이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

이 문서는 「승인된 NDA 또는 ANDA의 변경(Changes to an Approved NDA or ANDA)」 가이던스(이하 '그 가이던스')에 관한 질의응답을 제공한다.² 질문은 신청자가 CDER에 제기한 질문을 바탕으로 한다. 질의응답은 그 가이던스의 목차에 대응하는 주제 제목에 따라 정리하였다.

This document provides questions and answers relating to the guidance on Changes to an Approved NDA or ANDA (the guidance).² The questions are based on those posed to CDER by applicants. The questions and answers are presented using subject headings that correspond to the table of contents in the guidance.

A1: CDER는 30일 안에 그 변경에 사전승인이 필요하다는 것(즉, CDER가 그 변경신청을 사전승인 변경신청(PAS)으로 지정하였다는 것) 또는 신청자가 변경의 영향을 평가하면서 만들었어야 하는 정보를 포함하여 적절한 정보가 누락되었다고 FDA가 판단하였다는 것을 신청자에게 통지한다. 변경신청 심사는 표준 절차에 따라 수행한다. 실질적인 심사와 조치 서한(action letter)이 30일 안에 완료될 가능성은 낮다.

A1: Within 30 days CDER will notify the applicant that prior approval is required for the change (i.e., CDER has designated the supplement a prior approval supplement) or that the FDA has determined appropriate information is missing, including information that should have been developed by the applicant in assessing the effects of the change. Supplement reviews will be performed consistent with standard procedures. It is unlikely that a substantive review and action letter will be completed within 30 days.

A2: 아니다. FDA가 CBE-30 변경신청을 접수한 날부터 30일 안에 정보가 누락되었다고 신청자에게 알리더라도 보고 범주는 사전승인 변경신청으로 바뀌지 않는다. 다만 누락된 정보로 변경신청을 보완할 때까지 그 변경을 적용하여 만든 제품의 유통을 미루어야 한다.

A2: No. If FDA informs the applicant within 30 days of receipt of the Supplement — Changes Being Effected in 30 Days that information is missing, the reporting category is not changed to a prior approval supplement. However, distribution of the product made with the change must be delayed until the supplement is amended with the missing information.

A3: 아니다. 권고 보고 범주는 변경이 완제의약품의 안전성 또는 유효성과 관련되는 범위에서 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 줄 가능성에 근거한다(연방 식품·의약품·화장품법(이하 '법') 506A항 참조). CDER는 변경신청 대상 변경을 뒷받침하기 위해 제출되는 데이터와 정보의 대부분이, 신청자의 판단으로는, 그 변경이 제품에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증할 것으로 예상한다. 그러나 FDA는 그러한 변경을 승인하기 전에 데이터와 정보의 완전성을 평가하고 신청자의 결론(즉, 나쁜 영향이 없다는 결론)이 적절한지 판단한다.

A3: No. The recommended reporting category is based on the potential for the change to adversely affect the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors relate to the safety or effectiveness of the drug product (see section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act)). CDER expects that the majority of the data and information submitted to support a supplemental change will, in the applicant’s judgment, demonstrate that the change does not adversely affect the product. However, FDA will evaluate the completeness of the data and information and decide whether the applicant’s conclusion (i.e., there is no adverse effect) is appropriate prior to approving such a change.

A2: 그렇다. 변경을 시행한 뒤 그 정보를 다음 연차 보고에 포함하여야 한다. 또한 변경을 뒷받침하는 정보는 그 변경을 적용하여 만든 제품을 유통하기 전에 생산되어야 한다(506A(b)). 법 506A(b)항은 "제조 변경(중대한 제조 변경이든 그 밖의 변경이든)을 적용하여 만든 의약품은, 그렇게 만든 의약품을 유통하기 전에 해당 보유자가 그 변경이 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 및 역가에 미치는 영향을, 확인, 함량, 품질, 순도 및 역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 밸리데이션한 경우에만 유통할 수 있다"고 규정한다.

A2: Yes. After the change is implemented, the information should be included in the next annual report. Moreover, the information to support the change must be generated prior to distributing the product made with the change (506A(b)). As stated in section 506A(b) of the Act, “a drug made with a manufacturing change (whether a major manufacturing change or otherwise) may be distributed only if, before distribution of the drug as so made, the holder involved validated the effects of the change on the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug as the identity, strength, quality, purity, and potency may relate to the safety or effectiveness of the drug.”

A1: 그 가이던스 VI.A항은 "다른 변경(예: 공정, 설비)이 수반되는 다른 제조소로의 이전은 적절한 보고 범주를 정하기 위해 다중 관련 변경(XII항 참조)으로 평가하여야 한다"고 기술한다. 일반적으로 한 원료의약품 제조업자에서 다른 제조업자로 바꾸는 것은 단순한 제조소 변경 이상을 수반한다. 대부분의 경우 추가적인 차이(예: 합성 경로, 공정, 용매, 설비)가 있다. 새 공급원과 기존 공급원에 대한 폭넓은 지식(예: 원료의약품 등록자료(DMF) 열람)이 없으면 신청자는 공급원 사이의 차이를 적절히 기술하거나 다중 변경을 평가할 수 없다. 따라서 신청자에게 그 정보와 평가를 제공할 만한 폭넓은 지식이 없으면 원료의약품 제조소 변경은 사전승인 변경신청으로 보고하여야 한다.

A1: As stated in section VI.A of the guidance, “A move to a different manufacturing site that involves other changes (e.g., process, equipment) should be evaluated as a multiple related change (see section XII) to determine the appropriate reporting category.” Typically, a change from one drug substance manufacturer to another involves more than simply a site change. In most cases, there will be additional differences (e.g., route of synthesis, process, solvents, equipment). Without extensive knowledge of the new and old sources (e.g., access to the drug master file), an applicant cannot adequately describe the differences between the sources or evaluate the multiple change. Therefore, when the applicant does not have extensive knowledge to provide the information and evaluation, the drug substance site change should be reported in a prior approval supplement.

신청자에게 공급원 사이의 차이를 기술할 만한 폭넓은 지식이 있으면, 신청자는 다중 변경으로 평가한 뒤 그 변경을 적절하게 보고할 수 있다. 변경을 사전승인 변경신청으로 보고하지 않는 경우, 신청자는 그 변경에 사전승인 변경신청으로 보고하여야 하는 변경이 수반되지 않는다는 진술을 제출 자료에 포함하여야 한다. 어느 경우든, 원료의약품 제조소로의 이전은 그 제조소가 해당 작업 유형에 대해 적합한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 실태조사 결과(자세한 내용은 그 가이던스 참조)를 받지 못한 경우 사전승인 변경신청으로 보고하여야 한다.

When an applicant has the extensive knowledge to describe the differences between the sources, the applicant can report the change as appropriate after evaluation as a multiple change. If the change is not reported in a prior approval supplement, the applicant should include a statement in the submission that the change involves no changes that should be reported in a prior approval supplement. In either case, a move to a drug substance manufacturing site should be reported in a prior approval supplement when the site does not have a satisfactory current good manufacturing practice (CGMP)) inspection (see guidance for details) for the type of operation.

A2: 그 가이던스 VI.A항은 CDER에 보고하여야 하는 제조소 변경을 명시한다. 완제의약품을 제조하거나 가공하기 위해 다른 제조소로 이전하는 경우에는 보고하여야 한다. 그 가이던스는 완제의약품의 제조 또는 가공에 사용되는 제조소에, 신청자가 용기마개 시스템이나 포장 구성요소를 준비(예: 멸균, 발열성물질 제거, 방사선 조사, 세척)하기 위해 사용하는 제조소(신청자 소유 또는 수탁자)가 포함된다고 정의한다. 포장 구성요소(예: 병)를 제작하거나 포장재(예: 레진)를 제조하는 제조소를 다른 곳으로 바꾸는 것은 다른 변경(예: 치수, 조성, 기준, 가공 보조제)이 없다면 보고하지 않아도 된다. 다른 변경이 있으면 보고 범주는 그 변경들에 대한 권고 보고 범주에 근거하여야 한다(즉, 적절한 보고 범주를 정할 때 제조소 변경은 고려하지 않아야 한다).

A2: Section VI.A of the guidance identifies the site changes that should be reported to CDER. A move to a different site to manufacture or process drug products should be reported. The guidance defines sites used to manufacture or process drug products to include sites used by the applicant (applicant owned or contractors) to prepare (e.g., sterilize, depyrogenate, irradiate, wash) container closure systems or packaging components. A change to a different site for fabricating packaging components (e.g., bottles) or manufacturing packaging materials (e.g., resins) need not be reported if there is no other change (e.g., dimensions, composition, specification, processing aids). If other changes occur, the reporting category should be based on the recommended reporting categories for the changes (i.e., the manufacturing site change should not be considered when determining the appropriate reporting category).

A3: 허가신청에서 이미 승인된 제조소에서 제조를 재개하는 것은, 그 재개에 보고하여야 하는 다른 변경(예: 설비, 공정)이 수반되지 않는 한 허가신청에 보고하지 않아도 된다. 허가신청에서 승인되지 않은 제조소에서 재개하는 경우에는 사전승인 변경신청을 제출하여야 한다.

A3: A restart of manufacturing at a site already approved in the application need not be reported in the application as long as the restart does not involve any other changes (e.g., equipment, process) that should be reported. If the restart involves a site that is not approved in the application, a prior approval supplement should be submitted.

A4: 그 가이던스는 1차 포장 제조소와 2차 포장 제조소만 구분한다. 질문에서 설명한 제조소는 2차 포장 제조소로 본다. CGMP 요건은 제품과 직접 접촉하는 포장 및 재포장 작업에만 그치지 않는다. 예를 들어 첨부문서를 부착하는 데 사용되는 제조소, 또는 상자 포장 제조소의 경우 상자에 제품 표시기재가 있을 때 그 제조소는 FDA에 등록하여야 하고(21 CFR 207) CGMP 실태조사 대상이 된다(21 CFR 211). 이 2차 포장 작업을 하는 제조소에 등록 및/또는 실태조사가 요구되면, 다른 제조소로 바뀐 사실을 (허가신청을 통해) CDER에 알려야 한다. 연차 보고로 알리려면 그 제조소가 포장 작업에 관하여 적합한 실태조사 결과를 받았어야 한다. 이 가이던스의 목적상 일반적으로 CGMP 실태조사에 2년 기한은 없다(제조소 Q10 참조).

A4: The guidance only distinguishes between primary and secondary packaging sites. The site described would be considered a secondary packaging site. CGMP requirements extend beyond packaging and repackaging operations that involve direct product contact. For example, a site must register with FDA (21 CFR Part 207) and is subject to CGMP inspection (21 CFR Part 211) when the site is used to attach inserts, or in the case of a cartoning site, when cartons contain product labels. If registration and/or inspection are required for the site of this secondary packaging operation, CDER should be notified of the different site (via the application). The site should have a satisfactory inspection relating to packaging operations for notification to occur in the annual report. For the purposes of this guidance, in general, there is no two-year limit on the CGMP inspection (see Manufacturing Sites Q10).

이 2차 포장 작업을 하는 제조소에 등록과 실태조사가 요구되지 않으면 신청자는 그 제조소를 CDER에 알리지 않아도 된다. 이 포장 작업이 FDA 등록 또는 실태조사 대상인지에 대해 질문이 있으면 해당 CDER 실태조사 및/또는 준법 담당 직원에게 연락하여 조언을 구하여야 한다.

If registration and inspection are not required for the site of this secondary packaging operation, the applicant need not notify CDER of the site. If you have any questions on whether this packaging operation is subject to FDA registration or inspection, you should contact the appropriate CDER inspection and/or compliance staff for advice.

A5: 그렇다. 멸균 제조소가 신청자 소유이든 수탁자 소유이든, 공정이 승인된 허가신청에 기술된 공정과 실질적으로 다르지 않고 그 시설이 수행되는 작업 유형에 대해 적합한 CGMP 실태조사 결과를 받았다면, 포장 구성요소의 멸균 제조소를 다른 곳으로 바꾸는 변경은 연차 보고로 보고할 수 있다.

A5: Yes. Whether the sterilization site is applicant- or contractor-owned, a change to a different sterilization site for packaging components can be reported in an annual report when the process is not materially different from the process described in the approved application, and the facility has a satisfactory CGMP inspection for the type of operation that is being performed.

A6: 공정이 승인된 허가신청에 규정된 공정과 실질적으로 다르지 않고 그 시설이 수행되는 작업 유형에 대해 적합한 CGMP 실태조사 결과를 받았다면 이 변경은 연차 보고로 보고할 수 있다(VI.D.4항)

A6: The change can be reported in an annual report as long as the process is not materially different from that provided for in the approved application and as long as the facility has a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being performed (section VI.D.4)

A7: 원료의약품이 원료의약품 제조공정에서 중간체로 사용된다면 중간체에 관한 안내가 적용된다. 이는 그 물질이 중간체로 적절하게 분류되었다는 것을 전제로 한다(그 가이던스 용어 정의의 관련 정의 참조). CDER는 전통적으로 원료의약품을 출발물질로 보지 않는다.

A7: If a drug substance is used as an intermediate in a drug substance manufacturing process, the guidance on intermediates would apply. This assumes that the material has been classified appropriately as an intermediate (see relevant definitions in the glossary of the guidance). CDER traditionally does not consider a drug substance to be a starting material.

A8: 그렇다. 그 가이던스의 권고는 국내외 제조소 모두에 적용된다.

A8: Yes. The recommendations in the guidance apply to domestic and foreign manufacturing sites.

A9: GMP 지원 서류 업무가 이루어지는 장소의 변경은 허가신청에 보고하지 않아도 된다.

A9: A change in the site where GMP support paperwork operations occur need not be reported in the application.

A10: 그 가이던스의 목적상, 작업 유형이 중단된 경우가 아니라면 적합한 CGMP 실태조사 결과에 기한은 없다(VI.B.1항).

A10: For the purposes of the guidance, there is no time limit on the satisfactory CGMP inspection unless the type of operation was discontinued (section VI.B.1).

A11: 이러한 유형의 변경은 CDER에 알리지 않아도 된다.

A11: CDER need not be notified of this type of change.

A12: 새 무균 충전 라인의 추가는 사전승인 변경신청으로 보고하여야 한다(VI.B.4항).

A12: The addition of a new aseptic filling line should be reported in a prior approval supplement (section VI.B.4).

A13: 법 510(a)(2)(B)항은 모든 의약품을 CGMP에 따라 제조, 가공, 포장 및 보관하도록 요구한다. 원료의약품 제조와 완제의약품 제조를 구분하지 않는다. 21 CFR 210 및 211의 CGMP 규정은 완제의약품에만 적용되지만, FDA는 출발물질 사용부터 시작하는 원료의약품 제조공정의 모든 단계에 적절한 CGMP가 적용될 것으로 기대한다. 그 가이던스에 명시된 제조소 유형은, 원료의약품 중간체를 제조하거나 가공하는 데 사용되는 시설을 제외하고는 일상적으로 FDA 실태조사 대상이다. 원료의약품 중간체 제조 또는 가공 제조소가 실태조사에서 면제되는 것은 아니지만, 실태조사 여부는 일반적으로 재량에 따른다. 또한 이러한 유형의 시설은 언제나 사유 실태조사(for cause inspection) 대상이 된다.

A13: Section 510(a)(2)(B) of the Act requires that all drugs be manufactured, processed, packed, and held in accordance with CGMPs. No distinction is made between the manufacture of drug substance and drug product. Although the CGMP regulations under 21 CFR Parts 210 and 211 apply only to drug products, FDA expects appropriate CGMPs to be applied to all steps of a drug substance manufacturing process beginning with the use of starting materials. The types of sites identified in the guidance are routinely subject to FDA inspection with the exception of those facilities or establishments used to manufacture or process drug substance intermediates. Drug substance intermediate manufacturing or processing sites are not exempt from inspection, but an inspection is generally discretionary. Moreover, this type of facility is always subject to for cause inspection.

원료의약품 중간체 제조소는 일상적으로 실태조사를 받지 않으므로, 적합한 CGMP 실태조사 결과는 변경을 CBE-30 변경신청이나 연차 보고로 제출하는 조건에 포함되지 않았다. 그러나 원료의약품 중간체 제조 또는 가공 제조소가 실태조사를 받았고 그 CGMP 실태조사 결과가 적합하지 않았다면, 제조소 변경은 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다.

Because drug substance intermediate sites are not routinely inspected, a satisfactory CGMP inspection was not included as a condition for submitting the change in a Supplement — Changes Being Effected in 30 Days or annual report. However, when a drug substance intermediate manufacturing or processing site has been inspected and the CGMP inspection was not satisfactory, the change in site should be submitted as a prior approval supplement.

A1: 이 변경은 관리 방법의 변경이 아니라 제조공정에 단계를 추가하는 것으로 본다. 그러나 제조공정의 근본적인 변경으로 보지는 않는다. 이러한 유형의 변경은 CBE-30 변경신청으로 보고하여야 한다(VII.C.1.a항).

A1: This change is not considered a change in control but an additional step in the manufacturing process. However, it is not considered a fundamental change in the manufacturing process. This type of change should be reported in a Supplement — Changes Being Effected in 30 Days (section VII.C.1.a).

A2: 허가 후 변경의 시점(즉, 밸리데이션 배치 전 또는 후)은 권고 보고 범주에 영향을 주지 않는다. 이러한 유형의 변경은 제형 종류 등 각 상황의 구체적 사항에 따라 CBE-30 변경신청(예: VIII.C.1.a.) 또는 사전승인 변경신청(예: VII.B.1)으로 제출하여야 한다.

A2: The timing of the postapproval change (i.e., pre- or post validation batches) does not affect the recommended reporting category. The type of change should be submitted in either a Supplement — Changes Being Effected in 30 Days (e.g., VIII.C.1.a.) or prior approval supplement (e.g., VII.B.1) depending on the specifics of each situation such as the type of dosage form.

A3: 비단백질 완제의약품 제조 배치의 규모 변경은 모두 연차 보고로 보고할 수 있다(VII.D.1.a항 참조).⁴ 그러나 규모 변경으로 다른 변경(예: 설비, 공정)이 생기면 그 변경은 다중 변경으로 보며, 권고 보고 범주는 개별 변경의 보고 범주 중 가장 엄격한 것이어야 한다(XII항). 단백질 완제의약품의 규모 변경에 관한 권고는 그 가이던스 VII.C.1.c항과 VII.D.1.a항에 있다.

A3: All changes in the scale of the nonprotein drug product manufacturing batches can be reported in an annual report (see section VII.D.1.a).⁴ However, if the scale change results in other changes (e.g., equipment, process), the change would be considered a multiple change, and the recommended reporting category should be the most restrictive of those for any of the individual changes (section XII). Recommendations on scale changes for protein drug products are included in section VII.C.1.c and VII.D.1.a of the guidance.

SUPAC-IR의 정보 및 데이터 권고는 변경을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 그러나 변경을 뒷받침하기 위해 연차 보고에 포함하여야 하는 데이터와 정보는 규모 변경의 정도에 따라 다르다. 규모 변경이 바이오배치 크기의 10배 이하이면 SUPAC-IR V.A항(수준 1)에서 권고하는 데이터와 정보를 제출하여야 한다. 규모 확대가 바이오배치 크기의 10배를 넘으면 SUPAC-IR V.B항(수준 2)에서 권고하는 데이터와 정보를 제출하여야 한다.

The information and data recommendations in SUPAC-IR can be used to support a change. However, the data and information that should be included in the annual report to support the change depends on the extent of the scale change. If the scale change is up to and including 10 times the size of the biobatch, the data and information recommended in SUPAC-IR section V.A (Level 1) should be submitted. If the scale up is greater than 10 times the size of the biobatch, the data and information recommended in SUPAC-IR Section V.B (Level 2) should be submitted.

A4: 그 가이던스 VII.B.5항은 원료의약품 제조에서 최종 중간체 가공 단계 이후에 어떠한 변경이라도 하는 경우 사전승인 변경신청을 권고한다. 합성 또는 반합성 원료의약품에서 최종 중간체 이후에 일어나는 변경은 「원료의약품 벌크 — 허가 후 변경 II(Bulk Active Chemicals – Postapproval Changes II, BACPAC II)」 가이던스에서 다룰 예정이다. BACPAC II 가이던스가 확정될 때까지, 최종 중간체 가공 단계 이후에 한 변경이 중대한 변경이 아니라고 신청자가 판단하면 해당 화학 심사 부서에 조언을 구할 수 있다.

A4: Section VII.B.5 of the guidance recommends a prior approval supplement when any change is made after the final intermediate processing step in the drug substance manufacture. Changes that occur after the final intermediate for synthetic or semisynthetic drug substances will be addressed in the guidance on Bulk Active Chemicals – Postapproval Changes II (BACPAC II). Until the BACPAC II guidance is finalized, the appropriate chemistry review division(s) can be consulted for advice if an applicant believes a change made after the final intermediate processing step is not a major change.

A5: 최종 중간체 이전 단계의 비단백질 원료의약품 제조 규모 변경은, 그 변경이 완제의약품의 안전성 및 유효성과 관련되는 범위에서 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 주지 않는 한 CDER에 보고하지 않아도 된다. 최종 중간체 이후의 합성 또는 반합성 원료의약품 규모 변경은 BACPAC II 가이던스에서 다룰 예정이다. BACPAC II 가이던스가 확정될 때까지, 최종 중간체 가공 단계 이후에 한 변경이 중대한 변경이 아니라고 신청자가 판단하면 해당 화학 심사 부서에 조언을 구할 수 있다.

A5: Changes in the manufacturing scale for a nonprotein drug substance prior to the final intermediate need not be reported to CDER unless the change adversely affects the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors relate to the safety and effectiveness of the drug product. Changes in scale for synthetic or semisynthetic drug substances after the final intermediate will be addressed in the BACPAC II guidance. Until the BACPAC II guidance is finalized, the appropriate chemistry review division(s) can be consulted for advice if an applicant believes a change made after the final intermediate processing step is not a major change.

A6: 적재 변경이 커서 사이클을 이전에 밸리데이션된 범위를 넘어 조정하여야 한다면 CBE-30 변경신청이 권고된다. 사이클을 조정하지 않아도 된다면 연차 보고가 권고된다.

A6: A Supplement — Changes Being Effected in 30 Days is recommended if the load change is large enough so that the cycle has to be adjusted beyond the previously validated range. If the cycle does not have to be adjusted, an annual report is recommended.

A7: 충전 헤드를 통한 충전 속도 변경이나 충전 헤드 추가는, 전체 공정 시간이 승인된 허가신청의 밸리데이션된 한계를 넘어 늘어나지 않는 한 연차 보고로 보고할 수 있다.

A7: Changing the speed of filling through the fill heads or adding fill heads can be reported in an annual report as long as the total processing time is not extended beyond the validated limits in the approved application.

A8: 그렇다. 이 권고는 이러한 공급원에서 더 이상의 합성적 변형 없이 직접 유래한 원료의약품이나 완제의약품뿐 아니라 반합성 공정 중 합성 부분의 출발물질에도 적용된다. 예를 들어 이 권고는 (1) 합성적 변형을 거쳐 원료의약품이 되는 식물 추출물, 또는 (2) 합성적 변형을 거쳐 항생물질 원료의약품이 되는 세포 대사산물의 원료 물질 변경에 적용된다. 이 권고는 포도당이나 타르타르산처럼 합성 공정에 사용될 수 있고 널리 구할 수 있는(즉, 의약품 생산 외에도 쓰이는) 천연 공급원 유래 출발물질에는 적용되지 않는다.

A8: Yes. This recommendation applies to the starting materials for the synthetic part of a semi-synthetic process as well as a drug substance or drug product derived directly from these sources with no further synthetic modification. For example, the recommendation applies to changes in the source material for: (1) a plant extract that undergoes synthetic modification to produce the drug substance, or (2) a cellular metabolite that undergoes synthetic modification to produce an antibiotic drug substance. This recommendation does not apply to starting materials derived from natural sources that are widely available (i.e., used more than just to produce pharmaceuticals), such as glucose or tartaric acid, that can be used in a synthetic process.

A1: 2차 표준품을 선택적으로 사용할 수 있도록 하는 분석절차 개정은 연차 보고로 보고하여야 한다. 또한 사용하는 시험실 표준품은 CGMP 규정(예: 21 CFR 211.194(c))을 준수하여야 한다.

A1: The revision of an analytical procedure to allow the option to use a secondary standard should be reported in an annual report. Also, the laboratory reference standards used must comply with CGMP regulations (e.g., 21 CFR 211.194(c)).

A2: 완제의약품의 충전량 변경은 기준 변경을 수반하므로, 규정이나 가이던스로 면제되지 않는 한 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다(법 506A(c)(2)(A)항). 이러한 유형의 기준 변경에는 면제가 없으므로 사전승인 변경신청을 제출하여야 한다.

A2: A change in the fill volume of a drug product involves a change to the specification and must be submitted in a prior approval supplement unless exempted by regulation or guidance (506A(c)(2)(A) of the Act). There is no exemption for this type of specification change; therefore, a prior approval supplement should be submitted.

A3: 공정서(official compendium)에 맞추기 위한 HPLC 분석절차 추가는 연차 보고로 제출할 수 있다(VIII.D.1항). 그러나 미생물학적 정량법도 삭제한다면, 그 시험 삭제는 사전승인 변경신청으로 보고하여야 한다(VIII.B.2항 및 3항).

A3: The addition of the HPLC analytical procedure to comply with an official compendium can be submitted in an annual report (section VIII.D.1). However, if the microbiological assay will also be deleted, the deletion of a test should be reported in a prior approval supplement (section VIII.B.2 and 3).

A4: 이 변경은 시험 삭제를 수반하므로 사전승인 변경신청으로 보고하여야 한다(VIII.B.2항).

A4: This change involves a deletion of tests and should be reported in a prior approval supplement (section VIII.B.2).

A1: IX.C.2 b.항은 건조제의 변경, 추가 또는 삭제를 CBE-0 변경신청으로 보고하여야 한다고 기술한다. 건조제 변경은 사용하는 건조제의 종류(예: 실리카겔, 염화칼슘) 또는 양의 변경을 말한다. 경구용 고형제제에 사용하는 건조제의 플라스틱 용기 변경은 용기마개 시스템의 플라스틱 변경에 대한 권고대로 보고하여야 한다. 일정한 상황에서는 이러한 변경을 연차 보고로 보고할 수 있다(예: IX.D.3항).

A1: Section IX.C.2 b. states that a change in or addition to or deletion of a desiccant should be reported in a Supplement — Changes Being Effected. A change in desiccant refers to the type of desiccant used (e.g., silica gel, calcium chloride) or amount. Changes in the plastic canister of a desiccant used in a solid oral dosage form product should be reported as recommended for changes in the plastic for the container closure system. Under certain circumstances these changes can be reported in an annual report (e.g., section IX.D.3).

A2: 솜 충전재의 삭제는 건조제 삭제와 비슷한 것으로 보아 CBE-0 변경신청으로 보고하여야 한다.

A2: The deletion of a cotton filler is considered similar to the deletion of a desiccant and should be reported in a Supplement — Changes Being Effected.

A3: 그 가이던스에서 계획서라는 용어는 특정 유형의 변경이 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 및 역가에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하기 위해 수행할 시험, 밸리데이션 시험 및 달성하여야 할 허용 한도를 말한다. 이러한 계획서는 흔히 동등성 계획서(equivalency protocol) 또는 비교동등성 계획서(comparability protocol)라고 부른다. 승인된 안정성시험 계획서는 나쁜 영향이 없음을 입증하는 데 도움이 되도록 비교동등성/동등성 계획서의 한 부분이 될 수 있다.

A3: With respect to the guidance, the term protocol refers to tests, validation studies, and acceptable limits to be achieved to demonstrate the absence of adverse effect on the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug from specific types of changes. This type of protocol is often referred to as an equivalency protocol or comparability protocol. The approved stability protocol may be one part of the comparability/equivalency protocol to help demonstrate the absence of an adverse effect.

A4: 제공된 정보에 근거하면 이 변경은 연차 보고로 보고할 수 있다(IX.D.5항). 연차 보고에는 제품 접촉면이 그대로 유지되고 2층 블리스터 포장이 3층 블리스터와 같거나 더 나은 보호 특성(예: 빛 또는 수분 투과, 안정성 데이터)을 가진다는 진술을 확인하는 필요한 문서를 포함하여야 한다.

A4: Based on the information provided, the change can be reported in an annual report (section IX.D.5). The annual report should include the necessary documentation that confirms the statements that the product contact surface remains the same and that the bi-layer blister package has the same or better protective properties as the tri-layer blister (e.g., light or moisture transmission, stability data).

A5: 이 예에서 쓰인 제품이라는 말은 기본 제제가 같은 제품들을 뜻한다. 이러한 제제는 함량 차이 때문에 비례적으로 다를 수 있다. 같은 제품의 서로 다른 함량이 같은 신청자의 서로 다른 허가신청으로 승인된 경우에도 그 변경은 연차 보고로 보고할 수 있다.

A5: The word product as used in this example is intended to mean products that have the same basic formulation. These formulations may be proportionally different due to a difference in strength. When different strengths of the same product are approved in different applications from the same applicant, the changes can still be reported in an annual report.

A1: 그렇다. 이러한 변경을 연차 보고로 하더라도 안정성시험 계획서는 여전히 승인된 것으로 본다.

A1: Yes. If changes such as these are made in an annual report, the stability protocol is still considered approved.

A2: 시험을 출하 기준에 추가하든 안정성시험 계획서에 추가하든, 그 변경은 그 가이던스 VIII.C.2.a항에 따라 CBE-0 변경신청으로 보고하여야 하며, 이 항은 "원료의약품 또는 완제의약품이 표방하거나 가진다고 표시된 확인, 함량, 순도 또는 역가의 특성을 갖출 것이라는 보증을 높이는 기준 추가. 예를 들어 새 시험과 관련 분석절차 및 허용기준의 추가"라고 기술한다.

A2: When a test is added, whether it is added to a release specification or a stability protocol, the change should be reported in a Supplement — Changes Being Effected under section VIII.C.2.a of the guidance, which states "An addition to a specification that provides increased assurance that the drug substance or drug product will have the characteristics of identity, strength, purity, or potency that it purports or is represented to possess. For example, adding a new test and associated analytical procedure and acceptance criterion."