 중간 자료의 비밀이 유지될 것으로 기대하지만, DMC는 시험 수행, 외부 자료가 시험에 미칠 수 있는 영향 또는 기타 주제에 관한 문제를 명확히 하기 위해 의뢰자 및/또는 책임 시험자와 상호작용할 수 있다. 비밀유지를 해치지 않고 그러한 상호작용을 할 수 있도록, 많은 DMC 회의에는 공개 보고서의 정보를 논의하는 "공개" 세션이 포함된다.

Attendance at meetings raises the same confidentiality issues as access to interim reports provided to the DMC. A central tenet of clinical trials is the importance of maintaining confidentiality of interim comparative data (see the Guidance for Industry, ICH E9, Statistical Principles for Clinical Trials, available at http://www.fda.gov/cder/guidance/ICH_E9-fnl.pdf). Although FDA typically expects that confidentiality of the interim data will be maintained, the DMC may interact with the sponsor and/or trial lead investigators to clarify issues relating to the conduct of the trial, potential impact on the trial of external data, or other topics. In order to permit such interaction without compromising confidentiality, many DMC meetings include an "open" session in which information in the open report is discussed.

이러한 비밀이 아닌 자료에는 예를 들어 모집 현황, 기저 특성, 부적격률, 자료 제출의 정확성과 적시성, 기타 행정 자료가 포함될 수 있다. 의뢰자는 공개 세션을 이용하여 모니터링 중인 시험과 관련될 수 있는 외부 자료를 DMC에 제공할 수도 있다. 공개 세션 논의에는 의뢰자, 운영위원회, 시험자, FDA의 대표 또는 시험에 책임이 있는 기타 인사가 참여할 수 있다. 이러한 세션은 시험을 가장 잘 아는 사람이 DMC와 통찰을 공유하고 DMC가 검토할 문제를 제기할 기회가 되므로, 더 많은 사람이 참석하는 것이 이점이 있다. DMC는 일반적으로 비공개 보고서에 담긴 중간 비교 자료를, DMC 위원과 중간분석을 준비하여 DMC에 제시하는 통계학자만 참석하는 "비공개" 세션에서 검토한다.

These non-confidential data may include, for example, status of recruitment, baseline characteristics, ineligibility rate, accuracy and timeliness of data submissions, and other administrative data. Sponsors may also use open sessions to provide external data to the DMC that may be relevant to the study being monitored. Open session discussions might include representatives of the sponsor, steering committee, study investigators, FDA representatives, or others with trial responsibilities. There is a benefit to having a wider attendance at these sessions, since they provide an opportunity for those with the most intimate knowledge of the study to share their insights with the DMC and raise issues for the DMC to consider. The DMC generally considers the comparative interim data contained in the closed report in a "closed" session attended only by the DMC members and the statistician who prepared and is presenting the interim analyses to the DMC.

비공개 세션 후 DMC는 다시 의뢰자와 만나 DMC가 한 권고를 전달할 수 있다.

Following the closed session, the DMC may meet again with the sponsor to relay any recommendations the DMC has made.

6항은 의뢰자 대표가 눈가림 해제된 중간 자료에 접근하고 DMC 회의의 비공개 세션에 참석할 때 시험 완전성에 미치는 위험을 설명한다. 그러한 방식의 위험에도 불구하고 의뢰자가 자사 대표나 DMC 위원이 아닌 다른 사람의 비공개 세션 참석을 허용하기로 한 경우, FDA는 DMC가 DMC 위원 외에는 아무도 참석하지 않는 "집행" 세션을 열 수 있는 선택권을 가질 것을 권장한다.

Section 6 describes the risks to study integrity when sponsor representatives have access to unblinded interim data and attend closed sessions of DMC meetings. In settings in which a sponsor chooses to permit its representatives or other non-DMC members to attend the closed session despite the risks of such arrangements, we recommend that the DMC have the option of conducting an "executive" session with no participants other than DMC members.

시험 개시 전에 DMC 첫 회의 일정을 잡는 것은 많은 이점이 있다. 이 회의에서 DMC는 시험계획서와 분석 계획, 동의서 견본, 자료 수집 도구 및 기타 중요한 시험 문서를 논의하고, 수정 제안이 있으면 의뢰자 및/또는 운영위원회에 제시할 수 있다. 규제상의 고려사항도 논의할 수 있다. 회의 참석자는 일반적으로 다음을 포함하여 안전성·유효성 자료 모니터링 계획을 논의하고 완성한다.

Scheduling the initial meeting of a DMC before the study is initiated has many advantages. At this meeting, the DMC can discuss the protocol and analytic plan, model informed consent form, data collection instruments and other important trial documents, and present any suggestions for modifications to the sponsor and/or steering committee. Regulatory considerations may also be discussed. Meeting participants typically discuss and complete plans for monitoring the safety and effectiveness data, including:

의뢰자와 DMC가 조기 종료에 대한 접근 방법을 포함한 자료 모니터링 계획에 합의하는 것이 특히 중요하다.

It is particularly important that the sponsor and the DMC agree on the data monitoring plan, including the approach to early termination.

DMC에 제출하는 중간 보고서의 전반적인 형식과 내용을 DMC가 수용할 수 있어야 한다는 점이 중요하다. 이는 의뢰자가 DMC 첫 회의에서 보고서 양식을 제안하여, 중간 자료가 처음 제시되기 전에 DMC가 요청한 변경을 반영하도록 하면 가장 효율적으로 이룰 수 있다. 그러나 양식은 경험이 쌓이면서 시험 기간 중에 바뀔 수 있다. 나아가 DMC는 일반적으로 중요하다고 판단되는 추가 자료와 분석에 쉽고 적시에 접근할 필요가 있으며, 필요할 때 그러한 추가 자료를 요청할 수 있다.

It is important that the general format and content of interim reports to the DMC be acceptable to the DMC. This may be accomplished most efficiently if the sponsor proposes a template for these reports at its first meeting, so that changes requested by the DMC may be implemented before interim data are first presented. However, the templates may change during the course of the trial as experience is accrued. Further, the DMC will generally need easy and timely access to any additional data and analyses deemed important, and may request such additional material when needed.

FDA는 DMC가 각 시험군의 실제 치료 배정에 접근할 수 있을 것을 권장한다. 일부에서는 DMC에 시험군 간 자료 비교는 가능하지만 어느 군이 어떤 중재를 받았는지는 드러나지 않는 코드화된 배정 정보만 제공하여, 눈가림 해제된 중간 자료가 의도치 않게 유출되는 것을 막고 중간 검토의 객관성을 높여야 한다고 주장해 왔다. 그러나 이 접근 방법은 일부 경우 위험과 잠재적 이익을 저울질하는 데 문제를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 이상 작용으로 배정된 중재가 드러날 수 있을 때 실제 치료 배정의 눈가림을 유지하려면 안전성 결과를 유효성 결과와 다르게 코드화하여야 할 것이다. 이렇게 되면 DMC는 가장 중요한 책임인 활성 중재의 위험과 이익의 균형 평가를 할 수 없게 된다.

We recommend that a DMC have access to the actual treatment assignments for each study group. Some have argued that DMCs should be provided only coded assignment information that permits the DMC to compare data between study arms, but does not reveal which group received which intervention, thereby protecting against inadvertent release of unblinded interim data and ensuring a greater objectivity of interim review. This approach, however, could lead to problems in balancing risks against potential benefits in some cases. For example, to maintain blinding of the actual treatment assignments, safety outcomes would have to be coded differently from effectiveness outcomes when adverse effects would reveal the assigned intervention. This would prevent the DMC from evaluating the balance of risks and benefits of the active interventions, its most critical responsibility.

또한 시험에 관한 결정은 흔히 시험군에 대해 비대칭적이다. 즉, DMC는 위해를 보이는 경향이 있는 시험을, 방향이 반대였다면 이익이라는 결론으로 조기 종료하기에 충분히 강하다고 보지 않았을 자료에 근거하여 종료하도록 권고할 수 있다. 마찬가지로, 새 중재에 안전성 우려를 시사하는 경향은 시험 수정의 필요성을 시사하기에 충분할 수 있지만, 반대 방향의 비슷한 경향(새 중재가 표준보다 나아 보임)은 그렇지 않을 수 있다.

Also, decisions about a trial are often asymmetric with respect to study arms; that is, a DMC may recommend termination of a study with a trend toward showing harm on the basis of data that, were they in the other direction, would not be considered strong enough to terminate early with a conclusion of benefit. Similarly, a trend suggesting a safety concern with a new intervention could be sufficient to suggest the need for trial modification, while a similar trend in the opposite direction (new intervention looks better than standard) might not.

흔한 접근 방법은 보고서를 분실하더라도 의도치 않은 눈가림 해제가 일어나지 않도록 코드(예: A군과 B군)를 사용하여 인쇄본으로 결과를 제시하고, 실제 시험군 배정은 DMC 보고서 준비를 맡은 통계 조직이 DMC 위원에게 별도로 제공하는 것이다. DMC와 의뢰자가 새로 나타나는 안전성 우려에 신속히 대응할 수 있도록, 이들은 필요할 때 DMC 위원에게 치료 코드를 적시에 공개하는 절차를 수립하여야 한다(21 CFR 312.32(d); 21 CFR 812.46(b)(2) 참조). 예를 들어 DMC 위원은 중간 보고서가 든 우편물과 별도의 우편물로 눈가림 해제된 치료 코드를 정기적으로 받을 수 있다.

A common approach is presentation of results in printed copy using codes (for example, Group A and Group B) to protect against inadvertent unblinding should a report be misplaced, with separate access to the actual study arm assignments provided to DMC members by the statistical group responsible for preparing DMC reports. To ensure the DMC’s and sponsor’s ability to address an emerging safety concern rapidly, they should establish a process to unblind treatment codes to DMC members in a timely fashion when needed (cf. 21 CFR 312.32(d); 21 CFR 812.46(b)(2)). For example, DMC members might routinely receive the unblinded treatment codes in a mailing separate from that containing the interim reports.

시험 모니터링의 통계적 접근 방법과 그 이행에 관련된 원칙은 Guidance for Industry, ICH E9, Statistical Principles for Clinical Trials(http://www.fda.gov/cder/guidance/ICH_E9-fnl.pdf)에서 다룬다.⁴ 임상시험 계획자는 역년 시간이나 축적된 정보량에 근거하여 정해진 간격으로 중간분석을 수행하는 군 순차 방법(group sequential method)을 가장 흔히 사용하지만, 베이지안 방법에 근거한 것 같은 다른 접근 방법도 사용되어 왔다. 무익성에 따른 중지, 즉 중간 자료에 근거할 때 추구하는 치료 효과가 입증될 가능성이 매우 낮은 경우를 평가하는 통계 방법도 있다. 다른 모니터링 통계 전략도 적절할 수 있다.

Statistical approaches to monitoring trials, and the principles involved in their implementation, are addressed in Guidance for Industry, ICH E9, Statistical Principles for Clinical Trials, available at http://www.fda.gov/cder/guidance/ICH_E9-fnl.pdf ⁴. Planners of clinical trials most commonly use group sequential methods, in which interim analyses are performed at regular intervals based either on chronological time or amount of information accrued, but other approaches, such as those based on Bayesian methods, have been used as well. Statistical methods are also available to assess stopping for futility; that is, when the likelihood that the treatment effect being sought, based on the interim data, is very unlikely to be established. Other statistical strategies for monitoring may also be appropriate.

중간 모니터링의 구체적인 통계적 접근 방법은 대개 의뢰자나 시험 운영위원회가 제안하지만, DMC가 계획된 접근 방법에 따라 조치하는 데 동의하는지 확인하기 위해 확정 전에 일반적으로 DMC가 검토하여야 한다. 그러한 계획은 일반적으로 시험계획서의 핵심 구성 요소로 간주되므로, FDA는 대개 의뢰자에게 최종 모니터링 계획이 마련된 후 중간 모니터링 개시 전에 이를 제출하도록 요청한다(21 CFR 312.23(a)(6)(iii)(g); 21 CFR 312.41(a); 21 CFR 812.150(b)(10) 참조). 고전적 가설검정 방법에 근거한 통계적 접근 방법이 단연 가장 흔하므로, 이 항의 나머지 논의는 그 틀 안의 문제에 초점을 맞춘다. 앞서 언급하였듯이 다른 모니터링 전략도 적절할 수 있다.

The sponsor or trial steering committee usually proposes the particular statistical approach to interim monitoring, but the DMC should generally review it before it is made final, to ensure that the DMC agrees to be guided in its actions by the planned approach. FDA will typically request that the sponsor submit a final monitoring plan once it has been put in place, and before the initiation of interim monitoring, as such a plan would typically be considered a critical component of the study protocol (see 21 CFR 312.23(a)(6)(iii)(g); 21 CFR 312.41(a); 21 CFR 812.150(b)(10)). Because statistical approaches based on classical hypothesis testing methods are by far the most common, the remaining discussion in this section will focus on issues within that framework. As noted earlier, other monitoring strategies may also be appropriate.

DMC의 주요 책임 중 하나는 계획서에 규정된 평가변수에 근거하여 상대적 치료 효과를 평가하고 시험이 목적을 달성하고 있는지 판단하는 것이다. 자료가 누적되면서 군 간 차이를 반복적으로 평가할 때의 주요 우려는, 자료를 여러 번 들여다보는 것에 대한 보정을 하지 않으면 제1종 오류(위양성)율이 부풀려질 수 있다는 점이다. 일반적으로 모니터링 계획은 제1종 오류율을 원하는 수준으로 유지하면서 여러 번의 중간 검토를 허용하는 통계적 접근 방법을 규정한다. 이러한 접근 방법은 대개 원하는 전체 제1종 오류 확률을 유지하면서 계획된 완료 전 중간 시점에서 시험을 중지하는 것을 뒷받침하는 데 필요한 이익의 크기를 나타내는, 이익의 중간 추정값에 대한 경계를 산출한다.

One of the major responsibilities of a DMC is to evaluate the relative treatment effects based on protocol-specified endpoints to determine if the trial is meeting its objectives. A major concern when data on group differences are assessed repeatedly as they accumulate is that the Type I error (false positive) rate may be inflated if adjustment is not made for the multiple looks at the data. Typically, the monitoring plan will specify a statistical approach that permits multiple interim reviews while maintaining the Type I error rate at the desired level. These approaches usually generate boundaries for interim estimates of benefit that indicate the magnitude of benefit needed to support stopping the trial at interim points prior to its planned completion, while maintaining the desired overall probability of Type I error.

그러한 경계는 시험의 지속적인 등록과 수행에 관한 권고를 할 때 DMC에 유용한 지침이 될 수 있다. DMC는 대개 이러한 기준선을 넘으면 종료를 권고하지만, 중간 자료의 다른 측면이 문제를 복잡하게 만들 수 있으므로 반드시 그래야 하는 것은 아니다. 예를 들어 유효성 자료가 매우 강하여 중지 경계를 넘었더라도, 새로 나타나는 안전성 우려 때문에 그 중간 검토 시점의 이익-위험 평가가 확정적이지 않을 수 있다. FDA는 그러한 상황에서 의뢰자가 DMC에 자체 판단을 하도록 지시할 것을 기대하며, DMC는 중지 경계에 비추어 자료를 평가할 때 유연할 수 있다. 그러나 DMC가 경계를 넘기 전에 유효성에 따른 조기 종료를 권고하고 이 권고가 이행되면, 제1종 오류를 보존할 수 없고 시험 결과를 해석하기 어려울 수 있다.

Such boundaries can serve as useful guidelines to the DMC in making recommendations regarding continued accrual to and conduct of the trial. The DMC will usually recommend termination when these thresholds are crossed, but it is not obligated to do so, since other aspects of the interim data may complicate the issue. For example, the data on effectiveness may be very strong, with a stopping boundary having been crossed, but emerging safety concerns may make the benefit-to-risk assessment non-definitive at that interim review. FDA expects the sponsor to direct the DMC to exercise its own judgment in such circumstances; the DMC can be flexible in assessing the data relative to the stopping boundaries. If the DMC recommends early termination for efficacy before a boundary is crossed, however, and this recommendation is implemented, the Type I error cannot be preserved and the study results may be difficult to interpret.

통계적 평가는 앞서 정의한 무익성에 근거하여 시험의 조기 종료를 고려하도록 시사할 수도 있다. 이 경우 DMC는 시험이 목적을 달성할 가능성이 낮아 등록 및/또는 추적을 계속할 근거가 없다는 이유로 조기 종료를 권고할 수 있다. 무익성 때문에 시험 종료를 권고하기 전에 DMC는 일반적으로 제2종 오류, 즉 위음성 결론을 내릴 가능성을 고려한다. 무익성에 근거한 중지는 시험의 결론이 양성이 되지 않으므로 그 시험에서 제1종 오류에 관한 우려를 일으키지 않는다. 그럼에도 결과 자료의 중간 검토는 언제나 DMC가 초기 결과를 매우 설득력 있게 보아 시험의 조기 종료를 권고할 가능성을 남기므로, 무익성 때문에만 조기 중지하겠다는 의도를 밝힌 경우에도 제1종 오류의 보호가 중요할 수 있다.

Statistical assessment may also suggest that early termination of a trial be considered on the basis of futility, as defined previously. In this case, a DMC may recommend early termination on the grounds that the trial is unlikely to meet its objectives and there is therefore no basis for continuing enrollment and/or follow-up. Before recommending that a trial be terminated due to futility, a DMC will typically consider the Type II error, the chance of making a false negative conclusion. Stopping on the basis of futility does not raise concerns about Type I error in that trial, since the conclusions of the trial will not be positive. Nevertheless, protection of Type I error may be important even when there is a stated intention to stop early only for futility reasons since interim review of outcome data always raises the possibility that the DMC may find early results so persuasive that it would recommend early termination of the trial.

DMC에 관한 경험은 대부분 사망이나 중대한 비가역적 이환 같은 주요 결과를 다루는 시험에서 쌓였다. 그러한 시험 중 다수는 30일 생존 같은 단기 평가변수에 초점을 맞추지만, 다른 시험은 흔히 중재 시행이 끝난 뒤에도 상당 기간 추적이 필요한 평가변수를 사용한다. 생존이나 기타 중대한 결과의 경향은 추적 기간 중 어느 시점이 되어서야 분명해질 수 있으므로, 그러한 시험에서 모니터링의 필요성은 흔히 시험대상자가 치료받는 기간을 넘어선다. 따라서 시험을 모니터링할 DMC의 책임은 치료 기간과 관계없이 일반적으로 계획된 추적이 완료될 때까지 계속된다.

Most experience with DMCs has been in the setting of studies that address major outcomes such as mortality or serious irreversible morbidity. Although many such studies focus on short-term endpoints such as 30-day survival, other studies often use endpoints that require a substantial duration of follow-up after the intervention delivery has been completed. The need for monitoring in such studies often extends beyond the time when individuals are treated, since trends in survival or other serious outcomes may not become evident until some time during the follow-up period. Thus, the DMC’s responsibility to monitor the study generally continues until the planned completion of follow-up, regardless of the duration of treatment.

중대한 결과를 다루는 시험에서는 모든 당사자가 주요한 치료 발전을 되도록 빨리 확인하여 이용할 수 있게 되기를 바랄 것이다. 그러나 시험이 타당하고 확정적인 결과를 내는 것이 결정적으로 중요하다. 따라서 윤리적 고려와 과학적 고려 사이에 긴장이 생길 수 있다. 예를 들어, 표준 치료가 없는 중대한 질병이나 상태에 대한 신제품의 위약대조 시험을 생각해 보자. 새로 나오는 자료가 치료를 받는 사람의 상태가 더 낫다고 시사하면, DMC가 시험을 계획보다 일찍 종료하여야 할지 검토할 것으로 예상할 수 있다. 그러나 치료 효과 추정값은 시험 초기 시점에서 불안정하며, 효과 없는 제품의 시험 중 여러 번의 중간분석 가운데 한 번에서 명목상 통계적으로 유의한 이익(예: p<0.05)이 관찰될 가능성은 상당하다(4.4.2항 참조).

In studies with serious outcomes, all parties would wish that any major treatment advance be identified and made available as soon as possible. It is critical, however, that the study yield a valid and definitive result. Thus, tensions between ethical and scientific considerations may arise. Consider, for example, a placebo-controlled trial of a new product for a serious illness or condition for which there is no standard treatment. If the emerging data suggest that those receiving the treatment are doing better, one might expect that a DMC would consider whether the study should be terminated earlier than planned. Estimates of treatment effect, however, will be unstable at early points in a study, and the chance is substantial of observing a nominally statistically significant benefit (e.g., p<0.05) at one of multiple interim analyses during a study of an ineffective product (see Section 4.4.2).

DMC와 시험 지도부 모두 수용할 수 있는 사전 규정된 통계적 모니터링 계획에 따라, DMC는 일반적으로 자료가 진정으로 설득력 있고 위양성 결론의 위험이 수용할 만큼 낮을 때에만 양성 결과에 근거한 조기 종료를 권고하는 임무를 맡는다.

A DMC, guided by a pre-specified statistical monitoring plan acceptable to both the DMC and the study leadership, will generally be charged with recommending early termination on the basis of a positive result only when the data are truly compelling and the risk of a false positive conclusion is acceptably low.

두 번째 유형의 고려사항은 가정한 이익이 궁극적으로 달성될 가능성이 있는지이다. 중간 자료가 신제품에 이익이 없음, 즉 신제품의 우월성을 나타내는 경향이 없음을 시사하거나, 등록률이 너무 낮거나 비순응이 너무 커서 규정된 이익을 확인할 충분한 검정력을 제공할 수 없음을 시사하면, DMC는 시험 지속이 무익한지 검토하고 이를 근거로 조기 종료를 권고할 수 있다. 이 경우에는 위음성 결론이 우려되며, 그러한 판단을 안내할 통계적 절차가 있다(4.3.2항 참조).

A second type of consideration is whether the hypothesized benefit is likely ultimately to be achieved. If the interim data suggest that the new product is of no benefit—that is, there is no trend indicating superiority of the new product—or that accrual rates are too low or noncompliance too great to provide adequate power for identifying the specified benefit, a DMC may consider whether continuation of the study is futile and may recommend early termination on this basis. In this case, false negative conclusions are of concern; statistical procedures are available to guide such determinations (see Section 4.3.2).

장기 결과 시험의 안전성 모니터링에는 몇 가지 측면이 있다. 첫째, 일차 유효성 평가변수 자체가 흔히 안전성에 함의를 갖는다. 시험 중재를 받은 사람이 대조 중재를 받은 사람보다 더 일찍 관심 결과(예: 사망, 질병 진행, 장기 기능 상실)의 위험이 더 높은 것으로 확인되면, DMC는 안전성을 이유로 조기 종료를 권고하는 것을 검토할 수 있다. 유효성의 정기 평가가 이익에 대한 위양성 결론으로 이어질 가능성이 있는 것과 마찬가지로, 그러한 평가에는 유해 효과가 있다고 잘못 결론 내릴 가능성이 있다. 그러나 자료가 위해 방향으로 기울 때 조기 중지에 대한 통계적 고려사항은 이익 방향으로 기우는 경우와 흔히 다르다. 조기 종료를 정당화하기 위해서는 대개 이익 소견에 적절한 것보다 덜 엄격한 위해 입증을 요구하는 것이 적절하다.

There are several aspects to safety monitoring in long-term outcome studies. First, the primary efficacy endpoint itself often has safety implications. If individuals given the investigational intervention are found to be at higher risk for the outcome of interest (e.g., mortality, disease progression, loss of organ function) sooner than those given the control, the DMC may consider recommending early termination on safety grounds. Such assessments have potential implications for falsely concluding that there is an adverse effect, just as regular assessments of efficacy have the potential to lead to false positive conclusions about benefit. Statistical considerations for early stopping when the data are trending in the direction of harm are often different from the case of trends in the direction of benefit, however. It is usually appropriate to demand less rigorous proof of harm to justify early termination than would be appropriate for a finding of benefit.

그러나 일부 경우에는 위해 효과를 더 확정적으로 입증하는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어 일차 평가변수에 대한 긍정적 효과가 입증되었거나 나타나고 있는 것으로 보이면, 이익-위험 고려를 위해 잠재적으로 중요한 안전성 평가변수의 부정적 경향을 정밀하게 평가하여야 할 수 있다.

In some cases, however, it may be appropriate to establish a harmful effect more definitively—for example, if a positive effect on the primary endpoint has been demonstrated or appears to be emerging, a precise assessment of a negative trend on a potentially important safety endpoint may be required for benefit-to-risk considerations.

이러한 시험에서 안전성 모니터링의 두 번째 중요한 측면은 각 투여군의 이상사례 발생률 비교이다. 일부 경우에는 특히 우려되는 이상사례를 시험 전에 미리 알 수 있으며, 이러한 사례의 모니터링에 특별한 주의를 기울이게 된다. 예를 들어 호르몬 대체요법의 한 대규모 시험에서는 활성 요법을 받는 여성에서 유방암 발생률이 증가할 가능성을 검출하기 위해 특정 모니터링 계획을 수립하였다. 많은 유형의 약물이상반응은 대규모 시험 전에 예상할 수 없으므로, 일반적으로 DMC에는 미리 확인된 것에 한정하지 않고 관찰된 이상사례를 투여군별로 정리한 중간 요약을 제공하여야 한다. 이는 중재 자체뿐 아니라 치료 대상 질병으로 인해서도 발생할 수 있거나, 시험 대상 집단에서 관찰 가능한 배경 발생률로 일어나는 중대한 사례에서 특히 중요하다.

A second important aspect of safety monitoring in these trials is comparison of adverse event rates in each treatment arm. In some cases adverse events of particular concern can be identified in advance of the trial, and particular attention will be given to monitoring these events. For example, in a large trial of hormone replacement therapy, specific monitoring plans were established to detect a possible increase in breast cancer incidence in women taking active therapy. Because many types of adverse reactions cannot be anticipated prior to a large-scale study, the DMC should generally be provided with interim summaries by treatment arm of adverse events observed, not limited to those identified in advance. This is particularly important for serious events that may result from the disease being treated as well as the intervention itself, or occur at an observable background rate in the population under study.

이러한 사례에 대한 약물의 영향은 치료군과 대조군의 사례 발생률을 비교해야만 검출할 수 있다.

An effect of the drug on these events can only be detected by comparing the rates of the events in treatment and control groups.

이 과정을 예로 들기 위해 항당뇨 요법 시험 중 발생하는 급성 심근경색(AMI)을 생각해 보자. 당뇨병 환자는 AMI 위험이 높으므로 시험대상자 한 명에게 발생한 특정 AMI를 신약 탓으로 돌릴 수는 없다. 그러나 이러한 시험의 DMC는 각 시험군에서 관찰된 심근경색 수를 정기적으로 검토할 것이다. 군 간 불균형이 나타나면 심근경색 일부가 질병 자체가 아니라 중재 때문일 수 있다는 우려가 생길 것이다. 잠재적으로 많은 이상사례 범주가 관찰되고 시험군 간에 비교될 수 있으므로, DMC는 다중성, 즉 여러 분석을 수행할 때 "위양성"의 확률이 높아지는 문제에 민감할 필요가 있다. 모든 잠재적 위험을 시험 전에 확인할 수는 없으므로, 우려되는 위험을 언제나 사전에 규정할 수 있는 것은 아니다.

To illustrate the process, consider acute myocardial infarctions (AMIs) occurring during a study of an antidiabetic therapy. Diabetics are at increased risk of AMI so that a specific AMI in a participant could not be attributed to the new drug. A DMC for such a trial, however, would regularly review the number of myocardial infarctions observed in each study arm. If an imbalance between groups emerges, concerns will arise that some of the myocardial infarctions may be due to the intervention rather than the disease itself. Since a potentially large number of adverse event categories may be observed and compared between the study arms, sensitivity on the part of the DMC to the issues of multiplicity, i.e., the elevated probability of "false positives" when performing multiple analyses, is warranted. Not all potential risks can be identified in advance of the trial, so pre-specifying risks of concern cannot always be done.

안전성 모니터링의 세 번째 측면은 특히 우려되는 개별 사례의 검토이다. DMC는 일반적으로 위에서 논의한 대로 이상사례 요약 자료를 검토하지만, 보고된 모든 이상사례, 또는 모든 중대한 이상사례조차 상세히 검토하지는 않는 것이 보통이다. 이 책임은 일반적으로 의뢰자에게 있으며, 의뢰자는 그러한 사례가 신속히 검토되도록 보장하여야 한다(예: 21 CFR 312.32(b), 21 CFR 812.42(d), 21 CFR 812.46(b) 참조). 의뢰자는 의약품·생물의약품 시험의 중대하고 예상하지 못한 이상사례는 21 CFR 312.32에 따라, 의료기기 시험의 예상하지 못한 이상사례는 21 CFR 812.150(b)(1)에 따라 FDA에 보고할 책임이 있다.

A third aspect of safety monitoring is consideration of individual events of particular concern. Although a DMC typically reviews summary adverse event data as discussed above, it will not usually review in detail every adverse event reported, or even every serious adverse event. This responsibility generally lies with the sponsor, who must assure review of such events promptly (see, e.g., 21 CFR 312.32(b); 21 CFR 812.42(d); 21 CFR 812.46(b)). The sponsor has the responsibility of reporting to FDA serious, unexpected adverse events in drugs and biologics trials under 21 CFR 312.32 and unanticipated adverse events in the case of device trials under 21 CFR 812.150(b)(1).

의약품·생물의약품 임상시험의 경우, FDA는 의뢰자가 특정 중대한 사례의 신속보고에 대해 FDA가 허가한 면제가 있으면 이를 DMC에 알릴 것을 권장한다.

For clinical trials involving drugs and biologics, we recommend that sponsors notify DMCs about any waivers granted by FDA for expedited reporting of certain serious events.

개별 이상사례 보고의 검토에 DMC가 관여하는 정도는 경우마다 다를 것이다. 어떤 시험에서는 DMC가 모든 사망이나 기타 지정된 사례, 특히 시험 중인 제품이 원인일 가능성이 높은 사례(예: 의약품 시험에서의 급성 간부전)에 대한 상세 정보를 보는 것이 중요할 수 있다. 사망이나 기타 중대한 사례가 많이 예상되는 다른 시험에서는, DMC가 요약 표와 비교 통계만 보고 시험군 중 하나에서 중요한 이상사례가 과다한 것으로 보이는지 판단할 수 있다. 이상 결과의 단순 목록, 특히 치료 배정이 없는 목록은 DMC 논의에 유용한 경우가 드물다.

The involvement of a DMC in the review of individual adverse event reports will vary from case to case. In some studies, it may be important for the DMC to see detailed information on all deaths or other specified events, particularly events that are likely to have been caused by the product being tested (e.g., acute liver failure in a drug study). In other studies, where many deaths or other serious events are expected, the DMC may view only the summary tabulations and comparative statistics to determine whether there appears to be an excess of an important adverse event in one of the study arms. Simple listings of adverse outcomes, especially without treatment assignments, are rarely useful for DMC discussion.

의뢰자는 시험의 의학 모니터(medical monitor)가 매우 중요하다고 보는 개별 사례를 검토해 달라고 DMC에 요청할 수 있다. 이러한 사례에는 일반적으로 중재와의 인과관계가 그럴듯한 사망이나 기타 중대한 결과가 포함된다. FDA는 적절한 처치를 위해 시험기관에서 또는 치료 임상의가 치료 코드의 눈가림을 해제할 필요가 있다고 판단되는 사례가 있으면 이를 DMC에 적시에 알려, DMC가 그러한 조치가 시험 전체의 눈가림에 미칠 잠재적 영향을 평가할 수 있게 할 것을 권장한다. DMC가 개별 사례를 검토한다고 해서, 위에서 논의한 이러한 사례의 평가와 FDA에 대한 필수 보고에 관한 의뢰자의 규제상 책임이 면제되지는 않는다.

The sponsor may ask the DMC to review any individual event thought to be of major significance by the study’s medical monitor; such events would generally include deaths or other serious outcomes for which a causal connection with the intervention is plausible. We recommend that the DMC be informed in a timely manner of any cases for which unblinding of treatment code at the clinical site or by the treating clinician is thought to be necessary to provide an appropriate intervention, so that the DMC can assess the potential impact of such actions on the overall study blind. Review of individual cases by the DMC does not relieve the sponsor of the regulatory responsibilities, discussed above, regarding evaluation of these events and reporting as required to FDA.

관찰된 이상사례의 정도와 유형에 대한 우려 때문에, DMC가 중재의 잠재적 이익이 위험을 넘어설 가능성이 낮다고 판단하면 시험이 조기 종료될 수 있다. 다른 경우에는 DMC가 종료에 이르지 않으면서 이상사례 위험을 줄일 수 있는 조치를 권고할 수 있다. 예를 들어 DMC는 다음을 권고할 수 있다.

Concerns about the extent and type of adverse events observed may lead to early termination of the trial when the DMC judges that the potential benefits of the intervention are unlikely to outweigh the risks. In other cases, a DMC may recommend measures short of termination that might reduce the risk of adverse events. For example, the DMC might recommend:

DMC는 일반적으로 시험 수행 관련 자료의 평가 책임을 의뢰자, 시험 지도부(예: 운영위원회), 그리고 어느 정도는 IRB와 나누어 진다. DMC는 일반적으로 유효성과 안전성 결과 자료에 더해 시험 수행 관련 자료(즉, 시험의 질과 관심 있는 과학적 질문에 궁극적으로 답할 수 있는 능력)를 검토한다. 이러한 자료에는 특히 다음이 포함될 수 있다.

The DMC typically shares responsibility for assessment of data related to study conduct with the sponsor, the study leadership (such as a steering committee), and to some extent with IRBs. A DMC will generally review data related to the conduct of the study (that is, the quality of the study and its ultimate ability to address the scientific questions of interest), in addition to data on effectiveness and safety outcomes. These data may include, among other items:

DMC는 시험 수행의 일부 측면이 시험대상자의 안전이나 시험의 완전성을 위협할 수 있다는 우려가 생기면 시험 수행에 관한 권고를 의뢰자에게 할 수 있다. 예를 들어 DMC에 제시된 자료가 최신이 아니면, DMC는 시험이 현재와 향후 시험대상자에게 계속 안전하도록 보장하는 책임을 다할 수 없을 것이다. 또 다른 예로, 탈락이 지나치게 많으면 시험 결과의 궁극적인 해석 가능성이 위태로워질 수 있다.

The DMC may issue recommendations to the sponsor regarding trial conduct when concerns arise that some aspects of trial conduct may threaten the safety of participants or the integrity of the study. For example, if the data presented to the DMC are not current, the DMC will not be able to meet its responsibility of ensuring that the study continues to be safe for its current and future participants. As another example, an excess of dropouts may endanger the ultimate interpretability of the study results.

DMC는 외부 정보가 모니터링 중인 시험에 미치는 영향을 검토해 달라는 요청을 받을 수 있다. 관련 시험의 결과 발표는 진행 중인 시험의 설계, 나아가 그 지속 여부에까지 함의를 가질 수 있다. 일부 경우, 특히 관련 시험에서 예상하지 못한 안전성 문제가 생겼을 때는 의뢰자가 외부 자료를 DMC에 알릴 수 있고, 다른 경우에는 그 자료가 공개적으로 보고될 수 있다. 이러한 자료는 시험 종료, 하나 이상의 시험군 종료, 목표 집단·중재의 용량 및/또는 기간의 변경, 병용 치료의 사용에 이르는 권고로 이어질 수 있다. DMC는 동의서나 임상시험자 자료집의 변경, 및/또는 새 결과를 설명하는 의뢰자의 시험대상자 앞 서신을 권고할 수도 있다.

A DMC may be asked to consider the impact of external information on the study being monitored. Release of results of a related study may have implications for the design of the ongoing study, or even its continuation. In some cases, particularly when unexpected safety issues arise in related studies, the sponsor may bring external data to the attention of the DMC; in other cases, the data may be publicly reported. Such data may lead to recommendations ranging from termination of the study, termination of one or more study arms, changes in target population, dose and/or duration of the intervention, or use of concomitant treatments. The DMC may also recommend changes to the consent form or investigator’s brochure, and/or letters from the sponsor to study participants describing the new results.

외부 정보에 대응하여 시험계획서나 시험 수행의 다른 측면을 중간에 변경하는 것을 검토할 때 DMC의 역할은 검토할 가치가 있는 추가 문제를 제기한다.

The role of the DMC in considering interim changes to a study protocol or other aspects of study conduct in response to external information raises additional issues that merit consideration.

많은 경우 외부 자료가 시사하는 진행 중 시험의 변경에 관해 최선의 결정을 내리려면 눈가림 해제된 자료에 접근하는 것이 필수적일 것이다. 예를 들어 외부 보고에서 다른 적응증에 시험약을 사용했을 때 중대하고 예상하지 못한 안전성 우려가 제기된 것으로 나타나면, 진행 중인 시험의 지속 여부에 대한 결정은 중간 자료가 새로 발견된 위험을 수용할 만하게 할 중요한 이익을 시사하는지, 또는 새로 확인된 우려가 진행 중인 시험에서 어느 정도 나타나는지에 달려 있을 수 있다. 어떤 상황에서는 별개이지만 밀접하게 관련된 시험(예: 같은 제품을 다른 환자 집단에서 시험하는 시험)의 DMC들이, 한 시험에서 예상하지 못한 안전성 문제가 생기고 두 시험의 정보를 함께 보면 두 시험 모두의 의사결정이 나아질 수 있을 때 비밀 중간 자료의 공유를 검토할 수 있다.

In many cases, access to the unblinded data will be essential to making the best decision regarding changes to an ongoing trial that are suggested by external data. For example, if external reports indicate that use of the study drug in a different indication raised serious, unexpected safety concerns, a decision about continuing the ongoing trial may depend on whether the interim data suggest important benefits that may make the newly found risks acceptable, or the extent to which the newly identified concerns are evident in the ongoing study. In some circumstances, DMCs of separate but closely related trials (e.g., trials of the same product in different patient populations) may consider sharing confidential interim data when unexpected safety issues arise in one trial and information from the two trials together may improve decision-making in both trials.

이러한 공유는 시험들을 독립적인 것으로 볼 수 있는 정도를 제한하므로, 조기 중지를 검토할 수 있으나 그 검토를 일으킨 문제가 모호한 드문 상황, 예를 들어 생물학적으로 타당해 보이지 않는 안전성 우려가 생긴 경우에만 추진하여야 한다. 이러한 정보를 공유하기 전에 두 DMC 모두 일반적으로 각 의뢰자의 명시적 동의가 필요하다.

Because such sharing limits the extent to which the trials can be considered independent, it should be pursued only in the rare situations when early stopping might be considered, but the issues leading to this consideration are ambiguous, for example, when a safety concern arises that appears biologically implausible. Both DMCs would typically require the express consent of the respective sponsors prior to sharing such information.

그러나 일부 경우에는 DMC가 중간 시험 결과를 알고 있다는 바로 그 이유 때문에, 외부 자료에 근거한 변경 검토에 DMC가 크게 관여하면 바람직하지 않은 결과가 생길 수 있다. 많은 종류의 시험 변경(예: 평가변수 변경, 사전 규정된 분석 하위군의 변경 또는 추가)은 시험 결과를 알고서 이루어지면 제1종 오류와 최종 결과의 해석에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 나타나고 있는 결과가 이러한 유형의 중간 시험계획서 변경에 영향을 미쳤을 수 있다고 인식되면 시험의 신뢰성이 심각하게 손상될 수 있다. 일반적으로 편향 가능성을 최소화하기 위해, 안전성 고려에 따른 것 외의 잠재적 변경은 DMC가 아니라 중간 자료를 알지 못하도록 차단된 시험 지도부가 제안할 책임을 져야 한다(21 CFR 314.126(b)(5), 21 CFR 860.7(f)(1) 참조).

In some cases, however, significant involvement of the DMC in considerations of changes based on external data could have undesirable consequences precisely because the DMC is aware of the interim study results. Many kinds of trial modifications (e.g., changing endpoints, changing or adding to prespecified analysis subgroups) could, if made with knowledge of trial results, have significant effects on type I error and interpretation of final results. If it is perceived that emerging results could have influenced these types of interim protocol changes, the credibility of the trial may be severely damaged. In general, to minimize the potential for bias, the trial leadership, which is insulated from knowledge of the interim data, rather than the DMC, should be responsible for proposing potential changes other than those driven by safety considerations (cf. 21 CFR 314.126(b)(5), 21 CFR 860.7(f)(1)).

중간 시험계획서 변경이 나타나고 있는 결과의 영향을 받아서는 안 된다는 원칙은, 시험계획서 변경 요청을 시작하는 의뢰자와, IND에 대해서는 21 CFR 312.30에 따라, IDE에 대해서는 21 CFR 812.35에 따라 그러한 시험계획서 변경 요청을 평가해야 하는 FDA 직원에게 함의를 갖는다. 시험에 편향을 일으킨다는 우려 없이 중간 시험계획서 변경을 요청할 수 있기를 원하는 의뢰자는, 눈가림 해제된 비교 자료를 전혀 알지 못하도록 보장하는 것과 같은 편향 최소화 절차를 수립하여야 한다(21 CFR 314.126(b)(5), 21 CFR 860.7(f)(1) 참조). 시험이 눈가림 치료 배정으로 수행되고 눈가림 해제된 자료에 대한 접근이 DMC로 한정되면, 의뢰자가 요청하는 그러한 변경을 하는 것은 간단하다.

The principle that interim protocol changes should not be influenced by emerging results has implications for sponsors, who would initiate requests for protocol changes, and FDA staff, who would need to evaluate any such requests for protocol changes for INDs under 21 CFR 312.30 and for IDEs under 21 CFR 812.35. Sponsors who wish to have the ability to request interim protocol changes without raising concerns about biasing the study should establish procedures to minimize bias, such as ensuring that they are completely unaware of unblinded comparative data (see 21 CFR 314.126(b)(5), 21 CFR 860.7(f)(1)). If the study is performed with blinded treatment allocation, and access to unblinded data is limited to the DMC, making such changes as requested by the sponsor is straightforward.

치료 배정이 눈가림되지 않으면 의학 모니터 같은 의뢰자 직원이 각 사례의 자료를 검토하게 되므로 중간 비교 결과의 비밀을 유지하기가 더 어렵다. 이러한 상황에서는 외부 자료에 근거한 중간 시험계획서 변경을 제안할 사람이 중간 비교 결과를 알지 못하도록 차단되게 의뢰자가 "방화벽(firewall)"을 설치하는 것이 매우 유리할 수 있다. 중간 자료가 시험계획서 변경 검토에 영향을 미치지 않도록, FDA 직원도 일반적으로 중간 결과에 대해 눈가림 상태를 유지할 것이다. FDA는 21 CFR 312.41(a)(의약품) 또는 21 CFR 812.150(b)(10)(의료기기)에 따라, 각각 IND 또는 IDE 하의 시험계획서 변경과 임상시험의 기타 측면에 대한 FDA 검토를 돕기 위해 추가 정보나 자료를 요청할 수 있다.

If treatment allocation is not blinded, it is more difficult to maintain confidentiality of interim comparative results, as sponsor staff such as medical monitors will be reviewing data on each case. In such circumstances it may be very advantageous for the sponsor to set up a "firewall" to ensure that those who would be proposing interim protocol changes based on external data are insulated from knowledge of interim comparative results. To avoid any influence of interim data on consideration of protocol changes, FDA staff will also generally remain blinded to the interim results. Under 21 CFR 312.41(a) (drugs) or 21 CFR 812.150(b)(10) (devices), we may request additional information or data to aid in FDA's review of protocol amendments and other aspects of clinical trials under an IND or IDE, respectively.

이러한 권한에 따라, 의뢰자가 중간 자료를 본 뒤에는 그 자료가 의뢰자의 시험계획서 변경 요청의 근거가 되는 경우 FDA도 그 자료를 이용할 수 있어야 한다고 FDA는 대개 요청할 것이다. 중대한 안전성 우려를 즉시 평가할 필요가 있는 드문 경우, 특히 FDA가 DMC에 달리 제공되지 않을 수 있는 중요한 관련 정보를 가지고 있을 때는 FDA가 중간 결과에 관해 더 적극적인 역할을 해야 할 수 있다. 그러나 이러한 경우에도 일반적으로 FDA는 중간 평가에 직접 관여하기보다, 가능하면 그러한 정보를 DMC에 제공하는 편이 바람직할 것이다.

Under these authorities, we will typically request that, once interim data have been seen by the sponsor, such data should also be available to FDA, provided such data form the basis for a request by the sponsor to amend a study protocol. It may be necessary for FDA to play a more active role regarding interim results in rare cases when there is an immediate need to evaluate a serious safety concern, especially when we may have important relevant information that may not otherwise be available to the DMC. Even in such cases, however, it will generally be preferable for FDA to provide such information to the DMC, where possible, rather than taking a direct role in interim evaluations.

많은 임상시험은 증상 완화를 위한 중재를 평가한다. 이러한 시험은 일반적으로 단기간으로, 며칠에서 몇 개월에 걸친 치료 효과를 평가한다. 이러한 시험은 주요 결과 시험보다 규모가 작은 경향이 있어 더 빨리 완료된다. 이러한 시험의 일차 평가변수는 주요 결과 시험에서와 같은 중대하고 비가역적인 사례가 아니므로, 모니터링의 윤리적 문제가 다르다. 이러한 시험에서는 일차 결과에 관한 결론이 분명한 경우에도 효과의 특성분석(즉, 크기, 지속 기간, 반응까지의 시간), 하위집단에서의 효과 평가, 여러 용량의 비교 및/또는 신제품과 활성 대조의 비교 같은 가치 있는 이차 목적을 윤리적으로 추구할 수 있다. 이러한 시험에서 유효성에 따른 조기 종료가 적절한 경우는 드물다. 첫째, 중간분석을 할 수 있을 때쯤이면 시험이 사실상 완료되었을 수 있다.

Many clinical trials evaluate interventions to relieve symptoms. These studies are generally short-term, evaluating treatment effect over periods of a few days to a few months. These studies tend to be smaller than major outcome studies and, therefore, are completed more quickly. Because the primary endpoints of such studies are not serious irreversible events, as in a major outcome study, the ethical issues for monitoring are different. In these studies, valuable secondary objectives such as characterization of the effect (i.e., magnitude, duration, time to response), assessment of the effect in population subsets, comparison of several doses and/or comparison of the new product to an active control can be ethically pursued even when the conclusion regarding the primary outcome is clear. Early termination for effectiveness is rarely appropriate in such studies. First, the study may be essentially completed by the time any interim analysis could be undertaken.

둘째, 증상 완화 중재의 유효성은 일반적으로 위에서 언급한 대로 안전성 자료 전체를 수집하거나 효과의 특성을 보여 주는 다른 관심 있고 중요한 정보를 수집할 필요를 무시할 만큼 설득력이 있지는 않을 것이다.

Second, the effectiveness of an intervention to relieve symptoms would not generally be so compelling as to override the need to collect the full amount of safety data, or to collect other information of interest and importance that characterizes the effect, as noted above.

증상 완화 중재의 단기 시험에는 DMC가 흔히 설치되지 않았다. 이러한 상황에서는 유효성에 따른 조기 중지나 시험계획서 수정 문제를 검토하기 위해 외부 조직이 정기적으로 자료를 모니터링할 필요성이 대개 크지 않다. 그러한 조직은 더 완전한 안전성 정보를 얻지 못하더라도 유효성에 따른 시험 종료가 윤리적 이유로 필요한 경우에만 정당화될 것이다.

DMCs have not been commonly established for short-term studies of interventions to relieve symptoms. The need for an outside group to monitor data regularly to consider questions of early stopping for efficacy or protocol modification is usually not compelling in this situation. Such a group is probably warranted only when termination of the trial for efficacy, even at the expense of obtaining more complete safety information, would be indicated for ethical reasons.

중대한 질병이나 의학적 상태를 치료하거나 그 진행을 늦추는 것이 아니라 오직 증상 완화만을 목적으로 하는 제품의 경우, 모든 개발 단계의 모든 시험을 감독하고, 축적되는 안전성 데이터베이스를 모니터링하며, 초기 결과에 근거하여 후속 시험의 설계에 대해 권고하는 전문가 조직이 유용할 수 있다. 의뢰자나 시험자는 축적되는 결과를 모니터링하는 자신의 주된 역할은 유지하면서, 어느 시험에서든 생긴 이례적인 안전성 우려를 이런 유형의 외부 조직에 회부하여 검토받을 수 있다. 그러한 조직은 환자 집단의 중대한 사례 위험이 비교적 높을 때, 예를 들어 협심증, 울혈성 심부전 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 증상을 조절하는 약물의 시험에서 특히 가치가 있을 수 있다.

For products intended solely to relieve symptoms, as opposed to curing or delaying progress of a serious disease or medical condition, an expert group to oversee all studies at all stages of development, monitor the developing safety database and make recommendations for design of successive studies based on early results may be useful. The sponsor or investigator could refer an unusual safety concern arising in any study to this type of external group for review, while maintaining its own primary role in monitoring the accumulating results. Such a group may be particularly valuable when the patient population is at relatively high risk of serious events; for example, in studies of drugs to control symptoms of angina, congestive heart failure, or chronic obstructive lung disease.

외부 조직은 진행 중인 시험의 개별 사례와 전체 사례 발생률을 독립적으로 평가하고, 나타나는 우려에 대해 의뢰자에게 조언할 것이다. 분명히 이런 유형의 모니터링 고려사항은 통계적이기보다 임상적이다. 의뢰자는 이런 유형의 시험을 모니터링하기 위해 흔히 내부 조직을 구성하며, 대부분의 경우 이것으로 충분할 수 있다. 그럼에도 기존 개발 계획에 덜 얽매인 외부 자문가는 내부 검토자보다 일부 문제를 더 쉽게 찾아낼 수 있다. 따라서 의뢰자는 그러한 내부 조직에 한 명 이상의 외부 자문가를 보강하는 것이 가치 있다고 볼 수 있다.

The external group would independently evaluate individual events and overall event rates in ongoing studies and advise the sponsor about emerging concerns. Clearly, monitoring considerations of this type are more clinical than statistical. Sponsors frequently constitute internal groups to monitor these types of studies, and these may be satisfactory in most cases. Nevertheless, external advisors, who will be less committed to the existing development plan, may identify some problems more readily than internal reviewers. Thus, sponsors may find it valuable to augment such internal groups with one or more external advisors.

제1상이나 초기 제2상 시험, 또는 예비/타당성 시험 같은 초기 시험에는 대개 DMC가 필요하지 않지만, 특정 유형의 초기 임상시험에는 공식 모니터링 조직이 유용할 수 있다. 이러한 공식 모니터링 조직은 흔히 의뢰자 내부 인원 및/또는 시험자로 구성되지만, 예를 들어 질병이나 상태를 치료하는 특히 새로운 접근법처럼 시험대상자에 대한 위험이 이례적으로 높아 보일 때는 안전성을 감독하는 DMC를 고려할 수 있다. 시험자가 제품 제조업자이거나 IND/IDE 의뢰자이기도 하여 재정적 및/또는 지적 유인과 관련된 강한 영향을 받을 수 있는 경우, DMC는 시험대상자의 안전과 제품 개발의 신뢰성을 높이는 추가적이고 독립적인 감독을 제공할 수 있다. 따라서 의뢰자는 이러한 경우 DMC 설치를 고려할 수 있다.

DMCs are not usually warranted in early studies such as Phase 1 or early Phase 2 studies, or pilot/feasibility studies, but formal monitoring groups may be useful for certain types of early clinical studies. While these formal monitoring groups will often consist of individuals internal to the sponsor and/or investigators, a DMC overseeing safety may be considered when risk to participants appears unusually high, e.g., with particularly novel approaches to treating a disease or condition. When the investigator is also the product manufacturer or IND/IDE sponsor, and thereby subject to potentially strong influences related to financial and/or intellectual incentives, a DMC could provide additional, independent oversight that would enhance safety of study participants and the credibility of the product development. Sponsors may therefore wish to consider establishing DMCs in such settings.

초기 단계 시험에서 DMC의 역할은 후기 제2상이나 제3상 시험에서와 다를 것이다. 초기 시험은 흔히 탐색적 성격을 띠며, 무작위배정이나 대조를 하지 않는 경우가 많아 축적되는 결과를 시험자와 의뢰자가 알게 된다. 따라서 중간 자료의 통계적 해석이나 중간 자료의 비밀유지에 관한 문제는 일반적으로 이러한 환경에서 덜 중요하다. 그럼에도 시험 지속으로 얻을 수 있는 잠재적 과학적 성과를 시험대상자의 권리와 복지 보장이라는 윤리적 고려 속에서 평가해야 하는 어려운 상황, 특히 위에서 설명한 것과 같은 환경에서는, DMC가 독립적이고 객관적인 전문가 조언을 제공하여 시험자, 의뢰자 및 IRB에 도움이 될 수 있다. 그러나 FDA는 초기 단계 시험에서 독립적인 DMC가 필요한 경우는 드물 것으로 예상한다.

A DMC’s role in early phase studies would be different from that in late Phase 2 or Phase 3 studies. Early studies are often exploratory in nature; they are frequently not randomized or controlled and therefore accumulating results are known to the investigators and sponsor. Issues regarding statistical interpretation of interim data, or confidentiality of interim data, are therefore generally less relevant in this setting. Nevertheless, for difficult situations in which the potential scientific gain from continuing a study must be evaluated in the context of ethical considerations for ensuring subjects’ rights and welfare, particularly in settings such as those described above, DMCs may be helpful to investigators, sponsors and IRBs by providing independent, objective expert counsel. We expect, however, that the need for independent DMCs in early phase studies will be infrequent.

DMC의 기본 책임은 시험 지속에 관하여 의뢰자(및/또는, 서론에서 언급한 대로 의뢰자에게서 시험에 관한 결정을 위임받은 운영위원회나 기타 조직)에게 권고하는 것이다. 중간 검토 후 DMC의 권고는 시험을 설계대로 계속하라는 것이 가장 흔하다. 그 밖에 할 수 있는 권고로는 시험 종료, 크고 작은 수정을 거친 시험 지속, 또는 어떤 불확실성이 해소될 때까지 등록 및/또는 시험 중재의 일시 중단이 있다.

A fundamental responsibility of a DMC is to make recommendations to the sponsor (and/or, as noted in the Introduction, a steering committee or other group delegated by the sponsor to make decisions about the trial) concerning the continuation of the study. Most frequently, a DMC’s recommendation after an interim review is for the study to continue as designed. Other recommendations that might be made include study termination, study continuation with major or minor modifications, or temporary suspension of enrollment and/or study intervention until some uncertainty is resolved.

DMC의 조치는 시험대상자의 안전에 영향을 미칠 수 있으므로, DMC가 의뢰자에게 권고를 매우 분명하게 전달하는 것이 중요하다. 서면 권고와 함께 질문과 논의 기회가 있는 구두 전달이 모두 가치 있을 수 있다. 수정 권고에는 의뢰자가 그 권고에 대해 합리적인 결정을 내리는 데 필요한 최소한의 자료를 함께 제공하는 것이 가장 좋으며, 그러한 권고의 근거는 가능한 한 분명하고 정확하여야 한다. 의뢰자는 시험이 계속될 경우 중간 결과의 비밀유지를 쉽게 하기 위해, 권고의 수용이나 거부가 결정될 때까지 권고 후 DMC가 공개하는 중간 자료를 제한하는 내부 절차를 마련할 수 있다. FDA는 DMC가 권고와 그 근거를 의뢰자가 검토한 뒤 필요하고 적절한 경우 IRB, FDA 및/또는 기타 이해관계자에게 회람할 수 있는 형태로 문서화할 것을 권장한다.

Because a DMC’s actions potentially impact the safety of trial participants, it is important that a DMC express its recommendations very clearly to the sponsor. Both a written recommendation and oral communication, with opportunity for questions and discussion, can be valuable. Recommendations for modifications are best accompanied by the minimum amount of data required for the sponsor to make a reasoned decision about the recommendation, and the rationale for such recommendations should be as clear and precise as possible. Sponsors may wish to develop internal procedures to limit the interim data released by a DMC after a recommendation until a decision is made regarding acceptance or rejection of the recommendation, to facilitate maintaining confidentiality of the interim results should the trial continue. We recommend that a DMC document its recommendations, and the rationale for such recommendations, in a form that can be reviewed by the sponsor and then circulated, if and as appropriate, to IRBs, FDA, and/or other interested parties.

5항과 7.2.1항은 조기 시험 종료 같은 주요 시험 변경에 관한 DMC 권고를 FDA에 보고하는 것의 함의를 다룬다.

Sections 5 and 7.2.1 address implications for reporting to FDA of DMC recommendations for major study changes such as early study termination.

FDA는 DMC가 모든 회의의 회의록을 작성할 것을 권장한다(업계 가이던스 ICH E6 GCP: 통합 가이던스(Guidance for Industry, ICH E6, Good Clinical Practice: Consolidated Guidance) 5.5항의 5.5.2 참조, http://www.fda.gov/cder/guidance/959fnl.pdf 에서 볼 수 있음). FDA는 또한 DMC가 비밀 자료(대개 눈가림 해제된 비교 자료)의 논의를 포함하는지에 따라 회의록을 두 부분으로 나눌 것을 권장한다. 회의록의 두 번째 부분은 일반적으로 눈가림 해제된 비교 결과 자료에 대한 논의를 요약하고, 의뢰자에게 한 권고의 근거를 제시한다.

We recommend that the DMC keep minutes of all meetings (see Guidance for Industry, ICH E6, Good Clinical Practice: Consolidated Guidance, Section 5.5 at 5.5.2, available at http://www.fda.gov/cder/guidance/959fnl.pdf). We also recommend that the DMC divide meeting minutes into two parts, according to whether they include discussion of confidential data (usually unblinded comparative data). The second part of the minutes will typically summarize discussion of the comparative unblinded outcome data and provide the rationale for the recommendations made to the sponsor.

일반적으로 DMC는 시험이 종료될 때까지 회의록의 이 부분이나 비공개 세션용 중간 시험 보고서를 DMC 위원 외부로 회람하지 않는다.

Generally, the DMC does not circulate this portion of the minutes or the interim study reports for the closed session outside the DMC membership until the trial is terminated.

FDA는 또한 각 회의 후 DMC가 회의록에 근거한 서면 보고서를 의뢰자에게 발행할 것을 권장한다. 이 보고서는 아주 상세할 필요는 없지만, 권고한 변경이 있으면 그 근거를 설명할 충분한 정보를 담아야 한다. 의뢰자는 의뢰자에 대한 보고서에 의뢰자가 일반적으로 이용할 수 있는 자료(예: 선별 인원, 시험기관별 등록 인원)만 포함하도록 요구하는 것과 같은 편향 가능성 최소화 절차를 수립하여야 한다(21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기) 참조). 권고하는 변경이 없으면 보고서는 "DMC는 시험을 설계대로 계속할 것을 권고한다."처럼 간단할 수 있다.

We also recommend that after each meeting, the DMC issue a written report to the sponsor based on the meeting minutes. This report does not have to be extremely detailed, but should include sufficient information to explain the rationale for any recommended changes. Sponsors should establish procedures to minimize the potential for bias, such as requiring that reports to the sponsor include only those data generally available to the sponsor (e.g., number screened, number enrolled at each site) (see 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices)). If no changes are recommended, the report may be as simple as "The DMC recommends that the study continue as designed."

FDA는 나아가 의뢰자에 대한 보고서에 회의의 공개 세션 논의 요약을 포함하고, 의뢰자에게 구두로 제공했으나 서면 보고서에 포함하지 않은 정보를 문서화할 것을 권장한다. 의뢰자는 이 보고서의 관련 정보를 시험자 같은 다른 이해관계자에게 전달할 수 있으며, 시험자는 그러한 정보를 적절히 참여 IRB에 제공하여야 한다. 물론 의뢰자 및/또는 시험자는 DMC 권고에 따라 이루어진 시험계획서나 시험 절차의 해당 변경을 참여 IRB와 FDA에 보고하여야 한다(의약품은 21 CFR 56.108(a)(3) 및 (4), 312.30 및 312.66, 의료기기는 21 CFR 812.40 참조).

We further recommend that the report to the sponsor include a summary of the discussion in any open session of the meeting and document any information provided orally to the sponsor that was not included in the written report. The sponsor may convey the relevant information in this report to other interested parties such as the study investigators, who should provide any such information, as appropriate, to participating IRBs. Of course, sponsors and/or investigators must report to participating IRBs, as well as to FDA, applicable changes in the protocol or study procedures made as a result of DMC recommendations (see 21 CFR 56.108(a)(3) and (4) and 312.30 and 312.66 for drugs and 21 CFR 812.40 for devices).

FDA는 중간 자료의 지속적인 비밀유지를 가장 잘 보장하기 위해 DMC 또는 DMC에 제출할 비밀 중간 보고서를 작성하는 조직이 모든 회의 기록을 보관할 것을 권장한다. FDA는 시험이 완료되면 이러한 기록의 사본을 요청할 수 있다(21 CFR 312.58(의약품), 21 CFR 812.150(b)(10)(의료기기)). FDA는 각 중간분석에 사용된 전자 자료 세트에 대한 접근도 요청할 수 있다. 따라서 FDA는 의뢰자가 그러한 전자 자료 세트를 보관(archiving)하도록 조치할 것을 권장한다.

We recommend that the DMC or the group preparing the confidential interim reports to the DMC maintain all meeting records in order to best ensure continued confidentiality of interim data. We may request copies of these records when the study is completed (21 CFR 312.58 (drugs); 21 CFR 812.150(b)(10) (devices)). We may also request access to the electronic data sets used for each set of interim analysis. We therefore recommend that sponsors arrange for archiving such electronic data sets.

IND 또는 IDE 하에서 수행되는 모든 임상시험에는 규제상 안전성 보고 요건이 적용된다. 이 요건에는 특정한 중대하고 예상하지 못한 이상사례를 FDA에 신속히 보고하는 것이 포함된다(21 CFR 312.32(c), 21 CFR 312.52, 21 CFR 812.46(b), 21 CFR 812.150(b)(1) 참조). 일반적으로 의료제품 투여와 관련되었을 수 있는 중대한 사례로 개별적으로 알아볼 수 있는 사례(예: 의약품 시험에서의 무과립구증, 간독성)의 경우, FDA에 알릴 책임은 의뢰자(때로는 시험의 그 측면을 관리하는 CRO를 통해, 21 CFR 312.52 참조)에게 있다(21 CFR 312.32, 21 CFR 812.150(b)(1)). 의뢰자는 적절한 바에 따라 개별 사례의 눈가림을 해제하거나 해제하지 않고 이 통지를 할 수 있다.

All clinical trials conducted under an IND or IDE are subject to regulatory safety reporting requirements. These requirements include prompt reporting to FDA of certain serious and unexpected adverse events (see 21 CFR 312.32(c), 21 CFR 312.52, 21 CFR 812.46(b), 21 CFR 812.150(b)(1)). In general, for an event that is individually recognizable as a serious event potentially related to administration of a medical product (e.g., agranulocytosis, hepatotoxicity for drug studies), the sponsor (sometimes through a CRO managing that aspect of the trial, see 21 CFR 312.52) is responsible for notifying FDA (21 CFR 312.32, 21 CFR 812.150(b)(1)). The sponsor may make this notification with or without unblinding the individual case, as appropriate.

위 4.4.1.2항에서 논의한 대로, 많은 중대한 이상사례와 시험약 사이의 가능한 관련성의 증거는 개별 사례 검토가 아니라 대조 시험의 두 군에서 발생률을 비교해야만 검출할 수 있을 수 있다. 예를 들어 심근경색과 뇌졸중이 발생할 것으로 예상되는 관상동맥질환 환자에서 수행한 의약품 시험에서는, 심근경색이나 뇌졸중 발생률의 증가를 대조군 발생률과 비교하지 않고는 알아볼 수 없을 것이다. 그러한 비교에서 심근경색과 뇌졸중 발생률의 증가가 입증되면, 그 증가는 약물과 관련된 것으로 추정할 수 있다. DMC가 시험 변경(예: 설계, 동의) 권고와 함께 의뢰자에게 전달한 중대한 이상사례에 관한 그러한 소견은 그 자체로 하나 이상의 중대하고 예상하지 못한 이상사례 보고에 해당할 수 있다.

As discussed above in Section 4.4.1.2, evidence of a possible relationship between many serious adverse events and an investigational drug might be detectable only by comparison of rates in the two arms of a controlled trial and not by review of individual cases. For example, in a drug trial carried out in patients with coronary artery disease, in whom heart attacks and strokes would be expected to occur, an increased heart attack or stroke rate would not be recognized except by comparison to the rate in the control group; if such comparison demonstrated an increase in heart attack and stroke rate, it could be presumed that the increase in heart attack and stroke rate was drug-related. Such a finding involving a serious adverse event, conveyed to a sponsor by a DMC with a recommendation to change the trial (e.g., design, informed consent), could represent, on its face, a report of one or more serious unexpected adverse event(s).

21 CFR 312.32(d)(1)이 요구하는 대로, 의뢰자는 그러한 사례에 관한 DMC의 권고를 21 CFR 312.32에 따라 FDA에 보고해야 할 수 있는 것으로 보고 조사하여야 할 것이다. 의뢰자가 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발생률의 증가가 "약물 사용과 관련된" 것이라고 결론 내리면, 그 소견과 그 근거(DMC 보고서, 분석 및 관련 자료가 포함될 수 있음)를 중대하고 예상하지 못한 이상 경험으로 제출하여야 할 것이다. 이러한 고려사항은 21 CFR 812.50(b)(1)에 따른 예상하지 못한 의료기기 이상 영향에도 적용될 것이다.

As required by 21 CFR 312.32(d)(1), the sponsor would need to investigate a DMC’s recommendation relating to such events as potentially reportable to FDA under 21 CFR 312.32. If the sponsor concluded that the increased rate of serious unanticipated adverse events was "associated with the use of the drug," the finding, and support for it (which could include the DMC report, any analysis, and pertinent data) would need to be submitted as a serious unexpected adverse experience. These considerations would also apply to unanticipated adverse device effects under 21 CFR 812.50(b)(1).

따라서 시험 수정 권고의 일부로 DMC가 의뢰자에게 전달한 소견은 중대하고 예상하지 못한 사례가 발생하고 있음을 의미할 수 있으며, 그러면 의뢰자는 21 CFR 312.32(c)(1)(B)(ii)(의약품 시험)와 21 CFR 812.150(b)(1)(의료기기 시험)에 따라 이러한 사례의 분석을 FDA와 모든 시험자에게 보고하여야 한다. 시험자는 일반적으로 21 CFR 312.66(의약품 시험)과 21 CFR 812.150(a)(1) 및 21 CFR 812.40(의료기기 시험)에 따라 그러한 소견을 자신의 IRB에 보고할 책임이 있지만, 의뢰자가 책임 IRB에 직접 보고하도록 정할 수도 있으며 일부 상황, 예를 들어 중앙 IRB가 설치된 경우에는 그 편이 바람직할 수 있다.

Findings conveyed to a sponsor by a DMC as part of a recommendation to modify the trial could therefore mean that serious and unexpected events were occurring, and the sponsor would consequently be required to report an analysis of these events to FDA and to all study investigators according to 21 CFR 312.32(c)(1)(B)(ii) (drug trials) and 21 CFR 812.150(b)(1) (device trials). Study investigators are generally responsible for reporting such findings to their IRBs, according to 21 CFR 312.66 (drug trials) and 21 CFR 812.150(a)(1) and 21 CFR 812.40 (device trials), although direct reporting from sponsors to responsible IRBs may be arranged and may be preferable in some situations; for example, when a central IRB has been established.

그러나 의료기기 시험의 경우, 예상하지 못한 이상사례의 평가가 수행되면 모든 참여 IRB에 알릴 책임은 의뢰자에게 있다(21 CFR 812.150(b)(1)).

For a device trial, however, the sponsor is responsible for notifying all participating IRBs when an evaluation of an unanticipated adverse event is conducted (21 CFR 812.150(b)(1)).

신약 임상시험에서 중대한 이상사례에 관한 DMC 권고를 신속히 보고하도록 한 요건(21 CFR 312.32(c))은 DMC 권고가 중대한 것으로 분류할 수 없는 사례의 과다와 관련된 경우에는 적용되지 않을 것이다. 그럼에도 FDA는 해당 이상사례가 "중대한"의 정의를 충족하는지와 관계없이, 의뢰자가 시험 제품의 안전성에 관련된 모든 권고를 FDA에 알릴 것을 권장한다. 예로는 과도한 독성 때문에 시험약의 용량을 낮추라는 권고, 또는 시험 시작 시 알려지지 않았던 새로운 안전성 우려를 현재와 향후 시험대상자에게 알리라는 권고를 들 수 있다.

The requirement to report DMC recommendations related to serious adverse events in an expedited manner in clinical trials of new drugs (21 CFR 312.32(c)) would not apply when the DMC recommendation is related to an excess of events not classifiable as serious. Nevertheless, we recommend that sponsors inform FDA about all recommendations related to the safety of the investigational product whether or not the adverse event in question meets the definition of "serious." Examples might be recommendations to lower the dose of a study agent because of excess toxicity, or to inform current and future trial participants of an emerging safety concern that had not been recognized at the start of the trial.

DMC의 독립성은 위원들이 시험을 의뢰·조직·수행·규제하는 사람들과 맺는 관계에 따라 달라진다. 독립성은 위원들이 DMC에서의 역할 외에는 시험의 설계와 수행에 관여하지 않고, 시험 자료를 평가하는 객관성에 영향을 줄 수 있는(또는 영향을 주는 것으로 인식될 수 있는) 재정적 또는 기타 중요한 관계를 의뢰자(DMC 활동에 대한 보수 제외)나 기타 시험 주관자와 갖지 않을 때 가장 크다.

Independence of a DMC depends on the relationships of its members to those sponsoring, organizing, conducting, and regulating the trial. Independence is greatest when members have no involvement in the design and conduct of the trial except through their role on the DMC, and have no financial or other important connections to the sponsor (other than their compensation for serving on the DMC) or other trial organizers that could influence (or be perceived to influence) their objectivity in evaluating trial data.

독립성은 연속선상에서 정의된다. 일반적으로 의뢰자가 위원을 선정하고, 위원회에 임무를 부여하며, 위원의 경비와 활동에 대가를 지급하므로, DMC가 의뢰자로부터 완전히 독립적인 경우는 있더라도 드물다. 그러나 FDA는 DMC 위원으로서의 직무에 대한 보수를 받는 것 외에, 이들 위원이 일반적으로 시험의 상업적 의뢰자와 지속적인 재정적 관계를 갖지 않고 DMC 위원 이외의 어떤 역할로도 시험 수행에 관여하지 않을 것을 권장한다.

Independence is defined on a continuum. DMCs are rarely, if ever, entirely independent of the sponsor, as the sponsor generally selects the members, gives the committee its charge, and pays committee members for their expenses and services. Aside from being compensated for their duties as DMC members, however, we recommend that these members generally have no ongoing financial relationship with a trial’s commercial sponsor and not be involved in the conduct of the trial in any role other than that of a DMC member.

DMC 운영을 계획하고 관리할 때 핵심 문제는 최대한 독립적인 DMC를 두는 것과 시험의 목적, 설계, 수행을 잘 아는 DMC를 두는 것 사이에서 생길 수 있는 긴장을 해소하는 것이다. "독립성"을 너무 좁게 정의하면, 자기 전문 분야에서 연구를 의뢰하거나 수행하는 다른 사람들과 과거에 어떤 교류가 있었을 가능성이 높은 가장 박식한 연구자들을 고려 대상에서 제외하게 될 수 있다. 또한 의뢰자가 비교 자료를 보는 데 관여하면 독립성이 위협받지만, 의뢰자 대표, 시험 통계학자 및 시험자는 더 독립적인 출처로부터는 위원회가 얻을 수 없는, 시험에 관한 가치 있는 관점을 제공할 수 있다.

A critical issue in planning and managing operations of a DMC is resolving the tension that can arise between having a maximally independent DMC and having a DMC that is well informed about the trial: its objectives, its design, and its conduct. To narrowly defining "independence" may result in eliminating from consideration the most knowledgeable researchers, who are likely to have had some past interaction with others sponsoring or performing research in their area of expertise. Additionally, while sponsor involvement in looking at comparative data threatens independence, sponsor representatives, study statisticians, and study investigators may contribute valuable perspectives regarding the trial that may not be available to the committee from more independent sources.

의뢰자/시험자의 DMC 관여에 관해서는, 4.3.1.2항에서 설명한 대로 신중하게 정하고 제한된 방식으로 위원회와의 상호작용을 허용하는 것이 이 긴장을 해소하는 가장 좋은 방법이다. 이러한 사람들의 DMC 관여는 일반적으로 볼 수 있는 중간 자료, 참석할 수 있는 세션, 논의할 수 있는 주제, 맡을 수 있는 역할(예: 참관인, 자문가, 위원) 면에서 제한된다. 이러한 문제를 다룰 때의 고려사항 일부를 아래에서 논의한다.

With regard to sponsor/investigator involvement with the DMC, this tension is best resolved by permitting interaction with the committee in a carefully defined and limited manner, as described in Section 4.3.1.2. The involvement of such individuals with the DMC will typically be limited in terms of what interim data may be viewed, which sessions may be attended, what topics may be discussed, and what roles (e.g., observer, consultant, member), may be played. Some of the considerations in addressing these issues are discussed below.

DMC가 의뢰자로부터 독립적이면 다음과 같은 장점이 있다.

Independence of the DMC from the sponsor offers the following advantages:

의뢰자가 독립적인 DMC를 설치하기로 결정했다고 해서 의뢰자와 DMC의 상호작용이 배제되는 것은 아니다. 등록, 순응도, 사례 발생률 같은 자료를 시험군별로 나누지 않고 통합하여 볼 수 있는 DMC 회의의 공개 부분에 의뢰자가 참여하는 것에는 상당한 장점이 있다. 의뢰자는 의뢰자의 목표, 계획 및 자원에 관하여 DMC가 나중에 심의에 반영할 수 있는 중요한 정보를 DMC에 제공할 수 있다. 또한 중간 비교 자료를 검토하다 보면 DMC가 의뢰자에게 묻고 싶은 질문이 생길 수 있다. 이러한 상호작용은 모니터링 과정의 질을 높일 수 있으며, 향후 시험 및/또는 제품 개발의 다른 측면을 계획하는 데 상당한 가치가 있는 시험의 비용, 일정 및 예상 해석 가능성에 관한 정보를 의뢰자에게 제공할 수도 있다.

A sponsor’s decision to establish an independent DMC does not preclude interaction of the sponsor with the DMC. Sponsor involvement in an open part of the DMC meeting, during which data such as enrollment, compliance, and event rates may be viewed in aggregate but not separately by study arm, has significant advantages. The sponsor may provide important information to the DMC regarding the sponsor’s goals, plans, and resources that the DMC can later integrate into its deliberation. Further, the review of interim comparative data may raise certain questions that the DMC might want to address to the sponsor. These interactions may improve the quality of the monitoring process and may also provide the sponsor with information relevant to the costs, timetable, and likely interpretability of the study that can be of significant value in planning future studies and/or other aspects of product development.

(1) 의뢰자가 결과 자료를 시험군별로 보지 않도록 적절히 주의하고, (2) 의뢰자가 위원회의 비공개 심의에 부당한 영향을 미치지 않는다면, 이러한 의뢰자 관여가 시험에 주는 위험은 상당히 제한될 수 있다.

The risk to the study of such sponsor involvement can be quite limited provided that (1) appropriate care is taken to ensure that the sponsor does not see outcome data separately by study arm and (2) the sponsor does not unduly influence the closed deliberations of the committee.

반면에 눈가림 해제된 자료를 검토하는 DMC 회의 부분에 의뢰자 대표와 일부 시험자가 관여하는 것은 6.1항과 6.3항에서 논의한 대로 상당한 단점이 있다. 그렇다 하더라도 이러한 관여에 전혀 근거가 없는 것은 아니다. DMC가 중간 안전성 또는 유효성 자료에 근거하여 어려운 결정을 앞두고 있을 때, 의뢰자 대표, 시험 통계학자 및 시험자는 더 독립적인 출처에서는 얻을 수 없는 가치 있는 관점을 제공할 수 있다. 예를 들어 이러한 사람들은 특정 자료를 수집할 때의 예상하지 못한 어려움이 그 자료의 신뢰성에 영향을 줄 수 있다는 점을 지적할 수 있다. 또한 이러한 사람들은 해당 시험이나 다른 시험에서 얻은, 약물(또는 질병)에 관한 기타 관련 정보를 자세히 알고 있어 현재 시험을 모니터링하는 DMC의 능력을 높일 수 있다.

On the other hand, involvement by sponsor representatives and certain investigators in the portion of the DMC meeting where unblinded data are reviewed presents substantial disadvantages, as discussed in Sections 6.1 and 6.3. Even so, such involvement is not entirely without rationale. When a DMC is facing difficult decisions based on interim safety or efficacy data, the sponsor representatives, study statisticians, and study investigators may contribute valuable perspectives that may not be available from more independent sources. For example, such individuals might point out that unanticipated difficulties in collecting certain data may affect their reliability. In addition, such individuals might have detailed knowledge of other relevant information about the drug (or disease) gained from the trial in question or from other studies that could enhance the DMC’s ability to monitor the current trial.

약물, 질병, 시험을 매우 잘 아는 독립적인 DMC 위원을 두고 의뢰자는 공개 세션에만 관여하게 하는 방식을 함께 써서 이러한 관점을 얻을 수 있는 만큼, 일부 위험(6.3항 참조)이 최소화될 것이다. 시험 절차상 의뢰자 대표나 시험자가 DMC와 함께 눈가림 해제된 자료를 보게 되어 있는 경우, DMC는 집행 세션에서 권고를 마련할 수 있다(4.3.1.2항 참조).

To the extent such perspectives can be obtained through a combination of having independent DMC members who are very familiar with the drug, the disease, and trial and having sponsor involvement in open session only, some risks (see Section 6.3) will be minimized. When a trial’s procedures are such that sponsor representatives or investigators do see unblinded data with the DMC, the DMC may wish to develop its recommendations in an executive session (see Section 4.3.1.2).

DMC를 통해서든 다른 경로로든 의뢰자가 눈가림 해제된 중간 자료에 노출되면 시험의 완전성에 상당한 위험이 될 수 있다. 한 가지 우려는 의뢰자의 눈가림 해제가 시험대상자, 잠재적 시험대상자 또는 시험자 등에 대한 추가 눈가림 해제의 위험을 높여, 객관적인 안전성 모니터링, 임상적 균형(equipoise), 모집, 중재 투여 또는 시험의 다른 측면을 손상시킬 수 있다는 점이다. 일부 경우에는 이 위험이 제한적이고 관리 가능할 수 있다. 그러나 눈가림 해제가 의뢰 조직 안에서 결과의 비밀을 지키는 소수 집단이나 한 사람으로 제한되더라도, 중간 자료를 아는 사람이 예를 들어 표정이나 몸짓으로 무심코 정보를 드러내거나 드러내는 것으로 인식될 수 있다.

Sponsor exposure to unblinded interim data, through the DMC or otherwise, can present substantial risk to the integrity of the trial. One concern is that unblinding of the sponsor increases the risk of further unblinding, e.g., of participants, potential participants, or investigators, thereby potentially compromising objective safety monitoring, equipoise, recruitment, administration of the intervention, or other aspects of the trial. In some cases, this risk may be limited and manageable. However, even when unblinding is limited to a small group or a single individual within the sponsoring organization who maintains confidentiality of the results, it is possible that an individual with knowledge of interim data may reveal, or be perceived to reveal, information inadvertently, e.g., by facial expression or body language.

의뢰자가 중간 자료에 접근할 때 생기는 또 다른 문제는 편향을 일으키지 않고 시험을 관리할 의뢰자의 능력이 줄어든다는 점이다. 많은 시험, 특히 DMC가 있는 시험은 여러 해에 걸쳐 진행된다. 그동안 새로운 검사법 개발, 신제품 허가, 다른 시험의 결과 발표 같은 과학적 진보가 해당 시험에 중대한 영향을 미치는 일은 드물지 않다. 이러한 진전은 예를 들어 특정 병용 치료의 허용, 평가변수 변경 같은 시험계획서 수정의 필요성을 시사할 수 있다. 새로운 재정적 고려, 생산 문제, 등록 문제, 결측 자료 같은 비과학적 사정도 시험계획서 변경의 필요성을 시사할 수 있다. 의뢰자가 중간 자료에 접근한 적이 있으면, 그 지식이 시험 수정에 관한 결정에 영향을 미치지 않게 하는 것이 불가능할 수 있고, 외부 평가자가 그 영향을 평가하는 것도 불가능할 수 있다.

An additional problem arising from a sponsor’s access to interim data is the diminution of the sponsor’s ability to manage the trial without introducing bias. Many trials, particularly those with DMCs, take place over several years. During that time, it is not uncommon for scientific advancements, e.g., development of new tests, approval of new products, announcement of results of other trials, to significantly affect a given trial. Such developments may suggest a need for modifications of the experimental protocol, e.g., allowing certain concomitant treatments, changing endpoints. Non-scientific developments, such as new financial considerations, production problems, enrollment problems, and missing data, may also suggest the need for protocol changes. If the sponsor has had access to interim data, it may be impossible to avoid allowing that knowledge to influence decisions regarding modifications of the trial; it may also be impossible for outside evaluators to assess the impact of that influence.

예를 들어 의뢰자가 외부 진전에 근거하여 한 하위군의 등록 종료나 평가변수 변경을 검토하고 있다면, 그 하위군이나 그 평가변수에 관한 현재 결과를 아는 것은 피할 수 없지만 측정할 수도 없는 편향을 일으킬 것이다. 따라서 중간 자료를 아는 의뢰자는 시험에 이익이 되거나 시험을 계속하는 데 필수적이기까지 한 것으로 보이는 시험계획서 변경을, 정량화할 수도 보정할 수도 없는 편향을 일으킬 가능성 없이는 할 수 없는 처지에 놓일 수 있다. 이는 통계적 비교 결과를 해석하는 데 큰 어려움을 낳을 수 있다.

For example, if based on external developments, a sponsor were considering terminating accrual in one subgroup or changing an endpoint, knowledge of current results in that subgroup or with regard to that endpoint would introduce unavoidable, but unmeasurable bias. Thus, the sponsor who knows interim data may well find itself in a position where a protocol change that appears to be in the interest of the trial or even essential for continuing the trial, cannot be made without potentially introducing biases that can be neither quantified nor corrected. This may lead to major difficulties in interpreting the results of statistical comparisons.

특정 상황에서는 중간 자료 비밀의 엄격한 유지에 예외를 두는 것이 정당할 것이다. 예를 들어 앞서 언급한 대로, 심한 독성이나 기타 심한 이환이 예상되어 시험대상자를 최대한 보호하기 위해 지속적인 모니터링이 필요한 시험에서는, 중간 결과의 비밀유지에 대한 위험에도 불구하고 의뢰자가 눈가림 해제된 안전성 자료의 모니터링에 더 적극적으로 관여해야 할 수 있다.

In certain situations, exceptions to the strict maintenance of confidentiality of interim data will be warranted. For example, as noted earlier, in trials in which severe toxicity or other severe morbidity is expected and ongoing continual monitoring is required to ensure maximal protection of trial participants, the sponsor may need to be more actively involved in monitoring unblinded safety data despite the risks to confidentiality of the interim results.

2.1항에서 논의한 대로, DMC는 시험의 행정적 복잡성을 더하고 시험에 대한 통계학자의 분석도 복잡하게 만든다. 전통적으로 주 시험 통계학자가 중간분석을 수행하고 DMC에 보고한다. "주 시험 통계학자"는 시험 책임자 및 시험 지도부의 다른 사람들과 협력하여 시험을 설계하고 그 수행을 관리할 책임이 있는 개별 통계학자나 통계 조직을 가리킬 수 있다. 주 시험 통계학자는 시험을 매우 잘 알고 DMC와 가장 유익한 상호작용을 할 수 있으므로 이 방식은 매력적일 수 있다.

As discussed in Section 2.1, DMCs add administrative complexity to a trial, adding complexity to the statistician's analyses of the trial. Traditionally, the primary trial statistician performs interim analyses and reports to the DMC. "Primary trial statistician" may refer to an individual statistician or statistical group responsible for designing the trial and managing its conduct in collaboration with the study chair and others in the trial leadership. This arrangement can be appealing because the primary trial statistician will be extremely knowledgeable about the study and will be able to provide the most informative interaction with the DMC.

그러나 주 시험 통계학자에게 중간분석과 DMC 보고의 책임을 맡기는 것은 문제가 될 수 있다. 시험 설계 변경을 시사할 수 있는 문제가 생겼을 때, 주된 협력 업무와 DMC 보고를 포함한 중간분석 업무를 모두 수행하는 통계학자는 아마도 시험 관리팀에서 중간 자료를 아는 유일한 사람일 것이다. 가능한 변경을 검토할 때, 그러한 변경이 시험 결과에 미칠 잠재적 영향을 알고 있으므로 통계학자의 객관성은 불가피하게 손상될 것이다. 중간 자료를 아는 통계학자가 시험 규모, 선정 기준 또는 평가변수의 잠재적 변경을 논의하는 시험 관리 회의에 참여하면, 편향된 의사결정이라는 인식이 생길 수 있다. 통계학자가 중간 자료에 대해 침묵하더라도, 그들이 밝히는 의견이 이 자료에 대한 지식의 영향을 받지 않기란 사실상 불가능하다.

Assigning the primary trial statistician the responsibility for interim analysis and reporting to the DMC can be problematic, however. When issues arise that might suggest changes to the trial design, a statistician performing both the primary collaborative and the interim analysis functions including reporting to the DMC, will probably be the only member of the trial management team with knowledge of the interim data. In considering possible changes, the statistician’s objectivity will inevitably be compromised by the knowledge of the potential impact of such changes on the outcome of the trial. When statisticians with knowledge of interim data participate in trial management meetings in which potential changes to study size, entry criteria, or endpoints are discussed, perceptions of biased decision-making could arise. Even if the statisticians remain silent about the interim data, it is essentially impossible for any opinion they may express not to be influenced by knowledge of these data.

통계학자가 그러한 논의에 참석하고 여러 대안 중 어느 쪽이 시험 중재의 유효성을 입증할 가능성이 더 높은지 알고 있으면, 의도하지 않은 비언어적 의사소통으로도 그 지식의 일부가 드러날 수(또는 드러나는 것으로 인식될 수) 있다. 나아가 의뢰자가 재정적으로 큰 영향을 미치는 결정을 내려야 하고 의뢰자에게 고용된 통계학자가 그 결정에 결정적인 정보를 가지고 있으면, 둘 다 중간 자료에 관한 정보가 말로든 말 아닌 방식으로든 전달될 위험이 큰 매우 불편한 처지에 놓일 수 있다.

When the statistician is present for such discussions and knows which of the alternative courses of action is more likely to result in the experimental intervention being shown effective, even unintentional non-verbal communication may reveal (or may be perceived to reveal) some of that knowledge. Furthermore, if the sponsor must make a decision with major financial implications and a statistician in the sponsor’s employ possesses information critical to that decision, both may be placed in a very uncomfortable position in which the risk is high of verbal or non-verbal transmission of information regarding interim data.

이러한 이유로 DMC와 공식적인 중간분석 체계가 있을 때는, 중간분석을 수행하는 통계학자가 시험 수행의 관리, 특히 설계 수정에 관한 의사결정에 관여하지 않는 것이 유리하다. 이는 주 시험 통계학자가 아닌 다른 통계학자가 중간분석과 DMC 보고를 맡는다는 뜻일 수 있다. 또는 주 통계학자가 이 역할을 유지하되, 중간분석이 시작되면 시험 관리에 더 이상 관여하지 않을 수 있다. 의뢰자는 중간 자료가 시험 관리에 부적절한 영향을 미칠 가능성을 줄이는 다른 접근법을 찾아 마련할 수 있다.

For this reason, when there is a DMC and a formal mechanism for interim analyses, it is advantageous for the statistician performing the interim analysis to be uninvolved in managing the conduct of the trial, especially in regard to making decisions about design modifications. This could mean that a statistician other than the primary trial statistician would take responsibility for the interim analysis and reporting to the DMC. Alternatively, the primary statistician could maintain this role, but forego further involvement in trial management once interim analysis was undertaken. Sponsors may identify and develop other approaches to reduce potential inappropriate influence of interim data on trial management.

통계학자의 역할과 관련된 또 다른 중요한 문제는 통계학자가 의뢰자에게 고용되어 있을 때 생긴다. 이 가이던스의 다른 곳에서 FDA는 의뢰자가 중간 비교 자료를 알게 되는 것과 관련된 우려를 설명하였다. 품질보증을 위해 의뢰자는 흔히 자료에 대한 통제권을 유지하고 DMC용 눈가림 해제 분석을 포함한 분석을 자사 통계학자가 수행하기를 원한다. 일반적으로, 그리고 적절하게도, 이러한 통계학자는 의뢰 조직 안의 다른 사람에게 중간 자료를 공개하지 말라는 지시를 받는다. 그러나 이 통계학자들이 시험 관리에 관여하는 의뢰 조직 안의 다른 사람들과 충분히 분리되어 있는지에 대해서는 언제든 의문이 생길 수 있다.

Another important issue relating to the role of the statistician arises when the statisticianis employed by the sponsor. Elsewhere in this guidance, we have described the concerns associated with sponsors being aware of the interim comparative data. For purposes of quality assurance, sponsors often wish to maintain control of the data and have their own statisticians perform the analyses, including the unblinded analyses for the DMC. Typically and appropriately, such statisticians are instructed not to disclose interim data to others within the sponsoring organization. Questions can always arise, however, as to whether the statisticians are adequately separated from others within the sponsoring organization involved in managing the trial.

이러한 이유로, DMC용 눈가림 해제 자료를 준비하는 통계학자가 의뢰자 외부에 있고 시험이 진행되는 동안 시험 설계의 잠재적 변경에 관한 논의에 관여하지 않을 때 시험의 완전성이 가장 잘 보호될 수 있다. 이는 유효성의 확정적 증거를 제공하기 위한 핵심 시험에서 특히 중요한 고려사항이다. 그러나 이 우려와 균형을 맞추어야 할 것은, DMC에 보고하는 통계학자가 시험의 세부 사항을 매우 잘 알고 중간 자료를 평가할 충분한 기회를 가져야 한다는 필요성이다. 의뢰자에게 고용되었는지와 관계없이, 대개 주 시험 통계학자가 이 역할을 하기에 가장 좋은 위치에 있다. FDA는 의뢰자와 계약하여 중간분석을 수행하는 외부 통계학자도 의뢰자에게 고용된 통계학자에게 영향을 미칠 수 있는 유형의 압력과 우려에서 완전히 자유롭지 않을 수 있음을 알고 있다.

For these reasons, the integrity of the trial may be best protected when the statisticians preparing unblinded data for the DMC are external to the sponsor and uninvolved in discussions regarding potential changes in trial design while the trial is ongoing. This is an especially important consideration for critical studies intended to provide definitive evidence of effectiveness. Balanced against this concern, however, is the need for the statisticians reporting to the DMC to be very familiar with details of the study and have ample opportunity to assess the interim data. The primary trial statistician, whether or not employed by the sponsor, is usually best situated to play this role. We recognize that an external statistician contracted by the sponsor to perform interim analysis may not be entirely free from the types of pressures and concerns that may affect a statistician employed by the sponsor.

주 시험 통계학자가 중간 자료도 분석하고 DMC에 보고하는 모델에 대해서는 상당한 경험이 쌓여 있다. 이 방식은 대체로 잘 작동해 왔다. 그러나 분명 드물기는 하지만 중간 시험계획서 변경을 검토해야 하는 상황에서는, 중간 자료를 아는 통계학자의 참여가 자료의 해석 가능성을 복잡하게 만들 수 있다. 의뢰자는 DMC 운영과 중간 모니터링 과정의 절차를 수립할 때 위의 고려사항을 반영할 수 있다.

There has been substantial experience with the model in which the primary trial statistician also analyzes interim data and reports to the DMC. This arrangement has worked well, for the most part. In the admittedly infrequent situation in which interim protocol changes need to be considered, however, participation of statisticians with knowledge of interim data could complicate the interpretability of the data. Sponsors may wish to take the above considerations into account in establishing procedures for the operation of the DMC and the process of interim monitoring.

DMC에 눈가림 해제 자료를 보고하는 통계학자가 주 시험 통계학자가 아니라면, 눈가림 해제된 통계학자가 시험의 설계, 환경 및 목적을 매우 잘 알고, DMC의 필요에 맞는 통찰력 있는 분석을 제공할 충분한 시간과 자료 접근권을 갖도록 노력하는 것이 특히 중요하다.

If the statistician reporting unblinded data to the DMC is not the primary trial statistician, it is particularly important that efforts be made to ensure both that the unblinded statistician is very familiar with the design, setting, and objectives of the trial, and has sufficient time and access to the data to provide insightful analyses responsive to the DMC’s needs.

주 시험 통계학자가 중간분석과 DMC 보고의 책임을 맡는다면, FDA는 이 통계학자가 중간분석이 시작된 뒤에는 시험 관리에 대한 책임을 더 이상 지지 않고 그러한 관리에 관여하는 사람들과의 접촉을 최소화할 것을 권장한다. 이 경우 FDA는 의뢰자가 이러한 분리를 보장하는 절차를 수립하고 문서화하며, 시험 관리에 관해 조언할 다른 통계학자를 지정할 것을 권장한다.

If the primary trial statistician takes on the responsibility for interim analysis and reporting to the DMC, we recommend that this statistician have no further responsibility for the management of the trial once interim analysis begins and have minimal contact with those who have such involvement. In this case, we recommend that sponsors establish and document procedures to ensure this separation, and designate a different statistician to advise on the management of the trial.

주 시험 통계학자가 중간분석과 DMC 보고의 책임을 맡고, 다른 통계학자가 시험 관리 관련 책임을 넘겨받는 것이 불가능하거나 매우 비현실적으로 보이면, FDA는 의뢰자가 위에서 설명한 대로 이러한 방식에 따르는 편향 위험을 최소화하는 절차를 검토하고 마련하며 문서화할 것을 권장한다.

If the primary trial statistician takes on the responsibility for interim analysis and reporting to the DMC, and it appears infeasible or highly impractical for any other statistician to take over responsibilities related to trial management, we recommend that sponsors consider, develop and document procedures to minimize the risks of bias that are associated with such arrangements, as described above.

중간분석과 DMC 보고를 책임지는 통계학자가 의뢰자에게 고용되어 있다면, 비밀 중간 자료가 의뢰 조직 안의 다른 누구에게도 공개되지 않도록 보장하는 것과 같이 편향 가능성을 최소화하도록 특별히 주의하여야 한다(21 CFR 314.126(b)(5)(의약품) 및 21 CFR 860.7(f)(1)(의료기기) 참조).

If the statistician responsible for interim analysis and reporting to the DMC is employed by the sponsor, special care should be taken to minimize the potential for bias, such as ensuring that confidential interim data are not revealed to anyone else within the sponsor organization (see 21 CFR 314.126(b)(5) (drugs) and 21 CFR 860.7(f)(1) (devices)).

의뢰자나 DMC가 DMC에 보고되기를 원하는 분석과 표의 성격을 통계학자에게 제안할 수 있지만, FDA는 통계학자가 축적되는 자료가 시사하거나 DMC가 요청할 수 있는 추가 분석을 수행하는 데 필요한 시험에 대한 이해와 자료 접근권도 가질 것을 권장한다.

While the sponsor or the DMC may suggest to the statistician the nature of the analyses and tables they wish reported to the DMC, we recommend the statistician also have the familiarity with the study and data access necessary to perform additional analyses that might be suggested by the accumulating data and/or requested by the DMC.

의뢰자는 흔히 제품 개발 계획, 예를 들어 후속 시험의 설계·개시나 생산 시설에 관한 의사결정을 위해 눈가림 해제된 중간 자료에 접근하기를 원한다. 이러한 관심은 이해할 만하지만, 그러한 접근은 이미 논의한 이유로 문제가 된다. 일반적으로 의뢰자는 눈가림 해제된 중간 자료에 관한 정보를 구하지 않는 것이 좋다. 그렇게 하면 결국 시험 관리를 손상시키거나 시험 결과를 해석할 수 없게 만들 가능성이 상당하기 때문이다. 나아가 통계적으로 부정확한 중간 자료에 근거한 계획이나 결정은 흔히 최적이 아닐 수 있다. 그럼에도 의뢰자가 이러한 정보를 검토할 절실한 필요가 있는 경우, 다음과 같은 접근법은 시험에 대한 위험을 없애지는 못하더라도 줄일 수 있다.

Often, sponsors wish to have access to unblinded interim data for the purpose of planning product development, e.g., designing/initiating further trials or making decisions regarding production facilities. This interest is understandable, but such access is problematic for reasons already discussed. In general, sponsors are advised to avoid seeking information about unblinded interim data because of the significant possibility that they may wind up impairing trial management or even making the trial results uninterpretable by doing so. Further, plans or decisions based on statistically imprecise interim data may often be suboptimal. Where the sponsor nonetheless has a compelling need to review such information, certain approaches may lessen, although they do not eliminate, risks to the trial:

앞서 몇 가지를 언급했듯이, DMC에 관한 사안에 대해 의뢰자가 FDA와 협의하는 것이 권할 만한 상황은 많다.

There are many situations, several mentioned earlier, in which sponsor consultation with FDA on matters regarding a DMC is advisable.

임상시험을 계획할 때 의뢰자는 DMC의 활용, 위원 구성 유형 및 운영에 관해 여러 결정을 내린다. 이 중 많은 결정이 시험이 규제 요건을 충족하는 데 결정적일 수 있다. 이 가이던스 문서는 그러한 결정에 관한 FDA의 일반적인 지침을 제공하기 위한 것이지만, 각각의 상황은 고유한 고려사항을 일으킬 수 있다. DMC 활용에 관한 문제는 의뢰자의 요청에 따른 FDA-의뢰자 회의(대면 또는 전화)의 적절한 주제이다.

In planning a clinical trial, a sponsor makes several decisions regarding use, types of membership, and operations of a DMC. Many of these can be critical to the success of the trial in meeting regulatory requirements. This guidance document is intended to provide general FDA guidance regarding those decisions, but each set of circumstances can raise unique considerations. Issues regarding use of DMCs are appropriate topics for FDA-sponsor meetings (in person or by telephone) at the sponsor’s request.

위에서 논의한 대로, 의뢰자가 중간 자료에 접근하는 데는 많은 위험이 따르며, 그 모두를 의뢰자가 충분히 인식하지는 못할 수 있다. FDA는 규제 제출 자료의 중요한 부분이 될 가능성이 있는 시험의 중간 자료 접근에 관하여 DMC와 소통을 시작하기 전에 의뢰자가 FDA에 연락할 것을 권장한다. FDA의 허락이 필요한 것은 아니지만, 그러한 조치의 잠재적 위험과 함의, 그리고 위험을 제한하는 방법에 관해 논의하면 정보에 근거한 의사결정에 도움이 될 수 있다.

As discussed above, accessing interim data by the sponsor carries many risks, not all of which may be fully appreciated by the sponsor. We recommend that sponsors contact FDA before initiating communication with the DMC regarding access to interim data from a trial likely to be an important part of a regulatory submission. While FDA permission is not required, a discussion regarding the potential risks and implications of that action and of methods to limit the risks may contribute to informed decision making.

거의 모든 경우 DMC는 의뢰자에게 자문하는 역할을 하며, 시험 중단 권고의 수용 여부는 의뢰자가 결정한다. FDA가 의뢰자에게 어떤 결정을 내리라고 말하는 일은 있더라도 드물다. 그러나 상당한 이익이 관찰되어 조기 종료될 수 있는 시험의 경우에도, 안전성, 이익의 지속 기간, 중요한 하위군의 결과, 중요한 이차 평가변수 같은 다른 문제에 관한 자료의 적절성은 여전히 고려해야 할 수 있다. FDA는 유효성을 이유로 조기 종료될 가능성이 있는 시험의 의뢰자가, 통계적 모니터링 계획과 조기 중지 경계를 마련하는 시점인 시험 실시 전에 이러한 문제를 FDA와 논의할 것을 권장한다. 이러한 상황에서 FDA와 협의하면 결정의 규제적·과학적 함의에 관한 중요한 정보를 의뢰자에게 제공하고 더 나은 결정으로 이어질 수 있다.

In almost all cases, a DMC is advisory to the sponsor; the sponsor decides whether to accept recommendations to discontinue a trial. FDA will rarely, if ever, tell a sponsor which decision to make. For trials that may be terminated early because a substantial benefit has been observed, however, consideration may still need to be given to the adequacy of data with regard to other issues such as safety, duration of benefit, outcomes in important subgroups and important secondary endpoints. We recommend that sponsors of trials that could potentially be terminated early for efficacy reasons discuss these issues with FDA prior to implementing the trial, when the statistical monitoring plan and early stopping boundaries are being developed. In these settings, consultation with FDA may provide the sponsor with important information regarding the regulatory and scientific implications of a decision and may lead to better decisions.

조기 종료에 관한 DMC 권고를 검토할 때 새로운 문제가 생겼거나 및/또는 조기 종료의 규제적 함의가 시험 시작 시 충분히 명확해지지 않았다면, 의뢰자는 이러한 문제를 FDA와 다시 논의하는 것이 좋다.

Sponsors are encouraged to revisit these issues with FDA when considering DMC recommendations for early termination if new issues have arisen and/or if the regulatory implications of early termination were not adequately clarified at the outset of the trial.

안전성 우려 때문에 종료될 수 있는 시험의 경우에는 FDA와의 적시 소통이 요구되는 경우가 많다(예: 21 CFR 312.56(d)(의약품), 21 CFR 812.150(의료기기) 참조). 이러한 경우 FDA는 의뢰자가 해당 시험과 시험 제품의 기타 모든 사용에 대한 적절한 조치 방향에 관해 가능한 한 빨리 논의를 시작할 것을 권장한다.

For trials that may be terminated because of safety concerns, timely communication with FDA is often required (see, e.g., 21 CFR 312.56(d) (drugs); 21 CFR 812.150 (devices)). In such cases, we recommend that the sponsor initiate discussion as soon as possible about the appropriate course of action, for the trial in question as well as any other use of the investigational product.

FDA는 잠재적 안전성 우려를 조사하기 위해 특별히 실시한 시험을 조기 종료하기 전에 의뢰자가 FDA와 논의를 시작할 것을 강력히 권장한다.

We strongly recommend that sponsors initiate discussion with FDA prior to early termination of any trial implemented specifically to investigate a potential safety concern.

드문 경우 FDA는 규제 의사결정을 최적화하기 위해, FDA가 시급하게 우려하는 특정 문제를 DMC가 충분히 고려하도록 하거나, 진행 중인 시험의 안전성 자료가 이전 시험의 안전성 자료와 일관되는지에 관해 DMC에 질문하기 위해 진행 중인 시험의 DMC와 상호작용하기를 원할 수 있다. 예를 들면 FDA가 어느 정도 우려되는 안전성 문제가 있는 시판 허가 신청을 검토하고 있고, 의뢰자가 그 시험 약물의 두 번째 시험을 진행 중인 상황을 들 수 있다. 이러한 상황에서 FDA는 진행 중인 시험의 DMC가 신청서에 담긴 기존 안전성 자료를 알고 있고, 진행 중인 시험의 중간 안전성 자료를 평가할 때 그 자료를 고려하고 있는지 확인하고 싶을 수 있다.

In rare cases, we may wish to interact with a DMC of an ongoing trial to ensure that specific issues of urgent concern to FDA are fully considered by the DMC or to address questions to the DMC regarding the consistency of the safety data in the ongoing trial to that in the earlier trials, to optimize regulatory decision-making. An example might be a situation in which FDA is considering a marketing application in which a safety issue is of some concern, and the sponsor has a second trial of the investigational agent ongoing. In such a situation, we might wish to be sure that the DMC for the ongoing trial is aware of the existing safety data contained in the application and is taking those data into consideration in evaluating the interim safety data from the ongoing trial.

이러한 경우 FDA는 의뢰자에게 FDA가 DMC와 소통하거나 DMC와 만나기까지 할 수 있도록 주선해 달라고 요청할 수 있으며(21 CFR 312.41(a), 21 CFR 812.150(b)(10) 참조), 진행 중인 시험의 완전성을 해칠 가능성을 최소화하도록 주의하여야 한다.

In such a case, we could request that the sponsor arrange for FDA to communicate with, or even meet with, the DMC (see 21 CFR 312.41(a); 21 CFR 812.150(b)(10)), and care should be taken to minimize the possibility of jeopardizing the integrity of the ongoing trial.

DMC는 경우에 따라, 특히 환자 안전 모니터링 책임과 관련하여 시험계획서 변경을 권고할 수 있다. 많은 시험계획서 변경은 규제 승인을 얻는 데 있어 시험의 유용성에 거의 영향을 미치지 않는다. 그러나 일차 평가변수 변경 같은 특정 유형의 시험계획서 변경은, 중간 자료가 그 동기가 되었을 가능성이 있다면 시험의 타당성 및/또는 원하는 규제 결정을 뒷받침하는 시험의 능력에 상당한 영향을 미칠 수 있다. FDA는 의뢰자가 후자 유형의 변경안을 실행하기 전에 FDA와 논의할 것을 권장한다.

A DMC may, in some instances, recommend changes to the study protocol, particularly in the context of their responsibilities for monitoring patient safety. Many protocol changes have little impact on the usefulness of a trial to gain regulatory approval. Certain types of changes to the protocol, however, such as changes in the primary endpoints, could have substantial impact on the validity of the trial and/or its ability to support the desired regulatory decision if they potentially could have been motivated by the interim data. We recommend that sponsors discuss proposed changes of the latter type with FDA before implementation.

이 가이던스에는 1995년 문서업무감축법(Paperwork Reduction Act of 1995, 44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받아야 하는 정보 수집 조항이 들어 있다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520).

이 정보 수집을 완료하는 데 필요한 시간은 지침 검토, 기존 자료원 검색, 필요한 자료 수집, 정보 수집의 완료와 검토 시간을 포함하여 응답당 평균 11.75시간으로 추정된다. 이 부담 추정치에 관한 의견이나 이 부담을 줄이기 위한 제안은 다음 주소로 보낸다. (주소) FDA 생물의약품평가연구센터(HFM-99)

The time required to complete this information collection is estimated to average 11.75 hours per response, including the time to review instructions, search existing data resources, gather the data needed, and complete and review the information collection. Send comments regarding this burden estimate or suggestions for reducing this burden to: Food and Drug Administration
Center for Biologics Evaluation and Research (HFM-99)
1401 Rockville Pike, Suite 200N
Rockville, MD 20852-1448

이 가이던스는 FDA 규정에 있는, 이전에 승인된 정보 수집도 언급한다. §§ 312.30, 312.32, 312.38, 312.55 및 312.56의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0014로, § 314.50의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0001로, §§ 812.35 및 812.150의 정보 수집은 OMB 관리번호 0190-0078로 승인되었다.

This guidance also refers to previously approved collections of information fund in FDA regulations. The collections of information in §§ 312.30, 312.32, 312.38, 312.55, and 312.56 have been approved under OMB Control No. 0910-0014; the collections of information in § 314.50 have been approved under OMB Control No. 0910-0001; and the collections of information in §§ 812.35 and 812.150 have been approved under OMB Control No. 0190-0078.

기관은 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하지 않은 정보 수집을 수행하거나 후원할 수 없으며, 누구도 그러한 정보 수집에 응답할 의무가 없다. 이 정보 수집의 OMB 관리번호는 0910-0581이다(현재 만료일은 https://www.reginfo.gov 에서 이 OMB 관리번호를 검색하여 확인한다).

An agency may not conduct or sponsor, and a person is not required to respond to, a collection of information unless it displays a currently valid OMB Control No. The OMB Control No. for this information collection is 0910-0581 (To find the current expiration date, search for this OMB Control No. available at https://www.reginfo.gov).