이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법에 대한 논의는 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락하여 일정을 잡을 수 있다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 전화번호로 연락할 수 있다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. Alternative approaches can be used if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. Discussions of an alternative approaches can be scheduled by contacting the FDA staff responsible for implementing this guidance. If the appropriate FDA staff cannot be located, contact can be made using the telephone number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 임상시험계획(IND, 21 CFR 312)에 따라 밀접하게 관련된 의약품이나 치료용 생물의약품에 대한 시험을 포함하여 사람을 대상으로 한 탐색적 시험을 계획할 때 어떤 비임상 및 임상 접근 방법과 화학·제조·품질관리 정보를 고려하여야 하는지 명확히 하기 위한 것이다. 현행 규정은 계획한 임상시험의 목표, 계획한 구체적인 인체 시험, 예상되는 위험에 따라 IND와 함께 제출하여야 하는 자료의 양에 상당한 유연성을 허용한다. FDA는 의뢰자들이 그 유연성을 충분히 활용하지 않고 규정이 요구하는 것보다 많은 뒷받침 정보를 IND에 제출하는 경우가 많다고 본다. 이 가이던스는 사람을 대상으로 한 제한적인 초기 탐색적 IND 시험을 계획할 때 어떤 제조 관리, 비임상시험, 임상 접근 방법을 고려할 수 있는지 명확히 하기 위한 것이다.

This guidance is intended to clarify what preclinical and clinical approaches, as well as chemistry, manufacturing, and controls information, should be considered when planning exploratory studies in humans, including studies of closely related drugs or therapeutic biological products, under an investigational new drug (IND) application (21 CFR 312). Existing regulations allow a great deal of flexibility in the amount of data that needs to be submitted with an IND application, depending on the goals of the proposed investigation, the specific human testing proposed, and the expected risks. The Agency believes that sponsors have not taken full advantage of that flexibility and often provide more supporting information in INDs than is required by regulations. This guidance is intended to clarify what manufacturing controls, preclinical testing, and clinical approaches can be considered when planning limited, early exploratory IND studies in humans.

이 가이던스에서 탐색적 IND 시험이라는 말은 다음과 같은 임상시험을 가리킨다.

For the purposes of this guidance the phrase exploratory IND study is intended to describe a clinical trial that

이러한 탐색적 IND 시험은 임상 개발 프로그램을 시작할 때 보통 실시하는 전통적인 용량 증량·안전성·내약성 시험보다 앞서 실시한다. 탐색적 IND 시험의 투여 기간은 제한적일 것으로 예상된다(예: 7일). 이 가이던스는 임상시험용 신약과 생물의약품의 추가 개발 가능성을 평가하는 초기 1상 임상시험에 적용한다.²

Such exploratory IND studies are conducted prior to the traditional dose escalation, safety, and tolerance studies that ordinarily initiate a clinical drug development program. The duration of dosing in an exploratory IND study is expected to be limited (e.g., 7 days). This guidance applies to early phase 1 clinical studies of investigational new drug and biological products that assess feasibility for further development of the drug or biological product.²

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 2004년 3월 「Critical Path 보고서」³에서, 성공 가능성이 낮은 후보 제품에 드는 시간과 자원을 줄이려면⁴ 유망한 후보와 그렇지 않은 후보를 개발 과정 초기에 가려낼 새로운 도구가 필요하다고 설명하였다. 이 가이던스는 규제 요건에 부합하고 필요한 시험대상자 보호를 유지하면서도 통상보다 적은 자원이 들어, 의뢰자가 유망한 후보의 개발을 더 효율적으로 진행할 수 있게 하는 몇 가지 초기 1상 탐색적 접근 방법을 설명한다.

In its March 2004 Critical Path Report,³ the Agency explained that to reduce the time and resources expended on candidate products that are unlikely to succeed,⁴ new tools are needed to distinguish earlier in the process those candidates that hold promise from those that do not. This guidance describes some early phase 1 exploratory approaches that are consistent with regulatory requirements while maintaining needed human subject protection, but that involve fewer resources than is customary, enabling sponsors to move ahead more efficiently with the development of promising candidates.

일반적으로 의약품 개발 과정에서는 추가 개발할 가장 유망한 후보를 찾기 위해 많은 수의 분자를 만든다. 이 분자들은 대개 구조적으로 관련되어 있지만 중요한 면에서 다를 수 있다. 유망한 후보는 흔히 수용체 결합, 효소 활성에 대한 영향, 독성 영향 또는 그 밖의 시험관내 약리 변수를 살피는 시험관내 시험 모델로 선택하며, 이러한 시험에는 보통 소량의 의약품만 필요하다. 이 초기 시험에서 탈락하지 않은 후보는 유효성과 안전성에 대한 생체내 동물시험을 위해 더 많은 양으로 준비한다. 보통은 후보 하나를 골라 IND를 제출하고 사람에게 투여하며, 대부분 처음에는 건강한 자원자에게 투여한다.

Typically, during pharmaceutical development, large numbers of molecules are generated with the goal of identifying the most promising candidates for further development. These molecules are generally structurally related, but can differ in important ways. Promising candidates are often selected using in vitro testing models that examine binding to receptors, effects on enzyme activities, toxic effects, or other in vitro pharmacologic parameters; these tests usually require only small amounts of the drug. Candidates that are not rejected during these early tests are prepared in greater quantities for in vivo animal testing for efficacy and safety. Commonly, a single candidate is selected for an IND application and introduction into human subjects, initially healthy volunteers in most cases.

인체 시험을 시작하기 전에 FDA에 IND를 제출하여야 하며, 여기에는 특히 동물에서 의약품을 시험하는 동안 수집한 약리·독성 자료의 결과에 근거해 예상되는 모든 위험에 관한 정보가 들어 있어야 한다(21 CFR 312.23(a)(8)). 이러한 기본 안전성 시험은 대부분 랫드와 개에서 실시한다. 이 시험은 사람에서 안전한 시작 용량을 선택하고, 어떤 장기가 독성의 표적이 될 수 있는지 이해하며, 임상 용량과 독성 용량 사이의 안전역을 추정하고, 약동학·약력학 변수를 예측할 수 있도록 설계한다. 이러한 초기 시험은 대개 자원이 많이 들어, 제품 합성, 동물 사용, 실험실 분석, 시간에 상당한 투자가 필요하다.

Before the human studies can begin, an IND must be submitted to the Agency containing, among other things, information on any risks anticipated based on the results of pharmacologic and toxicological data collected during studies of the drug in animals (21 CFR 312.23(a)(8)). These basic safety tests are most often performed in rats and dogs. The studies are designed to permit the selection of a safe starting dose for humans, to gain an understanding of which organs may be the targets of toxicity, to estimate the margin of safety between a clinical and a toxic dose, and to predict pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. These early tests are usually resource intensive, requiring significant investment in product synthesis, animal use, laboratory analyses, and time.

나중에 사람에서 평가했을 때 받아들일 수 없는 특성을 보이는 후보 제품에 많은 자원이 투입되어 낭비된다. 신규 화합물(NME)의 IND 가운데 임상시험 단계를 넘어 품목허가 신청(NDA)까지 이르는 것은 10퍼센트 미만이다.³ 또한 동물시험이 사람에서의 성능을 항상 예측하는 것은 아니며, 자원의 제약 때문에 효과가 있을 수 있는 후보가 개발되지 못할 수도 있다.

Many resources are invested in, and thus wasted on, candidate products that subsequently are found to have unacceptable profiles when evaluated in humans — less than 10 percent of INDs for new molecular entities (NME) progress beyond the investigational stage to submission of a marketing application (NDA).³ In addition, animal testing does not always predict performance in humans, and potentially effective candidates may not be developed because of resource constraints.

현행 규정은 계획한 임상시험의 목표, 계획한 구체적인 인체 시험, 예상되는 위험에 따라 모든 IND와 함께 제출하여야 하는 자료의 양에 상당한 유연성을 허용한다. FDA는 의뢰자들이 그 유연성을 충분히 활용하지 않았다고 본다. 그 결과 이 가이던스에서 설명하는 것과 같은 제한적인 초기 1상 시험이 규정이 요구하는 것보다 방대한 비임상 자료로 뒷받침되는 경우가 많다.

Existing regulations allow a great deal of flexibility in terms of the amount of data that need to be submitted with any IND application, depending on the goals of the proposed investigation, the specific human testing proposed, and the expected risks. The Agency believes that sponsors have not taken full advantage of that flexibility. As a result, limited, early phase 1 studies, such as those described in this guidance, are often supported by a more extensive preclinical database than is required by the regulations.

이 가이던스는 하나의 IND(21 CFR 312)에 따라 밀접하게 관련된 의약품이나 치료용 생물의약품에 대한 시험을 포함하여 사람을 대상으로 한 탐색적 IND 시험을 계획할 때 고려하여야 하는 비임상 및 임상 접근 방법과 화학·제조·품질관리 정보를 설명한다.

This guidance describes preclinical and clinical approaches, and the chemistry, manufacturing, and controls information that should be considered when planning exploratory IND studies in humans, including studies of closely related drugs or therapeutic biological products, under a single IND application (21 CFR 312).

탐색적 IND 시험은 보통 사람에 대한 노출이 매우 제한적이며 치료나 진단 목적이 없다. 이러한 시험은 여러 유용한 목표에 쓰일 수 있다. 예를 들어 탐색적 IND 시험은 의뢰자가 다음을 하는 데 도움이 될 수 있다.

Exploratory IND studies usually involve very limited human exposure and have no therapeutic or diagnostic intent. Such studies can serve a number of useful goals. For example, an exploratory IND study can help sponsors

시험의 목표가 무엇이든, 탐색적 IND 시험은 개발 과정 초기에 계속 개발할 유망한 후보를 찾아내고 가망이 없는 후보를 걸러내는 데 도움이 될 수 있다. 그 결과 탐색적 IND 시험은 유망한 의약품을 찾는 데 필요한 시험대상자 수와, 후보 제품의 양을 포함한 자원을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 이 가이던스에서 다루는 시험은 제한된 수의 시험대상자에게 제한된 범위의 용량을 제한된 기간 동안 투여한다.

Whatever the goal of the study, exploratory IND studies can help identify, early in the process, promising candidates for continued development and eliminate those lacking promise. As a result, exploratory IND studies may help reduce the number of human subjects and resources, including the amount of candidate product, needed to identify promising drugs. The studies discussed in this guidance involve dosing a limited number of subjects with a limited range of doses for a limited period of time.

현행 규정은 탐색적 IND 시험의 비임상시험 요건에 대해 전통적인 IND 시험보다 더 많은 유연성을 준다. 그러나 이 가이던스에서 설명하는 종류의 시험을 제출하는 의뢰자들은 그 유연성을 늘 충분히 활용하지는 않았다. 의뢰자들은 규정이 요구하는 것보다 많은 뒷받침 정보를 IND에 제출하는 경우가 많다. 탐색적 IND 시험은 약리 작용 이하 용량(sub-pharmacologic dose)이나 독성은 없이 약리 효과를 낼 것으로 예상되는 용량을 투여하므로, 시험대상자에 대한 잠재적 위험이 예컨대 최대내약용량을 확립하려는 전통적인 1상 시험보다 작다.

Existing regulations provide more flexibility with regard to the preclinical testing requirements for exploratory IND studies than for traditional IND studies. However, sponsors submitting the kinds of studies described in this guidance have not always taken full advantage of that flexibility. Sponsors often provide more supporting information in their INDs than is required by the regulations. Because exploratory IND studies involve administering either sub-pharmacologic doses of a product, or doses expected to produce a pharmacologic, but not a toxic, effect, the potential risk to human subjects is less than for a traditional phase 1 study that, for example, seeks to establish a maximally tolerated dose.

탐색적 IND 시험은 용량제한독성을 찾는 전통적인 1상 시험보다 잠재적 위험이 적으므로, 이러한 사람 대상 제한적 탐색적 IND 시험은 전통적인 IND 시험에 요구되는 것보다 적거나 다른 비임상 근거로 시작할 수 있다.⁶

Because exploratory IND studies present fewer potential risks than do traditional phase 1 studies that look for dose-limiting toxicities, such limited exploratory IND investigations in humans can be initiated with less, or different, preclinical support than is required for traditional IND studies.⁶

FDA는 이 초기 1상 탐색적 IND 접근 방법이 여러 다른 시험 패러다임에 적용될 것으로 예상한다. 이 가이던스는 몇 가지 적용 가능성을 살펴보지만, 그 밖에도 많은 적용을 제안할 수 있다. FDA는 Critical Path 이니셔티브에 맞추어, 사람 대상 초기 시험을 뒷받침하는 데 어느 정도의, 어떤 종류의 시험이 필요한지에 대한 FDA의 견해를 명확히 하면 새로운 제품의 임상시험 진입이 쉬워지고 제품 개발이 빨라질 것이라고 본다.

The Agency expects that this early phase 1 exploratory IND approach will apply to a number of different study paradigms. Although his guidance explores several potential applications, many others can be proposed. The Agency believes that, consistent with its Critical Path Initiative, clarifying Agency thinking about how much and what kind of testing is needed to support early studies in humans will facilitate the entry of new products into clinical testing and speed product development.

탐색적 IND 시험은 어떤 적응증을 목표로 하는 제품의 개발에도 사용할 수 있지만, 제조업자는 중대한 질병을 치료하는 제품을 개발할 때 특히 이 접근 방법을 고려하는 것이 중요하다. 이 접근 방법은 유망한 후보를 더 빠르고 정확하게 찾는 데 도움이 될 수 있으므로, 탐색적 IND 시험은 중대하거나 생명을 위협하는 질병을 치료하는 의약품과 생물의약품을 개발할 때 중요한 수단이 될 수 있다. FDA는 만족스러운 대체 치료법이 없는 중대한 질병의 환자가 치료 목적의 임상시험에 등록될 때 적절한 유연성이 적용되도록 하겠다는 의지를 이미 밝힌 바 있다.⁷

Although exploratory IND studies may be used during development of products intended for any indication, it is particularly important for manufacturers to consider this approach when developing products to treat serious diseases. Because the approach can help identify promising candidates more quickly and precisely, exploratory IND studies could become an important part of the armamentarium when developing drug and biological products to treat a serious or life-threatening illness. The Agency has previously articulated its commitment to ensuring that appropriate flexibility is applied when patients with a serious disease and no satisfactory alternative therapies are enrolled in a trial with therapeutic intent.⁷

어떤 종류든 사람 대상 시험을 시작하려면 신청자는 일정한 유형의 정보를 담은 IND를 FDA에 제출하여야 한다(21 CFR 312.23 IND 내용 및 형식 참조). IND 제출의 주된 목적은 시험대상자가 부당한 위해 위험에 처하지 않도록 하는 것이다. 제출하여야 하는 주요 정보는 다음과 같다.

To begin any kind of testing in humans, applicants must submit an IND application to the Agency with certain types of information (see 21 CFR 312.23 IND Content and Format). The primary purpose of the IND submission is to ensure that subjects will not face undue risk of harm. The major information that must be submitted includes:

다음 항에서는 앞의 세 가지를 더 자세히 다룬다. 이 가이던스가 다루는 탐색적 IND 시험은 최초 인체 투여 시험이므로 기존 인체 사용 경험은 해당하지 않아 다루지 않는다. 전체를 관통하는 공통 주제는, 시험에 따라 탐색적 IND 시험의 정보 요건이 전통적인 IND 시험보다 유연하다는 것이다.

The following sections discuss the first three in more detail. Because the exploratory IND studies addressed by this guidance will be first in human studies, previous human experience is not pertinent and will not be discussed. The common theme throughout is that, depending on the study, the informational requirements for exploratory IND studies are more flexible than for traditional IND studies.

전통적인 IND는 계획한 임상시험 프로그램의 근거를 설명하고 임상시험의 예상 결과를 논의한다. 여기서 다루는 탐색적 IND 시험은 범위가 한정된 시험 하나 또는 시험 묶음에 초점을 두며, 이 시험의 결과 없이는 추가 개발 계획을 세울 수 없다. 따라서 탐색적 IND는 화합물(하나 또는 여러 개)을 선택한 근거와 이를 하나의 시험 또는 관련 시험들에서 연구하는 근거를 분명히 밝혀야 하며, 이것이 이 단계에서 전체 개발 계획에 대해 알려진 전부이기 때문이다. 이 부분에는 또한 계획한 시험(들)이 끝나면 IND를 철회⁸할 예정임을 분명히 하여야 한다.

A traditional IND application describes the rationale for the proposed clinical trial program and discusses the potential outcome of the clinical investigation. The exploratory IND studies discussed here focus on a circumscribed study or group of studies, and plans for further development cannot be formulated without the results of these studies. Therefore, an exploratory IND application should articulate the rationale for selecting a compound (or compounds) and for studying them in a single trial or related trials, as this represents all that is known about the overall development plan at this stage. This section should also make it clear that the IND is intended to be withdrawn⁸ after completion of the outlined study or studies.

유용할 수 있는 시험 설계에는 단회 투여 시험과 반복 투여 시험이 모두 포함된다. 단회 투여 시험에서는 약리 작용 이하 용량⁹ 또는 약리 용량을 제한된 수의 시험대상자(건강한 자원자 또는 환자)에게 투여한다. 예를 들어 마이크로도즈 시험은 보통 약동학 정보를 수집하거나 영상 시험을 하거나 둘 다를 목적으로 소량을 1회 투여한다.

Potentially useful study designs include both single- and multiple-dose studies. In single-dose studies, a sub-pharmacologic⁹ or pharmacologic dose is administered to a limited number of subjects (healthy volunteers or patients). For example, microdose studies usually involve the single administration of a small dose with the goal of collecting pharmacokinetic information or performing imaging studies, or both.

반복 투여 임상시험은 약리 또는 약력학 평가변수로 설계할 수 있다. 탐색적 IND 시험에서는 투여 기간을 제한하여야 한다(예: 7일). 탐색적 IND에 따라 실시하는 용량 증량 시험은 내약성의 한계를 정하는 것이 아니라 약력학 평가변수를 조사하도록 투여를 설계하여야 한다.

Repeat dose clinical studies can be designed with pharmacologic or pharmacodynamic endpoints. In exploratory IND studies, the duration of dosing should be limited (e.g., 7 days). For escalating dose studies done under an exploratory IND, dosing should be designed to investigate a pharmacodynamic endpoint, not to determine the limits of tolerability.

21 CFR 312.23(a)(7)(i) 규정은 IND에 따른 개발이 진행됨에 따라 필요한 화학·제조·품질관리(CMC) 정보가 단계적으로 늘어난다는 점을 강조한다. 임상시험 프로그램의 각 단계에서 임상시험용 후보의 적절한 확인, 함량, 품질, 순도, 역가를 보증할 충분한 정보를 제출하여야 하지만, 그 보증을 주는 정보의 양은 임상시험의 단계, 계획한 임상시험 기간, 제형, 이미 확보된 정보의 양에 따라 달라진다. 탐색적 IND의 경우, FDA가 필요한 안전성 평가를 할 수 있도록 아래에 제시한 CMC 정보를 요약 보고서로 제출할 수 있다.

The regulations at 21 CFR 312.23(a)(7)(i) emphasize the graded nature of chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information needed as development under an IND application progresses. Although in each phase of a clinical investigational program sufficient information should be submitted to ensure the proper identification, strength, quality, purity, and potency of the investigational candidate, the amount of information that will provide that assurance will vary with the phase of the investigation, the proposed duration of the investigation, the dosage form, and the amount of information already available. For the purpose of an exploratory IND application, the CMC information indicated below can be provided in a summary report to enable the Agency to make the necessary safety assessment.

의뢰자는 탐색적 IND 첫머리에 후보 제품의 화학이나 제조에 사람에 대한 위험 가능성이 있다고 보는지 밝혀야 한다(예: 관련 화합물의 알려진 위험과 연관된 비임상시험의 특정 소견)(§ 312.23). 그렇다면 이러한 잠재적 위험을 논의하고, 그 위험을 모니터링하기 위해 제안하는 조치를 기술하여야 한다.

The sponsor must state in the beginning of the exploratory IND application whether it believes the chemistry or manufacturing of the candidate product presents any potential for human risk (e.g., specific findings in preclinical studies associated with known risks of related compounds) (§ 312.23). If so, these potential risks should be discussed, and the steps proposed to monitor for such risks should be described.

FDA는 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정을 단계적으로 충족하는 방법을 설명하는 가이던스를 마련하고 있다. 그 가이던스가 최종 확정되면 탐색적 IND 시험에 사용할 제품을 제조하거나 조제하려는 사람에게 유용할 것이다.

The Agency is in the process of developing guidance explaining the stepwise approach to meeting current good manufacturing practice (CGMP) regulations. Once finalized, that guidance will be useful to persons seeking to manufacture, or prepare, products intended for use in an exploratory IND study.

아래에 밝힌 경우를 제외하면, 탐색적 IND에 제출하는 화학·제조 정보의 범위와 유형은 임상시험용 제품 사용에 관한 현행 가이던스에서 설명하는 것과 비슷하다.¹⁰ 각 후보 제품(즉, 활성 성분)에 관한 정보는 다음 항목을 담은 요약 보고서로 제출할 수 있다.

Except as noted below, the extent and type of chemistry and manufacturing information to be submitted in an exploratory IND application is similar to that described in current guidance for use of investigational products.¹⁰ Information on each candidate product (i.e., the active ingredient) can be submitted in a summary report containing the following items.

IND에 CMC 정보를 제출하는 경우는 두 가지가 있다. 첫 번째는 독성시험과 임상시험에 후보 제품의 같은 배치를 사용하는 경우이다. 이 물질은 CMC 정보(위 III.B.1 참조)와 이 가이던스의 다른 부분에서 설명하는 독성시험 결과에 근거해 인체 사용 적격성을 인정받는다. 향후 참고나 비교를 위해 가능한 한 불순물 프로파일을 확립할 것을 권장하지만, 이 제품 개발 단계에서 후보 제품의 모든 불순물을 특성분석할 필요는 없을 수 있다. 제품의 독성학적 적격성 평가 중 문제가 생기면 해당 변수를 필요에 따라 추가로 연구할 수 있다. 의뢰자가 추가 임상시험을 위해 전통적인 IND를 제출하게 되면, 그때 불순물(예: 화학적·미생물학적 불순물)을 FDA 가이던스의 권고에 따라 특성분석하여야 한다.¹³

There are two scenarios under which CMC information can be provided to an IND application. In the first scenario, the same batch of candidate product is used in both the toxicology studies and clinical trials. This material will be qualified for human use based on the CMC information (see III.B.1, above) and results of the toxicology studies described elsewhere in this guidance. Although we recommend establishing the impurity profile to the extent possible for future reference and/or comparison, not all impurities of the candidate product may need characterization at this stage of product development. If an issue arises during the toxicology qualification of the product, the appropriate parameters can be studied further, on an as-needed basis. Impurities (e.g., chemical and microbiological) should be characterized in accordance with recommendations in Agency guidance,¹³ if, and when, the sponsor files a traditional IND for further clinical investigation.

두 번째는 임상시험에 사용할 후보 의약품 배치가 비임상 독성시험에 사용한 배치와 같지 않을 수 있는 경우이다. 이 경우 의뢰자는 사용할 배치가 비임상 독성시험에 사용한 배치를 대표한다는 것을 분석 시험으로 입증하여야 한다. 이를 위해 관련 분석 품질시험 결과는 제품의 서로 다른 배치를 비교할 수 있을 만큼 충분하여야 한다. 이를 위한 시험에는 다음이 포함된다.

In the second scenario, the batch of candidate drug product to be used in the clinical studies may not be the same as that used in the nonclinical toxicology studies. In such a case, the sponsor should demonstrate by analytical testing that the batch to be used is representative of batches used in the nonclinical toxicology studies. To achieve this, relevant analytical quality test results should be sufficient to enable comparison of different batches of the product. Tests to accomplish this include:

약리·독성 정보는 동물과 시험관내에서 실시한 비임상 안전성 시험에서 얻는다. 저분자 화합물의 비임상시험은 ICH M3에 설명되어 있고, 생물의약품은 ICH S6의 가이던스를 따른다. 이 가이던스에서 설명하는 독성시험 가운데 일부는 생물의약품에 적절하지 않을 수 있다. 탐색적 IND에 권장되는 독성 평가는 전통적인 IND보다 제한적이다.¹⁴ 비임상 자료 패키지를 줄이는 근거는 탐색적 IND 임상시험의 범위가 좁다는 데 있다. 탐색적 IND 시험은 경우에 따라 약리 효과를 일으킬 것으로 예상되지만 최대내약용량을 확립하도록 설계하지는 않는다. 또한 탐색적 IND 시험에서는 약물 노출 기간이 제한적이다. 안전성을 보증하기 위해 실시하는 비임상시험의 수준은 임상시험의 범위와 의도한 목표에 따라 달라진다.

Pharmacology and toxicology information is derived from preclinical safety testing performed in animals and in vitro. Preclinical studies for small molecules are described in ICH M3 while those for biologics follow guidance described in ICH S6. Some of the toxicology tests described in this guidance may not be appropriate for biologics. The toxicology evaluation recommended for an exploratory IND application is more limited than for a traditional IND application.¹⁴ The basis for the reduced preclinical package is the reduced scope of an exploratory IND clinical study. Although exploratory IND studies in some cases are expected to induce pharmacologic effects, they are not designed to establish maximally tolerated doses. Furthermore, the duration of drug exposure in exploratory IND studies is limited. The level of preclinical testing performed to ensure safety will depend on the scope and intended goals of the clinical trials.

비임상 안전성 프로그램을 시험 설계에 맞춰 조정할 수 있는 시험 목적은 여러 가지가 있다. 예를 들면 예상되는 작용기전을 사람에서 관찰할 수 있는지 확인하는 것, 약물의 결합 친화도나 국재화를 측정하는 것, PK와 대사를 평가하는 것, 잠재적 치료 표적에 대한 효과를 다른 치료법과 비교하는 것 등이 있다. 다음 문단에서 세 가지 예를 자세히 다룬다.

There are a number of study objectives for which the preclinical safety programs may be tailored to the study design. Examples include: confirming that an expected mechanism of action can be observed in humans; measuring binding affinity or localization of drug; assessing PK and metabolism; comparing the effect on a potential therapeutic target with other therapies. Three examples are discussed in detail in the following paragraphs.

마이크로도즈 시험은 특정 표적의 약동학이나 영상을 평가하도록 설계하며, 약리 효과를 일으키지 않도록 설계한다. 이 때문에 시험대상자에 대한 위험은 매우 제한적이며, 이러한 제한적 인체 시험의 개시를 뒷받침하기에 충분한 정보는 제한적인 비임상 안전성 시험에서 얻을 수 있다. 마이크로도즈는 (동물 자료에 근거해) 시험물질의 약리 효과를 낼 것으로 계산한 용량의 1/100 미만으로, 최대 용량은 <100 마이크로그램인 용량으로 정의한다(영상 진단제에는 뒤의 기준을 적용한다).¹⁵ 합성 의약품과 분자량이 다르므로 단백질 제품의 최대 용량은 30 나노몰이다.

Microdose studies are designed to evaluate pharmacokinetics or imaging of specific targets and are designed not to induce pharmacologic effects. Because of this, the risk to human subjects is very limited, and information adequate to support the initiation of such limited human studies can be derived from limited nonclinical safety studies. A microdose is defined as less than 1/100th of the dose of a test substance calculated (based on animal data) to yield a pharmacologic effect of the test substance with a maximum dose of <100 micrograms (for imaging agents, the latter criterion applies).¹⁵ Due to differences in molecular weights as compared to synthetic drugs, the maximum dose for protein products is 30 nanomoles.

FDA는 현재 사람 대상 단회 투여 시험을 뒷받침하기 위해 동물에서 확장 단회 투여 독성시험을 사용하는 것을 인정한다. 마이크로도즈 시험의 경우, 시험관내 대사 자료와 시험관내 약력학 효과에 대한 비교 자료로 타당성이 입증되면 포유류 한 종(암수 모두)을 사용할 수 있다. 동물의 노출 경로는 의도한 임상 경로와 같아야 한다. 이 시험에서는 투여 후 14일 동안 동물을 관찰하고 보통 2일째에 중간 부검을 하여야 하며, 평가변수에는 체중, 임상 증상, 임상화학, 혈액학, 조직병리(고용량에서 병변이 없으면 고용량군과 대조군만)가 포함되어야 한다. 시험은 최소한의 독성 영향을 일으키는 용량을 확립하거나, 대안으로 안전역을 확립하도록 설계하여야 한다.

FDA currently accepts the use of extended single-dose toxicity studies in animals to support single-dose studies in humans. For microdose studies, a single mammalian species (both sexes) can be used if justified by in vitro metabolism data and by comparative data on in vitro pharmacodynamic effects. The route of exposure in animals should be by the intended clinical route. In these studies, animals should be observed for 14 days post-dosing with an interim necropsy, typically on day 2, and endpoints evaluated should include body weights, clinical signs, clinical chemistries, hematology, and histopathology (high dose and control only if no pathology is seen at the high dose). The study should be designed to establish a dose inducing a minimal toxic effect, or alternatively, establishing a margin of safety.

안전역을 확립하려면 의뢰자는 계획한 사람 용량의 큰 배수(예: 100배)가 실험동물에서 이상 영향을 일으키지 않는다는 것을 입증하여야 한다. 임상시험에 사용할 용량을 선택할 때 체표면적에 근거한 동물-사람 환산을 사용할 수 있다. 약동학/약력학 모델링 자료가 있으면 이에 근거한 환산도 적절할 것이다.

To establish a margin of safety, the sponsor should demonstrate that a large multiple (e.g., 100X) of the proposed human dose does not induce adverse effects in the experimental animals. Scaling from animals to humans based on body surface area can be used to select the dose for use in the clinical trial. Scaling based on pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling would also be appropriate if such data are available.

마이크로도즈 시험은 마이크로그램 수준의 시험물질에 1회만 노출되고 이러한 노출은 일상적인 환경 노출과 비슷하므로 일상적인 유전독성시험은 필요하지 않다. 같은 이유로 안전성약리시험도 권장하지 않는다.

Because microdose studies involve only single exposures to microgram quantities of test materials and because such exposures are comparable to routine environmental exposures, routine genetic toxicology testing is not needed. For similar reasons, safety pharmacology studies are also not recommended.

두 번째 예는 후보 제품의 약리 효과를 연구하도록 설계한 임상시험이다. 이러한 시험의 안전성을 뒷받침하려면 더 많은 비임상 안전성 자료가 필요할 것이다. 그러나 최대내약용량을 정하는 것이 목표에 들어가지 않으므로, 평가는 전통적인 IND를 뒷받침하는 데 보통 필요한 것보다 여전히 덜 광범위할 수 있다. 이 문서 첨부의 흐름도를 참조한다.

A second example involves clinical trials designed to study pharmacologic effects of candidate products. More extensive preclinical safety data would be needed to support the safety of such studies. However, since the goal would not include defining a maximally tolerated dose, the evaluation can still be less extensive than typically needed to support a traditional IND application. See the flow chart in the Attachment to this document.

최대 7일 동안의 반복 투여 임상시험은 민감한 동물종에서 독성동태 평가를 함께 실시한 2주 반복투여독성시험으로 뒷받침할 수 있다. 이 시험의 목표는 임상시험의 안전한 시작 용량과 최대 용량을 선택하는 것이다. 이 목적에는 보통 랫드를 선택하지만 다른 동물종을 선택할 수도 있다. 설치류 시험에 더해, 설치류가 적절히 민감한 동물종임을 확인하기 위해 비설치류(대개 개)에서 추가 시험을 할 수 있다. 특정 동물종이 어떤 화합물 계열에 가장 적절하다고 알려져 있으면 시험을 그 동물종으로 한정할 수 있다. 이 확인은 여러 방법으로 접근할 수 있다. 임상시험에서 한쪽 성별만 연구할 예정이라면, 설치류 시험에서 성별 차이가 없다는 것을 근거로 두 번째 동물종에서 한쪽 성별만 시험할 수 있다.

Repeat dose clinical trials lasting up to 7 days can be supported by a 2-week repeat dose toxicology study in a sensitive species accompanied by toxicokinetic evaluations. The goal of such a study would be to select safe starting and maximum doses for the clinical trial. The rat is the usual species chosen for this purpose, but other species might be selected. In addition to studies in a rodent species, additional studies in nonrodents, most often dogs, can be used to confirm that the rodent is an appropriately sensitive species. If it is known that a particular species is most appropriate for a class of compounds, studies can be limited to that species. This confirmation can be approached in a number of ways. A lack of sex difference in the rodent study can serve as a basis for testing only a single sex in the second species if only a single sex will be studied in the clinical trial.

확인 시험에 사용하는 동물 수는 통계적으로 의미 있는 비교에 보통 필요한 수보다 적을 수 있지만, 설치류와 비교해 독성학적으로 유의한 민감도 차이를 배제할 만큼은 충분하여야 한다(예: 투여군당 비설치류 4마리). 확인 시험은 체표면적 기준으로 계산한 랫드 무독성량(NOAEL)¹⁶에 가까운 단일 용량 수준을 반복 투여하는 전용 시험으로 할 수 있다. 또는 두 번째 동물종의 시험을, 랫드 NOAEL에 해당하는 용량의 반복 투여로 끝나는 탐색적 용량 증량 시험의 일부로 포함할 수 있다. 랫드 NOAEL에서의 반복 투여 횟수는 최소한 임상에서 같은 일정으로 투여하려는 횟수와 같아야 한다. 투여 경로는 예상 임상 경로와 같아야 하며, 노출을 평가하기 위해 독성동태 측정을 하여야 한다.

The numbers of animals used in the confirmatory study can be fewer than normally used to attain statistically meaningful comparisons, but of sufficient number to rule out any toxicologically significant difference in sensitivity compared with rodent (e.g. four non-rodents per treatment group). The confirmatory study could be a dedicated study involving repeat administrations of a single dose level approximating the rat NOAEL¹⁶ calculated on the basis of body surface area. Alternatively, the test in the second species could be incorporated as part of an exploratory, dose escalating study culminating in repeated doses equivalent to the rat NOAEL. The number of repeat administrations at the rat NOAEL should, at a minimum, be equal to the number of administrations, given with the same schedule, intended clinically. The route of administration should be the same as the expected clinical route, and toxicokinetic measurements should be used to assess exposure.

두 번째 동물종에서도 설치류 시험에서 평가한 것과 같은 평가변수를 평가하여야 한다. 확인 시험 자료가 설치류가 더 민감한 동물종이 아님을 시사하면, 사람 대상 시험의 용량을 선택하기 위해 두 번째 동물종에서 2주 반복투여독성시험을 실시하여야 한다. 이 시험에는 체중, 임상 증상, 임상화학, 혈액학, 조직병리 측정이 포함되어야 한다.

The same endpoints assessed in the rodent study should be evaluated in the second species. If the data from the confirmatory study suggest that the rodent is not the more sensitive species, a 2-week repeated dose toxicity study should be performed in the second species to select doses for human trials. This study should include measurements of body weight, clinical signs, clinical chemistries, hematology, and histopathology.

마이크로도즈 시험과 달리, 더 높은 용량이나 반복 용량을 평가하도록 설계한 임상시험에서는 시험할 각 후보 제품의 안전성약리를 평가하여야 한다.¹⁷ 중추신경계와 호흡기계 평가는 설치류 독성시험의 일부로 실시할 수 있고, 심혈관계 안전성약리는 비설치류(일반적으로 개)에서 평가할 수 있으며 확인 시험이나 용량 증량 시험의 일부로 실시할 수 있다.

In contrast to microdose studies, for clinical trials designed to evaluate higher or repeated doses, each candidate product to be tested should be evaluated for safety pharmacology.¹⁷ Evaluation of the central nervous and respiratory systems can be performed as part the rodent toxicology studies while safety pharmacology for the cardiovascular system can be assessed in the nonrodent species, generally the dog, and can be conducted as part of the confirmatory or dose-escalation study.

일반적으로 이 유형의 탐색적 IND에서는 시험할 집단(예: 말기 환자)이나 제품에 적절하지 않은 경우가 아니면 각 제품의 유전독성 가능성을 시험하여야 한다. 유전독성시험에는 다섯 가지 시험 균주를 모두 사용하고 대사 활성화 유무 조건에서 실시하는 세균 복귀돌연변이시험¹⁸과 함께, 시험관내(세포유전학적 시험 또는 마우스 림프종 티미딘 키나아제 유전자 돌연변이시험) 또는 생체내 염색체 손상 시험이 포함되어야 한다. 생체내 시험은 설치류 반복투여독성시험과 함께 실시하는 소핵시험으로 할 수 있다. 이 경우 고용량은 최대내약용량 또는 한계용량이어야 한다.

In general, each product in this type of exploratory IND should be tested for potential genotoxicity unless such testing is not appropriate for the population (e.g. terminally ill patients) or product to be studied. The genetic toxicology tests should include a bacterial mutation assay using all five tester strains with and without metabolic activation¹⁸ as well as a test for chromosomal damage either in vitro (cytogenetics assay or mouse lymphoma thymidine kinase gene mutation assay) or in vivo. The in vivo test can be a micronucleus assay performed in conjunction with the repeated dose toxicity study in the rodent species. The high dose in this case should be a maximally tolerated or limit dose.

비임상 프로그램의 결과는 임상시험의 시작 용량과 최대 용량을 선택하는 데 사용할 수 있다. 시작 용량은 mg/m2 기준으로 민감한 동물종의 2주 독성시험 NOAEL의 1/50 이하일 것으로 예상된다. 최대 임상 용량은 다음 가운데 가장 낮은 것으로 한다.

The results from the preclinical program can be used to select starting and maximum doses for the clinical trials. The starting dose is anticipated to be no greater than 1/50 of the NOAEL from the 2-week toxicology study in the sensitive species on a mg/m2 basis. The maximum clinical dose would be the lowest of the following:

계획한 최대 임상 용량보다 증량하는 것은 FDA와 협의하고 FDA의 동의를 얻은 뒤에만 하여야 한다.

Escalation from the proposed maximal clinical dose should only be performed after consultation with and concurrence of the FDA.

위에서 설명한 시험은 화학 의약품에 가장 적절하다는 점을 인정한다. 생물의약품에는 다른 동물 모델(예: 비인간 영장류)이 더 적절할 수 있고, 단백질에는 일부 시험(예: 유전독성시험)이 적절하지 않을 수 있다.

It is recognized that the studies described above are most appropriate for chemical drugs. Other animal models (e.g. nonhuman primates) may be more appropriate for biologics, and some tests may be inappropriate (e.g. genetic toxicology testing) for proteins.

세 번째 예는 작용기전(MOA)을 평가하려는 임상시험이다. 이 접근 방법을 뒷받침하기 위해 FDA는 임상 시작 용량과 용량 증량 계획을 선택하는 데 대체 또는 변형된 약리·독성시험을 인정한다. 예를 들어, 임상 약력학 평가변수에 도달하는 투여 전략에 근거해 두 동물종에서 실시한 단기 변형 독성시험 또는 안전성 시험이 경우에 따라 새 후보 의약품의 안전한 임상 시작 용량을 선택하는 근거가 될 수 있다. 이러한 동물시험에는 신규 화학물질의 약리에 기전적으로 근거하고 임상적 유효성에 중요하다고 생각되는 평가변수를 포함할 것이다. 예를 들어 수용체 포화도나 효소 저해가 유효성과 관련될 수 있다고 생각되면, 이 변수를 동물시험에서 특성분석하고 결정한 다음 후속 임상시험의 평가변수로 사용할 것이다.

A third example involves clinical studies intended to evaluate mechanisms of action (MOAs). To support this approach, the FDA will accept alternative, or modified, pharmacologic and toxicological studies to select clinical starting doses and dose escalation schemes. For example, short-term, modified toxicity or safety studies in two animal species based on a dosing strategy to achieve a clinical pharmacodynamic endpoint can in some instances serve as the basis for selecting the safe clinical starting dose for a new candidate drug. These animal studies would incorporate endpoints that are mechanistically based on the pharmacology of the new chemical entity and thought to be important to clinical effectiveness. For example, if the degree of saturation of a receptor or the inhibition of an enzyme were considered possibly related to effectiveness, this parameter would be characterized and determined in the animal study and then used as an endpoint in a subsequent clinical investigation.

동물시험에서 정한 용량과 투여 요법은 외삽하여 임상시험에 사용할 것이다. 경우에 따라, 임상시험에 사용하려는 특정 후보를 사용한 과학적 근거로 가장 적절한 동물종임이 확립되었다면 한 동물종만 사용할 수 있을 것이다.

The dose and dosing regimen determined in the animal study would be extrapolated for use in the clinical investigation. In some cases, a single species could be used if it were established as the most relevant species based on scientific evidence using the specific candidate intended for the clinical investigation.

명백한 독성을 일으키는 것이 비임상시험의 주된 목표는 아니지만, 임상 안전성 평가에 중요하다고 선정한 관련성 있고 유익한 평가변수(예: 혈액학, 조직병리)는 조사하여야 한다. 예를 들어, 종양 관련 항원에 높은 선택성으로 결합하는 항체는 이 세 번째 범주에 따라 연구할 수 있다. 항체 기반 제품의 작용기전은 일반적으로 결합 특성과 면역글로불린 관련 기능에 대한 영향과 관련이 있다. 약리·독성시험은 안전한 노출 상한과 유효할 가능성이 있는 노출 하한의 근거를 모두 제시하여 임상시험에 사용할 용량 선택에 관한 정보를 준다. 이러한 용량은 질병 동물 모델에 근거한 약물의 목표 혈장 농도와 일치할 수 있다. 안전한 상한 수준은 그 수준에서 독성이 없음을 보이는 동물시험으로 확립할 수 있다.

Although the production of frank toxicity is not the primary intended goal of the nonclinical study, relevant informative endpoints (e.g., hematology and histopathology) selected as important for clinical safety evaluation should be investigated. For example, an antibody that binds with a high degree of selectivity to a tumor-associated antigen could be studied in accordance with this third category. The mechanism of action of antibody-based products is generally associated with their binding properties and the effect on functions associated with immunoglobulins. Pharmacology and toxicology studies provide information about the selection of doses used in clinical studies through evidence of both a safe upper and potentially efficacious lower limit of exposure. These doses might be consistent with target plasma levels of the drug based on animal models of disease. The upper safe levels could be established in animal studies that show a lack of toxicity at these levels.

탐색적 IND의 안전성을 뒷받침하는 모든 비임상 안전성 시험은 비임상시험관리기준(GLP, 21 CFR Part 58)에 맞게 실시할 것으로 기대한다. GLP 조항은 다양한 시험, 시험물질, 시험계에 적용된다. 의뢰자는 GLP 조항 적용 면제가 필요하면 안전성 관련 시험을 실시하기 전에, 예컨대 IND 제출 전 회의(pre-IND meeting)에서 FDA와 논의할 것을 권장한다. 의뢰자는 GLP 조항을 따르지 않은 부분에 대해 타당성을 입증하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(8)(iii)).

It is expected that all preclinical safety studies supporting the safety of an exploratory IND application will be performed in a manner consistent with good laboratory practices (GLP) (21 CFR Part 58). The GLP provisions apply to a broad variety of studies, test articles, and test systems. Sponsors are encouraged to discuss any need for an exemption from GLP provisions with the FDA prior to conducting safety related studies, for example, during a pre-IND meeting. Sponsors must justify any nonconformance with GLP provisions (21 CFR 312.23(a)(8)(iii)).

현행 규정은 임상시험의 목표, 계획한 구체적인 인체 시험, 예상되는 위험에 따라 모든 IND와 함께 제출하여야 하는 자료의 양에 상당한 유연성을 허용한다. 의뢰자들은 그 유연성을 충분히 활용하지 않았으며, 이 가이던스에서 설명하는 것과 같은 제한적인 초기 1상 시험은 그 시험만을 위해 필요한 것보다 방대한 비임상 자료로 뒷받침되는 경우가 많다.

Existing regulations allow a great deal of flexibility in the amount of data that needs to be submitted with any IND application, depending on the goals of an investigation, the specific human testing being proposed, and the expected risks. Sponsors have not taken full advantage of that flexibility, and limited, early phase 1 studies, such as those described in this guidance, are often supported by a more extensive preclinical database than is needed for those studies alone.

이 가이던스 전체를 관통하는 공통 주제는, 시험에 따라 탐색적 IND 시험의 비임상시험 프로그램이 전통적인 IND 시험보다 덜 광범위할 수 있다는 것이다. 이 가이던스에서 다루는, 후보 제품(하나 또는 여러 개)을 약리 작용 이하 용량으로 투여하는 접근 방법에서는 시험대상자에 대한 잠재적 위험이 전통적인 1상 시험보다 작기 때문이다.

The common theme throughout this guidance is that, depending on the study, the preclinical testing programs for exploratory IND studies can be less extensive than for traditional IND studies. This is because for the approaches discussed in this guidance, which involve administering sub-pharmacologic doses of a candidate product or products, the potential risks to human subjects are less than for a traditional phase 1 study.

FDA는 성공 가능성이 낮은 제품에 초기 의약품 개발 단계에서 쓰는 시간을 줄이기 위해 여러 노력을 기울이고 있다. 이 가이던스는 규제 요건에 부합하면서, 필요한 시험대상자 보호를 유지하는 가운데 의뢰자가 유망한 후보 제품의 개발을 더 효율적으로 진행할 수 있게 하는 몇 가지 탐색적 접근 방법을 설명한다.

The Agency is undertaking a number of efforts to reduce the time spent in early drug development on products that are unlikely to succeed. This guidance describes some exploratory approaches that are consistent with regulatory requirements, but that will enable sponsors to move ahead more efficiently with the development of promising candidate products while maintaining needed human subject protections.

약리 활성 용량을 투여하도록 설계한 탐색적 IND를 위한 비임상 독성시험 전략

A Preclinical Toxicology Testing Strategy for Exploratory INDs Designed To Administer Pharmacologically Active Doses