이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스 문서는 사람 체세포치료제 임상시험계획(IND)의 의뢰자인 여러분에게 최초 IND에 포함할 화학·제조·품질관리(CMC) 정보에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스는 사람 체세포치료 생물의약품이 의약품 또는 의료기기와 결합하여 최종 제품의 일부를 이루는 복합제품에도 적용된다. 또한 이 가이던스는 이들 제품의 다양한 제조상 어려움을 고려하여, IND 심사의 일부로 기록하고 평가할 정보에 대해 FDA CMC 심사자에게 지침을 준다.

This guidance document provides to you, sponsors of a human somatic cell therapy investigational new drug application (IND), recommendations on the chemistry, manufacturing, and control (CMC) information to include in an original IND. This guidance also applies to combination products that contain a human somatic cell therapy biological product in combination with a drug or device as part of the final product. Also, this guidance instructs FDA CMC reviewers about the information to record and assess as part of an IND review, taking into consideration the various manufacturing challenges for these products.

안전하고 유효한 제품을 공급하는 데 있어 사람 체세포치료제는 제조상 많은 어려움이 있다. 그중에는 세포의 출처(즉, 자가 또는 동종)처럼 최종 제품을 만드는 데 쓰이는 구성 성분에 내재한 변동성과 복잡성, 외래성 인자 오염 가능성, 무균공정의 필요성, 그리고 최종 제품에 살아 있는 세포가 들어 있어 “멸균”할 수 없다는 점이 있다. 많은 세포 제품은 안정성 문제와 흔히 짧은 유효기간 때문에 유통도 어려울 수 있으며, 이로 인해 일부 시험 결과가 나오기 전에 환자 투여를 위해 최종 제품을 출하해야 할 수도 있다.

In order to deliver a safe and effective product, human somatic cell therapies present many manufacturing challenges. Some of these challenges include the variability and complexity inherent in the components used to generate the final product, such as the source of cells (i.e., autologous or allogeneic), the potential for adventitious agent contamination, the need for aseptic processing, and the inability to “sterilize” the final product because it contains living cells. Distribution of these products can also be a challenge due to stability issues and the frequently short dating period of many cellular products, which may necessitate release of the final product for administration to a patient before certain test results are available.

이 가이던스는 2003년 8월자 초안 가이던스 「심사자용 가이던스: 사람 체세포치료제 임상시험계획의 화학·제조·품질관리 심사자를 위한 지침과 양식」(68 FR 49488; 2003년 8월 18일)을 최종 확정한 것이다.

This guidance finalizes the draft guidance entitled, “Guidance for Reviewers: Instructions and Template for Chemistry Manufacturing, and Control Reviewers of Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications” dated August 2003 (68 FR 49488; August 18, 2003).

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

IND 심사에서 FDA의 주된 목적은 임상시험의 모든 단계에서 시험대상자의 안전과 권리를 보장하도록 돕고, 2상과 3상에서는 시험용 제품에 대한 과학적 평가의 질이 그 안전성과 유효성을 평가하기에 충분하도록 돕는 것이다(21 CFR 312.22(a)). 이 가이던스는 의뢰자와 FDA 심사자가 임상시험 단계를 감안하여 시험용 제품의 적절한 확인(확인시험), 품질, 순도, 함량(역가의 한 측면)을 보증할 충분한 정보가 제공되었는지 평가하는 데 도움이 될 것이다(21 CFR 312.23(a)(7)(i)). 이 원칙은 시험용 생물의약품과 의약품에 적용되지만, 안전성, 확인, 순도, 역가 같은 특정 용어는 일반적으로 생물의약품에 적용되는 것으로 이해되며 이 문서 전체에서 사용된다.

FDA’s primary objectives in the review of INDs are to help ensure the safety and rights of human subjects in all phases of an investigation and, in Phases 2 and 3, to help ensure that the quality of the scientific evaluation of the investigational product is adequate to permit an evaluation of its safety and effectiveness (21 CFR 312.22(a)). This guidance will help sponsors and FDA reviewers to assess, given the phase of the investigation, whether sufficient information is provided to assure the proper identification (identity testing), quality, purity, and strength (one aspect of potency) of the investigational product (21 CFR 312.23(a)(7)(i)). These principles apply to investigational biological products and drugs; however, specific terms, such as safety, identity, purity, and potency, are generally understood to be applicable to biological products and are used throughout this document.

FDA 심사자는 시험용 제품의 안전성, 확인, 순도, 역가를 평가할 때 이 가이던스를 활용하고, 심사서를 작성할 때 사람 체세포치료제 CMC 심사 양식(부록 A)의 형식을 사용한다. IND 변경 제출물의 내용은 매우 다양하므로, 첨부된 양식은 최초 IND 제출물을 심사할 때만 사용하면 된다. 다만 임상시험용 신약 개발 과정 전반에 걸쳐 이 문서를 참고하여야 한다.

If you are a FDA reviewer, you will use this guidance as you assess the safety, identity, purity, and potency of an investigational product and you will use the format of the human somatic cell therapy CMC review template (Appendix A) in preparing your reviews. Because of the wide variability of the contents of IND amendments, you are only expected to use the attached template during review of original IND submissions. However, you should consult this document for guidance throughout the investigational new drug development process.

이 가이던스에서 설명하는 사람 체세포치료제 CMC 심사 지침과 양식은 FDA가 사람 체세포치료제 IND를 심사하는 데 도움을 주는 도구이다. 이들은 해당하는 모든 규제 요건이 제품 개발의 적절한 단계에서 심사되도록 돕는 길잡이로 만들어졌다. CMC 심사 지침과 양식 외에, 제안된 출하 기준 시험과 기준 및 시험방법을 평가하는 데 도움이 될 일반적인 고려사항을 부록 B에서 다룬다. 10.70항(21 CFR 10.70)은 심사 결정의 문서화에 관해 FDA 심사자에게 추가 지침을 준다.

The human somatic cellular therapy CMC review instructions and template described in this guidance are tools to assist FDA in the review of human somatic cellular therapy INDs. They are designed to serve as a guide to help ensure that all applicable regulatory requirements are reviewed at the appropriate stage of product development. In addition to the CMC review instructions and template, some general considerations are discussed in Appendix B that should be helpful in assessing proposed release criteria testing and specifications. Section 10.70 (21 CFR 10.70) provides further instruction to FDA reviewers regarding documentation of review decisions.

사람 체세포치료제 IND의 의뢰자는 FDA 심사자가 시험용 제품의 안전성, 확인, 순도, 역가를 평가할 수 있을 만큼 충분한 IND 제출자료를 작성할 때 이 가이던스를 활용할 수 있다. 관련될 수 있는 다른 규제 문서는 참고문헌에 나열되어 있다(아래 XII항 참조).

If you are a sponsor of a human somatic cell therapy IND, you may use this guidance in developing an IND submission that will be adequate to permit FDA reviewers to make an assessment of the safety, identity, purity, and potency of your investigational product. Other regulatory documents that may be relevant are listed in the references (see Section XII below).

이 가이던스는 대체로 부록 A의 CMC 심사 양식의 각 항에 대응하는 형식으로 구성되어 있다. 각 항에서 필요한 경우 FDA는 최초 IND 제출자료에 제출할 수 있는 정보에 관해 권고한다. 이 문서 전반에서 필요에 따라, CMC 심사 동안 IND 제출자료를 기록하고 평가하는 방법에 관해 FDA 심사자에게 구체적인 지침을 준다. 이 가이던스에서 FDA 심사자에게 주는 지침의 상당수는 “FDA 심사자 참고”라는 표시로 구분된다.

This guidance is organized in a format that generally corresponds to the sections in the CMC review template provided in Appendix A. In each section, where necessary, we (FDA) provide recommendations as to the information you may submit in your original IND submission. As necessary throughout this document, we give specific instructions to FDA reviewers concerning their documentation and assessment of an IND submission during the CMC review. Many of the instructions for FDA reviewers provided in this guidance are distinguished by the designation “Note to FDA Reviewers.”

FDA 심사자 참고: 아래에 나열된 IND 정보를 모두 심사서에 기록한다. 이 정보의 대부분은 Form FDA 1571, 의뢰자의 제출 공문, 또는 담당 심사 부서 규제 프로젝트 관리자(RPM)의 심사자 배정 통지에서 확인할 수 있을 것이다.

Note to FDA Reviewers: Document in your review all of the IND information listed below. Most of this information should be available on Form FDA 1571, the sponsor’s cover letter, or the reviewer assignment notice from the Regulatory Project Manager (RPM) of the application division.

아래 각 항에서 설명하는 바와 같이, 세포치료제가 어디에서 어떻게 제조되는지 상세히 기술하여야 한다. 세포, 세포은행 시스템, 시약이나 첨가제 등 세포 제품 제조 중에 사용하는 모든 구성 성분과 원자재를 포함하여야 한다. 또한 제조공정 중에 사용하는 모든 절차를 기술하여야 한다. 이러한 절차의 예로는 조직이나 세포의 회수와 처리, 정제 및 그 밖의 세포 조제, 공여자 선별과 검사, 그리고 제품의 최종 제형화가 있다. 이 정보를 통해 FDA는 제품의 확인, 품질, 순도, 역가를 평가할 수 있다. 자세한 내용은 「사람 체세포치료 및 유전자치료에 관한 가이던스」(참고문헌 1)와 「잘 특성분석된 치료용 생명공학 유래 제품을 포함한 의약품의 1상 시험용 임상시험계획(IND)의 내용과 형식」 가이던스(참고문헌 2)를 참조한다.

As described in the following sections, you should provide a detailed description of where and how the cell therapy product is manufactured. You should include all of the components and materials used during the manufacture of the cellular product, such as cells, cell bank systems, and any reagents or excipients. In addition, you should describe all procedures used during the manufacturing process. Examples of these procedures may include recovery and processing of tissues or cells, purification, and other preparation of cells, donor screening and testing, including final formulation of the product. This information will allow us to assess the identity, quality, purity, and potency of your product. For further information, refer to the “Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy” (Ref. 1) and the guidance on “Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products” (Ref. 2).

또한 참고문헌에 나열된 다른 문서도 참조할 수 있다(아래 XII항 참조).

In addition, you may refer to the other documents listed in the references (see Section XII below).

FDA는 효율적인 심사를 위해 의뢰자가 부록 A에 기술된 형식과 제목을 사용할 것을 권장한다.

We also encourage sponsors to use the format and headings described in Appendix A to facilitate an efficient review by FDA.

FDA 심사자 참고: IND 심사서에 제품 제조 및 특성분석 정보를 기록하고 평가한다. CMC 심사서는 부록 A와 아래에 기술된 형식과 제목을 적절히 사용하여 구성한다.

Note to FDA Reviewers: Document and assess product manufacturing and characterization information in your IND reviews. Organize the CMC review using the format and headings described in Appendix A and below, as appropriate.

FDA 심사자 참고: 모든 원자재와 구성 성분의 출처를 기록하고 그 원자재와 구성 성분에 실시한 시험을 요약하며, 아래에 제시된 구체적인 지침과 권고를 검토한다.

Note to FDA Reviewers: Document the source of all materials and components and summarize the testing performed on those materials and components, and review the specific instructions and recommendations set out below.

IND에는 제품 제조에 사용하는 모든 구성 성분의 목록이 들어 있어야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). 아래 각 항은 IND에 제출할 것을 FDA가 권고하는 제조 구성 성분 정보를 상세히 설명한다.

Your IND must include a list of all components used in manufacturing of your product (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). The sections below detail the information on manufacturing components that we recommend you submit in an IND.

IND에 다음 정보를 기술하여야 한다:

You should describe the following information in your IND:

자가 사용 목적의 세포와 조직에 대해서는 공여자 적격성 판정이나 공여자 선별을 하지 않아도 된다(21 CFR 1271.90(a)(1)). 다만 제조 절차가 공여자에게 있을 수 있는 병원성 인자의 증식 위험을 높이는지 판단하여야 한다. 그렇다면 공여자가 특정 병원체에 반응성인지 기록하여야 한다. 또한 자가 수여자 이외의 사람에게 바이러스나 그 밖의 외래성 인자가 퍼지지 않도록 하는 예방 조치를 기술하여야 한다(참고문헌 3 참조).

You are not required to make a donor eligibility determination or to perform donor screening for cells and tissues for autologous use (21 CFR 1271.90(a)(1)). However, you should determine whether your manufacturing procedures increase the risk of propagation of pathogenic agents that may be present in the donor. If so, you should document whether the donor is reactive for specific pathogens. Also, you should describe precautions to prevent the spread of viruses or other adventitious agents to persons other than the autologous recipient (see Ref. 3).

21 CFR 1271.90(a)의 예외에 해당하는 경우를 제외한 모든 동종 세포나 조직에 대해 21 CFR 1271에서 요구하는 공여자 선별과 검사를 하여야 한다. 모든 종류의 세포와 조직의 공여자는 HIV-1, HIV-2, B형 간염 바이러스(HBV, 표면 및 핵심 항원), C형 간염 바이러스(HCV), 매독균(Treponema pallidum, 매독), CJD(선별만)에 대해 선별과 검사를 받아야 한다. 백혈구가 풍부한 살아 있는 세포나 조직의 공여자는 사람 T세포 림프친화 바이러스 1형과 2형(HTLV-1, HTLV-2) 및 CMV에 대해 선별과 검사를 받아야 한다. 또한 이 검출 시험에 FDA가 허가, 승인(clearance) 또는 승인(approval)한 검사 키트를 사용하는지 기록하고 어떤 검사를 사용하는지 기록하여야 한다.

You must perform donor screening and testing as required in 21 CFR Part 1271 for all allogeneic cells or tissues except those that meet the exceptions in 21 CFR 1271.90(a). Donors of all types of cells and tissues must be screened and tested for HIV-1, HIV-2, hepatitis B virus (HBV, surface and core antigen), hepatitis C virus (HCV), Treponema pallidum (syphilis), and CJD (screening only). Donors of viable leukocyte-rich cells or tissues should be screened and tested for human T-lymphotropic virus types 1 and 2 (HTLV-1, HTLV-2) and CMV. In addition, you should document whether FDA-licensed, cleared, or approved test kits are used in these detection assays and document which tests are used.

공여자에게서 얻은 혈청학적·진단적 자료와 임상 병력 자료의 유형에 대한 설명을 포함한다. 적절한 경우 다형성 유형 분석과 사람 백혈구 항원(HLA) 적합 같은 다른 사항도 고려하여야 한다. 제대혈이나 그 밖의 모체 유래 조직을 사용하는 경우 산모에게 실시한 검사와 선별을 기술하여야 한다.

Include a description of the type of serological, diagnostic, and clinical history data obtained from the donor. You should consider other issues such as typing for polymorphisms and human leukocyte antigen (HLA) matching, where appropriate. If cord blood or other maternally derived tissue is used, you should describe testing and screening performed on birth mothers.

FDA 심사자 참고: 공여자 세포의 선별이나 검사와 관련된 문제나 우려 사항은 임상 심사자와 소통한다.

Note to FDA Reviewers: Communicate with the clinical reviewer regarding any issues or concerns relating to the screening or testing of the donor cells.

아래 1)과 2)에 기술한 바와 같이, 제품 제조에 사용하는 세포은행 시스템(즉, 마스터세포은행(MCB)과 제조용세포은행(WCB))에 관한 관련 정보를 기술하여야 한다. 또한 각 세포은행(MCB와 WCB 모두)의 이력, 출처, 유래, 특성분석과 시험 실시 빈도를 기술하여야 한다. 자세한 내용은 「생물의약품 생산에 사용하는 세포주의 특성분석에 관한 고려사항(Points to Consider)」 문서(참고문헌 5)를 참조한다.

You should describe pertinent information, as described in sections 1) and 2) below, relating to the cell bank system (i.e., master cell bank (MCB), and working cell bank (WCB)) used in product manufacture. In addition, you should describe the history, source, derivation, characterization of each cell bank (both MCB and WCB), and the frequency at which testing is performed. For further information, refer to the document on “Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals” (Ref. 5).

ICH 문서 Q5D 「생명공학의약품/생물의약품 생산에 사용하는 세포기질의 유래와 특성분석」(참고문헌 6), 그리고 해당하는 경우 「산업계 가이던스: 사람에게 이종이식 제품을 사용하는 데 관한 원천 동물, 제품, 비임상 및 임상 문제」(참고문헌 7)와 「이종이식의 감염병 문제에 관한 PHS 지침」(참고문헌 8)도 참조한다.¹

See also ICH document Q5D, “Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products” (Ref. 6), and, where applicable, “Guidance for Industry: Source Animal, Product, Preclinical, and Clinical Issues Concerning the Use of Xenotransplantation Products in Humans” (Ref. 7) and the “PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation” (Ref. 8).¹

FDA 심사자 참고: 각 세포은행에 실시한 시험을 기록하고 평가한다. 해당 세포 제품에 가장 관련성 높고 핵심적인 시험이 실시되었는지 판단한다. 세포은행을 만드는 데 사용한 원래 종에 따라 적절한 시험을 실시하여야 한다.

Note to FDA Reviewers: Document and assess the testing that is performed on each cell bank. Determine if the most relevant and critical testing for the particular cellular product has been performed. Appropriate tests should be performed depending on the species of origin used to derive the cell bank.

IND에는 세포의 안전성, 확인, 순도, 안정성을 충분히 확립하기 위한 시험을 포함하여 MCB의 이력, 출처, 유래와 특성분석에 관한 정보를 포함하여야 한다. 이 부분에서는 대개 다음을 다룰 것이다:

You should include in the IND information regarding MCB history, source, derivation and characterization, including testing to adequately establish the safety, identity, purity, and stability of the cells. This section will likely address:

WCB는 MCB 바이알 하나 이상에서 만들어졌을 수 있다. III.A.2.b항에서 인용한 가이던스 문서에서 논의하는 바와 같이, MCB에서 만든 WCB의 특성분석을 기록하는 데 필요한 정보의 양은 대개 MCB의 특성분석을 기록하는 데 필요한 양보다 적다. 2단계 세포은행 시스템(MCB와 WCB)을 운영하는 경우, WCB에 대해 다음 시험을 실시할 것을 권고한다:

WCB may have been derived from one or more vials of the MCB. As discussed in the guidance documents referenced in Section III.A.2.b, the amount of information needed to document characterization of the WCB derived from the MCB is usually less extensive than that needed to document characterization of the MCB. If there is a two-tiered cell bank system in place (MCB and WCB), we recommend that you test the WCB for:

제품 제조에 사용하는 모든 시약을 IND에 나열하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). 이 가이던스에서 시약이란 세포 증식, 분화, 선별, 정제 또는 그 밖의 핵심 제조 단계에 사용하지만 최종 제품의 일부가 되도록 의도하지 않은 원자재를 말한다. 예로는 소태아혈청, 트립신, 분해 효소(예: 콜라게나제, DNA 분해효소), 성장인자, 사이토카인, 단클론항체, 항생제, 세포 분리 기기, 배지와 배지 성분이 있다. 이러한 시약은 특히 외래성 인자를 유입시켜 최종 제품의 안전성, 역가, 순도에 영향을 줄 수 있다. 단클론항체에 대해서는 「사람용 단클론항체 제품의 제조와 시험에 관한 고려사항(Points to Consider)」 가이던스(참고문헌 9)를 참조한다.

You must list in your IND any reagents used in manufacturing the product (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). For the purpose of this guidance, reagents are those materials that are used for cellular growth, differentiation, selection, purification, or other critical manufacturing steps but are not intended to be part of the final product. Examples include fetal bovine serum, trypsin, digestion enzymes (e.g., collagenase, DNAse) growth factors, cytokines, monoclonal antibodies, antibiotics, cell separation devices, and media and media components. These reagents can affect the safety, potency, and purity of the final product, especially by introducing adventitious agents. For monoclonal antibodies, refer to the guidance on “Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use” (Ref. 9) for further information.

제품 제조 중에 사용하는 모든 시약에 대해 다음 정보를 제공할 것을 권고한다:

We recommend that you provide the following information on all reagents used during product manufacturing:

FDA 심사자 참고: 모든 동물 유래 제품에 대해 동물 유래 구성 성분 데이터베이스에 다음 정보를 입력한다: 원천 생물, 공급업체/판매업체, 원산국, 제조 단계. 아울러 소 유래 원료에 관해 제공된 정보를 평가하여, 21 CFR 50에 따른 적절한 동의를 위해 TSE 인자가 최종 제품에 유입되었을 잠재적 위험을 시험대상자에게 알려야 하는지 판단하여야 한다.

Note to FDA Reviewers: For all animal derived products, enter the following information in the animal components database: source organism, supplier/vendor, country of origin, and stage of manufacture. Additionally, the information provided on bovine materials should be evaluated to determine whether, for informed consent that is adequate under 21 CFR Part 50, the subject should be informed of the potential risk that TSE agents have been introduced into the final product.

FDA 심사자 참고: 시약이 생물의약품, 의약품 또는 의료기기로 규제되는 경우 자문 심사를 받아야 하는지 검토한다. 자문 심사 절차에 관한 자세한 내용은 아래 III.A.4.b항을 참조한다.

Note to FDA Reviewers: If the reagent is regulated as a biological product, drug, or device, consider whether a consultative review should be obtained. See Section III.A.4.b below for further information about consultative review process.

FDA 심사자 참고: 상호 참조 서한의 경우 규제 파일 번호를 기재하고, 안전성 우려나 그 밖의 미해결 문제가 있는지 판단하기 위한 자문 심사가 필요한지 검토한다.

Note to FDA Reviewers: For letters of cross-reference, include the regulatory file number and consider the need for a consultative review to determine whether there are any safety concerns or other outstanding issues.

시약이 FDA 승인(approval) 또는 승인(clearance)을 받지 않은 경우, 시약의 안전성과 품질을 보증하기 위해 추가 시험이 필요할 수 있다. 안전성 시험(무균, 엔도톡신, 마이코플라스마, 외래성 인자), 기능 분석, 순도 시험, 그리고 잠재적으로 유해한 물질이 없음을 입증하기 위한 분석(예: 잔류용매 시험)을 포함하는 적격성 평가 프로그램을 수립할 것을 권고한다. 시험 범위는 해당 시약이 제조공정에서 어떻게 사용되는지에 따라 달라진다.

If the reagent is not FDA-approved or cleared, additional testing may be needed to ensure the safety and quality of the reagent. We recommend that you establish a qualification program that includes safety testing (sterility, endotoxin, mycoplasma, and adventitious agents), functional analysis, purity testing, and assays (e.g., residual solvent testing) to demonstrate absence of potentially harmful substances. The extent of testing will depend on how the specific reagent is used in the manufacturing process.

독성이 알려져 있거나 독성 가능성이 있는 잔류 제조 시약에 대해 최종 제품을 시험하고, 최종 제품 중 이들 시약의 잔류 수준을 검출하는 데 사용하는 시험 절차를 기술하여야 한다. 임상시험 시작 전에, 시약 제거를 입증하는 데 적격성 평가 시험으로 충분한지 아니면 로트 출하 시험이 적절한지 판단할 것을 권고한다.

You should test the final product for residual manufacturing reagents with known or potential toxicities and describe the test procedures you use to detect residual levels of these reagents in the final product. We recommend that you determine whether a qualification study is sufficient to document their removal, or whether lot release testing is appropriate prior to initiation of clinical trials.

일부 환자는 페니실린에 민감할 수 있으므로, 사람용 치료 제품 제조 중에는 베타락탐계 항생제를 사용하지 않을 것을 권고한다. 베타락탐계 항생제를 사용하는 경우, 그 사용 근거를 제시하고 과민반응을 예방하기 위한 조치를 기술할 것을 권고한다.

Because some patients may be sensitive to penicillin, we recommend that you do not use beta-lactam antibiotics during the manufacturing of a therapeutic product for humans. If beta-lactam antibiotics are used, we recommend that you provide a rationale for their use and describe precautions to prevent hypersensitivity reactions.

FDA 심사자 참고: 제조 중에 베타락탐계 항생제를 사용하는 경우, 잠재적인 환자 민감성에 대처하기 위한 시험의 적절한 제외 기준과 적절한 동의에 관해 임상 심사자와 협의한다. 베타락탐계 항생제 사용 근거와 베타락탐계 항생제 대신 적절한 대체물을 사용할 수 있는지를 의뢰자와 논의한다.

Note to FDA Reviewers: If beta-lactam antibiotics are used during manufacturing, consult with the clinical reviewer concerning appropriate exclusion criteria for the study and proper informed consent to address potential patient sensitivity. Discuss with the sponsor the rationale for using beta-lactam antibiotics and whether an alternative to beta-lactam antibiotics can be used as an appropriate substitute.

이 가이던스에서 첨가제란 사람 혈청 알부민이나 디메틸설폭사이드(DMSO)처럼 최종 제품의 일부가 되도록 의도한 모든 구성 성분을 말한다. 제품 제조 중에 사용하며 최종 제품에 들어 있도록 의도한 모든 첨가제를 IND에 나열하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). 첨가제의 농도와 출처를 포함하여야 한다. 또한 최종 제품에 들어 있는 모든 첨가제의 적격성 평가에 관한 정보를 제공하여야 한다(21 CFR 211.84(a)). 자세한 내용은 위의 시약에 관한 III.A.2항을 참조한다.

For the purpose of this guidance, an excipient is any component that is intended to be part of the final product, such as human serum albumin or Dimethyl Sulfoxide (DMSO). You must list in your IND all excipients used during manufacture of the product that are intended to be present in the final product. (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). You should include the concentration and source of the excipients. Also, you must provide information regarding the qualification of all excipients that are present in the final product (21 CFR 211.84(a)). For further information, please see Sections III.A.2 above on reagents.

이 가이던스는 사람 체세포치료 생물의약품이 의약품 또는 의료기기와 결합하여 최종 제품의 일부를 이루는 복합제품에도 적용된다.² 다른 용도로 쓰이는 경우, 의약품 또는 의료기기 구성 요소는 이미 FDA 시판 허가나 승인(clearance)을 받았을 수도 있고(예: 신약 허가신청(NDA), 시판 전 허가신청(PMA), 시판 전 신고(510(k))), 이전에 연구된 적이 없을 수도 있다.

This guidance also applies to combination products that contain a human somatic cell therapy biological product in combination with a drug or device as part of the final product.² When intended for a different use, the drug or device component may already have FDA marketing approval or clearance (e.g., new drug application (NDA), a premarket approval application (PMA), or a premarket notification (510(k)), or it may be previously unstudied.

의약품 또는 의료기기 구성 요소를 기술하는 정보가 이미 FDA에 제출되어 있으면(예: 다른 IND, IDE 또는 마스터 파일), 제품의 의약품 또는 의료기기 구성 요소에 관한 CMC 정보나 그 밖의 정보에 대해 FDA가 이전 제출자료를 참조하도록 허락하는 인용 허가 서한(letter of authorization)을 제출할 수 있다.

If information describing the drug or device component has already been submitted to FDA (e.g., in another IND, IDE, or Master File), you may submit a letter of authorization authorizing FDA to reference the previous submission for CMC or other information related to the drug or device component of your product.

FDA 심사자 참고: 필요하면 해당 의약품이나 의료기기를 관할하는 센터의 RPM에게 연락하거나 의뢰자에게 직접 연락하여 그 의약품이나 의료기기의 규제상 지위를 확인한다. 그 의약품이나 의료기기가 어떤 용도로든 승인되었다면, 이를 확인하고 심사서에 기록한다. 대부분의 경우, 의약품이나 의료기기 구성 요소가 이전에 다른 용도로 승인되었더라도 의약품평가연구센터(CDER)나 의료기기·방사선보건센터(CDRH)에 자문 심사 또는 공동 심사를 요청한다. 자문 심사나 공동 심사가 필요한지 분명하지 않으면 상급자와 협의한다. 적절한 인용 허가 서한이 제출되면, 참조된 파일에 필요한 정보가 들어 있는지 확인한다. 인용 허가 서한에서 참조한 정보를 신청의 일부로 심사하여야 한다는 점을 자문 또는 공동 심사자에게 알린다.

Note to FDA Reviewers: Determine the regulatory status of the drug or device either by contacting the RPM from the center with jurisdiction for the drug or device or the sponsor directly, if necessary. If the drug or device has been approved for any use, confirm and document this in your review. In most cases, request a consultative or collaborative review from the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) or the Center for Devices and Radiological Health (CDRH) even if the drugs or device components were previously approved for another use. Confer with your supervisor if it is unclear whether a consultative or collaborative review is needed. Once an adequate letter of authorization is submitted, verify that the referenced file contains the needed information. Inform the consultative or collaborative reviewer that the information referenced in the letter of authorization should be reviewed as part of the application.

FDA 심사자 참고: 「센터 간 자문/공동 심사 절차」에 관한 표준 운영 절차 및 방침(SOPP)(참고문헌 10)을 따른다. 자문 심사자가 다룰 질문을 명시하고, 그 질문에 해당하는 IND의 구체적인 부분을 밝히며, 자문 심사 완료 날짜를 요청한다. 요청 날짜는 자문을 맡는 심사 센터와 조율하여 정하고, 법령이 정한 기한, 자문 심사 요청의 우선순위, 지정된 심사자의 업무량에 근거하여야 한다. RPM은 SOPP 부록 1의 양식을 사용하여 해당 센터/부서에 자문 또는 공동 심사를 요청한다. IND 기한이 빠듯하므로, 자문 요청을 보내기 전에 RPM과 함께 해당 센터/부서에 연락하여 적절한 심사자를 정하고 기한 안에 심사를 마칠 수 있도록 한다.

Note to FDA Reviewers: Follow the standard operating procedures and policies (SOPP) on the “Intercenter Consultative/Collaborative Review Process” (Ref. 10). Specify the questions the consultative reviewer should address, identify the specific sections of the IND applicable to those questions, and request a date for completion of the consultative review. The requested date should be determined by coordinating with the consulting review center and be based on timeframes mandated by statute, the priority of the consultative review request, and the workload of the designated reviewer. The RPM will request the consultative or collaborative review from the appropriate Center/Division using the form in Appendix 1 of the SOPP. Given the tight IND deadlines, work with the RPM to contact the appropriate Center/Division before sending the consult request to identify the appropriate reviewer and ensure that the review can be completed within the time requirements.

또한 SOPP에 기술된 바와 같이, RPM은 모니터링/추적 목적으로 자문/공동 심사 요청 사본을 복합제품실(Office of Combination Products)에 보내야 한다. RPM은 자문 심사자에게 후속 확인을 하여 자문 심사 요청과 함께 필수 문서가 접수되었는지 확인하여야 한다. 자문 심사 기간 중 자문 심사의 적시성에 영향을 주는 문제가 생기면, 센터 간 자문/공동 심사 절차의 효율성과 효과성을 모니터링하는 책임이 있는 복합제품실에 그 경험을 어떻게 공유할지 상급자와 논의한다.

Also, as described in the SOPP, the RPM should send to the Office of Combination Products a copy of the consultative/collaborative request for monitoring/tracking purposes. The RPM should follow up with the consultative reviewer to confirm that essential documents are received along with the consultative review request. If problems that affect the timeliness of the consultative review occur during the consult review period, discuss with your supervisor how to share these experiences with the Office of Combination Products, which is responsible for monitoring the efficiency and effectiveness of the intercenter consultative/collaborative review process.

FDA 심사자 참고: 의료기기 자문/공동 심사 요청서에 의료기기 구성 요소를 기술하고 제출자료 중 관련 정보가 있는 곳을 밝힌다. 자문 심사자에게 의료기기 구성 요소의 사용 방식에 관한 우려 사항을 밝히고, 적절한 유형의 생체적합성 시험과 그 밖의 의료기기 시험이 충분히 실시되었는지 판단하며, 하드웨어와 그 하드웨어를 제어하는 소프트웨어의 시험을 평가하도록 요청하여야 한다. 또한 의뢰자가 차단 성능이나 성능에 관한 주장을 하는 경우, 그 주장과 관련된 정보를 찾아 자문 심사자가 평가하도록 한다. 의료기기 이름, 판매업체 또는 출처, 목적, 규제상 지위, 의료기기에 대한 간단한 설명 등 의료기기에 관한 기본 정보를 심사서에 기록한다.

Note to FDA Reviewers: In the device consultative/collaborative review request, describe the device component, and where to find relevant information in the submission. You should ask the consultative reviewer to identify concerns with how the device component will be used, to determine whether appropriate types of biocompatibility and other device testing were performed adequately, and to assess testing of any hardware and software controlling the hardware. In addition, if the sponsor asserts barrier or performance claims, identify information relative to these claims for the consultative reviewer to assess. Document in the review basic information concerning the device, such as the device name, vendor or source, purpose, regulatory status, and a brief description of the device.

자문/공동 심사가 완료되어 CDRH의 해당 감독 계통에서 결재되면, 이를 심사서에 첨부하고 미해결 문제를 의뢰자에게 전달한다.

When the consultative/collaborative review is completed, and signed off by the appropriate CDRH supervisory chain, attach it to your review and communicate any outstanding issues to the sponsor.

FDA 심사자 참고: 의약품 자문/공동 심사 요청서에 복합제품의 의약품 구성 요소를 기술하고, 제출자료 중 그 구성 요소에 관한 관련 정보가 있는 곳을 밝힌다. 자문/공동 심사자에게 의약품의 사용 방식에 관한 우려 사항을 밝히고, 원료의약품 및/또는 완제의약품의 제조 방법과 시험 결과의 적절성을 평가하도록 요청한다. 의약품 이름, 판매업체 또는 출처, 목적, 규제상 지위, 의약품 용도에 대한 간단한 설명 등 의약품 구성 요소에 관한 기본 정보를 심사서에 기록한다. 자문/공동 심사가 완료되어 CDER의 해당 감독 계통에서 결재되면, 이를 심사서에 첨부하고 미해결 문제를 의뢰자에게 전달한다.

Note to FDA Reviewers: In the drug consultative/collaborative review request, describe the drug component of the combination product and state where to find relevant information on the component in the submission. Ask the consultative/collaborative reviewer to identify any concerns with how the drug will be used and also to evaluate the methods of manufacturing and the adequacy of results from testing of the drug substance and/or drug product. Document in your review basic information concerning the drug component, such as the drug name, vendor or source, purpose, regulatory status, and a brief description of the use of the drug. When the consultative/collaborative review is completed and signed off by appropriate CDER supervisory chain, attach it to your review and communicate any outstanding issues to the sponsor.

FDA 심사자 참고: 제품 구성 성분 심사 중에 확인된 우려 사항을 요약한다. XI항 「FDA 심사자가 작성하는 의뢰자 대상 의견」에 기술된 바와 같이, 이 우려 사항을 의뢰자와 논의하거나 서한으로 의뢰자에게 전달한다.

Note to FDA Reviewers: Summarize any areas of concern identified during the review of the product components. Discuss these concerns with the sponsor and/or communicate them in a letter to the sponsor, as described in Section XI, “Comments to Sponsor Generated by FDA Reviewers”.

세포치료제의 채취, 생산, 정제 중에 사용하는 모든 절차를 상세히 기술(목록 또는 요약)하여야 한다. FDA는 생산·정제 공정과 공정 중 시험 및 최종 제품 시험을 나타낸 공정 흐름도가 이 정보를 더 명확하게 전달하는 데 도움이 된다고 본다.

You should include a detailed description (list or summary) of all procedures used during the collection, production, and purification of the cellular therapy product. We believe that a schematic of the production and purification process, and in-process and final product testing, helps to provide more clearly this information.

FDA 심사자 참고: 의뢰자가 제공한 경우 공정 흐름도 사본을 IND 심사서에 첨부한다. 흐름도가 없으면 제품 제조 중에 사용하는 공정 단계를 간단히 요약한다. 또한 제출된 제품 제조 절차를 심사하는 중에 확인된 우려 사항을 요약한다. XI항 「FDA 심사자가 작성하는 의뢰자 대상 의견」에 기술된 바와 같이, 이 우려 사항을 의뢰자와 논의하거나 서한으로 의뢰자에게 전달한다.

Note to FDA Reviewers: If provided by the sponsor, append a copy of the process schematic to the IND review. If a schematic is not included, briefly summarize the processing steps used during product manufacturing. In addition, summarize any areas of concern identified during the review of any submitted product manufacturing procedures. Discuss these concerns with the sponsor and/or communicate to the sponsor in a letter, as described in Section XI, “Comments to Sponsor Generated by FDA Reviewers”.

다음 절차를 기술할 것을 권고한다:

We recommend that you describe the following procedures:

채취한 세포의 부피와 수를 기술하여야 한다. 사용한 기계적 또는 효소적 분해 단계를 포함하고, 밀도 구배, 자성 비드, 형광활성화 세포분류(FACS) 등 세포 선별 기기나 분리 기기의 사용을 기술하여야 한다. 배양 시스템(플라스크, 백 등)에 대한 설명을 포함하고, 그 시스템이 밀폐형인지 개방형인지 밝혀야 한다. 또한 이러한 절차 중에 실시할 공정 중 시험을 기술하여야 한다.

You should describe the volume and number of cells collected. You should include any mechanical or enzymatic digestion steps used, and describe the use of any cell selection device or separation device, including density gradients, magnetic beads, or fluorescence activated cell sorting (FACS). You should include a description of culture systems (flasks, bags, etc.) and state whether the system is closed or open. Also, you should describe any in-process testing that will be performed during these procedures.

자가 또는 동종 세포 제품을 주입 전에 방사선 조사하는 경우, 방사선 조사 후 세포가 복제 불능이 되면서도 원하는 특성은 유지함을 입증하는 자료를 제공하여야 한다. 세포 조사기 선원의 교정 기록을 기술하여야 한다.

If the autologous or allogeneic cell product is irradiated before injection, you should provide data to demonstrate that the cells are rendered replication-incompetent, but still maintain their desired characteristics after irradiation. You should describe the documentation of calibration of the cell irradiator source.

최종 수확을 상세히 기술하여야 한다. 최종 수확 세포를 최종 제형화 전에 원심분리하는지 FDA에 알리고, 그렇다면 세척 조건과 사용 배지를 기술하여야 한다. 또한 세포를 제형화 후 동결보존하는지, 아니면 즉시 제형화하여 환자에게 투여하는지 IND 제출자료에서 FDA에 알려야 한다. 최종 수확물을 보관하는 경우 보관 조건과 보관 기간을 기술하고 적절한 근거 자료를 제공하여야 한다(아래 VI항 참조).

You should provide a detailed description of the final harvest. You should inform FDA whether the final cell harvest is centrifuged prior to final formulation, and if so, describe the wash conditions and media used. You should also inform FDA in your IND submission whether the cells are cryopreserved after formulation or formulated immediately and given to the patient. If the final harvest is stored, you should describe the storage conditions and the length of storage, and provide appropriate supporting data (see Section VI below).

세포 채취부터 최종 수확까지 각 단계에 걸리는 대략적인 시간을 보고하여야 한다. 어떤 공정 중 시험을 실시할지(실시한다면) 결정하려면 생산 각 단계의 시간 한도를 아는 것이 중요하다. 환자에게 주입하기 전에 세포를 동결보존하는 경우, 이 정보를 시작된 안정성시험과 함께 포함하여야 한다(아래 VI.A.1항 참조). 또한 환자 투여 전 보관 시간과 조건을 기술하여야 한다.

You should report the approximate time elapsed for each step from cell collection to final harvest. It is important to know the time limit of each step in production to determine what, if any, in-process testing to perform. If cells are cryopreserved before injection into patients, you should include this information along with any stability studies initiated (see Section VI.A.1 below). Also, you should describe the time and conditions of storage prior to patient administration.

FDA 심사자 참고: 보관 중 벌크 수확물의 안정성을 보증하기 위해 마련된 절차를 기술하고 평가한다.

Note to FDA Reviewers: Describe and assess the procedures in place to ensure the stability of the bulk harvest while in storage.

성장인자나 사람 혈청 알부민 같은 첨가제를 포함하여 최종 제품의 제형을 기술하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)). 이들 구성 성분의 출처를 밝혀야 한다(위 III.A.3항 참조). 이들 첨가제의 판매업체와 최종 농도를 밝히고, 최종 제품에 사용하는 세포 밀도 또는 세포 농도를 기술하여야 한다. 최종 제품을 동결 상태로 임상시험 기관에 배송하는 경우, 제품 배송 방법에 대한 설명과 제품을 일관된 결과로 해동할 수 있음을 보여 주는 자료를 포함하여야 한다. 또한 제품을 배송하는 경우 배송 중 제품 안정성에 관한 자료를 제공하여야 한다(아래 VI.A.2항 참조).

You must describe the formulation of the final product, including excipients such as growth factors or human serum albumin (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)). You should state the source of these components (see Section III.A.3 above). You should identify the vendor and final concentration of these excipients and describe the cell density or cell concentration used in the final product. If the final product is delivered to the clinical site frozen, you should include a description of how the product will be shipped and data to show that the product can be thawed with consistent results. In addition, if the product is shipped, you should provide data on product stability during shipping (see Section VI.A.2 below).

세포치료제의 제품 시험에는 안전성을 보증하기 위한 미생물 시험(무균, 마이코플라스마, 외래성 바이러스 인자 시험 포함)과 확인, 순도(엔도톡신 포함), 생존율, 역가 같은 그 밖의 제품 특성 평가가 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않을 것을 권고한다. 제조공정 자체를 평가하고 제품의 품질과 일관성을 보증하기 위해, 세포은행 제조를 포함하여 제조공정 전반에 걸쳐 이 시험을 실시할 것을 권고한다. 중간 허용기준과 최종 제품 출하 기준에 사용하는 기준 및 시험방법을 기술하여야 한다. 기준 및 시험방법(specification)은 제품과 제품 생산에 사용하는 그 밖의 원자재의 품질을 확인하는 품질 기준(즉, 시험, 분석절차, 허용기준)이다. 허용기준이란 기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 특성이나 변수를 말한다.

We recommend that product testing for cellular therapies include, but not be limited to, microbiological testing (including sterility, mycoplasma, and adventitious viral agent testing) to ensure safety and assessments of other product characteristics such as identity, purity (including endotoxin), viability, and potency. We recommend that you perform this testing throughout the manufacturing process, including on the manufacture of cell banks, to evaluate the manufacturing process itself and to ensure the quality and consistency of the product. You should describe the specifications used for intermediate acceptance criteria and final product release criteria. Specifications are the quality standards (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) that confirm the quality of products and other materials used in the production of a product. Acceptance criteria mean numerical limits, ranges, or other attributes or variables for the tests described.

제품 개발이 허가를 향해 진행됨에 따라 출하 기준을 다듬고 엄격하게 해야 하므로, 기준 및 시험방법은 제품 개발 단계에 맞아야 한다(부록 B 참조). 로트 출하, 특성분석 시험, MCB, WCB와 관련된 시험 결과는 로트 번호 또는 식별자, 제조일, 시험, 시험방법, 시험방법의 민감도와 특이성, 그리고 적절한 경우 출하 기준을 포함한 표 형식으로 제출하여야 한다.

Specifications should be appropriate to the stage of product development, because release criteria should be refined and tightened as product development progresses toward licensure (see Appendix B). You should submit test results related to lot release, characterization testing, MCBs, and WCBs in tabular form including the lot number or identifier, date of manufacture, test, test method, the sensitivity and specificity of test methods and, when appropriate, release criteria.

제품 시험은 제조공정의 관리와 로트 간 일관성을 보증하는 데 없어서는 안 될 부분이다. 따라서 최종 제품의 원하는 임상 효과를 보증하려면 제조공정의 핵심 변수와 핵심 제품 특성을 밝히는 것이 중요하다. 추가 정보는 「치료용 생명공학 유래 제품을 포함한 사람용 생물의약품의 동등성 입증에 관한 FDA 가이던스」(참고문헌 11)를 참조한다.

Product testing is an integral part of ensuring control of the manufacturing process and lot to lot consistency. Therefore, it is important to identify critical parameters in the manufacturing process and critical product attributes to ensure the desired clinical effect of the final product. Refer to the “FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-Derived Products” (Ref. 11) for additional information.

FDA 심사자 참고: 실시된 시험을 기록한다. 의뢰자가 이전에 얻은 결과를 바탕으로 그 시험과 허용기준의 적절성을 평가한다.

Note to FDA Reviewers: Document the testing performed. Assess the appropriateness of that testing and the acceptance criteria, based on any results previously obtained by the sponsor.

세포은행, 공정 중 중간체, 최종 제품에 대해 적절히 미생물 시험을 실시할 것을 권고한다.

We recommend that you perform microbiological testing on cell banks, in-process intermediates, and the final product, as appropriate.

무균시험의 현행 관행.

Current practices for sterility testing.

적합한 무균시험에는 21 CFR 610.12에 기술된 시험과 미국약전(USP) <71> 무균시험(제23판, 1995)(참고문헌 12)에 기술된 시험이 있다. USP <71>의 이후 판도 적합하다. 다른 시험방법을 사용하는 경우 그 적합성을 기술하여야 한다. 21 CFR 610.9에 따라, 제품 허가 전에 대체 방법은 생물의약품의 안전성, 순도, 역가, 유효성에 대해 21 CFR 610.12 방법에 규정된 방법이나 공정이 주는 보증과 같거나 더 큰 보증을 준다는 것이 입증되어야 한다는 점에 유의한다.

Suitable sterility tests include the test described in 21 CFR 610.12 and the test described in United States Pharmacopoeia (USP) <71> Sterility Tests (23rd edition, 1995) (Ref. 12). Later versions of the USP<71> are also suitable. If you are using another test method, you should describe its suitability. Note that under 21 CFR 610.9, prior to product licensing, the alternative method must be shown to provide assurances of the safety, purity, potency and effectiveness of the biological product equal to or greater that the assurances provided by the method or process specified in the 21 CFR 610.12 method.

제조에 항생제를 사용하는 경우, 무균시험 전에 항생제가 제거되었음을 입증하는 문서를 제공하여야 한다. 최종 제품에서 항생제를 제거할 수 없는 경우, USP <71> 무균시험에 기술된 세균 발육 저지 및 진균 발육 저지 시험(bacteriostasis and fungistasis testing)으로 무균시험의 타당성을 평가할 것을 권고한다. 이 시험은 제품에 남아 있는 항생제가 무균시험 결과를 방해하지 않도록 하기 위한 것이다.

If you use antibiotics in manufacturing, you should provide documentation that the antibiotics were removed prior to sterility testing. If the antibiotics cannot be removed from the final product, we recommend that you assess the validity of the sterility assay using the bacteriostasis and fungistasis testing as described in USP <71> Sterility Tests. Use of this assay is designed to ensure that any residual antibiotic present in the product does not interfere with the results of sterility testing.

b. FDA 심사자 참고: 의뢰자가 21 CFR 610.12에 기술된 기존 무균시험 방법 대신 대체 방법을 사용하겠다고 제안하면, 그 대체 시험방법과 제공된 자료가 생물의약품의 안전성, 순도, 역가, 유효성에 대해 일반 기준에 규정된 방법이나 공정이 주는 보증과 같거나 더 큰 보증을 주기에 충분한지 평가하여야 한다(21 CFR 610.9). 제품 개발 중에 사용하는 대체 방법에 대한 밸리데이션 시험의 완결성은 그 방법의 적용과 관련된 위험 평가(예: 제조공정 단계)를 반영하여야 한다.

b. Note to FDA Reviewers: If the Sponsor proposes to use an alternative method in place of the traditional sterility methods described in 21 CFR 610.12, then you will need to assess the adequacy of this alternative test method and the data provided to provide assurances of the safety, purity, potency and effectiveness of the biological product equal to or greater than the assurances provided by the method or process specified in the general standard (21 CFR 610.9). The completeness of the validation study for the alternative method used during the product development should reflect an assessment of risk associated with the application of the method (e.g., stage of the manufacturing process).

의뢰자는 장기 배양 기간 중이나 세포가 활성화 또는 그 밖의 변형을 거친 뒤 등 제조 중의 핵심 시점에서 공정 중 무균시험을 흔히 실시한다. 제조 중 언제 공정 중 무균시험을 실시하는지와 사용하는 시험방법을 밝혀야 한다. 공정 중 무균시험에 선택한 시험방법은 제품의 무균성을 보증하기에 충분하여야 한다.

Sponsors frequently perform in-process sterility testing at critical points during manufacturing, such as during extended culture periods, or after cells have undergone activation or other modification. You should identify when in-process sterility testing is performed during manufacturing and the test method used. The test method that you choose for in-process sterility testing should be adequate to provide assurance of product sterility.

최종 제품을 사용 전에 동결하는 경우, 환자에게 투여하기 전에 결과를 얻을 수 있도록 동결보존 전에 제품을 시험할 것을 권고한다. 다만 해동 후 제품을 조작(예: 세척, 배양)하는 경우, 특히 개방형 시스템에서 절차를 수행하는 경우에는 무균시험을 다시 해야 할 수 있다. 공정 중 무균시험 결과를 최종 제품 기준의 허용기준에 반영하여야 한다.

If you freeze the final product before its use, we recommend that you perform testing on the product prior to cryopreservation, so that results will be available before the product is administered to a patient. However, if the product undergoes manipulation (e.g., washing, culturing) after thawing, particularly if procedures are performed in an open system, you may need to repeat sterility testing. You should incorporate the results of in-process sterility testing into your acceptance criteria for final product specifications.

제품의 유효기간이 짧아 최종 제품의 무균시험 결과가 나오기 전에 환자에게 투여해야 한다면, 무균성을 보증하는 다른 접근 방법을 마련하여야 한다. 대체 접근 방법으로 다음 시험을 모두 실시할 것을 권고한다:

If your product has a short dating period and must be administered to patients before sterility test results of the final product are available, then you will need to develop an alternate approach to provide sterility assurance. As an alternative approach, we recommend that you perform all of the following tests:

이 대체 접근 방법에서 무균 출하 기준은 그람 염색 음성 결과와 48~72시간 공정 중 무균시험의 무증식 결과에 근거한다. 이 경우 최종 제품에 대해 실시한 무균 배양 결과는 제품 출하 시점에 나오지 않지만, 이 시험은 유용한 자료를 제공한다. 무증식 결과는 무균 조작이 유지되었다는 보증을 준다. 양성 결과는 시험대상자의 의학적 관리에 필요한 정보를 주며, 무균 부적합 원인에 대한 조사를 촉발한다. 최종 제형화된 제품에 대한 무균 배양과, 가능하면 공정 중 배양도, 제품이 환자에게 투여된 후에도 계속하여 14일 전체 무균시험 결과를 얻어야 한다.

Under this alternative approach the release criteria for sterility would be based on a negative result of the Gram stain and a no-growth result from the 48 to 72 hour in-process sterility test. Although in this situation the results of the sterility culture performed on the final product will not be available for product release, this testing will provide useful data. A no-growth result will provide assurance that aseptic technique was maintained. A positive result will provide information for the medical management of the subject, and trigger an investigation of the cause of the sterility failure. The sterility culture on the final formulated product and when possible the in-process culture should be continued to obtain the full 14 day sterility test result even after the product has been given to the patient.

14일 전체 무균시험 결과를 얻기 전에 제품을 출하하는 모든 경우에, 임상시험 계획에는 제품을 시험대상자에게 투여한 후 14일 무균시험이 양성으로 판정되는 경우 취할 조치가 들어 있어야 한다. 무균 부적합, 원인 조사 결과와 시정 조치를 양성 배양 시험 결과를 처음 받은 후 30일(역일) 이내에 적시에 IND에 정보 보완(information amendment)으로 제출하여 보고하여야 한다(21 CFR 312.31).

In all cases where product release is prior to obtaining results from a full 14 day sterility test, the investigational plan should address the actions to be taken in the event that the 14 day sterility test is determined to be positive after the product is administered to the subject. You should report the sterility failure, results of investigation of cause and any corrective actions, in an information amendment submitted to your IND in a timely manner, within 30 calendar days after initial receipt of the positive culture test result (21 CFR 312.31).

시험책임자는 제품의 무균 부적합에 기인할 수 있는 감염 징후가 있는지 시험대상자를 평가하여야 한다. 환자에게 무균 부적합 세포 제품의 투여로 인한 것일 수 있는 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응이 나타나면, 그 정보를 처음 받은 후 15일(역일) 이내에 IND 안전성 보고서로 FDA에 보고하여야 한다(21 CFR 312.32). 임상시험용 의약품이 시험대상자에게 불합리하고 유의한 위험을 준다고 판단하면, 그 위험을 주는 임상시험을 중단하고 FDA, 모든 임상시험심사위원회(IRB), 모든 시험책임자에게 알려야 한다(21 CFR 312.56(d)).

The investigator should evaluate the subject for any signs of infection that may be attributable to the product sterility failure. If the patient experiences any serious and unexpected adverse drug experience that could be from administration of the sterility failure of the cellular product, then you must report this information to FDA in an IND safety report no more than 15 calendar days after your initial receipt of the information (21 CFR 312.32). If you determine that an investigational drug presents an unreasonable and significant risk to subjects, you must discontinue those investigations that present the risk, notify FDA, all Institutional Review Boards, and all investigators (21 CFR 312.56(d)).

마이코플라스마 오염의 잠재적 출처는 여러 가지이다. 두 가지 주요 출처는 배양에 사용하는 동물 혈청 제품과, 특히 개방형 배양 시스템의 경우 배양 시설 환경이다. 오염을 검출할 가능성이 가장 높은 제조 단계, 예를 들어 수확을 위해 배양물을 합친 후 세포 세척 전에 제품에 대해 마이코플라스마 시험을 실시할 것을 권고한다. 시험은 세포와 상층액 모두에 대해 실시하여야 한다. 장기 배양 절차 중에 마이코플라스마에 대한 공정 중 시험이 있는지 FDA에 알릴 것을 권고한다. 많은 세포 제품은 유효기간이 제한되어 있어, 의뢰자가 출하 시험으로 권고된 배양 기반 시험(참고문헌 5 참조)을 실시하는 것이 흔히 불가능하다. 이러한 경우 제품 개발 중에는 중합효소연쇄반응(PCR) 기반 마이코플라스마 시험이나 그 밖의 신속 검출 시험을 사용할 것을 권고한다.

There are several potential sources of mycoplasma contamination. Two major sources include animal serum products used in culture and the culture facility environment, particularly with open culture systems. We recommend that you perform mycoplasma testing on the product at the manufacturing stage when the test is most likely to detect contamination, such as after pooling of cultures for harvest but prior to cell washing. Testing should be conducted on both cells and supernatant. We recommend that you inform FDA whether there is in-process testing for mycoplasma during extended culture procedures. Due to the limited dating period of many cellular products, it is frequently not feasible for a sponsor to perform the recommended culture-based assay (see Ref. 5) for release testing. In those cases, we recommend the use of polymerase chain reaction (PCR)-based mycoplasma assays or another rapid detection assay during product development.

BLA의 일부로, PCR이나 대체 시험이 충분한 민감도와 특이성을 가짐을 입증하는 적절한 자료를 제출하여야 한다.

As part of your BLA, you should submit appropriate data to demonstrate that the PCR or alternative test has adequate sensitivity and specificity.

적절한 경우 아래에 제시한 외래성 인자 시험을 실시하고 IND에 기술하여야 한다. 외래성 인자 시험에 관한 자세한 내용은 「생물의약품 생산에 사용하는 세포주의 특성분석에 관한 고려사항(Points to Consider)」과 ICH 가이던스 Q5A 「사람 또는 동물 유래 세포주에서 유래한 생명공학의약품의 바이러스 안전성 평가에 관한 가이던스」(참고문헌 5와 13)를 참조한다.

As appropriate, you should perform and describe in your IND adventitious agent testing as set out below. For more information on adventitious agent testing, refer to “Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals” and ICH guidance Q5A: “Guidance on Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin” (Refs. 5 and 13).

세포주를 사용하는 경우 그 세포주를 기술하고 시험관내 바이러스 시험을 실시하여야 한다. 시험관내 바이러스 시험은 MCB, WCB에 대해 실시하고, EOP 세포에 대해서는 1회성 시험으로 실시하여야 한다. 시험은 시험 검체(MCB)를 사람 세포주 MRC-5나 영장류 유래인 Vero 세포 같은 여러 감수성 지시세포주에 접종하여 실시하여야 한다. 사용할 세포의 선택은 시험할 제품의 원래 종에 따라 달라진다. 적절한 시험에는 제품 생산에 사용한 것과 같은 종·조직의 단층 배양과, 사람 바이러스에 감수성인 사람 세포주 및 사람 이외 영장류 세포주가 포함되어야 한다. 또한 이 시험에는 세포변성 바이러스와 혈구흡착 바이러스를 모두 측정하는 방법이 포함되어야 한다.

When cell lines are used, you should describe the cell lines and perform in vitro viral testing. In vitro viral testing should be performed on the MCB, WCB, and as a one time test on the EOP cells. Testing should be conducted by inoculating the test sample (MCB) onto various susceptible indicator cell lines such as the human cell line MRC-5 or Vero cells which are primate in origin. The choice of cells used would depend on the species of origin of the product to be tested. An appropriate test should include monolayer cultures of the same species and tissue as that used for production of the product, as well as a human and a non-human primate cell line susceptible to human viruses. In addition, the test should include a measure of both cytopathic and hemadsorbing viruses.

세포주를 사용하는 경우, 시험 검체(MCB)를 성체 및 젖먹이 생쥐, 유정란 같은 동물에 접종하는 생체내 바이러스 시험을 실시하고 그 자료를 제출할 것을 권고한다. 기니피그, 토끼 또는 원숭이에 대한 추가 시험을 포함할지 검토하여야 한다. 이러한 시험에서는 시험동물에 질병 징후가 있는지 평가한다. 이러한 추가 시험이 적절하다면, 사용한 동물을 기술하고 그 적합성을 설명하여야 한다.

When cell lines are used, we recommend that you perform and submit data on in vivo viral assays carried out by inoculating the test sample (MCB) into animals such as adult and suckling mice and embryonated hen eggs. You should consider whether to include additional testing of guinea pigs, rabbits, or monkeys. Such studies would assess the test animals for any indication of illness. If such additional testing is appropriate, you should describe and explain the suitability of the animals used.

MCB에 대해 적절한 종 특이 바이러스 시험을 실시할 것을 권고한다. 실시하는 시험, 그 시험을 실시하는 여러 제조 단계(예: 세포은행, 최종 제품), 사용하는 시험방법을 기술하여야 한다. 치료 제품에 사람 세포주를 사용하는 경우, 사람 병원체(CMV, HIV-1 및 2, HTLV-1 및 2, EBV, HBV, HCV, B19)와 그 밖의 사람 바이러스 인자에 대해 적절히 시험할 것을 권고한다. 이러한 세포는 조작(장기간 배양)되며 장기 배양 기간 중에 사람 병원체가 유입되거나 증식할 수 있으므로 이러한 시험을 권고한다. 사람 바이러스 인자는 PCR 기반 시험 시스템으로 시험할 수 있다. (III.A.1.b.1항 참조)

We recommend that you test your MCB for appropriate, species-specific viruses. You should describe the testing that is performed, the different stages of manufacturing where those tests are performed (e.g., cell banks, final product), and the test methods used. If human cell lines are used in the therapeutic product, we recommend that you perform testing for human pathogens (CMV, HIV-1 & 2, HTLV-1 & 2, EBV, HBV, HCV, B19), and other human viral agents, as appropriate. We recommend such testing because these cells are manipulated (cultured for extended time periods) and human pathogens can be introduced or propagated during the extended culture periods. Human viral agents may be tested using a PCR-based test system. (Refer to Section III.A.1.b.1)

제품을 확인하고 같은 시설에서 처리되는 다른 제품과 구별할 수 있는 시험으로 MCB, WCB, 최종 제품의 확인을 검증할 것을 권고한다. 최종 제품의 경우, 바이알 내용물에 표시가 적절히 되어 있도록 하는 데 확인시험이 중요하다. 표시에 관한 추가 정보는 아래 VII.B항을 참조한다.

We recommend that you verify the identity of the MCB, WCB, and the final product by assays that will identify the product and distinguish it from other products being processed in the same facility. For the final product, identity testing is important to ensure that the contents of the vial are labeled appropriately. For additional information on labeling, refer to Section VII.B below.

최종 제품이 하나 이상의 세포주로 이루어진 경우, 사용한 여러 세포주를 서로 구별하는 확인시험 및/또는 관리 방법을 정하고 그 시험 및/또는 관리 방법을 기술할 것을 권고한다. 시험에는 세포 표면 표지자나 유전적 다형성에 대한 시험이 포함될 수 있다(추가 정보는 참고문헌 1 참조).

If the final product consists of one or more cell lines, we recommend that you establish identity tests and/or controls that distinguish between the multiple cell lines used, and describe those tests and/or controls. Tests may include assays for cell surface markers or genetic polymorphisms (see Ref. 1 for additional information).

제품 순도는 수여자에게 유해한지 또는 제품에 해로운지와 관계없이 완제품에 외래 물질이 상대적으로 없는 상태로 정의된다(21 CFR 600.3(r)). 순도 시험에는 발열성/엔도톡신(아래 참조), 세포를 자극하거나 펄스하는 데 사용한 잔류 단백질이나 펩타이드, 사이토카인, 성장인자, 항체, 혈청 등 제조 중에 사용한 시약/구성 성분, 그리고 의도하지 않은 세포 표현형에 대한 시험이 포함된다.

Product purity is defined as relative freedom from extraneous material in the finished product, whether or not harmful to the recipient or deleterious to the product (21 CFR 600.3(r)). Purity testing includes assays for pyrogenicity/endotoxin (see below), residual proteins or peptides used to stimulate or pulse cells, reagents/components used during manufacture, such as cytokines, growth factors, antibodies, and serum, and unintended cellular phenotypes.

적절한 순도 시험에는 생산과 정제 중에 사용한 잔류 펩타이드와 단백질, 그리고 사이토카인, 성장인자, 항체, 비드, 혈청 등 제조 중에 사용한 시약에 대한 시험이 포함되어야 한다. 적절한 순도 시험에는 오염 세포 유형이나 세포 잔해의 측정이 포함되어야 한다. 자세한 내용은 ICH Q3 「불순물」(참고문헌 14)을 참조한다. 실시하는 순도 시험과 출하 기준을 IND에 기술하여야 한다.

The appropriate purity testing should include assays for residual peptides, and proteins used during production and purification, and reagents used during manufacture, such as cytokines, growth factors, antibodies, beads, and serum. Appropriate purity testing should include a measurement of contaminating cell types or cell debris. For further information, refer to ICH Q3 on “Impurities” (Ref. 14). You should describe in your IND the purity testing you conduct and your specifications for release.

토끼 발열성물질 시험법은 생물의약품의 발열성물질 시험에 현재 요구되는 방법이다(21 CFR 610.13). 발열성 시험이 요구되기는 하지만, 세포 제품의 특성(즉, 짧은 제품 유효기간, 토끼에 대한 제품 독성) 때문에 이 시험법을 출하 시험으로 실시할 수 없는 특정 경우가 있을 수 있다. 이러한 상황에서는 리물루스 아메보사이트 라이세이트 시험법(LAL) 같은 시험법을 대체 방법으로 사용할 수 있지만, 허가 전에 안전성, 순도, 역가에 대해 같거나 더 큰 보증을 준다는 것이 입증되어야 한다(21 CFR 610.9 참조). 1987년 FDA 「사람용·동물용 비경구 의약품, 생물의약품, 의료기기의 최종 제품 엔도톡신 시험으로서 리물루스 아메보사이트 라이세이트(LAL) 시험의 밸리데이션에 관한 지침」은 LAL 사용에 적합한 조건을 제시한다.

The rabbit pyrogen test method is the currently required method for testing biological products for pyrogenic substances (21 CFR 610.13). Although the pyrogenicity test is required, there may be specific cases where this test method can not be performed for release due to properties of the cellular product (i.e., short product shelf life, toxicity of product in rabbits). Under these circumstances, a test method such as the Limulus Amebocyte Lysate test method (LAL) may be used as an alternative method, but prior to licensure must be shown to provide equal or greater assurances of safety, purity, and potency (see 21 CFR 610.9). The 1987 FDA Guideline on Validation of the Limulus Amebocyte Lysate (LAL) Test as End-Product Endotoxin Test for Human and Animal Parenteral Drugs, Biological Products, and Medical Devices sets forth acceptable conditions for use of LAL.

척수강내 투여하는 의약품을 제외한 모든 비경구 의약품에 대해 엔도톡신 허용기준 상한을 5 EU/kg 체중/시간으로 할 것을 권고한다. 척수강내 투여 의약품에 대해서는 허용기준 상한을 0.2 EU/kg 체중/시간으로 할 것을 권고한다. 실시하는 발열성/엔도톡신 시험과 출하 허용기준을 IND에 기술하여야 한다.

For any parenteral drug, except those administered intrathecally, we recommend that the upper limit of acceptance criterion for endotoxin be 5 EU/kg body weight/hour. For intrathecally-administered drugs, we recommend an upper limit of acceptance criterion of 0.2 EU/kg body weight/hour. You should describe in your IND the pyrogenicity/endotoxin testing you conduct, and your acceptance criterion for release.

FDA 심사자 참고: 발열성/엔도톡신 시험의 기준을 심사서에 기록하고, 시험이 최종 제품에 대해 실시되며 로트 출하 전에 결과를 얻을 수 있는지 확인한다.

Note to FDA Reviewers: Document in your review the specification for pyrogenicity/endotoxin testing and verify that testing is on the final product and that results are available prior to lot release.

역가 측정에 사용할 모든 시험을 기술하고 그 타당성을 제시하여야 한다. 이 시험은 정량적일 것을 권고하지만, 추가로 정성적 생물학적 시험을 포함할 수 있다. 2상 종료 시점까지 역가 시험은 적절한 생물학적 활성을 측정하는 생체내 또는 시험관내 시험으로 구성할 것을 권고한다. 정량적 생물학적 시험을 개발할 수 없다면, 정성적 생물학적 시험과 상관관계가 있고 그와 함께 사용하는 정량적 물리적 시험을 사용할 수 있다. 역가 시험은 로트 출하의 일부이며 허가 전에 밸리데이션되어야 한다는 점에 유의한다.

You should describe and justify all assays you will use to measure potency. We recommend that these assays be quantitative, but in addition, they may include a qualitative biological assay. By the end of Phase 2, we recommend that the potency assay consist of in vivo or in vitro tests that measure an appropriate biological activity. If development of a quantitative biological assay is not possible, then a quantitative physical assay which correlates with and is used in conjunction with a qualitative biological assay can be used. Note that potency assays are part of lot release and should be validated prior to licensure.

세포치료제는 21 CFR 610.11(g)(1)에 따라 일반 안전성 시험이 면제된다.

Cellular therapy products are exempt from general safety testing under 21 CFR 610.11(g)(1).

생존율에 대한 최소 출하 기준을 정하여야 한다. 체세포치료제의 경우 최소 허용 생존율 기준은 일반적으로 70퍼센트로 정한다. 이 수준을 달성할 수 없다면, 예를 들어 죽은 세포와 세포 잔해가 제품의 안전한 투여 및/또는 치료 효과에 영향을 주지 않음을 입증하는 등 더 낮은 생존율 기준을 뒷받침하는 자료를 제출할 것을 권고한다. 자세한 내용은 참고문헌 1을 참조한다.

You should establish minimum release criteria for viability. For somatic cellular therapies, the minimum acceptable viability specification is generally set at 70 percent. If this level cannot be achieved, we recommend that you submit data in support of a lower viability specification, demonstrating, for example, that dead cells and cell debris do not affect the safe administration of the product and/or the therapeutic effect. For further information, see Ref. 1.

제품 시험과 출하의 일부로 살아 있고 기능하는 세포의 최소 수에 대한 기준을 마련하여야 한다. 투여할 세포의 최대 수/용량이 정해져 있는지와 그 수준의 근거를 FDA에 알릴 것을 권고한다.

You should develop specifications for the minimum number of viable and functional cells as part of product testing and release. We recommend that you inform FDA whether a maximum number/dose of cells to be administered has been established and the basis for that level.

최종 제품은 시험대상자에게 투여하는 데 사용하는 최종 제형화된 제품이다. 최종 제품 출하 기준 시험은 제조된 제품의 각 로트에 대해 실시하여야 한다. 제조공정에 따라서는 1회 용량을 하나의 로트로 볼 수 있는 경우도 있다. 최종 제품 출하 기준 시험 결과는 시험대상자에게 투여하기 전에 얻을 수 있어야 한다. 최종 제품 시험 결과를 출하 전에 얻을 수 없다면, 이를 기준 및 시험방법과 함께 IND에 분명히 밝히고, 허용기준을 충족하지 못한 경우의 보고·통지 절차에 대한 설명을 포함할 것을 권고한다. 최종 제품에 대해 제안하는 모든 기준 및 시험방법(IV항에 기술된 안전성, 순도, 역가, 확인 시험, 시험방법, 허용기준)을 적절한 경우 시험의 민감도와 특이성을 포함하여 표 형식으로 제공할 것을 권고한다.

The final product is the final formulated product used for administration to human subjects. Final product release criteria testing should be performed on each lot of product manufactured. In some situations, each dose could be considered a single lot, depending on the manufacturing process. The results from final product release criteria testing should be available prior to administration to a human subject. If results from final product testing will not be available prior to release, we recommend that you clearly indicate this in the IND, together with your specifications, and include a description of the reporting notification process if the acceptance criteria are not met. We recommend that you provide, in table format, all of your proposed specifications (tests for safety, purity, potency, and identity as described in Section IV, test methods, and acceptance criteria), including test sensitivity and specificity, where appropriate, for the final product.

(제품이 허가를 받기 전에 이러한 변수는 밸리데이션되어야 한다는 점에 유의한다(21 CFR 211.165(e)).

(Note that, before the product may be licensed, these parameters must be validated (21 CFR 211.165(e)).

임상시험 초기 단계에 안정성시험을 실시하여 제품이 시험에 필요한 기간 동안 충분히 안정함을 확립하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(ii)). 허가를 받으려면 최종 제형과 유효기간을 뒷받침하는 자료가 필요하다. 시험을 뒷받침하는 데 사용할 안정성 측정 방법을 기술하여야 한다. 자세한 내용은 ICH Q5C 「생명공학의약품의 품질: 생명공학의약품/생물의약품의 안정성시험」(참고문헌 16), ICH 가이드라인 Q1A(R) 「신약 및 제품의 안정성시험」(개정 가이드라인)(참고문헌 17), ICH 가이드라인 Q1E 「안정성 자료의 평가」(참고문헌 18)를 참조한다.

Stability testing must be performed during early phases of the clinical trial to establish that the product is sufficiently stable for the time period required by the study (21 CFR 312.23(a)(7)(ii)). Data supporting a final formulation and dating period will be necessary for licensure. You should describe the stability measures you will use to support your studies. For further information, refer to ICH Q5C: “Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products,” (Ref. 16), ICH Guideline Q1A(R): “Stability Testing of New Drugs and Products” (revised guideline) (Ref. 17), ICH Guideline Q1E: “Evaluation of Stability Data” (Ref. 18).

FDA 심사자 참고: IND 심사에서 제품 개발 계획을 평가하여, 현재 임상시험 단계에 얼마만큼의 안정성 자료가 필요한지와 제출자료에 충분한 자료가 포함되어 있는지 판단한다. 제출된 경우 예비 자료를 심사서에 포함한다. 제안된 유효기간이 적절한지 평가한다.

Note to FDA Reviewers: Assess the product development plan in the IND review to determine how much stability data are needed for the current phase of investigation and whether sufficient data are included in the submission. If submitted, include preliminary data in your review. Assess whether proposed expiration dating is appropriate.

21 CFR 312.23(a)(7)(ii)에 따라, IND의 모든 단계에서 안정성시험을 실시하여 제안된 임상시험의 계획 기간 동안 제품이 허용 가능한 화학적·물리적 한도 안에 있음을 입증하여야 한다. 매우 단기간의 임상시험을 제안하는 경우, 제출하는 안정성 자료도 그에 맞게 제한될 수 있다. 공정 중 원자재와 최종 세포 제품 모두에 대해 안정성 계획서와 자료를 제출하여야 한다. 제안하는 안정성 계획서에는 제품의 무균, 확인, 순도, 품질, 역가의 측정이 포함되어야 한다. 실시하는 각 시험에 대해 시험방법, 검체 채취 시점(0시점이 있어야 한다), 시험 온도, 그 밖의 적절한 정보를 기술하여야 하며, 제품 안정성을 나타내는 데 사용하는 시험의 타당성 근거와 임상시험 계획서가 요구하는 보관 기간 동안 그 변수들을 측정하는 것도 포함한다.

Under 21 CFR 312.23(a)(7)(ii), you must conduct stability testing in all phases of the IND, to demonstrate that the product is within acceptable chemical and physical limits for the planned duration of the proposed clinical investigation. If a very short term clinical investigation is proposed, the stability data submitted may be correspondingly limited. You should submit a stability protocol and data for both in-process material and the final cellular product. A proposed stability protocol should include a measure of product sterility, identity, purity, quality, and potency. For each test conducted, you should describe the test method, sampling time points (there should be a zero-time point), testing temperature, and other appropriate information, including your justification of the assays used to indicate product stability, measuring those parameters for the duration of storage required by the clinical protocol.

무균시험은 0시점, 안정성시험 종료 시점, 그리고 시험 중간의 한 시점에 실시할 것을 권고한다.

We recommend sterility testing be performed at zero-time, end of stability study, and at an intermediate point during the study.

FDA 심사자 참고: 의뢰자가 임상시험 기간 이후에도 제품을 사용할 계획이라면(예: 첫 시험 이후 실시하는 별도의 시험에 사용), 해당 기간 내내 시험으로 안정성이 확립되는지 확인한다.

Note to FDA Reviewers: If the sponsor plans to use the product past the duration of the clinical trial (e.g., for a separate trial being conducted after the initial trial), verify that testing establishes stability throughout the relevant time period.

세포를 동결보존하는 경우, VI.A항에 기술된 변수를 적절히 측정하여 동결보존 기간 동안 제품이 안정함을 보증하는 데 사용할 안정성 계획서를 기술하여야 한다. 흔히 동결 전과 해동 후에 실시한 분석을 비교한다. 세포 동결보존이나 벌크 제품 보관 같은 보류 단계 동안 제품에 대해 실시한 안정성시험을 기술하여야 한다.

If cells are cryopreserved, you should describe the stability protocol that will be used to ensure that the product is stable during the period of cryopreservation, measuring the parameters described in Section VI.A, as appropriate. A comparison is often made of analyses carried out pre-freeze and post-thaw. You should describe any stability testing performed on the product during the holding steps, such as cryopreservation of cells and storage of bulk product.

유효기간 설정에 도움이 되도록, 제품 제형화 시점부터 시험대상자에게 주입하는 시점까지 제품이 안정함을 입증하는 자료를 포함하여야 한다. 적절한 온도와 예상 보관 시간에 맞는 시점에서 시험을 실시할 것을 권고한다. 제품을 제조소에서 임상시험 기관으로 배송하는 경우 배송 시간과 조건(예: 포장, 온도)을 기술한다. 안정성 계획서는 제안된 배송 조건에서 제품의 완전성, 무균성, 역가가 유지됨을 입증하기에 충분하여야 한다. 아울러 시스템에 스트레스를 주는 조건을 사용한 밸리데이션 시험을 3상까지 시작하고 BLA 제출 전에 완료할 것을 권고한다.

You should include any data that demonstrate that the product is stable between the time of product formulation and infusion to subjects to aid in establishing an expiration-dating period. We recommend that you conduct the testing at the appropriate temperatures and at time points consistent with predicted storage times. If the product is shipped from the manufacturing site to the clinical site, describe the time and shipping conditions (e.g., packaging, temperature). Your stability protocol should be adequate to demonstrate that product integrity, sterility, and potency are maintained under the proposed shipping conditions. We further recommend that validation studies using conditions that stress the system be initiated by Phase 3 and completed prior to submission of a BLA.

모든 제품에 대해 제품 추적 및 분리 시스템을 수립하여야 한다. 적절한 시스템은 채취부터 투여까지 치료 제품을 식별할 수 있어야 하며, 배양기, 후드, 동결보존 장치에서 제품이 다른 제품과 분리되도록 하는 절차를 포함하여야 한다. 공여자부터 수탁자(consignee) 또는 최종 처분까지, 그리고 수탁자 또는 최종 처분부터 공여자까지 모든 제품을 추적할 수 있는 추적 시스템을 수립하고 유지하여야 한다(21 CFR 1271.290(b)). 체세포치료제 IND에서는 일반적으로 처리자가 제품을 시험책임자에게 인도하므로 시험책임자가 수탁자가 된다.

For all products, you should establish a product tracking and segregation system. An adequate system should allow identification of the therapeutic product from collection to administration of the product and should include procedures to ensure that the product is segregated from other products in incubators, hoods, and cryopreservation units. You must establish and maintain a system of tracking that enables the tracking of all products from the donor to the consignee or final disposition, and from consignee or final disposition to donor (21 CFR 1271.290(b)). In INDs for somatic cell therapy products, typically the processor would consign the product to the investigator, thus the investigator is the consignee.

제조공정 전반과 최종 제품 용기에 사용하는 제품 표시를 기술하여야 한다. 21 CFR 312.6(a)에 기술된 바와 같이, 임상시험용 제품의 라벨에는 다음 문구가 들어 있어야 한다: “Caution: New Drug – Limited by Federal law to Investigational Use.”(주의: 신약 – 연방법에 따라 임상시험용으로만 사용) 다용도 시설에서 제조되는 제품과 환자 맞춤 제품의 혼동 가능성을 최소화하기 위해, 제품 라벨에 제품 제조일, 보관 조건, 사용기한과 시각(적절한 경우), 제품명, 그리고 개인정보가 아닌 환자 식별자 두 가지를 넣을 것을 권고한다. HCT/P로서 체세포치료제의 표시는 21 CFR 1271.250의 요건을 충족하여야 한다.

You should describe the product labeling used throughout the manufacturing process and on the final product container. As described in 21 CFR 312.6(a), the label for an investigational product must contain the following statement: “Caution: New Drug – Limited by Federal law to Investigational Use.” To minimize the potential for mix-ups for products manufactured in multi-use facilities and for patient-specific products, we recommend that the product label contain the date of product manufacture, storage conditions, expiration date and time (if appropriate), product name, and two non-personal patient identifiers. As HCT/Ps, labeling for somatic cell therapy products must meet the requirements in 21 CFR 1271.250.

자가 공여자와 그 밖에 21 CFR 1271.90(a)에 기술되어 공여자 적격성 판정이 요구되지 않는 상황에서는 21 CFR 1271.90(b)에서 요구하는 해당 표시를 포함하여야 한다. 예를 들어 자가 사용 목적의 자가 세포에는 “FOR AUTOLOGOUS USE ONLY”(자가 사용 전용)(21 CFR 1271.90(b)(1))라고 표시하고, 공여자 검사와 선별을 하지 않은 경우 “NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES”(감염성 물질에 대해 평가하지 않음)(21 CFR 1271.90(b)(2))라고 표시하여야 한다. 자세한 내용은 참고문헌 4를 참조한다.

For autologous donors and other situations described in 21 CFR 1271.90(a) for which a donor eligibility determination is not required, you must include the applicable required labeling in 21 CFR 1271.90(b). For example, for autologous cells intended for autologous use you must label the product “FOR AUTOLOGOUS USE ONLY” (21 CFR 1271.90(b)(1)), and “NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES” if donor testing and screening is not performed (21 CFR 1271.90(b)(2)). For more information, refer to Ref. 4.

사용하는 용기와 마개의 종류를 기술하고, 그 용기와 마개가 제품과 적합하다고 판단하였음을 기술하여야 한다. 자세한 내용은 「산업계 가이던스: 사람용 의약품 및 생물의약품 포장용 용기마개 시스템; 화학·제조·품질관리 문서」(참고문헌 19)와 「산업계 가이던스: 사람용 의약품 및 생물의약품 포장용 용기마개 시스템, 질의응답」(참고문헌 20)을 참조한다.

You should describe the types of container and closure used, and that you have determined that the containers and closures are compatible with the product. For more information, refer to “Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics; Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation” (Ref. 19) and “Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, Questions and Answers” (Ref. 20).

21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(e)에 따라, 21 CFR 25.30 또는 25.31에 따른 범주적 제외(categorical exclusion) 주장이나 21 CFR 25.40에 따른 환경 평가 중 하나를 제출하여야 한다. 이러한 범주적 제외는, 제안된 특정 행위가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 줄 수 있음을 시사하는 특별한 상황이 없는 한 통상 인정된다. 특별한 상황은 40 CFR 1508.27에 기술되어 있으며, 환경에 심각한 해를 끼칠 가능성을 만드는 행위와, 멸종위기종·위협종으로 지정되었거나 특별 보호 대상인 종 또는 그 종의 핵심 서식지에 악영향을 주는 행위가 포함될 수 있다(21 CFR 25.21). 추가 정보는 「산업계 가이던스: 사람용 의약품 및 생물의약품 신청의 환경 평가」(참고문헌 21)를 참조한다.

Under 21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(e), you must submit either a claim for categorical exclusion under 21 CFR 25.30 or 25.31, or an environmental assessment under 21 CFR 25.40. Such categorical exclusion is ordinarily granted, absent extraordinary circumstances indicating that the specific proposed action might significantly affect the quality of the human environment. Extraordinary circumstances are described in 40 CFR 1508.27 and may include actions that create a potential for serious harm to the environment and actions that adversely affect a species or the critical habitat of a species determined to be endangered, threatened, or entitled to special protection (21 CFR 25.21). See the “Guidance for Industry: Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications” (Ref. 21) for additional information.

FDA 심사자 참고: 의뢰자가 범주적 제외를 주장했는지 심사서에 기록하거나, 이 제품 사용에 따른 특별한 상황에 대한 의뢰자의 평가를 검토한다.

Note to FDA Reviewers: Document in your review whether the sponsor has claimed a categorical exclusion or evaluate the sponsor’s assessment of any extraordinary circumstances using this product.

체세포치료제 제조공정에는 복잡성, 변동성, 외래성 인자 유입 위험이 서로 다른 시약과 원료가 사용된다. 시약과 원료의 적격성 평가, 그리고 제조 일관성과 제품 품질을 모니터링하는 적절한 관리 방법을 갖추는 것은 시험대상자가 일관되게 안전하고 순수하며 역가 있는 제품을 받도록 보장하는 핵심 요소이다. 임상 로트 생산과 임상시험 시작 전에, 적절한 제조 감독을 보장하기 위한 문서화된 절차를 수립하고 시행할 것을 권고한다. 여기에는 품질관리 부서에 적용되는 책임과 절차가 포함된다. 품질관리(QC) 계획을 수립하고 그 계획을 문서로 작성할 것을 권고한다. 예를 들어 건전한 QC 계획은 다음 기능을 갖추어야 한다:

The manufacturing process for somatic cell therapy products entails the use of reagents and source materials of differing complexity, variability and risk for introduction of adventitious agents. Qualification of reagents and source materials, as well as ensuring that appropriate controls are in place for monitoring manufacturing consistency and product quality, are key elements in ensuring that subjects receive a product that is consistently safe, pure, and potent. We recommend that, prior to production of clinical lots and initiation of clinical studies, you establish and implement written procedures to ensure proper manufacturing oversight. This includes the responsibilities and procedures applicable to the quality control unit. We recommend that you establish a quality control (QC) plan and document that plan in writing. For example, a sound QC plan must provide for the following functions:

제품의 완전성이나 기능을 손상하거나 외래성 감염 인자의 전파 가능성으로 이어질 수 있는 결함을 예방, 검출, 시정하기 위해 갖춘 QC 계획을 요약하여야 한다. QC 책임은 QC 원칙을 잘 아는 전담 QC 인력이 생산 책임과 독립적으로 수행할 것을 권고한다. 계획된 주기로 내부 감사를 실시하여 품질 계획이 효과적으로 시행되는지 평가하고 공정과 제품이 정해진 변수를 충족하는지 판단하여야 한다. 계획된 감사 일정이 여러 QC 활동의 상대적 위험, 이전 감사와 시정 조치의 결과, 그리고 적어도 매년 전체 운영을 감사할 필요성을 고려하도록 감사 절차를 마련하고 문서화하여야 한다.

You should summarize the QC plan that is in place to prevent, detect, and correct deficiencies that may compromise product integrity or function, or that may lead to the possible transmission of adventitious infectious agents. We recommend that QC responsibilities be performed independently from production responsibilities by dedicated QC personnel who are familiar with QC principles. You should conduct internal audits at planned intervals to evaluate effective implementation of the quality plan and to determine if processes and products meet established parameters. You should develop and document audit procedures to ensure that the planned audit schedule takes into account the relative risk of the various QC activities, the results of previous audits and corrective actions, and the need to audit the entire operation at least annually.

FDA 심사자 참고: QC 계획 요약을 검토했음을 기록한다. QC 부서에 대한 권한을 가진 각 개인과 그 개인에게 부여된 직무를 적는다. 제조 작업과 수탁 제조업자, 판매업체 또는 그 밖의 당사자에 대한 가장 최근 내부 감사 날짜를 기록한다.

Note to FDA Reviewers: Document that you have reviewed the summary of the QC plan. Note each individual who has authority over the QC unit and the individual’s assigned duties. Document the date of the most recent internal audits of the manufacturing operations and those of contract manufacturers, vendors, or other parties.

한 시험대상자를 위한 세포와 같은 시설에서 보관하거나 생산하는 다른 제품 사이에 교차오염이 일어나지 않도록 하기 위해 따르는 전환(changeover) 절차를 기술하여야 한다. 구역 정리(area clearance) 확인을 위한 PCR 시험의 사용, 세척·제염 시약과 작업 분리, 그리고 무균공정 단계의 적격성 평가를 기술하여야 한다. 대부분의 세포치료제는 주입 전에 최종 멸균 여과를 하지 않으므로, 이러한 제품은 무균 조건에서 제조하여야 한다. 배지충전은 공정이 무균 제품을 생산함을 확인하는 적절한 방법이다. 자세한 내용은 「산업계 가이던스: 무균공정으로 생산하는 무균 의약품 – CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)」(참고문헌 22)를 참조한다.

You should describe the changeover procedures that are followed to ensure that no cross-contamination occurs among cells intended for an individual subject and other products stored or produced in the same facility. You should describe the use of PCR assays for detecting area clearance, cleaning and decontamination reagents and segregation of activities, and the qualification of aseptic processing steps. Because most cellular therapy products are not subject to final sterile filtration prior to infusion, you should manufacture these products under aseptic conditions. A media fill is an appropriate method to qualify that the process produces a sterile product. Refer to the “Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice” (Ref. 22) for further information.

FDA 심사자 참고: 제염, 세척 밸리데이션 등 시설과 환경 문제에 관해 의뢰자가 제출한 자료를 평가하기 위해 CBER 제조·제품품질과(Division of Manufacturing and Product Quality)의 자문 심사를 받는다.

Note to FDA Reviewers: Obtain consultative reviews from the Division of Manufacturing and Product Quality, CBER, to assess any data submitted by the sponsor on facilities and environmental issues such as decontamination and cleaning validation.

FDA 심사자 참고: 제안된 실험 설계와 분석 계획이 적절한지 확인하기 위해 CMC 항목의 관련 부분에 대해 생물통계과(Division of Biostatistics)의 자문 심사를 받는다. 시험법 밸리데이션, 기준 설정, 제품 역가 평가, 제품 안정성 평가 분야에는 설계와 분석에 관한 중요한 문제가 많다. 이러한 시험의 적절한 통계적 설계와 분석은 제품의 안전성, 순도, 역가를 신뢰성 있게 입증하는 데 꼭 필요하다. 해당하는 경우 생물통계 자문의 권고 사항을 심사서에 기록한다.

Note to FDA Reviewers: Obtain consultative reviews for relevant portions of the CMC section from the Division of Biostatistics to ensure the adequacy of proposed experimental designs and analytic plans. There are many significant design and analysis issues in the areas of assay validation, establishing specifications, evaluation of product potency, and evaluation of product stability. Proper statistical design and analysis of such studies are essential to ensure reliable documentation of the safety, purity, and potency of the product. If applicable, document in your review recommendations from the Biostatistics consult.

FDA 심사자 참고: 제안의 바탕이 되는 과학적 근거를 뒷받침하기 위해 의뢰자가 제공한 정보를 기록한다. 제품의 활성, 유효성, 시험 중 관찰된 안전성 문제를 평가하기 위해 생체내 동물시험 및/또는 시험관내 시험으로 얻은 비임상 자료의 간단한 요약을 포함한다. 또한 개념 증명 시험에 사용한 투여 경로와 용량도 포함한다.

Note to FDA Reviewers: Document information provided by the sponsor to support the scientific rationale underlying the proposal. Include a brief summary of preclinical data that was generated using in vivo animal studies and/or in vitro studies to assess the product’s activity, efficacy, and any safety issues observed during the study. Also include the route of administration and dosage used in the proof of concept studies.

FDA 심사자 참고: CMC 심사서에 다음 사항을 간단히 기술한다:

Note to FDA Reviewers: Provide a brief description of the following in the CMC review:

계획서의 이름.

Name of the protocol.

집단을 정의한다. 예: 규모, 성별, 인종, 연령 등.

Define the population; e.g., size, sex, race, age, etc.

정의한다. 예: 경구, 정맥내, 근육내 등.

Define; e.g., oral, intravenous, intramuscular, etc.

투여 요법과 용량 증량 여부를 포함한다. 용량 범위와 각 용량에 등록된 시험대상자 수를 기록한다. 용량 증량 계획과, 용량을 올리는 사이에 어떤 시간 간격/자료 평가가 있는지 기술한다.

Include the dosing regimen and whether there is a dose escalation. Document the dosing range and number of subjects enrolled in each dose. Describe the plans for dose escalation and what time interval/data evaluations occur between dose increases.

치료 주기당 주사 횟수와 제안된 주기 수를 포함한다.

Include the frequency of dose injections per treatment cycle and the number of proposed cycles.

임상 심사자와 함께, 시험대상자에 대한 모든 유전학적 검사 및/또는 제품 특이적 생화학적·면역학적 검사가 임상시험 단계에 적절한지 평가한다. 생물학적 활성을 입증하는 데 사용하는 시험방법(예: 면역학적 시험, PCR)의 민감도와 특이성을 평가하고 이 정보를 심사서에 기록한다.

Assess, in conjunction with the clinical reviewer, whether all genetic and/or product-specific biochemical and immunological testing of subjects is appropriate for the stage of clinical investigation. Evaluate the sensitivity and specificity of the test methods used to demonstrate biological activity (e.g., immunological assay, PCR) and document this information in your review.

동의서가 심사용으로 제출된 경우, 제품이 정확하고 완전하게 기술되어 있는지 확인한다.

If the informed consent document is submitted for your review, verify that the product is described accurately and completely.

FDA 심사자 참고: 누락되었거나 불완전한 정보와 추가 설명이 필요한 문제를 기술한다. CMC 관점에서 시험을 진행해도 되는지 아니면 임상 보류(clinical hold)해야 하는지 종합 평가를 제시한다. 전화 통화나 팩스로 의뢰자에게서 얻은 모든 정보를 기록한다. 이 기록은 적절히 제품 심사 양식의 권고 항목, 심사 문서 전반, 또는 심사서 첨부 자료에 적는다. 완료되면 심사서에 서명하고 날짜를 적은 다음 상급자의 동의를 받는다.

Note to FDA Reviewers: Describe any information that is missing or incomplete, and issues that require additional clarification. Provide an overall assessment from the CMC perspective of whether the trial may proceed or should be placed on clinical hold. Document all information obtained from the sponsor through telephone conversations or faxes. Note this documentation in the Recommendation Section of the Product Review Template, throughout the review document, or as an attachment to the review, as appropriate. Upon completion, sign and date the review and then obtain concurrence from your supervisor.

FDA 심사자 참고: 아래에서 논의하는 바와 같이 미해결 문제에 대한 서한 의견 초안을 작성한다. 추가 정보는 SOPP 8201 「임상시험계획에 대한 임상 보류 서한의 발행과 회신」(참고문헌 23)을 참조한다. 심사서에 대해 상급자 동의를 받은 후, 의뢰자에게 보낼 서한에 포함하도록 의견을 RPM에게 전달한다.

Note to FDA Reviewers: Draft letter comments on unresolved issues as discussed below. Refer to SOPP 8201, “Issuance of and Response to Clinical Hold Letters for Investigational New Drug Applications” (Ref. 23), for additional information. After you have obtained supervisory concurrence on your review, forward your comments to the RPM for inclusion in a letter to the sponsor.

임상 보류 의견은 FDA가 임상 보류를 부과한 뒤 임상시험 진행을 허용하기 전에 의뢰자가 만족스럽게 해결해야 하는 의견이다. 이 의견은 21 CFR 312.42(b)에 나열된 기준을 충족하여야 한다.

Clinical hold comments are comments that the sponsor must satisfactorily address prior to allowing clinical studies to proceed after FDA has imposed a clinical hold. These comments must meet the criteria listed in 21 CFR 312.42(b).

임상 보류 외 의견은 제품 개발이 진행됨에 따라 의뢰자가 해결해야 하는 의견이다. 경우에 따라 의뢰자는 3상 시험 시작 전처럼 임상 개발의 특정 시점까지 특정 제조 문제를 해결해야 할 수 있다.

Non-clinical hold comments are comments that the sponsor should address as product development progresses. In some cases, a sponsor may need to address specific manufacturing issues by a certain point in clinical development, such as prior to initiation of Phase 3 studies.

기준 및 시험방법은 제품과 제품 생산에 사용하는 그 밖의 원자재의 품질을 확인하는 품질 기준(즉, 시험, 분석절차, 허용기준)이다. 허용기준은 기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준이다. 추가 정보는 ICH 가이드라인 Q6B 「생명공학의약품/생물의약품의 시험절차와 허용기준」을 참조한다.³ FDA는 제품 안전성과 관련된 것 등 일부 출하 기준은 1상 임상시험을 시작하기 전에 마련되어 있어야 한다고 본다. 제품 개발이 진행됨에 따라 제품 품질과 제조 일관성에 대한 추가 기준을 마련하고 시행한다.

Specifications are the quality standards (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) that confirm the quality of products and other materials used in the production of a product. Acceptance criteria are the numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. For additional information, see ICH Guideline Q6B: “Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”.³ We believe that certain release specifications, such as those related to product safety, should be in place prior to initiating Phase 1 clinical studies. As product development proceeds, additional specifications for product quality and manufacturing consistency are developed and implemented.

제조 품질관리에 관한 추가 논의는 「산업계 가이던스: 임상시험용 신약 제품의 조제에 관한 지침」⁴과 「산업계 가이던스: 사람용 의약품 및 생물의약품의 IND 회의; 화학·제조·품질관리 정보」⁵를 참조한다.

For additional discussion of manufacturing quality control, see “Guidance for Industry: Guideline on the Preparation of Investigational New Drug Products”⁴ and “Guidance for Industry: IND Meetings for Human Drugs and Biologics; Chemistry, Manufacturing and Controls Information”.⁵

최종 제품에 대해 제안하는 출하 허용기준은 아래와 같이 제품 개발 중에 얻은 과학적 자료와 제조 경험에 근거할 것을 권고한다:

We recommend that proposed release acceptance criteria for the final product be based on scientific data and manufacturing experience obtained during development of the product as described below:

제안하는 분석절차는 아래와 같이 과학적 자료와 제조 경험에 근거할 것을 권고한다:

We recommend that proposed analytical procedures be based on scientific data and manufacturing experience as described below:

허가신청 시 적시에 제출할 충분한 안정성 자료를 확보하기 위해, 의뢰자가 아래와 같이 안정성 프로그램을 시행하고 확대할 것을 권고한다:

In order to develop adequate stability data for timely submission in a license application, we recommend that a sponsor implement and expand the stability program as described below: