FDA는 1997년 2월에 우수 가이던스 관행(Good Guidance Practices)을 공표하였다. 이 가이던스는 그 이전에 마련되어 발행되었다.

The FDA published Good Guidance Practices in February 1997. This guidance was developed and issued prior to that date.

항균제는 환자의 생리가 아니라 미생물의 생리에 작용하도록 의도된 의약품이라는 점에서 다른 계열의 의약품과 다르다. 이러한 이유로, 미생물에 대한 생체내 및 시험관내 작용에 관한 기술 보고서는 유효성을 입증하는 데 결정적으로 중요하다.

Antimicrobial drugs differ from other classes of drugs in that they are intended to affect microbial, rather than patient, physiology. For this reason, the technical reports of in vivo and in vitro effects on microorganisms are critical for establishing effectiveness.

미생물은 항균제에 대한 감수성이 매우 다양하며, 유효성은 표준화된 감수성 시험으로 각 적응 균종마다 입증되어야 한다. 미생물학적 시험과 생화학적 시험으로 미생물의 종을 정확히 동정하는 것은 필수 요건이다.

Microorganisms vary widely in susceptibility to antimicrobials, and effectiveness must be demonstrated against each indicated organism by means of standardized susceptibility tests. Accurate identification of the species of microorganisms by means of microbiological and biochemical tests is a requirement.

미생물의 내성 발현은 항균제 사용에 가장 큰 장애이다. 이전에 효과가 있던 항균제도 새 약물에 대한 내성이 생기면 쓸모없어질 수 있다. 내성 기전과 그 역학에 관한 연구는 결정적으로 중요하다.

Development of resistance in the microorganism is the greatest obstacle to the use of antimicrobials. A previously effective antimicrobial drug may become useless when resistance to the new drug develops. Studies of the mechanism of resistance and its epidemiology are critical.

항균제는 다양한 해부학적 부위의 감염에 사용하도록 의도된다. 이들 부위는 각기 다른 항균제 농도를 갖는 별개의 약동학적 구획을 이룰 수 있다. 어떤 약물은 특정 부위의 감염에 특히 적합하거나 부적합할 수 있다. 흡수, 분포, 대사 및 배설 시험은 중요하다. 항균제는 흔히 항균 활성이 달라지거나 없어진 다른 화합물로 대사된다. 항균제는 혈청 단백질과 결합하여 불활화될 수 있다. 한 가지 목적은 미생물의 증식을 억제하는 데 필요한 시험관내 항균제 농도와 감염 부위에서 얻을 수 있는 활성 성분 농도 사이의 관계를 확립하는 것이다. 생체이용률 정량 시스템은 미생물학적 활성 형태를 미생물학적 정량법 또는 미생물학적 정량법과 상관성이 있음이 입증된 특이성이 높은 화학적·물리적 시험으로 측정하는 "성능 시험(performance test)"이어야 한다.

Antimicrobial drugs are intended for use against infections in a variety of anatomic sites. These may constitute distinct pharmacokinetic compartments, each with different levels of the antimicrobial agent. A drug may be particularly suitable or unsuitable for use in infections at a particular site. Absorption, distribution, metabolism, and excretion studies are important. Antimicrobial drugs are often metabolized into other compounds with altered or no antimicrobial activity. They may be inactivated by binding to serum proteins. One objective is to establish a relationship between levels of antimicrobial agents in vitro needed to inhibit growth of microorganisms and levels of active agents that can be obtained at the site of infection. The bioavailability assay system must be a "performance test," which measures the microbiologically active form by either microbiological assays or highly specific chemical or physical tests which have been shown to correlate with microbiological assays.

생체이용률 시험과 시험관내 미생물학적 시험은 함께 놓고 볼 때 용량, 투여 경로 및 유효성에 관한 결정적인 정보를 제공한다.

The bioavailability and in vitro microbiological studies, taken together, provide critical information regarding dosage, routes of administration, and effectiveness.

신청 대상 약물을 성능이 알려진 밀접한 관련 항균제와 비교할 필요가 있을 수 있다. 새 약물의 미생물학적 시험 결과는 관련 화합물에 대한 기존의 시험관내 정보 및 사람 치료 정보와 일치하여야 하며, 유의한 차이가 있으면 문서화하여야 한다.

It may be necessary to compare the drug that is the subject of the application with closely related antimicrobials whose performance is known. Results of the new drug's microbiological studies should be consistent with prior in vitro and human therapeutic information for related compounds, and any significant differences should be documented.

세균의 항균제 감수성 시험에는 재현성 있는 결과를 내는, 세심하게 규정된 절차가 필요하다. 부정확한 방법으로 얻은 결과의 변동보다 더 중요한 것은 시험의 시험관내 조건을 조금만 바꾸어도 생길 수 있는 편향이다. 예를 들어 배지 조성을 조금 바꾸거나 시험 균주의 접종량을 바꾸면 감수성이 부정확하게 나타날 수 있다.

Testing bacteria for their susceptibility to antimicrobial drugs requires carefully prescribed procedures which provide reproducible results. More important than the variability of results obtained with imprecise methods is the bias that can be introduced by minor changes in the in vitro conditions of the test. For instance, minor change in medium composition, or changes in inocula of the organism being tested can result in an inaccurate indication of susceptibility.

항균제의 미생물학적 시험은 일반적으로 다음 순서로 수행된다: (1) 약물의 시험관내 항균 스펙트럼 결정, (2) 작용 기전 연구, (3) 여러 용량 투여 후 도달하는 혈청 농도를 확인하고 적절한 투여 경로를 고르기 위한 약동학 연구, (4) 임상검사실 감수성 시험방법과 재료 개발, (5) 실제 임상 분리주에 대한 미생물학적 시험을 포함한 임상시험, (6) 약물 내성의 역학.

Microbiological studies of an antimicrobial drug typically are performed in the following sequence: (1) determination of the drug's in vitro antimicrobial spectrum; (2) study of its mechanism of action; (3) study of its pharmacokinetics in order to establish serum levels attained after various doses and to choose an appropriate route of administration; (4) development of clinical laboratory susceptibility test methods and materials; (5) clinical trials with microbiological studies of actual clinical isolates; and (6) the epidemiology of resistance to the drugs.

21 CFR 314의 규정은 사람용 신약 또는 항생제의 시판 허가를 받는 데 필요한 자료의 일반 요건을 정한다. 약물이 항감염제이면 § 314.50(d)(4)는 각 신청서에 다음을 기술한 미생물학 자료의 기술 항목을 포함하도록 요구한다: (1) 약물이 미생물 생리에 작용하는 생화학적 근거, (2) 효과적인 사용에 필요한 약물 농도를 보여 주는 시험관내 비임상 시험 결과를 포함한 약물의 항균 스펙트럼, (3) 내성 인자의 유병률을 보여 주는 알려진 역학 연구 결과를 포함하여 알려진 약물 내성 기전, (4) 약물의 효과적인 사용을 평가하는 데 필요한 임상미생물검사실 방법.

The regulations in 21 CFR Part 314 establish general requirements for the data needed to obtain marketing approval of a new drug or antibiotic for human use. If the drug is an anti-infective agent, § 314.50(d)(4) requires that each application include a technical section on microbiology data describing: (1) the biochemical basis of the drug's action on microbial physiology; (2) the antimicrobial spectrum of the drug, including results of in vitro preclinical studies demonstrating concentrations of the drug required for effective use; (3) any known mechanisms of resistance to the drug including results of any known epidemiologic studies demonstrating prevalence of resistance factors; and (4) clinical microbiology laboratory methods needed to evaluate effective use of the drug.

이 가이드라인에서 정한 각 항목에 제출하는 자료는 완전하여야 한다. 각 항목에는 시험 전체 보고서, 요약표 및 요약 서술을 포함하여야 한다.

Data submitted for each section specified in the guideline should be complete. Full reports of the studies, summary tables, and a summary narrative should be included for each section.

이 가이드라인은 21 CFR 10.90에 따라 발행된다. 신청자는 신청서의 미생물학 항목을 작성할 때 이 가이드라인을 따를 수 있으나, 반드시 따라야 하는 것은 아니다. 다른 접근 방법을 택하는 경우, 나중에 받아들일 수 없다고 판단될 수 있는 제출 자료를 준비하느라 비용과 노력을 쓰지 않도록 신청자는 사전에 FDA와 그 문제를 논의하는 것이 권장된다.

This guideline is issued under 21 CFR 10.90. An applicant may, but is not required to, rely upon the guideline in preparing the microbiology section of an application. When a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with FDA to prevent the expenditure of money and effort on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable.

약물의 작용 방식을 기술한다. 약물의 화학 구조를 포함하고, 알려진 항균제와 구조상 또는 그 밖의 유사점이 있으면 기술한다.

Describe the mode of action of the drug. Include the chemical structure of the drug and describe any structural or other similarities to known antimicrobial drugs.

전신 작용 제형의 약동학을 정량적으로 간략히 기술한다. 여기에는 흡수, 배설 경로, 혈청 결합 정도, 활성이 더 낮거나 높은 화합물로의 대사 변화, 여러 약동학적 구획으로의 분포가 포함된다. 약동학 시험 전체 자료가 수록된 신청서의 권과 쪽을 밝힌다.

In quantitative terms, briefly describe the pharmacokinetics for systemic dosage forms including: absorption, routes of excretion, degree of serum binding, metabolic changes to compounds of lesser or greater activity, and distribution into various pharmacokinetic compartments. Reference the volumes and pages in the application where the full pharmacokinetic studies are filed.

약물의 항균 스펙트럼을 기술하고, 주요 시험관내 감수성 시험의 요약표를 제공한다. 요약표에는 시험마다 다음을 포함한다: 각 시험자의 이름과 지리적 소재지, 균종별 정량적 감수성 시험 결과(가급적 확산 시험법으로 얻은 것), 대조 균주 시험 결과, 가능한 경우 최소억제농도(MIC) 값.

Describe the antimicrobial spectrum of the drug and provide a summary table of the major in vitro susceptibility studies, including for each study: the name and geographic locations of each investigator; the quantitative susceptibility test results for each species, preferably obtained by diffusion testing methods; the results of control organism tests; the minimal inhibitory concentration (MIC) values when available.

각 임상시험자 검사실의 결과가 확인되지 않았으면, 확인을 위해 공인된 표준검사실(reference laboratory)과 배양물을 교환하여야 한다.

If the results in each clinical investigator's laboratory have not been confirmed, cultures should be exchanged with an established reference laboratory for confirmation.

요약과 함께 각 시험의 전체 보고서를 포함한다.

Include full reports of each study with the summary.

해당하는 경우, 미생물이 생산하는 효소 존재하에서 약물의 안정성을 기술한다. 각 시험을 요약하고 결과를 표로 정리한다.

When applicable, describe the stability of the drug in the presence of enzymes produced by microorganisms. Summarize each study and tabulate the results.

그러한 시험의 전체 보고서를 포함한다.

Include full reports of such studies.

해당하는 경우, 살균 효과, 주요 대사체의 활성, 다른 알려진 약물과의 관계를 보여 주는 시험 등 기타 시험을 요약한다.

When applicable, summarize any miscellaneous studies such as those showing bactericidal effects, activity of major metabolites, or relationships to other known drugs.

그러한 제품의 전체 보고서를 포함한다.

Include full reports of such products.

일부 미생물(예: 특정 진균)은 한결같이 내성이거나 감수성이어서 임상검사실에서 일상적으로 시험하지 않는다. 그 밖의 모든 미생물에 대해서는 약물에 대한 내성을 간략히 요약한다. 내성 미생물에 관한 시험을 자세히 논의하고, 보통 감수성인 미생물 종에서 발생하는 것으로 알려진 내성이 있으면 기술한다. 다음을 나타내는 표를 포함하여야 한다: 시험한 미생물의 종 또는 유형, 각 미생물이 내성을 보이는 항균제, 시험한 미생물 수, 내성 수준별(최소억제 약물 농도 또는 억제대 직경 기준) 약물에 감수성인 미생물의 백분율.

Some organisms (e.g., certain fungi) are either uniformly resistant or susceptible and are not tested routinely in clinical laboratories. For all other organisms, provide a brief summary of resistance to the drug. Include a detailed discussion of the studies of resistant microorganisms and include a description of any resistance known to occur among normally susceptible species of microorganisms. A table should be included indicating: each species or type of microorganism tested; antimicrobial drugs to which each microorganism is resistant; number of microorganisms tested; and percentage of microorganisms susceptible to the drug at each level of resistance (in terms of minimal inhibitory drug concentration or zone diameters).

임상검사실 감수성 시험방법의 개발을 자세히 논의한다. 방법 개발의 각 단계를 요약한다. 그 방법을 사용한 동료 검사실(peer laboratory) 시험, 대조 균주 시험 및 판정 기준을 포함한다. 판정 기준을 제외한 시험은 3상 시험 전에 완료하여야 한다.

Provide a detailed discussion of the development of a clinical laboratory susceptibility test method. Summarize each step in development of the method. Include peer laboratory studies using the method, control organism studies, and the criteria for interpretation. Except for the interpretative criteria, the studies should be completed prior to phase III studies.

실험적으로 감염시킨 동물에서 수행한 유효성 시험이 있으면 그 결과를 간략히 요약한다.

Briefly summarize the results of any efficacy studies in experimentally infected animals.

임상시험에서 얻은 임상 분리주의 감수성 시험을 간략히 요약한다. 자세한 배양 및 감수성 시험 결과는 신청서의 다른 곳에 수록하는 각 증례기록에 포함하여야 한다.

Briefly summarize the susceptibility testing of clinical isolates obtained in the clinical investigations. Detailed culture and susceptibility test results should be included in each case report filed elsewhere in the application.

약물에 대한 전체 결과와 결론을 간략히 서술하여 요약한다.

Provide a brief narrative summary of the overall results of and conclusions about the drug.

미생물학 항목에 담긴 자료와 정보를 뒷받침하기 위해 신청자가 사용한 모든 발표된 시험 보고서의 참고문헌 목록과 사본을 포함한다.

Include a bibliography and copies of all published reports of studies used by the applicant in support of the data and information contained in the microbiology section.