이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 담당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind the FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것이라고 FDA가 판단하는 경우, 시험이나 시험기관에 임상시험 보류(clinical hold)를 부과할 수 있는 FDA 권한의 한 가지 활용에 관한 정보를 제공한다. 구체적으로, 이 가이던스는 시험을 수행하는 시험책임자가 21 CFR 312, 50, 56을 포함한 사람용 의약품 및 생물의약품 임상시험에 관한 FDA 규정을 중대하게 위반하였거나, 요구되는 보고서에서 FDA나 의뢰자에게 거짓 정보를 제출하였다는 신빙성 있는 증거에 근거하여 FDA가 임상시험 보류를 부과할 수 있는 상황을 설명한다. 이러한 상황에서 시험에 참여한 시험대상자를 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험으로부터 보호하기 위해 필요한 경우 FDA는 임상시험 보류 부과를 검토할 수 있다.

This guidance provides information on one use by the Food and Drug Administration (FDA) of its authority to impose a clinical hold on a study or study site if FDA finds that human subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury. Specifically, this guidance describes circumstances in which FDA may impose a clinical hold based on credible evidence that a clinical investigator conducting the study has committed serious violations of FDA regulations on clinical trials of human drugs and biologics, including 21 CFR Parts 312, 50, and 56, or has submitted false information to FDA or the sponsor in any required report. FDA may consider imposing a clinical hold in these situations where necessary to protect human subjects in the study from an unreasonable and significant risk of illness or injury.

이러한 임상시험 보류는 부정행위가 일어난 시험에 부과할 수도 있고, 해당 시험책임자가 직접 관여하고 있거나 관여할 예정인 다른 의약품 또는 생물의약품 시험에 부과할 수도 있다. FDA는 FDA 규정을 중대하게 위반한 시험책임자에게 여러 가지 행정·사법 조치를 취할 권한이 있지만, 이러한 조치는 해당 시험책임자가 수행 중인 시험에서 위험에 처해 있을 수 있는 시험대상자를 보호할 만큼 신속하게 마무리되지 않을 수 있다. 시험책임자의 부정행위가 그러한 시험대상자의 안전과 복지에 계속 위협이 되는 것으로 보이는 경우, 진행 중이거나 예정된 사람용 의약품 또는 생물의약품 시험에 전면 또는 부분 임상시험 보류를 부과하는 것이 적절할 수 있다.

Such a clinical hold may be imposed on the study in which the misconduct occurred or on other studies of drugs or biological products in which the clinical investigator is directly involved or proposed to be involved. Although FDA has authority to take various enforcement actions against a clinical investigator who commits serious violations of FDA regulations, these actions may not be completed swiftly enough to protect human subjects who may be at risk in ongoing studies conducted by the investigator. Where the investigator's misconduct appears to pose an ongoing threat to the safety and welfare of such subjects, imposition of a full or partial clinical hold on ongoing or proposed studies of human drugs or biological products may be appropriate.

21 CFR 312.42(b)(1)(i), 312.42(b)(2)(i), 312.42(b)(3)(iii), 312.42(b)(4)(i)을 참조한다. 이 가이던스는 시험책임자의 부정행위나 중대한 규정 위반의 증거가 없는 경우를 포함하여, 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것이라고 FDA가 판단하여 임상시험 보류를 부과할 수 있는 그 밖의 상황은 다루지 않는다. 이 가이던스는 2002년 4월자 같은 제목의 가이던스 초안을 최종 확정한 것이다.

See 21 CFR 312.42(b)(1)(i), 312.42(b)(2)(i), 312.42(b)(3)(iii), and 312.42(b)(4)(i). This guidance does not address other circumstances in which FDA may impose a clinical hold if FDA finds that human subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury, including when there is no evidence of clinical investigator misconduct or a serious regulatory violation. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated April 2002.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 낱말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 항은 시험책임자의 책임, 시험책임자의 중대한 부정행위에 대해 행정·사법 조치를 취하는 절차, 그리고 중대한 부정행위가 발견된 뒤 시험대상자를 더 신속하게 보호할 수단의 필요성을 설명한다.

This section describes the responsibilities of clinical investigators, the process for bringing an enforcement action for serious clinical investigator misconduct, and the need for a more rapid means of protecting human subjects after serious misconduct has been discovered.

시험책임자의 임상시험 수행을 규율하는 규정은 임상시험에 참여한 시험대상자의 권리·안전·복지와 그 결과 얻은 자료의 품질 및 완전성을 적절히 보호하는 동시에, 임상 연구에 충분한 유연성을 주기 위한 것이다.² 시험책임자의 구체적인 책임을 아래에 간략히 설명한다.

The regulations governing the conduct of clinical trials by clinical investigators are intended to assure adequate protection of the rights, safety, and welfare of subjects involved in those trials, as well as the quality and integrity of the resulting data, while at the same time providing sufficient flexibility for clinical research.² A brief description of the specific responsibilities of investigators follows.

시험책임자는 자신이 수행하는 시험에서 시험대상자의 권리·안전·복지를 보호할 책임이 있다(21 CFR 312.60, 21 CFR 50 및 56). 특히 시험책임자는 FDA 규정을 준수하는 임상시험심사위원회(IRB)가 해당 시험에 대해 최초 윤리 심의와 지속 윤리 심의를 수행하도록 보장하여야 한다(21 CFR 56 및 § 312.66). 시험책임자는 연구 활동의 변경이나 시험대상자 또는 다른 사람에 대한 위험을 수반하는 예상하지 못한 문제를 IRB에 알려야 하며, 시험대상자에 대한 명백하고 즉각적인 위해를 없애기 위해 필요한 경우가 아니면 IRB와 의뢰자의 승인 없이 임상시험계획서를 변경해서는 안 된다(21 CFR 312.66).

Clinical investigators are responsible for protecting the rights, safety and welfare of human subjects in the studies they conduct (21 CFR 312.60, 21 CFR Parts 50 and 56). Among other things, investigators must assure that an Institutional Review Board (IRB) that complies with FDA regulations conducts initial and continuing ethical review of the study (21 CFR Part 56 and § 312.66). An investigator must notify the IRB of changes in the research activity or unanticipated problems involving risks to human subjects or others, and must not make any changes in the protocol without IRB and sponsor approval, unless necessary to eliminate apparent immediate hazards to human subjects (21 CFR 312.66).

시험책임자는 또한 시험에 참여하는 각 시험대상자로부터 동의(informed consent)를 받아야 한다(21 CFR 312.60 및 21 CFR 50).

An investigator must also obtain informed consent from each subject who participates in the study (21 CFR 312.60 and 21 CFR Part 50).

시험책임자는 서명한 시험책임자 서약서(Form FDA 1572)를 따를 책임이 있다(21 CFR 312.60). 시험책임자가 서명한 서약서에는 (1) 임상시험계획서를 따르고, 시험대상자의 권리·안전·복지를 보호하기 위해 필요한 경우가 아니면 의뢰자에게 알린 뒤에만 변경하며, (2) 연구를 직접 수행하거나 감독하고, (3) 시험담당자와 시험 수행을 돕는 다른 사람들에게 이러한 서약을 이행할 그들의 의무를 알리겠다는 약속이 포함된다(21 CFR 312.53(c)). 시험책임자는 또한 시험계획(investigational plan)을 따를 책임이 있다(21 CFR 312.60).

Clinical investigators are responsible for following the signed investigator statement (Form FDA 1572) (21 CFR 312.60). The investigator's signed statement includes a commitment to: (1) follow the study protocol, and to make changes only after notifying the sponsor, unless necessary to protect the rights, safety or welfare of the subjects; (2) personally conduct or supervise the research; and (3) inform subinvestigators and others assisting in the conduct of the investigation of their obligations in meeting these commitments (21 CFR 312.53(c)). Clinical investigators are also responsible for following the investigational plan (21 CFR 312.60).

시험책임자는 임상시험용 의약품이 시험책임자 또는 시험책임자에게 책임을 지는 시험담당자의 감독 아래 있는 시험대상자에게만 투여되도록 보장하여야 한다(21 CFR 312.61). 끝으로, 시험책임자는 시험에 관해 요구되는 기록을 보관하고 시험 의뢰자에게 요구되는 보고를 하여야 한다(21 CFR 312.62 및 312.64). 시험책임자는 동의 문서를 포함한 적절한 증례기록을 작성·유지하고, 의약품의 처분 기록을 보관하여야 한다(21 CFR 312.62). 이러한 기록은 FDA가 시험 중인 의약품의 시판 허가신청을 승인한 날부터 2년간, 또는 FDA가 그 의약품을 승인하지 않거나 그 의약품에 대한 신청이 제출되지 않은 경우에는 시험이 중단되고 FDA에 통보된 날부터 2년간 보관하여야 한다(Id.).

Clinical investigators must ensure that the investigational drug is administered only to study subjects under the supervision of the investigator or a subinvestigator responsible to the investigator (21 CFR 312.61). Finally, clinical investigators must keep required records of the study and make required reports to the sponsor of the investigation (21 CFR 312.62 and 312.64). An investigator must prepare and maintain adequate case histories, including documentation of informed consent, and keep records of disposition of the drug (21 CFR 312.62). These records must be maintained for 2 years from the date FDA approves a marketing application for the drug under study or if FDA does not approve the drug or no application is filed for the drug, from the date the study is discontinued and FDA is informed (Id.).

시험책임자는 경과 보고서, 안전성 보고서(이상사례의 신속 보고와 우려되는 영향의 즉시 보고), 최종 보고서를 포함하여 여러 종류의 보고서를 의뢰자에게 제출하여야 한다(21 CFR 312.64). 시험책임자는 또한 이해상충을 평가할 수 있도록 자신의 재정적 이해관계를 의뢰자에게 보고하여야 한다(Id.).

The investigator must make several types of reports to the sponsor, including progress reports, safety reports (prompt reports of adverse events, and immediate reports of alarming effects), and a final report (21 CFR 312.64). The investigator must also report his or her financial interests to the sponsor to permit assessment of conflicts of interest (Id.).

FDA가 수행한 실태조사에서 시험책임자가 FDA 규정을 위반한 사실이 드러나면, FDA는 일반적으로 시험책임자에게 위반 사항을 통보하고 적절한 후속 조치를 취한다. 이 통보는 해당 실태조사를 마칠 때 발부하는 FDA 483(실태조사 관찰 사항)일 수도 있고, 경고장 형태일 수도 있다. 경우에 따라서는 시험책임자가 위반 사항을 시정하기로 합의하는 것만으로 문제가 해결될 수 있다. 시험책임자가 의무를 중대하게 위반하였고 시험책임자의 시정 조치로 문제를 해결할 수 없다고 FDA가 판단하는 경우, FDA는 시험책임자에게 행정·사법 조치를 개시하는 것이 적절하다고 결론 내릴 수 있다.

If an inspection conducted by FDA reveals that a clinical investigator has committed violations of FDA's regulations, FDA generally will notify the investigator of the violations and take appropriate follow-up action. This notification may consist of the Form FDA 483 (Inspectional Observations) issued at the close of this inspection, or it may be in the form of a Warning Letter. In some cases, an investigator's agreement to correct the violations may be sufficient to resolve the matter. Where FDA finds that there have been serious violations of the investigator's obligations, and corrective action by the investigator cannot resolve the matter, FDA may conclude that it is appropriate to initiate an enforcement action against the investigator.

첫째, 실태조사 결과 시험책임자가 FDA 규정을 반복적으로 또는 고의로 위반하였거나 거짓 정보를 반복적으로 또는 고의로 제출한 것으로 나타나면, FDA는 해당 시험책임자가 앞으로 FDA 규제 대상 시험을 수행하지 못하도록 자격 박탈 절차를 진행할 수 있다. 둘째, FDA는 연방법원에 민사 또는 형사 소송을 제기할 수 있다. 이러한 조치는 완료까지 몇 달, 흔히는 몇 년이 걸릴 수 있다.

First, if the inspectional findings indicate that the investigator has repeatedly or deliberately violated FDA regulations or repeatedly or deliberately submitted false information, FDA may move to disqualify the investigator from conducting future studies regulated by FDA. Second, FDA may initiate a civil or criminal enforcement action in federal court. Such actions can take several months and frequently years to complete.

시험책임자의 자격을 박탈하려면 FDA는 청문 기회가 포함된 행정 절차를 거쳐야 한다(21 CFR 312.70). 센터(즉, CBER 또는 CDER)가 실태조사 결과를 검토하여 반복적이거나 고의적인 위반 또는 거짓 정보의 반복적이거나 고의적인 제출의 증거가 있고 부정행위의 양상이나 심각성이 FDA의 조치를 정당화한다고 판단하면, 센터는 자격 박탈 절차 개시 및 소명 기회 통지(Notice of Initiation of Disqualification Proceedings and Opportunity to Explain, NIDPOE) 서한을 발부한다. 이 서한은 시험책임자에게 해당 사안을 서면으로 통지하고, 사안을 서면으로 또는 시험책임자가 선택하면 비공식 회의에서 소명할 기회를 준다. 비공식 회의가 열리면 시험책임자는 변호사를 동반할 수 있다.

To disqualify a clinical investigator, FDA must go through an administrative process involving an opportunity for hearing (21 CFR 312.70). When a Center (i.e., CBER or CDER) has reviewed the inspectional findings and determined that there is evidence of repeated or deliberate violations or repeated or deliberate submission of false information, and that the pattern or severity of the misconduct warrants agency action, the Center issues a Notice of Initiation of Disqualification Proceedings and Opportunity to Explain (NIDPOE) letter, which furnishes the investigator with written notice of the matter and offers the investigator an opportunity to explain the matter in writing, or, at the option of the investigator, in an informal conference. If an informal conference is held, the investigator may bring an attorney.

시험책임자의 소명을 들은 뒤에도 센터가 여전히 시험책임자의 행위가 자격 박탈 기준에 해당한다고 보면, 센터는 시험책임자에게 규제 청문(regulatory hearing) 기회를 주어야 하며, 그 절차는 21 CFR 16을 따른다(21 CFR 312.70). 시험책임자는 동의 합의(consent agreement)를 체결하거나 청문을 요청할 수 있다. 규제 청문에서 시험책임자는 증인 증언, 서증, 보충 의견서를 제출할 수 있다. 청문 뒤 주재관은 시험책임자가 규정을 반복적으로 또는 고의로 위반하였는지, 그리고 자격을 박탈하여야 하는지에 관한 보고서나 결정을 낸다. 보고서는 FDA 청장에게 전달되며, 청장은 자격 박탈에 관한 청장 결정을 내린다(21 CFR 16). 시험책임자는 청장 결정에 대해 연방법원에 불복할 수 있다.

If, after hearing the investigator's explanation, the Center still believes that the investigator's actions meet the threshold for disqualification, the Center must offer the investigator an opportunity for a regulatory hearing, whose procedures are governed by 21 CFR Part 16 (21 CFR 312.70). The investigator may enter into a consent agreement or may request a hearing. At a regulatory hearing, the investigator may offer the testimony of witnesses, documentary evidence, and supporting briefs. After the hearing, the presiding officer issues a report or decision on whether the investigator has repeatedly or deliberately violated the regulations and should be disqualified. The report is forwarded to the Commissioner, who then issues a Commissioner's decision on disqualification (21 CFR Part 16). The investigator may appeal the Commissioner's decision in federal court.

자격 박탈 절차는 완료까지 일반적으로 여러 달 또는 여러 해가 걸린다.

A disqualification proceeding generally takes many months or years to complete.

연방법원 소송이나 자격 박탈 절차를 개시한 것만으로 시험책임자의 임상시험 참여가 중단되지는 않는다. FDA가 시험책임자의 자격을 박탈하기 전까지 시험책임자는 진행 중인 임상시험과 새 임상시험에 자유롭게 참여할 수 있다. 그러나 시험책임자의 부정행위가 그 시험책임자가 돌보는 시험대상자의 안전과 복지에 계속 위험이 되는 것으로 보이는 경우가 있다. 예를 들어, 시험책임자가 시험 치료와 관련된 중대한 독성 징후를 확인하기 위한 시험대상자 모니터링을 하지 않았거나 적격성 자료를 위조한 것으로 밝혀지면, FDA는 그 시험책임자가 돌보는 시험대상자가 위험에 처해 있다고 결론 내릴 수 있다. 이러한 상황에서 시험대상자를 보호하려면 행정·사법 조치나 자격 박탈 절차보다 더 신속한 개입이 필요할 수 있다.

Initiation of an enforcement action in federal court or a disqualification proceeding does not by itself halt an investigator's participation in clinical trials. Until an investigator is disqualified by FDA, the investigator remains free to participate in ongoing and new clinical investigations. There are, however, instances in which the investigator's misconduct appears to pose an ongoing risk to the safety and welfare of the human subjects under the care of that investigator. For example, where an investigator is found to have failed to monitor subjects for signs of serious toxicity associated with the experimental therapy, or falsified eligibility data, FDA may conclude that subjects under that investigator's care are at risk. Under such circumstances, protection of subjects may demand a more rapid intervention than would be offered by an enforcement action or a disqualification proceeding.

앞에서 설명한 바와 같이, 시험책임자의 중대한 부정행위가 발견된 뒤 시험대상자를 보호하기 위해 신속하게 조치하는 효과적인 수단은 해당 시험책임자가 관여하는 시험이나 시험기관에 임상시험 보류를 부과하는 것이다.

As discussed above, an effective means of acting promptly to protect human subjects after the discovery of serious investigator misconduct is to impose a clinical hold on those studies or study sites involving the investigator.

임상시험 보류는 진행 중이거나 예정된 임상시험을 즉시 중단시키거나 제한을 가하는 FDA의 명령이다. FDA는 의약품과 생물의약품이 관련된 시험에 대한 임상시험 보류를 허용하는 규정을 공포하였다(21 CFR 312.42). 312.42(a)는 임상시험 보류 명령의 범위와 효과를 다음과 같이 정한다.

A clinical hold is an order by FDA that immediately suspends or imposes restrictions on an ongoing or proposed clinical study. FDA has promulgated regulations authorizing clinical holds for studies involving drugs and biological products (21 CFR 312.42). Section 312.42(a) provides the scope and effect of a clinical hold order:

임상시험 보류는 전면 보류일 수도 있고 부분 보류일 수도 있다.³ IND에 따른 모든 임상 업무의 연기 또는 중단은 전면 임상시험 보류로 본다. IND에 따른 임상 업무 중 일부만의 연기 또는 중단은 부분 임상시험 보류로 본다. 예를 들어 부분 임상시험 보류는 하나의 IND에 포함된 여러 임상시험계획서 중 하나, 임상시험계획서의 일부, 또는 다기관 임상시험의 특정 시험기관을 연기하거나 중단하기 위해 부과할 수 있다.

A clinical hold may be complete or partial.³ Delay or suspension of all clinical work under an IND is considered a complete clinical hold. Delay or suspension of only part of the clinical work under an IND is considered a partial clinical hold. A partial clinical hold could, for example, be imposed to delay or suspend one of several protocols in an IND, a part of a protocol, or a specific study site in a multi-site investigation.

의약품과 생물의약품 시험에 대한 임상시험 보류를 허용하는 FDA 규정은 보류를 부과하는 근거를 정하고 있다. 그 근거는 시험의 성격에 따라 다르다.⁴ 그러나 모든 종류의 시험에서 FDA는 "시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것"이라고 판단하면 임상시험 보류를 부과할 수 있다(21 CFR 312.42(b)(1)(i), (b)(2)(i), (b)(3)(i)(A), (b)(3)(ii)(E)(2), (b)(4)(i), (b)(5)(i), (b)(6)(i)).

FDA's regulation authorizing clinical holds on studies of drugs and biological products sets forth grounds for imposing a hold. Those grounds vary depending on the nature of the study.⁴ For all types of studies, however, FDA may impose a clinical hold if it finds that "[h]uman subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury" (21 CFR 312.42(b)(1)(i), (b)(2)(i), (b)(3)(i)(A), (b)(3)(ii)(E)(2), (b)(4)(i), (b)(5)(i), (b)(6)(i)).

FDA는 어떤 상황에서는 시험책임자의 부정행위가 충분히 심각하여, 그 시험책임자가 돌보는 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것이라고 결론 내릴 수 있다고 본다. FDA는 부정행위 사례에서 임상시험 보류를 활용하는 일은 드물 것으로 예상한다. 이 항에서 FDA는 FDA가 그러한 결론에 이르러 시험책임자가 관여하는 시험이나 시험기관에 임상시험 보류를 부과할 수 있는 상황에 관한 지침을 제공한다. 그렇더라도 FDA는 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것이라고 판단할 때는 언제든지 시험이나 시험기관에 임상시험 보류를 부과할 수 있다. 임상시험 보류를 부과하는 근거에 부정행위나 규정 위반의 확인이 반드시 포함될 필요는 없다.

FDA believes that, in some situations, clinical investigator misconduct may be sufficiently serious to conclude that human subjects under that investigator's care are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury. FDA anticipates that the use of clinical holds in instances of misconduct will be infrequent. In this section, FDA provides guidance on the circumstances in which the agency could reach such a conclusion and impose a clinical hold on the study or study sites in which an investigator is involved. Still, FDA may impose a clinical hold on a study or study site whenever it finds that human subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury. The grounds for imposition of a clinical hold need not include a finding of misconduct or a violation of a regulation.

FDA가 시험책임자의 부정행위에 관한 증거를 확보한 뒤, 연방법원 소송을 제기하거나 NIDPOE 서한을 발부하기로 결정하기 전 단계에서는 그 시험책임자가 돌보는 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것이라고 믿을 이유가 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 시험책임자의 부정행위 조사의 이 단계에서 FDA는 임상시험 보류를 발부할지 결정할 때 두 가지 요소를 고려한다.

After FDA obtains evidence about investigator misconduct, but before a decision to bring an enforcement action in federal court or to issue a NIDPOE letter has been made, there may or may not be reason to believe that human subjects under the care of the investigator are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury. At this stage in an inquiry into investigator misconduct, FDA would consider two factors in deciding whether to issue a clinical hold.

첫째, FDA는 위반의 성격과 그 위반이 시험대상자의 권리·안전·복지에 갖는 중요성을 살핀다. 어떤 종류의 위반은 임상시험의 시험대상자에게 매우 중대한 위협이 될 수 있어서, 위반에 대한 조사가 초기 단계이더라도 해당 시험책임자가 맡은 임상시험 부분을 중단하는 것이 정당화된다. 예를 들어, FDA가 다음 중 하나 이상의 증거를 발견하면 시험대상자를 질병이나 상해의 중대하고 불합리한 위험으로부터 보호하기 위해 임상시험을 중단할 필요가 있다고 결론 내릴 수 있다.

First, FDA would look at the nature of the violation and its significance for the rights, safety and welfare of human subjects. Certain types of violations may pose such a significant threat to subjects in the trial that suspending that part of the trial under the investigator is justified, even where the investigation into the violations is at an early stage. For example, FDA may conclude that suspending the trial is necessary to protect subjects from a significant and unreasonable risk of illness or injury, if FDA finds evidence of one or more of the following.

반대로, 어떤 종류의 위반은 FDA 조사의 초기 단계에서 임상시험 보류를 정당화할 가능성이 낮다. 예를 들어, 특정 종류의 기록 관리 위반은 임상시험 보류가 정당화될 만큼 시험대상자에게 질병이나 상해의 중대한 위험이 있음을 시사할 가능성이 낮다.

Conversely, some types of violations would be less likely to justify a clinical hold at an early stage in FDA's investigation. For example, certain kinds of record-keeping violations would be unlikely to suggest such a significant risk of illness or injury to subjects in the trial that a clinical hold would be justified.

둘째, FDA는 시험대상자에게 중대한 위험이 되는 시험책임자의 부정행위가 있었다는 확실성의 정도를 고려한다. 그렇지만 시험대상자의 안전을 보호하는 것은 매우 중요하므로, 시험대상자가 상당한 위험에 처할 수 있다는 우려를 제기하는 예비적(예: IRB, 의뢰자 또는 그 밖의 당사자가 실태조사 전에 FDA에 제공한 정보)이지만 신빙성 있는 증거만으로도 추가 정보를 확보하는 동안 보류가 정당화될 수 있다.

Second, FDA would consider the degree of certainty that there has been investigator misconduct that poses a significant risk to subjects. Nonetheless, protecting the safety of subjects is of great importance, and even preliminary (e.g., pre-inspectional information provided to FDA by the IRB, sponsor or other parties), but credible evidence raising concerns that subjects may be placed at substantial risk may warrant a hold while further information is being obtained.

일반적으로 FDA는 행정·사법 조치를 취할 만큼 규정의 반복적이거나 고의적인 위반 또는 거짓 정보의 반복적이거나 고의적인 제출의 증거가 충분하다고 결론 내리면, 통상 NIDPOE 서한을 발부하고 자격 박탈 절차를 시작한다. 이 경우에는 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것이라는 강한 추정이 성립한다. NIDPOE 서한 발부가 정당화되는 위반은 언제나 중대하며, 드문 예외를 제외하면 관련 시험대상자의 권리·안전·복지를 위태롭게 한다. 그 예외는 시험대상자를 위태롭게 하지 않고 데이터 완전성만 훼손하는 위반이다. 시험책임자 책임의 경미한 위반만으로는 NIDPOE 서한이 발부되지 않는다.

In general, when FDA concludes that there is sufficient evidence of repeated or deliberate violations of the regulations or of repeated of deliberate submission of false information to take an enforcement action, it typically will issue a NIDPOE letter and begin a disqualification proceeding. In this case there will be a strong presumption that human subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury. The types of violations that warrant the issuance of NIDPOE letters are always significant and, with rare exceptions, jeopardize the rights, safety and welfare of the subjects involved. Those exceptions involve violations that compromise data integrity alone without jeopardizing subjects. Minor violations of an investigator's responsibilities do not alone give rise to a NIDPOE letter.

다음 종류의 위반 중 하나 이상은 NIDPOE 서한 발부의 사유가 될 수 있으며, 상황상 그 위반이 시험대상자에게 중대한 위험이 되는 것으로 나타나면 임상시험 보류의 사유도 될 수 있다.⁵

One or more of the following types of violations may give rise to NIDPOE letters, and may also give rise to clinical holds if the circumstances show that the violations pose a significant risk to subjects:⁵

임상시험 보류를 규율하는 일반 규정은 임상시험 보류를 부과할 근거가 있을 수 있다고 FDA가 결론 내리는 경우 "FDA는 환자가 즉각적이고 중대한 위험에 노출되어 있지 않는 한, 임상시험 보류 명령을 발부하기 전에 의뢰자와 해당 사안을 논의하여 만족스럽게 해결하도록 노력한다"고 요구한다(21 CFR 312.42(c)).

The general regulations governing clinical holds require that, where FDA concludes that there may be grounds for imposing a clinical hold, "FDA will, unless patients are exposed to immediate and serious risk, attempt to discuss and satisfactorily resolve the matter with the sponsor before issuing the clinical hold order" (21 CFR 312.42(c)).

임상시험 보류를 검토하는 모든 경우와 마찬가지로, 가능하면 FDA는 임상시험 보류를 부과하기 전에 관련 가이던스와 규정(각각 예를 들어 「PDUFA 대상 제품의 의뢰자 및 신청자와의 공식 회의(Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products)」 가이던스와 21 CFR 312.42(e))에 설명된 기한에 따라 의뢰자에게 연락하여 시험대상자를 적절히 보호하는 방식으로 사안을 해결하도록 노력한다. 문제를 해결하기 위해 실태조사가 필요해 보이는 경우, FDA는 실태조사가 적시에 완료되도록 모든 노력을 기울인다.

If possible, as in all cases where a clinical hold is considered, FDA will contact the sponsor and attempt to resolve the matter in a way that adequately protects study subjects before imposing a clinical hold, following the timeframes described in companion guidances and regulations (e.g., Guidance with Industry: Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products and 21 CFR 312.42(e) respectively). In those cases where an inspection appears necessary to resolve issues, FDA will make every effort to ensure that the inspections are completed in a timely manner.

FDA는 보류의 근거가 더 이상 해당하지 않으면 시험대상자를 시험책임자의 부정행위로부터 보호하기 위해 부과한 임상시험 보류를 해제한다. 영향을 받은 시험의 의뢰자는 임상시험 보류가 유지되는 동안 시험대상자를 보호하기 위한 조치를 취하였음을 보여 주는 증거를 FDA에 제출할 수 있다. 예를 들어 부정행위 혐의를 받는 시험책임자를 교체하거나, 의뢰자 겸 시험책임자인 경우에는 모니터링 계획을 제출하는 것이다. FDA가 이 증거를 근거로 시험대상자가 더 이상 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있지 않다고 결론 내리면 보류는 해제된다.

FDA will lift a clinical hold imposed to protect subjects from investigator misconduct when the grounds for the hold no longer apply. The sponsor of the affected study may, while the clinical hold is in place, present evidence to FDA to show that it has taken steps to protect study subjects, e.g., by replacing the investigator who is charged with the misconduct or, for example, in the case of a sponsor-investigator, by submitting a monitoring plan. If FDA concludes, based on this evidence, that the study subjects are no longer exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury, the hold will be lifted.

어떤 경우든, 임상시험 보류된 시험의 의뢰자가 임상시험 보류 해제를 서면으로 요청하고 임상시험 보류 명령에서 지적된 사항에 답변하면, FDA는 요청과 답변을 받은 날부터 30일(역일) 안에 의뢰자에게 서면으로 회신한다(21 CFR 312.42(e)). FDA는 임상시험 보류를 해제하거나 유지하며, 그 결정의 이유를 밝힌다(Id.).

In all instances, if a sponsor of a study that has been placed on clinical hold requests in writing that the clinical hold be removed and responds to the issues identified in the clinical hold order, FDA will respond in writing to the sponsor within 30 calendar days of receipt of the request and response (21 CFR 312.42(e)). FDA will either remove or maintain the clinical hold and will state the reasons for its decision (Id.).