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허가된 NDA 또는 ANDA의 변경

Changes to an Approved NDA or ANDA

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2004년 4월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 허가받은 신약(NDA)이나 제네릭의약품(ANDA)을 허가 후에 바꿀 때 FDA에 어떤 방식으로 보고해야 하는지 정리한 문서예요. 1999년판을 대체한 2004년 개정 1판이에요.

변경이 품질에 나쁜 영향을 줄 가능성에 따라 사전승인 변경신청(PAS), CBE-30·CBE-0 변경신청, 연차 보고로 나누고, 제조소·제조 공정·기준·용기마개 시스템·표시기재·기타 변경마다 어느 범주에 들어가는지 예를 들어 보여 줘요.

제조소를 옮길 때는 새 제조소가 그 작업 유형에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 있는지가 보고 범주를 가르는 핵심이니 꼭 확인해 두세요.

실무에서는 II항의 보고 범주 정의, VI~IX항의 변경별 예시, 여러 변경이 겹칠 때 가장 엄격한 범주를 따르라는 XII항, 부속서 B의 프로파일 분류 코드 표를 가장 자주 찾게 될 거예요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다.** 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public.** You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

** 이 가이던스가 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 506A항과 21 CFR 314.70에 따라 보고 범주를 조정하는 범위에서는 구속력이 있다. 이 가이던스 어느 부분의 효력에 관하여 질문이 있으면 Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research (HFD-003), Food and Drug Association, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 로 연락한다.

** Insofar as this guidance adjusts reporting categories pursuant to section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and 21 CFR 314.70, it does have binding effect. If you have any questions about the effect of any portion of this guidance, contact the Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research (HFD-003), Food and Drug Association, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER)의 화학·제조·품질관리(CMC) 조정위원회(Chemistry, Manufacturing and Controls Coordinating Committee) 주관으로 작성하였다. 서류감축법(Paperwork Reduction Act) 공공 부담 고지: 이 가이던스에는 1995년 서류감축법(PRA)(44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토 대상이 되는 정보 수집 조항이 들어 있다. 이 가이던스의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0538(2005년 8월 31일까지)로 승인되었다.

¹ This guidance has been prepared under the direction of the Chemistry, Manufacturing and Controls Coordinating Committee in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration (FDA). Paperwork Reduction Act Public Burden Statement: This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (PRA) (44 U.S.C. 3501-3520). The collection(s) of information in this guidance were approved under OMB Control No. 0910-0538 (until August 31, 2005).

I. 서론 및 배경I. INTRODUCTION AND BACKGROUND

이 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(이하 "법") 506A항과 § 314.70(21 CFR 314.70)에 따라 허가 후 변경을 하려는 신약 허가신청(NDA) 및 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 보유자에게 권고를 제공한다. 이 가이던스는 특정 생명공학의약품과 특정 합성 생물의약품을 제외한 의약품의 허가 후 변경에 대해 권장되는 보고 범주를 다룬다. 이 가이던스는 1999년 11월에 발행된 같은 제목의 가이던스를 대체한다. (1) 구성 성분 및 조성, (2) 제조소, (3) 제조공정, (4) 기준 및 시험방법, (5) 용기마개 시스템, (6) 표시기재(labeling)의 허가 후 변경과 (7) 기타 변경, (8) 여러 관련 변경에 대한 권고를 제공한다.

This guidance provides recommendations to holders of new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) who intend to make postapproval changes in accordance with section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) and § 314.70 (21 CFR 314.70). The guidance covers recommended reporting categories for postapproval changes for drugs other than specified biotechnology and specified synthetic biological products. It supersedes the guidance of the same title published November 1999. Recommendations are provided for postapproval changes in (1) components and composition, (2) manufacturing sites, (3) manufacturing process, (4) specifications, (5) container closure system, and (6) labeling, as well as (7) miscellaneous changes and (8) multiple related changes.

CDER가 규제하는 특정 생명공학의약품과 특정 합성 생물의약품에 관한 변경의 보고 범주 권고는 산업계 가이던스 Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products(1997년 7월)에 있다.²

Recommendations on reporting categories for changes relating to specified biotechnology and specified synthetic biological products regulated by CDER are found in the guidance for industry entitled Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products (July 1997).²

² FDA는 현재 1997년 가이던스를 개정하고 있으며, 의견 수렴을 위해 초안으로 공개할 예정이다.

² FDA is currently revising the 1997 guidance and intends to issue it in draft for public comment.

1997년 11월 21일 대통령이 1997년 식품의약품청 현대화법(이하 "현대화법")에 서명하였다.³ 현대화법 116항은 법에 506A항을 추가하는 방식으로 법을 개정하였으며, 506A항은 허가된 신청의 제조 변경을 하고 보고하는 것과 그러한 변경을 적용하여 제조한 의약품을 유통하는 것에 관한 요건을 규정한다. FDA는 법 506A항에 맞추어 허가된 신청의 변경신청(supplement) 및 그 밖의 변경에 관한 규정(21 CFR 314.70)을 개정하였다.

On November 21, 1997, the President signed the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (the Modernization Act).³ Section 116 of the Modernization Act amended the the Act by adding section 506A, which provides requirements for making and reporting manufacturing changes to an approved application and for distributing a drug product made with such changes. The FDA has revised its regulations on supplements and other changes to an approved application (21 CFR 314.70) to conform to section 506A of the Act.

³ 공법 105-115.

³ Public Law 105-115.

이 가이던스는 의약품의 확인, 함량(예: 함량시험, 함량균일성), 품질(예: 물리적·화학적·생물학적 특성), 순도(예: 불순물 및 분해산물), 역가(예: 생물학적 활성, 생체이용률, 생물학적 동등성)가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서, 변경이 이들 요소에 미치는 영향을 평가하기 위해 신청자가 만들어야 하는 구체적인 정보에 대해서는 권고하지 않는다. 신청자는 특정 변경을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 정보에 관한 권고를 얻기 위해 관련된 모든 CDER 가이던스 문서를 검토하여야 한다.⁴

This guidance does not provide recommendations on the specific information that should be developed by an applicant to assess the effect of the change on the identity, strength (e.g., assay, content uniformity), quality (e.g., physical, chemical, and biological properties), purity (e.g., impurities and degradation products), or potency (e.g., biological activity, bioavailability, bioequivalence) of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. An applicant should consider all relevant CDER guidance documents for recommendations on the information that should be submitted to support a given change.⁴

⁴ CDER 가이던스 목록은 인터넷 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 에서 볼 수 있다.

⁴ A list of CDER guidances is available on the Internet at http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.

CDER는 보고 범주에 관한 권고를 담은 SUPAC(스케일업 및 허가 후 변경) 가이던스를 비롯한 여러 가이던스를 발행하였다. 이 가이던스의 보고 범주 권고가 이 가이던스 확정 전에 발행된 가이던스와 일치하지 않는 것으로 확인되는 범위에서는, 이전에 발행된 해당 가이던스의 권장 보고 범주는 이 가이던스로 대체된다. 이 가이던스는 구성 성분 및 조성 변경의 보고 범주에 대해서는 폭넓은 권고를 제공하지 않는다(V항 참조). 따라서 SUPAC 가이던스 등 이전에 발행된 가이던스에 제시된 구성 성분 및 조성 변경의 권장 보고 범주는 계속 적용된다. 이전에는 변경 시행(changes-being-effected) 변경신청이 한 가지뿐이었으나, 법 506A항과 § 314.70(c)는 두 가지 유형을 규정한다(II항 참조).

CDER has published guidances, including the SUPAC (scale-up and postapproval changes) guidances, that provide recommendations on reporting categories. To the extent that the recommendations on reporting categories in this guidance are found to be inconsistent with guidances published before this guidance was finalized, the recommended reporting categories in such previously published guidances are superseded by this guidance. This guidance does not provide extensive recommendations on reporting categories for components and composition changes (see section V). Therefore, recommended reporting categories for components and composition changes provided in previously published guidances, such as the SUPAC guidances, still apply. Section 506A of the Act and § 314.70(c) provide for two types of changes-being-effected supplements (see section II), while previously there was only one type.

신청자는 이 가이던스를 사용하여 어떤 유형의 변경 시행 변경신청이 권장되는지 판단하는 것이 중요하다. CDER는 이전에 발행된 가이던스를 이 가이던스와 일치하도록 갱신할 계획이다.

It is important for applicants to use this guidance to determine which type of changes-being-effected supplement is recommended. CDER intends to update the previously published guidances to make them consistent with this guidance.

특정 변경에 대한 권장 보고 범주나 그 변경을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 정보에 관한 가이던스가 없으면, 해당 CDER 화학 또는 미생물 심사 담당자에게 자문을 구할 수 있다.

If guidance for either recommended reporting categories or information that should be submitted to support a particular change is not available, the appropriate CDER chemistry or microbiology review staff can be consulted for advice.

FDA 가이던스 문서는 일반적으로 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다. 이 가이던스가 연방 식품·의약품·화장품법 506A항과 21 CFR 314.70에 따라 보고 범주를 조정하는 범위에서는 구속력이 있다.

FDA's guidance documents, in general, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. Insofar as this guidance adjusts reporting categories pursuant to section 506A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and 21 CFR 314.70, it does have binding effect.

이 가이던스 어느 부분의 효력에 관하여 질문이 있으면 Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research (HFD-003), Food and Drug Association, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 로 연락한다.

If you have any questions about the effect of any portion of this guidance, contact the Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research (HFD-003), Food and Drug Association, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857.

II. 보고 범주II. REPORTING CATEGORIES

법 506A항과 § 314.70은 네 가지 보고 범주를 규정하며, 이를 아래 문단에서 구분한다.

Section 506A of the Act and § 314.70 provide for four reporting categories that are distinguished in the following paragraphs.

중대한 변경(major change)은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 상당한 변경이다. 중대한 변경은 변경신청을 제출하고, 그 변경을 적용하여 제조한 의약품을 유통하기 전에 FDA의 승인을 받아야 한다. 이 유형의 변경신청은 사전승인 변경신청(Prior Approval Supplement, PAS)이라 하며, 그렇게 명확히 표시하여야 한다(§ 314.70(b)). 신청자는 공중보건상의 이유(예: 의약품 품귀)가 있거나 변경신청에 기술한 변경을 늦추면 신청자에게 특별한 어려움이 생기는 경우 FDA에 사전승인 변경신청의 신속 심사를 요청할 수 있다.

A major change is a change that has a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. A major change requires the submission of a supplement and approval by FDA prior to distribution of the drug product made using the change. This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Prior Approval Supplement (§ 314.70(b)). An applicant may ask FDA to expedite its review of a prior approval supplement for public health reasons (e.g., drug shortage) or if a delay in making the change described in it would impose an extraordinary hardship on the applicant.

이 유형의 변경신청은 신속 심사 요청 사전승인 변경신청(Prior Approval Supplement - Expedited Review Requested)이라 하며, 그렇게 명확히 표시하여야 한다(§ 314.70(b)(4)).⁵ FDA는 재난적 사건(예: 화재)이나 합리적으로 예견할 수 없어 신청자가 대비할 수 없었던 사건 때문에 필요해진 제조 변경에 대해, 특별한 어려움을 근거로 한 신속 심사 요청을 받아들일 가능성이 가장 높다.

This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Prior Approval Supplement - Expedited Review Requested (§ 314.70(b)(4)).⁵ FDA is most likely to grant requests for expedited review based on extraordinary hardship for manufacturing changes made necessary by catastrophic events (e.g., fire) or by events that could not be reasonably foreseen and for which the applicant could not plan.

⁵ 허가된 ANDA와 NDA의 변경신청에 대한 신속 심사 요청 처리에 관한 FDA 내부 방침과 절차는 CDER 정책·절차 매뉴얼(MAPP) 5240.1과 5310.3에 각각 문서화되어 있다. MAPP는 인터넷 http://www.fda.gov/cder/mapp.htm 에서 찾을 수 있다.

⁵ Internal Agency policies and procedures relating to processing requests for expedited review of supplements to approved ANDAs and NDAs are documented in CDER's Manual of Policies and Procedures (MAPP) at 5240.1 and 5310.3, respectively. MAPPs can be located on the Internet at http://www.fda.gov/cder/mapp.htm.

중등도 변경(moderate change)은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 중간 정도인 변경이다. 중등도 변경에는 두 가지 유형이 있다. 한 유형의 중등도 변경은 그 변경을 적용하여 제조한 의약품을 유통하기 최소 30일 전에 FDA에 변경신청을 제출하여야 한다. 이 유형의 변경신청은 CBE-30 변경신청(Supplement - Changes Being Effected in 30 Days)이라 하며, 그렇게 명확히 표시하여야 한다(§ 314.70(c)(3)). FDA가 변경신청 접수 후 30일 안에 사전승인 변경신청이 필요하다고 신청자에게 알리면 중등도 변경을 적용하여 제조한 의약품을 유통할 수 없다(§ 314.70(c)(5)(i)).

A moderate change is a change that has a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. There are two types of moderate change. One type of moderate change requires the submission of a supplement to FDA at least 30 days before the distribution of the drug product made using the change. This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Supplement - Changes Being Effected in 30 Days (§ 314.70(c)(3)). The drug product made using a moderate change cannot be distributed if FDA informs the applicant within 30 days of receipt of the supplement that a prior approval supplement is required (§ 314.70(c)(5)(i)).

각 변경에 대해 변경신청에는 FDA가 적절하다고 정한 정보가 들어 있어야 하며, 신청자가 변경의 영향을 평가하면서 만든 정보가 포함되어야 한다(§ 314.70(a)(2) 및 (c)(4)). FDA가 변경신청 접수 후 30일 안에 정보가 빠졌다고 신청자에게 알리면, 빠진 정보를 제출하도록 변경신청을 보완할 때까지 유통을 미루어야 한다(§ 314.70(c)(5)(ii)).

For each change, the supplement must contain information determined by FDA to be appropriate and must include the information developed by the applicant in assessing the effects of the change (§ 314.70(a)(2) and (c)(4)). If FDA informs the applicant within 30 days of receipt of the supplement that information is missing, distribution must be delayed until the supplement has been amended to provide the missing information (§ 314.70(c)(5)(ii)).

FDA는 변경신청을 접수한 때에 유통할 수 있는 특정 중등도 변경을 지정할 수 있다(§ 314.70(c)(6)). 이 유형의 변경신청은 CBE-0 변경신청(Supplement - Changes Being Effected)이라 하며, 그렇게 명확히 표시하여야 한다. FDA가 심사 후 CBE-30 변경신청이나 CBE-0 변경신청을 승인하지 않으면, FDA는 승인하지 않은 변경을 적용하여 제조한 의약품의 유통을 중지하도록 제조업자에게 명령할 수 있다(§ 314.70(c)(7)).

FDA may identify certain moderate changes for which distribution can occur when FDA receives the supplement (§ 314.70(c)(6)). This type of supplement is called, and should be clearly labeled, a Supplement - Changes Being Effected. If, after review, FDA disapproves a changes-being-effected-in-30-days supplement or changes-being-effected supplement, FDA may order the manufacturer to cease distribution of the drug products made using the disapproved change (§ 314.70(c)(7)).

경미한 변경(minor change)은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 최소인 변경이다. 신청자는 경미한 변경을 다음 연차 보고(Annual Report)에 기술하여야 한다(§ 314.70(d)).

A minor change is a change that has minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. The applicant must describe minor changes in its next Annual Report (§ 314.70(d)).

§ 314.70(e)에 따라 신청자는 특정 유형의 변경에서 나쁜 영향이 없음을 입증하기 위해 달성하여야 할 시험, 연구, 허용기준을 기술한 계획서(즉, 비교동등성 계획서) 하나 이상을 제출할 수 있다. 비교동등성 계획서를 사용하면 특정 변경의 보고 범주를 낮출 수 있다. 최초 신청의 일부로 승인되지 않은 비교동등성 계획서 제안은 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다(314.70(e)). 2003년 2월 25일 FDA는 Comparability protocols - Chemistry, Manufacturing, and Controls Information 이라는 제목의 비교동등성 계획서 가이던스 초안을 발행하였다.

Under § 314.70(e), an applicant can submit one or more protocols (i.e., comparability protocols) describing tests, studies, and acceptance criteria to be achieved to demonstrate the absence of an adverse effect from specified types of changes. A comparability protocol can be used to reduce the reporting category for specified changes. A proposed comparability protocol that was not approved as part of the original application must be submitted as a prior approval supplement (314.70(e)). On February 25, 2003, FDA issued a draft guidance on comparability protocols entitled Comparability protocols - Chemistry, Manufacturing, and Controls Information.

III. 일반 요건III. GENERAL REQUIREMENTS

이전에 제출한 정보의 편집상 변경(예: 철자나 오탈자 수정, 배치 기록서 서식 변경)을 제외하고, 신청자는 허가된 신청에서 정한 각 조건을 그 신청에 이미 규정된 변동 범위를 넘어 변경할 때마다 FDA에 알려야 한다(§ 314.70(a)(1)).

Other than for editorial changes in previously submitted information (e.g., correction of spelling or typographical errors, reformatting of batch records), an applicant must notify FDA about each change in each condition established in an approved application beyond the variations already provided for in the application (§ 314.70(a)(1)).

변경신청이나 연차 보고에는 그 안에 담긴 모든 변경의 목록이 포함되어야 한다. FDA는 적절한 보고 범주를 사용했는지 FDA가 빠르게 판단할 수 있도록 신청자가 목록에 각 변경을 충분히 자세하게 기술할 것을 권장한다. 변경신청의 경우 이 목록을 제출 공문(cover letter)에 넣어야 한다(§ 314.70(a)(6)). 연차 보고에서는 이 목록을 요약 부분에 넣어야 한다(§ 314.81(b)(2)(i)). 신청자는 변경신청이나 연차 보고에 각 변경을 빠짐없이 기술하여야 한다(§ 314.70(a)(1)).

A supplement or annual report must include a list of all changes contained in the supplement or annual report. On the list, FDA recommends that the applicant describe each change in enough detail to allow FDA to quickly determine whether the appropriate reporting category has been used. For supplements, this list must be provided in the cover letter (§ 314.70(a)(6)). In annual reports, the list should be included in the summary section (§ 314.81(b)(2)(i)). The applicant must describe each change fully in the supplement or annual report (§ 314.70(a)(1)).

법 506A항에 따라 허가된 신청을 변경하는 신청자는 법의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))과 미국 연방규정집(CFR) 21편의 해당 규정(예: 21 CFR 210, 211, 314)을 비롯한 그 밖의 적용 법령도 준수하여야 한다. 예를 들어, 제조업자는 관련 CGMP 밸리데이션 및 기록 유지 요건을 준수하고, 실태조사 중 권한 있는 FDA 직원이 관련 기록을 즉시 검토할 수 있도록 하여야 한다.

An applicant making a change to an approved application under section 506A of the Act must also conform to other applicable laws and regulations, including current good manufacturing practice (CGMP) requirements of the Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) and applicable regulations in Title 21 of the Code of Federal Regulations (e.g., 21 CFR parts 210, 211, 314). For example, manufacturers must comply with relevant CGMP validation and recordkeeping requirements and ensure that relevant records are readily available for examination by authorized FDA personnel during an inspection.

§ 314.70(c)(6)(iii)에 따른 표시기재 변경을 위한 CBE-0 변경신청에는 최종 인쇄 표시기재 12부가 포함되어야 한다(§ 314.70(c)(1)). 또한 § 314.70(a)(4)에 따라 신청자는 § 314.70(b) 또는 (c)에 따라 시행한 표시기재 변경과 일치하도록 모든 판촉용 표시기재와 의약품 광고를 신속히 수정하여야 한다.

A changes-being-effected supplement providing for labeling changes under § 314.70(c)(6)(iii) must include 12 copies of the final printed labeling (§ 314.70(c)(1)). In accordance with § 314.70(a)(4), an applicant also must promptly revise all promotional labeling and drug advertising to make it consistent with any labeling change implemented in accordance with § 314.70(b) or (c).

표시기재 변경만을 위한 변경신청을 제외하고, 신청자는 각 변경신청과 변경신청의 보완(amendment)에 21 CFR 314.440(a)(4)에 따라 현장 사본(field copy)을 제공하였음을 증명하는 진술서를 포함하여야 한다⁶(§ 314.70(a)(5)).

Except for supplements providing only for a change in labeling, an applicant must include in each supplement and amendment to a supplement a statement certifying that a field copy has been provided in accordance with 21 CFR 314.440(a)(4)⁶ (§ 314.70(a)(5)).

⁶ 현장 사본의 우편 발송 정보는 21 CFR 314.440(a)(4)에 있다. FDA는 규정에서 말하는 신청자의 관할 FDA 지방사무소(home FDA district office)를 신청자 본사가 있는 지역의 지방사무소로 할 것을 권장한다.

⁶ Mailing information for field copies is provided in 21 CFR 314.440(a)(4). FDA recommends that the applicant's home FDA district office referred to in the regulations be the district office where the applicant's headquarters is located.

IV. 제조 변경의 영향 평가IV. ASSESSING THE EFFECT OF MANUFACTURING CHANGES

A. 변경 영향의 평가A. Assessment of the Effects of the Change

법 505항에 따라 허가된 신청의 보유자는 제조 변경을 적용하여 제조한 의약품을 유통하기 전에 그 변경의 영향을 평가하여야 한다(§ 314.70(a)(2)).⁷ 각 변경에 대해 변경신청이나 연차 보고에는 FDA가 적절하다고 정한 정보가 들어 있어야 하며, 신청자가 변경의 영향을 평가하면서 만든 정보가 포함되어야 한다(법 506A(b), (c)(1), (d)(2)(A), (d)(3)(A)항). 변경신청이나 연차 보고에 포함하여야 하는 정보의 유형은 § 314.70(b)(3), (c)(4), (d)(3)에 규정되어 있다.

The holder of an approved application under section 505 of the Act must assess the effects of the change before distributing a drug product made with a manufacturing change (§ 314.70(a)(2)).⁷ For each change, the supplement or annual report must contain information determined by FDA to be appropriate and must include the information developed by the applicant in assessing the effects of the change (section 506A(b), (c)(1), (d)(2)(A), and (d)(3)(A) of the Act). The type of information that must be included in a supplemental application or an annual report is specified in § 314.70(b)(3), (c)(4), and (d)(3).

⁷ 변경의 영향을 평가한다는 것은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련되는 범위에서 제조 변경이 이들 요소에 미치는 영향을 평가한다는 뜻이다. 이 가이던스에서 쓰는 평가(assess, assessment)라는 용어는 밸리데이션과 같은 뜻이 아니다. 멸균 공정 등에 관한 일부 밸리데이션 정보는 § 314.70(a)(2)에 규정된 변경 영향 평가에 필요한 정보로 보며, NDA나 ANDA에 제출하여야 한다. FDA가 달리 정하지 않는 한 밸리데이션(예: 공정, 설비) 자료는 신청에 제출할 필요가 없으나, 시설에 보관하여 CGMP에 따라 FDA가 재량으로 검토할 수 있도록 하여야 한다.

⁷ Assess the effects of the change means to evaluate the effects of a manufacturing change on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product as these factors relate to the safety or effectiveness of the drug product. The terms assess or assessment as used in this guidance are not the same as validation. Certain validation information, such as for sterilization processes, is considered information that is needed to assess the effect of the change as specified in § 314.70(a)(2) and should be submitted in an NDA or ANDA. Unless otherwise specified by FDA, validation (e.g., process, equipment) data need not be submitted in the application, but should be retained at the facility and be available for review by FDA at the Agency's discretion under CGMPs.

1.기준 적합성1. Conformance to Specifications

변경이 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가에 미치는 영향의 평가에는 변경의 영향을 받는 원료의약품 중간체, 원료의약품, 공정 중 물질 및/또는 완제의약품이 승인된 기준에 적합한지 판정하는 것이 포함되어야 한다.⁸ 기준 및 시험방법(specification)은 원료의약품, 완제의약품, 중간체, 원자재, 시약, 구성 성분, 공정 중 물질, 용기마개 시스템, 그 밖에 원료의약품이나 완제의약품 생산에 사용하는 물질의 품질을 확인하기 위해 허가된 신청에 제시한 품질 기준(즉, 시험, 분석절차, 허용기준)이다. 허용기준은 기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준이다(§ 314.3(b)). 기준에 적합하다는 것은 그 물질을 기준에 열거된 분석절차에 따라 시험하면 열거된 허용기준을 충족한다는 뜻이다.

An assessment of the effects of a change on the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug product should include a determination that the drug substance intermediates, drug substance, in-process materials, and/or drug product affected by the change conform to the approved specifications.⁸ A specification is a quality standard (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product. Acceptance criteria are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described (§ 314.3(b)). Conformance to a specification means that the material, when tested according to the analytical procedures listed in the specification, will meet the listed acceptance criteria.

⁸ 변경 결과로 기준을 개정해야 한다면, 이는 여러 변경(multiple change)으로 본다(VIII항 및 XII항 참조).

⁸ If a specification needs to be revised as a result of the change, this would be considered a multiple change (see sections VIII and XII).

2.추가 시험2. Additional Testing

제조 변경의 영향을 받는 물질이 계속 기준에 적합한지 확인하는 것에 더해, FDA는 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소가 영향을 받았거나 받을지 평가하기 위해 적절한 경우 신청자가 추가 시험을 수행할 것을 권장한다. 이 평가에는 적절한 경우 화학적, 물리적, 미생물학적, 생물학적, 생체이용률 및/또는 안정성 프로파일의 변화에 대한 평가가 포함되어야 한다. 이 추가 평가는 변경 후 완제의약품 자체를 시험하거나, 적절한 경우 변경의 직접 영향을 받는 물질을 시험하는 것일 수 있다. 신청자가 수행하여야 하는 추가 시험의 유형은 제조 변경의 유형, 원료의약품 및/또는 완제의약품의 유형, 그리고 변경이 완제의약품 품질에 미치는 영향에 따라 달라진다. 예를 들면 다음과 같다.

In addition to confirming that the material affected by manufacturing changes continues to meet its specification, we recommend that the applicant perform additional testing, when appropriate, to assess whether the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product have been or will be affected. The assessment should include, as appropriate, evaluation of any changes in the chemical, physical, microbiological, biological, bioavailability, and/or stability profiles. This additional assessment could involve testing of the postchange drug product itself or, if appropriate, the material directly affected by the change. The type of additional testing that an applicant should perform would depend on the type of manufacturing change, the type of drug substance and/or drug product, and the effect of the change on the quality of the drug product. For example:

불순물 또는 분해물 프로파일 변화의 평가는 먼저 적절한 크로마토그래피 기법으로 프로파일을 분석한 다음, 관찰된 불순물 프로파일 변화에 따라 새로운 불순물이나 분해물 또는 이전에 적격성이 확인된 수준을 넘는 불순물의 적격성을 확인하기 위한 독성시험을 하는 것일 수 있다.⁹
특정 변경 후 정제의 경도 또는 마손도 평가.
21 CFR 320에 따라 요구되는 경우, 변경이 생물학적 동등성에 미치는 영향의 평가에는 예를 들어 다시점 및/또는 다매질 용출 프로파일 분석 및/또는 생체내 생물학적 동등성 시험이 포함될 수 있다.
새 포장 구성 요소의 추출물 평가 또는 새 용기마개 시스템의 투습도 평가.

Evaluation of changes in the impurity or degradant profile could first involve profiling using appropriate chromatographic techniques and then, depending on the observed changes in the impurity profile, toxicology tests to qualify a new impurity or degradant or to qualify an impurity that is above a previously qualified level.⁹
Evaluation of the hardness or friability of a tablet after certain changes.
Assessment of the effect of a change on bioequivalence when required under 21 CFR part 320 could include, for example, multipoint and/or multimedia dissolution profiling and/or an in vivo bioequivalence study.
Evaluation of extractables from new packaging components or moisture permeability of a new container closure system.

⁹ 불순물의 확인, 적격성 확인, 보고에 관한 권고는 관련 가이던스(예: ICH Q3B Impurities in New Drug Products(1996년 11월))에서 찾을 수 있다.

⁹ Recommendations on identifying, qualifying, and reporting impurities can be found in relevant guidances (e.g., ICH Q3B Impurities in New Drug Products (November 1996)).

신청자는 특정 변경을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 정보에 관한 권고를 얻기 위해 관련된 모든 CDER 가이던스 문서를 참조하여야 한다. 특정 변경을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 정보에 관한 가이던스가 없으면, 신청자는 해당 CDER 화학 또는 미생물 심사 담당자에게 자문을 구할 수 있다.

An applicant should refer to all relevant CDER guidance documents for recommendations on the information that should be submitted to support a given change. If guidance for information that should be submitted to support a particular change is not available, applicants can consult the appropriate CDER chemistry or microbiology review staff for advice.

B. 동등성B. Equivalence

시험을 수행하는 경우, 신청자는 대개 제조 변경이 완제의약품의 확인·함량·품질·순도·역가에 어느 정도 영향을 미쳤는지 평가하여야 한다. 보통 이는 변경 전과 변경 후 물질의 시험 결과를 비교하고 그 결과가 동등한지 판정하는 방식으로 한다. 간단히 말하면, 변경 후 제조한 완제의약품이 변경 전 제조한 완제의약품과 동등한가? 이 일반 접근 방법의 예외로, 특정 ANDA 허가 후 변경에서 생물학적 동등성을 다시 입증하는 경우 FDA는 비교 대상을 참조의약품(RLD)으로 할 것을 권장한다. 동등성 비교에는 미리 정한 동등성 구간에 대한 신뢰구간 계산을 포함한 비교 기준이 있는 경우가 많다. 이 이유와 그 밖의 이유로, 동등하다는 것이 반드시 동일하다는 뜻은 아니다. 동등성은 시험 한 번의 성능보다는 품질 특성(예: 안정성)의 유지와 관련될 수도 있다.

When testing is performed, the applicant should usually assess the extent to which the manufacturing change has affected the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug product. Typically this is accomplished by comparing test results from pre- and postchange material and determining if the test results are equivalent. Simply stated: Is the drug product made after the change equivalent to the drug product made before the change? An exception to this general approach is that when bioequivalence is redocumented for certain ANDA postapproval changes, FDA recommends that the comparator be the reference listed drug. Equivalence comparisons frequently have a criterion for comparison with calculation of confidence intervals relative to a predetermined equivalence interval. For this, as well as for other reasons, equivalent does not necessarily mean identical. Equivalence may also relate to maintenance of a quality characteristic (e.g., stability) rather than a single performance of a test.

C. 나쁜 영향C. Adverse Effect

일부 제조 변경은 완제의약품의 확인·함량·품질·순도·역가에 나쁜 영향을 미친다. 많은 경우 신청자는 이러한 제조 변경을 시행하지 않기로 하지만, 시행하려는 경우도 있다. 평가 결과 변경이 완제의약품의 확인·함량·품질·순도·역가에 나쁜 영향을 미친 것으로 나타나면, FDA는 그 변경의 권장 보고 범주와 관계없이 사전승인 변경신청으로 제출할 것을 권장한다. 예를 들어, CBE-30 변경신청이 권장되는 공정 변경으로 적격성 확인 및/또는 확인이 필요한 새로운 분해물이 생길 수 있다.¹⁰ 신청자의 분해물 적격성 확인 절차에서 새 분해물과 관련된 안전성 우려가 없다고 나타날 수도 있다. 그렇더라도 FDA는 신청자가 완제의약품의 지속적인 안전성과 유효성을 뒷받침하는 적절한 정보와 함께 이 변경을 사전승인 변경신청으로 제출할 것을 권장한다.

Some manufacturing changes have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product. In many cases, the applicant chooses not to implement these manufacturing changes, but sometimes the applicant wishes to do so. If an assessment indicates that a change has adversely affected the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product, FDA recommends that the change be submitted in a prior approval supplement regardless of the recommended reporting category for the change. For example, a process change recommended for a changes-being-effected-in-30-days supplement could cause the formation of a new degradant that requires qualification and/or identification.¹⁰ The applicant's degradation qualification procedures may indicate that there are no safety concerns relating to the new degradant. Even so, we recommend that the applicant submit this change in a prior approval supplement with appropriate information to support the continued safety and effectiveness of the drug product.

사전승인 변경신청 심사 중에 FDA는 이 변경이 완제의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 나쁜 영향이 완제의약품에 미치는 영향을 평가한다.

During the review of the prior approval supplement, the FDA will assess the impact of any adverse effect on the drug product as this change may relate to the safety or effectiveness of the drug product.

¹⁰ 불순물의 확인, 적격성 확인, 보고에 관한 권고는 관련 가이던스에서 찾을 수 있다.

¹⁰ Recommendations on identifying, qualifying, and reporting impurities can be found in relevant guidances.

어떤 특성의 변화를 CDER가 완제의약품의 확인·함량·품질·순도·역가에 나쁜 영향을 미치는 것으로 볼지 의문이 있으면, 신청자는 해당 CDER 화학 또는 미생물 심사 담당자와 상의하는 것이 권장된다.

Applicants are encouraged to consult with the appropriate CDER chemistry or microbiology review staff if there are any questions on whether a change in a characteristic would be viewed by CDER as adversely affecting the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product.

V. 구성 성분 및 조성V. COMPONENTS AND COMPOSITION

허가된 신청에 제시된 정성적 또는 정량적 처방(첨가제 포함)의 변경은 규정이나 가이던스로 면제되지 않는 한 사전승인 변경신청이 필요한 중대한 변경으로 본다(§ 314.70(b)(2)(i)). 완제의약품의 색에만 영향을 주려는 성분을 삭제하거나 줄이는 것은 연차 보고로 보고할 수 있다(§ 314.70(d)(2)(ii)). CBE 변경신청이나 연차 보고로 제출할 수 있는 구성 성분 및 조성 변경에 관한 가이던스는 권고 내용이 복잡하여 이 문서에 넣지 않았으나, 허가 후 변경을 다루는 하나 이상의 가이던스 문서(예: SUPAC 문서)에서 다룰 수 있다.

Changes in the qualitative or quantitative formulation, including inactive ingredients, as provided in the approved application, are considered major changes requiring a prior approval supplement, unless exempted by regulation or guidance (§ 314.70(b)(2)(i)). The deletion or reduction of an ingredient intended to affect only the color of the drug product may be reported in an annual report (§ 314.70(d)(2)(ii)). Guidance on changes in components and composition that may be submitted in a changes-being-effected supplement or annual report is not included in this document because of the complexity of the recommendations, but may be covered in one or more guidance documents describing postapproval changes (e.g., SUPAC documents).

VI. 제조소¹¹VI. MANUFACTURING SITES¹¹

¹¹ 같은 제조소와 다른 제조소의 정의에 관한 논의는 부속서 A를 참조한다.

¹¹ See Attachment A for a discussion of the definition of same manufacturing site and different manufacturing site.

A. 일반 고려사항A. General Considerations

제조업자가 허가된 신청에 명시된 것과 다른 제조소로 변경하면 CDER에 알려야 한다(314.70(a)). 제조소에는 신청자가 (1) 완제의약품,¹² 공정 중 물질, 원료의약품 또는 원료의약품 중간체를 제조하거나 가공하고, (2) 완제의약품을 포장하고, (3) 완제의약품에 표시하고, (4) 구성 성분, 완제의약품 용기, 마개, 포장재, 공정 중 물질 또는 완제의약품을 시험하는 데 사용하는 곳이 포함될 수 있다. 제조소에는 신청자가 소유한 곳과 신청자가 사용하는 수탁 제조소가 포함된다. 시험 제조소에는 물질을 모니터링하거나 합격 또는 불합격 판정하기 위해 물리적·화학적·생물학적·미생물학적 시험을 수행하는 곳과 안정성시험을 수행하는 곳이 포함된다.

CDER must be notified when a manufacturer changes to a manufacturing site that is different from those specified in the approved application (314.70(a)). Sites can include those used by an applicant to (1) manufacture or process drug products,¹² in-process materials, drug substances, or drug substance intermediates, (2) package drug products, (3) label drug products, and (4) test components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, or drug products. Sites include those owned by the applicant or contract sites used by an applicant. Testing sites include those performing physical, chemical, biological, and microbiological testing to monitor, accept, or reject materials, as well as those performing stability testing.

완제의약품 표시 제조소는 완제의약품의 1차 또는 2차 포장 구성 요소에 표시 작업을 하는 곳으로 본다. 제형 자체에 식별 정보를 넣는 작업(예: 충전된 캡슐의 잉크 인쇄)을 하는 제조소는 완제의약품을 제조하거나 가공하는 시설로 본다. FDA는 제안하는 제조소가 허가된 신청에 규정된 제조소를 대신하는 대체 제조소인지 또는 교체 제조소인지 변경신청이나 연차 보고에 밝힐 것을 권장한다.

Sites used to label drug products are considered those that perform labeling of the drug product's primary or secondary packaging components. Sites performing operations that place identifying information on the dosage form itself (e.g., ink imprint on a filled capsule) are considered to be facilities that manufacture or process the drug product. FDA recommends that the supplement or annual report identify whether the proposed manufacturing site is an alternative to or replacement for the site or sites provided for in the approved application.

¹² 완제의약품 제조 또는 가공에는 신청자나 신청자의 수탁자가 용기마개 시스템이나 포장 구성 요소를 준비(예: 멸균, 발열성물질 제거, 방사선 조사, 세척)하는 것도 포함된다. 포장 구성 요소(예: 병)를 제작하거나 포장재(예: 레진)를 제조하는 곳의 변경은 다른 변경(예: 치수, 조성, 가공 보조제)이 없으면 CDER에 보고할 필요가 없다. 다른 변경이 있으면 그 변경에 대한 권장 보고 범주에 따라 보고 범주를 정하여야 한다(즉, 적절한 보고 범주를 정할 때 제조소 변경은 고려할 필요가 없다).

¹² Manufacturing or processing drug product would also include the preparation (e.g., sterilization, depyrogenation, irradiation, washing) by the applicant or applicant's contractor of container closure systems or packaging components. Changes in the site used to fabricate packaging components (e.g., bottles) or manufacture packaging materials (e.g., resins) need not be reported to CDER if there are no other changes (e.g., dimensions, compositions, processing aids). If other changes occur, the reporting category should be based on the recommended reporting categories for these changes (i.e., the manufacturing site change does not need to be considered when determining the appropriate reporting category).

FDA는 FDA 실태조사를 정기적으로 받는 유형의 제조소로 이전하는 경우, 그 제조소가 이전하는 작업 유형¹⁴에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사¹³ 이력이 없으면 사전승인 변경신청으로 제출할 것을 권장한다(VI.B.1 및 2항 참조).

FDA recommends that a move to a different manufacturing site, when it is a type of site routinely subject to FDA inspection, be submitted as a prior approval supplement if the site does not have a satisfactory CGMP inspection¹³ for the type of operation¹⁴ being moved (see sections VI.B.1 and 2).

¹³ 적합(satisfactory) CGMP 실태조사의 정의는 용어 해설을 참조한다.

¹³ See Glossary for a definition of satisfactory CGMP inspection.

표시, 2차 포장, 시험 제조소의 변경에서는 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 완제의약품 제형의 유형이나 수행하는 작업의 구체적 유형과 무관한 것으로 본다. 따라서 이러한 제조소 변경 각각의 권장 보고 범주는 모든 유형의 완제의약품과 작업에서 같다. (1) 완제의약품, 공정 중 물질, 원료의약품 또는 원료의약품 중간체를 제조하거나 가공하거나 (2) 1차 포장 작업을 수행하는 제조소의 경우, 나쁜 영향을 미칠 가능성은 원료의약품이나 완제의약품의 유형, 수행하는 작업 같은 요인에 따라 달라진다.

For labeling, secondary packaging, and testing site changes, the potential for adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product is considered to be independent of the type of drug product dosage form or specific type of operation being performed. Therefore, the recommended reporting category for any one of these manufacturing site changes will be the same for all types of drug products and operations. For manufacturing sites used to (1) manufacture or process drug products, in-process materials, drug substances, or drug substance intermediates or (2) perform primary packaging operations, the potential for adverse effect depends on factors such as the type of drug substance or drug product and operation being performed.

¹⁴ 작업 유형(type of operation)이라는 용어에 관한 논의는 부속서 B를 참조한다.

¹⁴ See Attachment B for a discussion of the term type of operation.

따라서 권장 보고 범주는 완제의약품과 작업의 유형에 따라 다를 수 있다.

Therefore, recommended reporting categories may differ depending on the type of drug product and operations.

VI.B.4, VI.C.1.b, VI.D.5항에 기술한 경우를 제외하고, 제조소에서의 건설 작업이나 같은 제조소 안에서 건물 내 또는 건물 사이로 생산 작업을 옮기는 것은 CDER에 보고하지 않아도 된다. 다른 변경(예: 공정, 설비)을 수반하는 제조소 이전은 적절한 보고 범주를 정하기 위해 여러 관련 변경(multiple related change)으로 평가할 것을 권장한다(XII항 참조).

Except for the situations described in sections VI.B.4, VI.C.1.b, and VI.D.5, construction activities at a manufacturing site or moving production operations within a building or between buildings at the same manufacturing site do not have to be reported to CDER. We recommend that a move to a manufacturing site that involves other changes (e.g., process, equipment) be evaluated as a multiple related change (see section XII) to determine the appropriate reporting category.

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 상당한 것으로 보는 변경의 예이다.

The following are examples of changes considered to have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.

1. 원료의약품 중간체를 제조하거나 가공하는 제조소를 제외한 다른 제조소로의 이전으로서, 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 FDA 실태조사를 한 번도 받지 않았거나, 이전으로 인해 2년 넘게 중단되었던 작업 유형이 새 제조소에서 다시 시작되는 경우.
2. 원료의약품 중간체를 제조하거나 가공하는 제조소를 제외한 다른 제조소로의 이전으로서, 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 없는 경우.
3. (1) 1차 포장 구성 요소가 환자에게 전달되는 용량을 조절하거나 제형이 약물의 이용 속도 또는 정도를 바꾸는 완제의약품의 제조, 가공 또는 1차 포장, 또는 (2) 방출조절 특성을 가진 공정 중 물질의 제조 또는 가공을 위한 다른 제조소로의 이전. 이러한 유형의 완제의약품의 예로는 방출조절 경구용 고형제,¹⁵ 경피흡수제, 리포좀 제제, 데포 제제, 경구 및 비강 정량흡입제(MDI), 건조분말흡입제(DPI), 비강 분무 펌프가 있다.

1. A move to a different manufacturing site, except one used to manufacture or process a drug substance intermediate, when the new manufacturing site has never been inspected by FDA for the type of operation that is being moved or the move results in a restart at the new manufacturing site of a type of operation that has been discontinued for more than two years.
2. A move to a different manufacturing site, except one used to manufacture or process a drug substance intermediate, when the new manufacturing site does not have a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being moved.
3. A move to a different manufacturing site for (1) the manufacture, processing, or primary packaging of drug products when the primary packaging components control the dose delivered to the patient or the formulation modifies the rate or extent of availability of the drug, or (2) the manufacture or processing of in-process materials with modified-release characteristics. Examples of these types of drug products include modified-release solid oral dosage forms,¹⁵ transdermal systems, liposomal drug products, depot drug products, oral and nasal metered-dose inhalers (MDIs), dry powder inhalers (DPIs), and nasal spray pumps.

¹⁵ 방출조절 경구용 고형제 완제의약품의 제조, 가공 또는 1차 포장과 관련된 일부 작업은 사전승인 변경신청으로 보고하지 않아도 된다(VI.C.1.c 및 VI.D.6항 참조).

¹⁵ Certain operations relating to the manufacture, processing, or primary packaging of modified-release solid oral dosage form drug products need not be reported in a prior approval supplement (see sections VI.C.1.c and VI.D.6).

4. 무균 공정으로 제조하는 무균 원료의약품 또는 무균 공정으로 제조하는 무균 완제의약품의 제조를 (1) 새로 건설하거나 개보수한 무균 공정 시설 또는 구역, 또는 (2) 유사한(용기 유형과 크기 포함) 허가 의약품을 제조하지 않는 기존 무균 공정 시설 또는 구역으로 옮기는 것. 예를 들어 동결건조 완제의약품의 제조를, 허가된 동결건조 완제의약품을 제조하지 않거나 제조 중인 허가 동결건조 완제의약품의 용기 유형 및/또는 크기가 옮겨 오는 완제의약품의 용기와 다른 기존 무균 공정 구역으로 옮기는 경우가 이에 해당한다. 무균 공정으로 제조하는 무균 원료의약품 또는 무균 완제의약품과 관련된 그 밖의 제조소 변경에 관한 권고는 VI.C.1.b항을 참조한다.
5. 최종 멸균 공정으로 멸균하는 최종 완제의약품의 제조를 다른 제조소에 새로 건설한 시설로 옮기는 것. 이 변경이 승인되면, 유사한 완제의약품 유형과 공정에 대해 그 시설로 하는 이후의 제조소 변경은 CBE-30 변경신청으로 제출할 수 있다(VI.C.1.a항 참조).

4. Transfer of the manufacture of an aseptically processed sterile drug substance or aseptically processed sterile drug product to (1) a newly constructed or refurbished aseptic processing facility or area or (2) an existing aseptic processing facility or area that does not manufacture similar (including container types and sizes) approved drug products. An example would be transferring the manufacture of a lyophilized drug product to an existing aseptic process area where no approved lyophilized drug products are manufactured or where the approved lyophilized drug products being manufactured have different container types and/or sizes than the container of the drug product being transferred. See section VI.C.1.b for recommendations for other manufacturing site changes relating to aseptically processed sterile drug substance or aseptically processed sterile drug product.
5. Transfer of the manufacture of a finished drug product sterilized by terminal processes to a newly constructed facility at a different manufacturing site. Once this change has been approved, subsequent site changes to the facility for similar drug product types and processes may be submitted as a changes-being-effected-in-30-days supplement (see section VI.C.1.a).

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 중간 정도인 것으로 보는 변경의 예이다. 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 없으면(VI.B.1 및 2항 참조), FDA는 아래 변경(원료의약품 중간체 제조소 관련 변경 제외)을 사전승인 변경신청으로 제출할 것을 권장한다.

The following are examples of changes considered to have a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. If the new site does not have a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being moved (see sections VI.B.1 and 2), then FDA recommends that the changes listed below (excluding changes relating to drug substance intermediate manufacturing sites) be submitted in a prior approval supplement.

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

a. 이 가이던스에서 달리 규정하지 않은 완제의약품, 공정 중 물질 또는 원료의약품의 제조 또는 가공을 위한 다른 제조소로의 이전.
b. 무균 공정으로 제조하는 무균 원료의약품 또는 무균 완제의약품의 경우, VI.B.4항에 규정한 경우를 제외하고, 같은 제조소 또는 다른 제조소의 무균 공정 시설 또는 구역으로의 이전.
c. (1) 중대한 변경으로 달리 열거되지 않은 완제의약품과 (2) 방출조절 경구용 고형제 완제의약품의 1차 포장을 위한 다른 제조소로의 이전.
d. 시험을 위한 다른 제조소로의 이전으로서, (1) 신청에서 승인된 시험 절차 또는 연차 보고를 통해 시행한 절차를 사용하고, (2) 시험 절차에 관하여 신청자가 한 모든 허가 후 이행 약속(예: 시험방법 밸리데이션 검체 제공)을 이행하였으며, (3) 새 시험 시설이 의도한 시험을 수행할 능력이 있는 경우.

a. A move to a different manufacturing site for the manufacture or processing of any drug product, in-process material, or drug substance that is not otherwise provided for in this guidance.
b. For aseptically processed sterile drug substance or aseptically processed sterile drug product, a move to an aseptic processing facility or area at the same or different manufacturing site except as provided for in section VI.B.4.
c. A move to a different manufacturing site for the primary packaging of (1) any drug product that is not otherwise listed as a major change and (2) modified-release solid oral dosage form drug products.
d. A move to a different manufacturing site for testing if (1) the test procedures approved in the application or procedures that have been implemented via an annual report are used, (2) all postapproval commitments made by the applicant relating to the test procedures have been fulfilled (e.g., providing methods validation samples), and (3) the new testing facility has the capability to perform the intended testing.

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

최종 중간체의 제조 또는 가공을 위한 다른 제조소로의 이전.

A move to a different manufacturing site for the manufacture or processing of the final intermediate.

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 최소인 것으로 보는 변경의 예이다. 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 없으면, FDA는 아래 변경(원료의약품 중간체 제조소 관련 변경 제외)을 사전승인 변경신청으로 제출할 것을 권장한다(VI.B.1 및 2항 참조).

The following are examples of changes considered to have a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. If the new site does not have a satisfactory CGMP inspection for the type of operation being moved, then FDA recommends that the changes listed below (excluding changes relating to drug substance intermediate manufacturing sites) be submitted in a prior approval supplement (see sections VI.B.1 and 2).

1. 2차 포장을 위한 다른 제조소로의 이전.
2. 표시를 위한 다른 제조소로의 이전.
3. 최종 중간체가 아닌 원료의약품 중간체의 제조 또는 가공을 위한 다른 제조소로의 이전.
4. 공정이 허가된 신청에 규정된 것과 실질적으로 다르지 않은 경우, 포장 구성 요소의 위탁 멸균 제조소 변경
5. 최종 멸균 공정으로 멸균하는 최종 완제의약품의 제조를 같은 제조소의 새로 건설한 건물이나 기존 건물로 옮기는 것.
6. 경구용 고형제 완제의약품의 잉크 인쇄를 위한 다른 제조소로의 이전.

1. A move to a different manufacturing site for secondary packaging.
2. A move to a different manufacturing site for labeling.
3. A move to a different manufacturing site for the manufacture or processing of drug substance intermediates other than the final intermediate.
4. A change in the contract sterilization site for packaging components when the process is not materially different from that provided for in the approved application
5. A transfer of the manufacture of a finished product sterilized by terminal processes to a newly constructed building or existing building at the same manufacturing site.
6. A move to a different manufacturing site for the ink imprinting of solid oral dosage form drug products.

VII. 제조 공정VII. MANUFACTURING PROCESS

A. 일반 고려사항A. General Considerations

의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성은 제조 공정의 유형과 원료의약품 또는 완제의약품에 도입하는 변경에 따라 달라진다. 어떤 경우에는 원료의약품이나 완제의약품을 직접 시험하여 승인된 기준에 적합함을 확인하더라도 나쁜 영향을 미칠 가능성이 상당할 수 있다. 나쁜 영향을 미칠 가능성이 상당한 경우에는 변경을 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다(법 506A(c)항).

The potential for adverse effects on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product depends on the type of manufacturing process and the changes being instituted for the drug substance or drug product. In some cases, there may be a substantial potential for adverse effect regardless of direct testing of the drug substance or drug product for conformance with the approved specification. When there is a substantial potential for adverse effects, a change must be submitted in a prior approval supplement (section 506A(c) of the Act).

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

1. 환자에게 전달되는 용량의 방출 조절(또는 조절 방출), 계량 또는 그 밖의 특성(예: 입자 크기)에 영향을 줄 수 있는 변경으로서, 방출조절 경구용 고형제에 양각, 음각 또는 각인으로 코드 각인을 추가하거나 삭제하는 것을 포함한다.
2. 완제의약품의 무균성 보증에 영향을 줄 수 있는 변경으로서, 해당하는 경우 무균 원료의약품과 무균 포장 구성 요소의 공정 변경을 포함한다. 여기에는 다음이 포함된다.

1. Changes that may affect the controlled (or modified) release, metering or other characteristics (e.g., particle size) of the dose delivered to the patient, including the addition or deletion of a code imprint by embossing, debossing, or engraving on a modified-release solid oral dosage form.
2. Changes that may affect drug product sterility assurance including, where appropriate, process changes for sterile drug substances and sterile packaging components. These include:

멸균 방법의 변경(예: 가스, 건열, 방사선 조사). 여기에는 멸균 여과 또는 무균 공정에서 최종 멸균으로 바꾸거나 그 반대로 바꾸는 것이 포함된다.
Changes in the sterilization method (e.g., gas, dry heat, irradiation). These include changes from sterile filtered or aseptic processing to terminal sterilization, or vice versa.
무균 공정 작업에서 멸균 단계 또는 무균 물질 취급 절차의 추가, 삭제 또는 대체.
Addition, deletion, or substitution of sterilization steps or procedures for handling sterile materials in an aseptic processing operation.
한 가지 원리로 작동하는 멸균기를 다른 원리로 작동하는 멸균기로 교체하는 것(예: 중력 치환식 증기 공정을 과열수 분무 공정으로 대체).
Replacing sterilizers that operate by one set of principles with sterilizers that operate by another principle (e.g., substituting a gravity displacement steam process with a process using superheated water spray).
멸균된 벌크 용액이나 무균 완제의약품 구성 요소와 접촉하게 될, 다른 재질(예: 스테인리스강과 유리, 플라스틱 사이의 변경)로 만든 새 설비를 무균 공정 라인에 추가하거나 무균 공정 라인에서 설비를 삭제하는 것.
Addition to an aseptic processing line of new equipment made of different materials (e.g., stainless steel versus glass, changes between plastics) that will come in contact with sterilized bulk solution or sterile drug components, or deletion of equipment from an aseptic processing line.
Class 100 무균 충전 구역을 무균 충전용 차단 시스템(barrier system) 또는 아이솔레이터로 교체하는 것. 이 변경이 승인되면, 같은 차단 시스템 또는 아이솔레이터에서 유사한 제품 유형에 대해 하는 이후의 공정 변경은 CBE-30 변경신청으로 제출할 수 있다.
Replacing a Class 100 aseptic fill area with a barrier system or isolator for aseptic filling. Once this change has been approved, subsequent process changes for similar product types in the same barrier system or isolator may be submitted as a changes-being-effected-in-30-days supplement.
다른 운전 변수를 사용하거나 전체 공정 시간을 늘리는, 크기가 다른 동결건조 설비의 교체 또는 추가.
Replacement or addition of lyophilization equipment of a different size that uses different operating parameters or lengthens the overall process time.
바이오버든 기반 최종 멸균에서 과잉 살균(overkill) 공정으로 바꾸거나 그 반대로 바꾸는 것.
Changes from bioburden-based terminal sterilization to the use of an overkill process, and vice versa.
규모를 포함한 무균 공정 방법의 변경으로서, 벌크 보관 시간을 포함한 전체 공정 시간이 허가된 신청의 밸리데이션된 한계를 50 퍼센트 넘게 초과하여 늘어나는 경우.
Changes to aseptic processing methods, including scale, that extend the total processing, including bulk storage time, by more than 50 percent beyond the validated limits in the approved application.
이전에 밸리데이션한 적재물 범위를 벗어나는 멸균기 적재 형태의 변경.
Changes in sterilizer load configurations that are outside the range of previously validated loads.
무균 공정에 사용하는 필터의 재질 또는 공칭 기공 크기의 변경.
Changes in materials or pore size rating of filters used in aseptic processing.

3. 천연물¹⁶에 대한 다음 변경:

3. The following changes for a natural product:¹⁶

바이러스 또는 외래성 인자의 제거 또는 불활화 방법의 변경. 이는 원료의약품, 완제의약품, 시약, 첨가제를 비롯하여 이러한 절차가 필요한 모든 물질에 적용된다.
Changes in the virus or adventitious agent removal or inactivation methods. This applies to any material where such procedures are necessary, including drug substance, drug product, reagents, and excipients.
원료의약품과 완제의약품의 경우, 원천 물질(예: 미생물, 식물) 또는 세포주의 변경.
For drug substance and drug product, changes in the source material (e.g., microorganism, plant) or cell line.
원료의약품과 완제의약품의 경우, 새 마스터세포은행(MCB) 또는 시드의 확립.
For drug substance and drug product, establishment of a new master cell bank or seed.

¹⁶ 이 가이던스에서 천연물(natural product)이란 식물, 동물 또는 미생물에서 유래하고 법 505항에 따른 허가 대상인 물질(예: 원료의약품, 첨가제)을 말한다. 천연물에 대한 구체적 권고는 무기 화합물(예: 염, 광물)에는 적용되지 않는다.

¹⁶ For the purposes of this guidance, natural product refers to materials (e.g., drug substance, excipients) that are derived from plants, animals, or microorganisms, and that are subject to approval under section 505 of the Act. The specific recommendations for natural products are not applicable to inorganic compounds (e.g., salts, minerals).

4. 신청자가 현재 사용하는 제조 공정 또는 기술의 근본적인 변경. 예:

4. Any fundamental change in the manufacturing process or technology from that currently used by the applicant. For example:

a. 완제의약품
a. Drug product
건식 과립에서 습식 과립으로 바꾸거나 그 반대로 바꾸는 것.
Dry to wet granulation or vice versa.
한 유형의 건조 공정에서 다른 유형으로 바꾸는 것(예: 오븐 트레이, 유동층, 마이크로파).
Change from one type of drying process to another (e.g., oven tray, fluid bed, microwave).
b. 원료의약품
b. Drug substance
여과에서 원심분리로 바꾸거나 그 반대로 바꾸는 것.
Filtration to centrifugation or vice versa.
원료의약품 합성 경로의 변경.
Change in the route of synthesis of a drug substance.

5. 원료의약품에 대한 다음 변경

5. The following changes for drug substance

원료의약품 제조에서 최종 중간체 가공 단계 이후에 하는 모든 공정 변경.
Any process change made after the final intermediate processing step in drug substance manufacture.
원료의약품의 불순물 프로파일 및/또는 물리적·화학적·생물학적 특성에 영향을 줄 수 있는 원료의약품 합성 또는 제조의 변경.
Changes in the synthesis or manufacture of the drug substance that may affect its impurity profile and/or the physical, chemical, or biological properties.

6. 경구용 고형제 완제의약품에 잉크 코드 인쇄를 추가하거나 기존 인쇄 코드에 사용하는 잉크를 변경하는 것으로서, 변경된 잉크가 현재 CDER 허가 의약품에 사용되지 않는 경우.¹⁷
7. 승인된 기준에 부적합한 원료의약품 또는 완제의약품 배치를 재가공하는 새 절차의 수립.

6. Addition of an ink code imprint or change to or in the ink used for an existing imprint code for a solid oral dosage form drug product when the ink as changed is not currently used on CDER-approved drug products.¹⁷
7. Establishing a new procedure for reprocessing a batch of drug substance or drug product that fails to meet the approved specification.

¹⁷ CDER 허가 의약품에 관한 논의는 부속서 C를 참조한다.

¹⁷ See Attachment C for a discussion of CDER-approved drug products.

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 중간 정도인 것으로 보는 변경의 예이다.

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

a. 완제의약품의 경우, 이 가이던스에서 달리 규정한 경우를 제외한 공정, 공정 변수 및/또는 설비의 모든 변경.
b. 원료의약품의 경우, 이 가이던스에서 달리 규정한 경우를 제외한 공정 및/또는 공정 변수의 모든 변경.
c. 천연 단백질 원료의약품과 천연 단백질 완제의약품의 경우:

a. For drug products, any change in the process, process parameters, and/or equipment except as otherwise provided for in this guidance.
b. For drug substances, any change in process and/or process parameters except as otherwise provided for in this guidance.
c. For natural protein drug substances and natural protein drug products:

이 가이던스에서 달리 규정한 경우(예: VII.B.5, VII.D.7항)를 제외한 공정, 공정 변수 및/또는 설비의 모든 변경.
Any change in the process, process parameters, and/or equipment except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VII.B.5, VII.D.7).
다른 설비를 수반하는 마무리 단계의 생산 규모 증가 또는 감소.
An increase or decrease in production scale during finishing steps that involves different equipment.
공정 방법이나 공정 운전 변수에 영향을 주지 않는, 설계가 다른 설비로의 교체.
Replacement of equipment with equipment of different design that does not affect the process methodology or process operating parameters.

d. 무균 완제의약품, 원료의약품 및 구성 성분의 경우, 해당하는 대로:

d. For sterile drug products, drug substances, and components, as appropriate:

최종 멸균 공정 또는 무균 공정으로 생산하는 원료의약품과 완제의약품용 유리 용기 시스템의 건열 발열성물질 제거 공정 변경.
Changes in dry heat depyrogenation processes for glass container systems for drug substances and drug products that are produced by terminal sterilization processes or aseptic processing.
새 변수에 대해 추가 밸리데이션 시험을 하여야 하는 경우, 무균 공정의 여과 변수(유량, 압력, 시간 또는 부피를 포함하되 필터 재질이나 공칭 기공 크기는 제외) 변경.
Changes to filtration parameters for aseptic processing (including flow rate, pressure, time, or volume, but not filter materials or pore size rating) when additional validation studies for the new parameters should be performed.
단일 멸균 필터를 직렬 이중 멸균 필터로 바꾸거나 벌크를 반복 여과하도록 하는 여과 공정 변경.
Filtration process changes that provide for a change from single to dual sterilizing filters in series, or for repeated filtration of a bulk.
공정 중 멸균 또는 최종 멸균을 위해 적격성 평가를 마친 한 멸균 챔버에서 다른 멸균 챔버로 바꾸는 것으로서, 밸리데이션된 운전 변수(시간, 온도, F0 등)가 변경되는 경우.
Changes from one qualified sterilization chamber to another for in-process or terminal sterilization that result in changes to validated operating parameters (time, temperature, F0, and others).
바이오버든 한도가 바뀌지 않는 상태에서, 벌크 용액 보관 시간이 허가된 신청의 밸리데이션된 한계를 50 퍼센트 넘게 초과하여 늘어나는 최종 멸균 완제의약품의 제조 규모 변경.
Changes in scale of manufacturing for terminally sterilized drug products that increase the bulk solution storage time by more than 50 percent beyond the validated limits in the approved application when bioburden limits are unchanged.

e. 원료의약품의 경우, 중간체(최종 중간체 제외)를 출발물질로 재정의하는 것.

e. For drug substances, redefinition of an intermediate, excluding the final intermediate, as a starting material.

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

a. 원료의약품 또는 완제의약품이 표방하거나 지닌 것으로 표시된 확인·함량·품질·순도·역가의 특성을 갖출 것이라는 보증을 높이는 방법 또는 관리의 변경.
b. 무균 완제의약품의 경우, 최종 멸균 완제의약품 제조의 일부로 수행하는 공정 중 여과의 삭제.

a. A change in methods or controls that provides increased assurance that the drug substance or drug product will have the characteristics of identity, strength, quality, purity, or potency that it purports or is represented to possess.
b. For sterile drug products, elimination of in-process filtration performed as part of the manufacture of a terminally sterilized drug product.

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 최소인 것으로 보는 변경의 예이다.

1. 완제의약품의 경우, 이 가이던스에서 달리 규정한 경우(예: VII.C.1.c, VII.D.7항)를 제외하고 설계와 작동 원리가 같은 설비로의 변경 및/또는 규모 변경.
2. 제형의 기존 코드 각인에 대한 경미한 변경. 예를 들어 숫자 코드를 영숫자 코드로 바꾸는 것.
3. 경구용 고형제 완제의약품에 잉크 코드 인쇄를 추가하거나 기존 코드 인쇄에 사용하는 잉크를 변경하는 것으로서, 그 잉크가 현재 CDER 허가 의약품에 사용되는 경우.
4. 방출조절 제형이 아닌 고형제 완제의약품에 양각, 음각 또는 각인으로 코드 각인을 추가하거나 삭제하는 것.
5. 액제 제형 또는 단위 공정에 사용하는 용액(예: 과립 용액)의 성분 투입 순서 변경.
6. 바이오버든 한도가 바뀌지 않는 상태에서, 벌크 용액 보관 시간이 허가된 신청의 밸리데이션된 한계를 50 퍼센트 이하로 초과하여 늘어나는 최종 멸균 완제의약품의 제조 규모 변경.
7. 천연 단백질 완제의약품과 천연 단백질 원료의약품의 경우:

1. For drug products, changes to equipment of the same design and operating principle and/or changes in scale except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VII.C.1.c, VII.D.7).
2. A minor change in an existing code imprint for a dosage form. For example, changing from a numeric to alphanumeric code.
3. Addition of an ink code imprint or a change in the ink used in an existing code imprint for a solid oral dosage form drug product when the ink is currently used on CDER-approved drug products.
4. Addition or deletion of a code imprint by embossing, debossing, or engraving on a solid dosage form drug product other than a modified-release dosage form.
5. A change in the order of addition of ingredients for solution dosage forms or solutions used in unit operations (e.g., granulation solutions).
6. Changes in scale of manufacturing for terminally sterilized drug products that increase the bulk solution storage time by no more than 50 percent beyond the validated limits in the approved application when bioburden limits are unchanged.
7. For natural protein drug products and natural protein drug substances:

설비 변경을 수반하지 않는 마무리 단계의 생산 규모 증가 또는 감소.
An increase or decrease in production scale during finishing steps that does not involve an equipment change.
생산 규모 변경 없이 설계, 작동 원리, 용량이 같은 설비로 교체하는 것.
Replacement of equipment with equipment of the same design, operating principle, and capacity with no change in production scale.

VIII. 기준 및 시험방법VIII. SPECIFICATIONS

A. 일반 고려사항A. General Considerations

허가된 신청에 있는 기준 및 시험방법(이하 기준)의 모든 변경은 규정이나 가이던스로 달리 면제되지 않는 한 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다(§ 314.70(b)(2)(i)). 기준(즉, 시험, 분석절차, 허용기준)은 원료의약품, 완제의약품, 중간체, 원자재, 시약, 구성 성분, 공정 중 물질, 용기마개 시스템, 그 밖에 원료의약품 또는 완제의약품 생산에 사용하는 물질의 품질을 확인하기 위해 허가된 신청에 제시된 품질 표준이다. 기준을 정의할 때 허용기준은 기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준이다. 시험, 분석절차, 허용기준의 예를 들면 각각 함량시험, 구체적으로 완전하게 기술된 고속액체크로마토그래피(HPLC) 절차, 98.0–102.0 퍼센트 범위이다.

All changes in specifications from those in the approved application must be submitted in a prior approval supplement unless otherwise exempted by regulation or guidance (§ 314.70(b)(2)(i)). Specifications (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) are the quality standards provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product. For the purpose of defining specifications, acceptance criteria are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. Examples of a test, an analytical procedure, and an acceptance criterion are, respectively, an assay, a specific, fully described high pressure liquid chromatography (HPLC) procedure, and a range of 98.0–102.0 percent.

이 항의 권고는 NDA 및 ANDA 제출 자료에 포함된 무균성 보증 관련 기준에도 적용된다.¹⁸

The recommendations in this section also apply to specifications associated with sterility assurance that are included in NDA and ANDA submissions.¹⁸

¹⁸ FDA 산업계 가이던스 Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products(1994년 11월)를 참조한다.

¹⁸ See FDA guidance for industry on the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (November 1994).

규제 분석절차(regulatory analytical procedure)는 원료의약품 또는 완제의약품의 정해진 특성을 평가하는 데 사용하도록 지정된, 허가된 신청의 분석절차이다. 법 501(b)항은 미국약전/국가처방집(USP/NF)의 분석절차를 약전 수재 품목의 규제 분석절차로 인정한다. 약전 수재 품목을 허가할 때 USP/NF에 규정된 것 외에 추가 시험과 관련 허용기준 및 규제 분석절차가 요구될 수 있다(법 505항).

A regulatory analytical procedure is the procedure in the approved application that is designated for use in evaluating a defined characteristic of the drug substance or drug product. Section 501(b) of the Act recognizes the analytical procedures in the U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) as the regulatory analytical procedures for compendial items. Tests and associated acceptance criteria and regulatory analytical procedures in addition to those specified in the USP/NF may be required for approving compendial items (section 505 of the Act).

신청자는 원료의약품과 완제의약품 시험을 위해 승인된 규제 분석절차의 대체 분석절차를 신청에 포함할 수 있다. 그러나 법 준수 여부를 판단할 때에는 규제 분석절차를 사용한다.

The applicant may include in its application alternatives to the approved regulatory analytical procedures for testing the drug substance and drug product. However, for purposes of determining compliance with the Act, regulatory analytical procedures are used.

아래 B~D에서 규제(regulatory)이나 대체(alternative) 같은 수식어 없이 쓴 분석절차라는 용어는 원료의약품이나 완제의약품이 아닌 물질을 시험하는 데 사용하는 분석절차를 말한다.

In sections B through D below, the use of the term analytical procedure without a qualifier such as regulatory or alternative refers to an analytical procedure used to test materials other than the drug substance or drug product.

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 상당한 것으로 보는 기준 변경의 예이다.

The following are examples of changes in specifications considered to have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.

1. 이 가이던스에서 달리 규정한 경우(예: VIII.C.1.b, VIII.C.1.e항)를 제외한 허용기준의 완화.
1. Relaxing an acceptance criterion except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VIII.C.1.b, VIII.C.1.e).
2. 이 가이던스에서 달리 규정한 경우(예: VIII.D.2항)를 제외한 기준 일부의 삭제.
2. Deleting any part of a specification except as otherwise provided for in this guidance (e.g., section VIII.D.2).
3. 대체 분석절차를 규제 분석절차로 지정하는 것을 포함한 새 규제 분석절차의 수립.
3. Establishing a new regulatory analytical procedure including designation of an alternative analytical procedure as a regulatory procedure.
4. 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 규제 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하지 않는 규제 분석절차의 변경.
4. A change in a regulatory analytical procedure that does not provide the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the regulatory analytical procedure described in the approved application.
5. 달리 명시한 경우를 제외하고, 구성 성분, 포장 구성 요소, 최종 중간체, 최종 중간체 이후의 공정 중 물질 또는 최종 중간체 이후에 투입하는 출발물질을 시험하는 데 사용하는 분석절차의 변경으로서, 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하지 않는 경우. 예를 들어 불순물을 구별하는 HPLC 절차에서 (1) 불순물을 구별하지 못하는 HPLC 절차, (2) 불순물을 구별하지 못하는 다른 유형의 분석절차(예: 적정법), 또는 (3) 불순물을 구별하지만 검출한계 및/또는 정량한계가 더 높은 HPLC 절차로 바꾸는 것.
5. A change in an analytical procedure used for testing components, packaging components, the final intermediate, in-process materials after the final intermediate, or starting materials introduced after the final intermediate that does not provide the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application except as otherwise noted. For example, a change from an HPLC procedure that distinguishes impurities to (1) an HPLC procedure that does not, (2) another type of analytical procedure (e.g., titrimetric) that does not, or (3) an HPLC procedure that distinguishes impurities but the limit of detection and/or limit of quantitation is higher.
6. 원자재의 바이러스 또는 외래성 인자 시험과 관련하여:¹⁹ (1) 허용기준의 완화, (2) 시험의 삭제, 또는 (3) 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하지 않는 분석절차의 변경.
6. Relating to testing of raw materials for viruses or adventitious agents:¹⁹ (1) relaxing an acceptance criterion, (2) deleting a test, or (3) a change in the analytical procedure that does not provide the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application.

¹⁹ 여기서 외래성 인자 시험에는 공정서(예: USP <61>)에 수재된 시험은 포함되지 않는 것으로 본다.

¹⁹ In this context, testing for adventitious agents is not considered to include tests that are found in an official compendium (e.g., USP <61>).

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 중간 정도인 것으로 보는 기준 변경의 예이다.

The following are examples of changes in specifications considered to have a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

a. 중대한 변경이나 편집상 변경으로 확인된 것 외의 규제 분석절차 변경.
b. VIII.B.6항에 규정한 경우를 제외하고, 원료의약품 제조에 사용하는 원자재, 최종 중간체 이전의 공정 중 물질, 최종 원료의약품 중간체 이전에 투입하는 출발물질 또는 원료의약품 중간체(최종 중간체 제외)에 대한 허용기준 완화 또는 시험 삭제.
c. VIII.B.6항에 규정한 경우를 제외하고, 원료의약품 제조에 사용하는 원자재, 중간체 이전의 공정 중 물질, 최종 원료의약품 중간체 이전에 투입하는 출발물질 또는 원료의약품 중간체(최종 중간체 제외)를 시험하는 데 사용하는 분석절차의 변경으로서, 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하지 않는 경우.
d. NDA 및 ANDA 제출 자료에 포함된 생산 환경, 물질, 구성 성분의 미생물 모니터링과 관련된 공정 중 허용기준의 완화. 예를 들어 무균 충전 시설의 중요 공정 환경에 대한 미생물 경고기준 또는 조치기준을 높이거나, 여과 및 무균 충전용 벌크 용액의 바이오버든 허용 한도를 높이는 것.
e. FDA의 법령 및 규정 요건에 부합하는 공정서에 맞추기 위한 허용기준 완화 또는 시험 삭제(§ 314.70(c)(2)(iii)).

a. Any change in a regulatory analytical procedure other than those identified as major changes or editorial changes.
b. Relaxing an acceptance criterion or deleting a test for raw materials used in drug substance manufacturing, in-process materials prior to the final intermediate, starting materials introduced prior to the final drug substance intermediate, or drug substance intermediates (excluding final intermediate) except as provided for in section VIII.B.6.
c. A change in an analytical procedure used for testing raw materials used in drug substance manufacturing, in-process materials prior to the intermediate, starting materials introduced prior to the final drug substance intermediate, or drug substance intermediates (excluding final intermediate) that does not provide the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application except as provided for in section VIII.B.6.
d. Relaxing an in-process acceptance criterion associated with microbiological monitoring of the production environment, materials, and components that are included in NDA and ANDA submissions. For example, increasing the microbiological alert or action limits for critical processing environments in an aseptic fill facility or increasing the acceptance limit for bioburden in bulk solution intended for filtration and aseptic filling.
e. Relaxing an acceptance criterion or deleting a test to comply with an official compendium that is consistent with FDA statutory and regulatory requirements (§ 314.70(c)(2)(iii)).

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

a. 원료의약품 또는 완제의약품이 표방하거나 지닌 것으로 표시된 확인·함량·품질·순도·역가의 특성을 갖출 것이라는 보증을 높이는 기준 추가. 예를 들어 새 시험과 관련 분석절차 및 허용기준을 추가하는 것.
b. 구성 성분, 포장 구성 요소, 최종 중간체, 최종 중간체 이후의 공정 중 물질 또는 최종 중간체 이후에 투입하는 출발물질을 시험하는 데 사용하는 분석절차의 변경으로서, 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하는 경우.

a. An addition to a specification that provides increased assurance that the drug substance or drug product will have the characteristics of identity, strength, quality, purity, or potency that it purports or is represented to possess. For example, adding a new test and associated analytical procedure and acceptance criterion.
b. A change in an analytical procedure used for testing components, packaging components, the final intermediate, in-process materials after the final intermediate, or starting materials introduced after the final intermediate that provides the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application.

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

다음은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 최소인 것으로 보는 기준 변경의 예이다.

The following are examples of changes in specifications considered to have a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.

1. VIII.C.1.e항에 기술한 변경을 제외하고, FDA의 법령 및 규정 요건에 부합하는 공정서에 맞추기 위한 기준의 모든 변경(§ 314.70(d)(2)(i)).
2. 원료의약품과 완제의약품의 경우, 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하는 대체 분석절차의 추가 또는 개정, 또는 대체 분석절차의 삭제.
3. 허용기준의 강화.
4. 원료의약품 합성에 사용하는 원자재, 최종 원료의약품 중간체 이전에 투입하는 출발물질, 최종 중간체 이전의 공정 중 물질 또는 원료의약품 중간체(최종 중간체 제외)를 시험하는 데 사용하는 분석절차의 변경으로서, 시험하는 물질의 확인·함량·품질·순도·역가에 대해 허가된 신청에 기술된 분석절차와 같거나 그보다 높은 보증을 제공하는 경우.

1. Any change in a specification made to comply with an official compendium, except the changes described in section VIII.C.1.e, that is consistent with FDA statutory and regulatory requirements (§ 314.70(d)(2)(i)).
2. For drug substance and drug product, the addition or revision of an alternative analytical procedure that provides the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application or deletion of an alternative analytical procedure.
3. Tightening of acceptance criteria.
4. A change in an analytical procedure used for testing raw materials used in drug substance synthesis, starting materials introduced prior to the final drug substance intermediate, in-process materials prior to the final intermediate, or drug substance intermediates (excluding final intermediate) that provides the same or increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the material being tested as the analytical procedure described in the approved application.

IX. 용기마개 시스템IX. CONTAINER CLOSURE SYSTEM

A. 일반 고려사항A. General Considerations

용기마개 시스템을 변경할 때 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성은 일반적으로 의약품의 투여 경로, 용기마개 시스템의 성능, 포장 구성 요소와 제형 사이의 상호작용 가능성에 따라 달라진다. 어떤 경우에는 완제의약품을 직접 시험하여 승인된 기준에 적합함을 확인하더라도 나쁜 영향을 미칠 가능성이 상당할 수 있다.

The potential for adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product when making a change to or in the container closure system is generally dependent on the route of administration of the drug product, performance of the container closure system, and the likelihood of interaction between the packaging component and the dosage form. In some cases there may be a substantial potential for adverse effect, regardless of direct drug product testing for conformance with the approved specification.

포장 구성 요소를 변경하면 흔히 그 포장 구성 요소의 기준이 새로 만들어지거나 개정된다. 이 경우를 여러 관련 변경으로 볼 필요는 없다. 포장 변경에 대한 보고 범주만 고려하면 된다.

A change to or in a packaging component will often result in a new or revised specification for the packaging component. This situation does not have to be considered a multiple related change. Only the reporting category for the packaging change needs to be considered.

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

1. 액상(예: 용액, 현탁액, 엘릭서) 및 반고형(예: 크림, 연고) 제형의 경우, 1차 포장 구성 요소의 고분자 재질(예: 플라스틱, 고무)을 변경하는 것으로서, 변경된 구성 요소의 조성이 같은 제형·같은 투여 경로의 CDER 허가 의약품에 한 번도 사용된 적이 없는 경우. 예를 들어 CDER 허가 국소용 연고에 사용된 고분자 재질이라도 안연고에 대해서는 CDER 허가 재질로 보지 않는다.
2. 투과성 또는 반투과성 용기마개 시스템에 든 액상(예: 용액, 현탁액, 엘릭서) 및 반고형(예: 크림, 연고) 제형의 경우, 투과성 또는 반투과성 포장 구성 요소에 사용하는 잉크 및/또는 접착제를, 같은 제형·같은 투여 경로이면서 같은 유형의 투과성 또는 반투과성 포장 구성 요소(예: 저밀도 폴리에틸렌, 폴리염화비닐)를 쓰는 CDER 허가 의약품에 한 번도 사용된 적이 없는 잉크나 접착제로 바꾸는 것.
3. 1차 포장 구성 요소가 환자에게 전달되는 용량을 조절²⁰하는 경우(예: 정량흡입제의 밸브나 작동기), 모든 의약품의 1차 포장 구성 요소 변경.
4. 무균 완제의약품의 경우, 완제의약품의 무균성 보증에 영향을 줄 수 있는 모든 변경. 예:²¹

1. For liquid (e.g., solution, suspension, elixir) and semisolid (e.g., creams, ointments) dosage forms, a change to or in polymeric materials (e.g., plastic, rubber) of primary packaging components, when the composition of the component as changed has never been used in a CDER-approved drug product of the same dosage form and same route of administration. For example, a polymeric material that has been used in a CDER-approved topical ointment would not be considered CDER-approved for an ophthalmic ointment.
2. For liquid (e.g., solution, suspension, elixir) and semisolid (e.g., creams, ointments) dosage forms in permeable or semipermeable container closure systems, a change from an ink and/or adhesive used on the permeable or semipermeable packaging component to an ink or adhesive that has never been used in a CDER-approved drug product of the same dosage form and same route of administration and with the same type of permeable or semipermeable packaging component (e.g., low density polyethylene, polyvinyl chloride).
3. A change in the primary packaging components for any drug product when the primary packaging components control²⁰ the dose delivered to the patient (e.g., the valve or actuator of a metered-dose inhaler).
4. For sterile drug products, any change that may affect drug product sterility assurance, such as:²¹

²⁰ 환자에게 전달되는 용량을 조절하는 것으로 보는 용기마개 시스템이란 사람이 아니라 시스템 자체가 최종적으로 환자에게 전달되는 의약품의 양을 조절하는 용기마개 시스템을 말한다. 사람이 투여하는 의약품의 양을 조절하거나 적절한 양이 투여되었는지 확인할 수 있게 하는(예: 정제 수, 액체 밀리리터) 용기마개 시스템은 환자에게 전달되는 용량을 조절하는 용기마개 시스템으로 보지 않는다.

²⁰ A container closure system that is considered to control the dose delivered to the patient is a container closure system where the system itself, rather than a person, regulates the amount of drug product ultimately delivered to a patient. A container closure system where a person controls the amount of drug product administered or that allows verification that the appropriate amount has been administered (e.g., number of tablets, milliliters of liquid) is not considered a container closure system that controls the dose delivered to the patient.

²¹ 여기에 든 변경 중 일부는 상황에 따라 변경신청이 아니라 새 NDA 또는 ANDA로 제출하여야 할 수 있다. 질문이 있으면 신청자는 해당 CDER 화학 부서/사무국에 문의할 수 있다.

²¹ Some of these identified changes, depending on the circumstances, may have to be submitted as original NDAs or ANDAs instead of as supplements. Applicants can consult the appropriate CDER chemistry division/office if there are questions.

유리 앰플에서 탄성 마개가 있는 유리 바이알로 바꾸는 것.
A change from a glass ampule to a glass vial with an elastomeric closure.
다른 용기 시스템에서 유연 용기 시스템(백)으로 바꾸는 것.
A change to a flexible container system (bag) from another container system.
다른 용기 시스템에서 프리필드 시린지 제형으로 바꾸는 것.
A change to a prefilled syringe dosage form from another container system.
1회 단위 용량 용기에서 다회 용량 용기 시스템으로 바꾸는 것.
A change from a single unit dose container to a multiple dose container system.
용기마개 시스템(탄성 마개나 시린지 배럴 등)에 실리콘 처리를 추가하거나 삭제하는 변경.
Changes that add or delete silicone treatments to container closure systems (such as elastomeric closures or syringe barrels).
무균 완제의약품 용기의 크기 및/또는 모양 변경.
Changes in the size and/or shape of a container for a sterile drug product.

5. 완제의약품을 추가로 보호하기 위한 2차 포장 구성 요소(예: 빛을 막는 상자, 수분이나 가스 투과를 제한하는 외포장)의 삭제, 또는 완제의약품의 불순물 프로파일에 영향을 줄 수 있는 2차 포장 구성 요소의 조성 변경이나 추가.
6. 새 용기마개 시스템이 허가된 용기마개 시스템과 같거나 그보다 나은 보호 특성을 제공하지 않는 경우, 새 용기마개 시스템으로의 변경.

5. Deletion of a secondary packaging component intended to provide additional protection to the drug product (e.g., carton to protect from light, overwrap to limit transmission of moisture or gases) or a change in the composition of, or the addition of, a secondary packaging component that may affect the impurity profile of the drug product.
6. A change to a new container closure system if the new container closure system does not provide the same or better protective properties than the approved container closure system.

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

a. 이 가이던스에서 달리 규정한 경우를 제외하고, 완제의약품의 품질에 영향을 주지 않는 용기마개 시스템의 변경.
b. 무균 원료의약품 용기의 크기 또는 모양 변경.
c. 단위 사용 용기(unit-of-use container)에 든 비무균 완제의약품의 단위 수(예: 정제, 캡슐) 또는 표시량(예: 그램, 밀리리터) 변경.²²

a. A change to or in a container closure system, except as otherwise provided for in this guidance, that does not affect the quality of the drug product.
b. Changes in the size or shape of a container for a sterile drug substance.
c. A change in the number of units (e.g., tablets, capsules) or labeled amount (e.g., grams, milliliters) of a nonsterile drug product in a unit-of-use container.²²

²² 단위 사용 용기란 일정량의 의약품이 들어 있고, 적절한 표시를 붙이는 것 외에는 더 손대지 않고 환자에게 조제·교부하도록 만든 용기를 말한다.

²² A unit-of-use container is one that contains a specific quantity of a drug product and is intended to be dispensed to the patient without further modification except for the addition of appropriate labeling.

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

a. 고형제(IX.D.2항 참조)를 제외한 비무균 완제의약품 용기의 크기 및/또는 모양 변경으로서, 한 용기마개 시스템에서 다른 용기마개 시스템으로 바꾸지 않는 경우(§ 314.70(c)(6)(ii)).
b. 고형제(IX.D.3항 참조)를 제외하고, 다회 사용 용기²³에 든 비무균 완제의약품의 표시량(예: 그램, 밀리리터) 변경.
c. 건조제의 변경, 추가 또는 삭제.

a. A change in the size and/or shape of a container for a nonsterile drug product, except for solid dosage forms (see section IX.D.2), without a change from one container closure system to another (§ 314.70(c)(6)(ii)).
b. A change in the labeled amount (e.g., grams, milliliters) of drug product for a nonsterile drug product in a multiple-unit container,²³ except for solid dosage forms (see section IX.D.3) .
c. A change in or addition or deletion of a desiccant.

²³ 다회 사용 용기(multiple-unit container)란 남은 부분의 함량, 품질 또는 순도를 바꾸지 않고 내용물을 여러 번 나누어 꺼낼 수 있는 용기를 말한다. 이 유형의 용기는 환자에게 직접 유통되지 않고, 의사의 지시에 따라 의약품을 더 적은 양으로 나누어 환자에게 조제·교부하는 보건의료 종사자가 사용한다.

²³ A multiple-unit container is a container that permits withdrawal of successive portions of the contents without changing the strength, quality, or purity of the remaining portion. This type of container is not distributed directly to patients but is used by health care practitioners who dispense the drug product in smaller amounts to a patient in accordance with a physician's instructions.

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

1. 신청에서 승인되었거나 공정서에 수재된 계획서에 따라 허가된 시스템과의 동등성을 입증한 것을 근거로 한 비무균 완제의약품의 용기마개 시스템 변경(§ 314.70(d)(2)(v)).
2. 비무균 고형제 용기의 크기 및/또는 모양 변경(§ 314.70(d)(2)(iv)).
3. 다회 사용 용기에 든 비무균 고형제의 단위 수(예: 정제, 캡슐) 또는 표시량(예: 그램) 변경.
4. 새 포장이 같거나 그보다 나은 보호 특성(예: 빛, 수분)을 제공하고, 새 1차 포장 구성 요소 재질이 CDER 허가 경구용 고형제 완제의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는 경우, 경구용 고형제 완제의약품 용기마개 시스템의 다음 변경:²⁴

1. A change in the container closure system for a nonsterile drug product, based on a showing of equivalency to the approved system under a protocol approved in the application or published in an official compendium (§ 314.70(d)(2)(v)).
2. A change in the size and/or shape of a container for a nonsterile solid dosage form (§ 314.70(d)(2)(iv)).
3. A change in the number of units (e.g., tablets, capsules) or labeled amount (e.g., grams) of nonsterile solid dosage form in a multiple-unit container.
4. The following changes in the container closure system of solid oral dosage form drug products as long as the new package provides the same or better protective properties (e.g., light, moisture) and any new primary packaging component materials have been used in and been in contact with CDER-approved solid oral dosage form drug products:²⁴

²⁴ IX.D.4~IX.D.7항에서, 같은 유형의 CDER 허가 의약품에 한 번도 사용된 적이 없는 구성 요소 재질과 완제의약품이 접촉하게 되는 용기마개 시스템 변경은 CBE-30 변경신청(IX.C.1항) 또는 사전승인 변경신청(IX.B.1항)으로 제출하여야 한다.

²⁴ For sections IX.D.4 to IX.D.7, changes in the container closure system that result in drug product contact with a component material that has never been used in any CDER-approved drug product of the same type should be submitted as a changes-being-effected-in-30-days supplement (section IX.C.1) or prior approval supplement (section IX.B.1).

어린이 보호 마개를 추가하거나 변경하는 것, 금속 스크루 캡을 플라스틱으로 바꾸거나 플라스틱 스크루 캡을 금속으로 바꾸는 것.
Adding or changing a child-resistant closure, changing from a metal to plastic screw cap, or changing from a plastic to metal screw cap.
한 플라스틱 용기에서 같은 유형의 플라스틱으로 된 다른 용기로 바꾸는 것(예: 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 용기에서 다른 HDPE 용기로).
Changing from one plastic container to another of the same type of plastic (e.g., high density polyethylene (HDPE) container to another HDPE container).
냄새 제어에 사용하는 포장재(예: 숯 봉지)의 변경.
Changes in packaging materials used to control odor (e.g., charcoal packets).
충전재 유형의 변경(예: 면에서 레이온으로) 없이 하는 병 충전재의 변경(예: 면의 무게나 사용량 변경).
Changes in bottle filler (e.g., change in weight of cotton or amount used) without changes in the type of filler (e.g., cotton to rayon).
용기 벽 두께를 늘리는 것.
Increasing the wall thickness of the container.
캡 라이너의 변경 또는 추가.
A change in or addition of a cap liner.
실(seal)의 변경 또는 추가(예: 고주파 유도 실).
A change in or addition of a seal (e.g., heat induction seal).
용기 및/또는 마개 생산에 쓰는 산화방지제, 착색제, 안정제 또는 이형제를 CDER 허가 경구용 고형제 완제의약품 포장에 비슷한 수준으로 사용되는 것으로 바꾸는 것.
A change in an antioxidant, colorant, stabilizer, or mold releasing agent for production of the container and/or closure to one that is used at similar levels in the packaging of CDER-approved solid oral dosage form drug products.
해당 용기마개 시스템이 그 의약품의 다른 함량에 대해 NDA 또는 ANDA에서 이미 승인된 경우, 새 용기마개 시스템으로의 변경.
A change to a new container closure system when the container closure system is already approved in the NDA or ANDA for other strengths of the drug product.

5. 새 포장이 같거나 그보다 나은 보호 특성을 제공하고, 새 1차 포장 구성 요소 재질이 투여 경로가 같은 CDER 허가 액상 의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는 경우(즉, 국소용 액제와 접촉하는 재질은 다른 CDER 허가 국소용 액상 의약품에 이미 사용된 것이어야 한다), 비무균 액상 의약품 용기마개 시스템의 다음 변경:

5. The following changes in the container closure system of nonsterile liquid drug products as long as the new package provides the same or better protective properties and any new primary packaging component materials have been used in and been in contact with CDER-approved liquid drug products with the same route of administration (i.e., the material in contact with a liquid topical should already have been used with other CDER-approved liquid topical drug products):

어린이 보호 마개를 추가하거나 변경하는 것, 금속 스크루 캡을 플라스틱으로 바꾸거나 플라스틱 스크루 캡을 금속으로 바꾸는 것.
Adding or changing a child-resistant closure, changing from a metal to plastic screw cap, or changing from a plastic to metal screw cap.
용기 벽 두께를 늘리는 것.
Increasing the wall thickness of the container.
캡 라이너의 변경 또는 추가.
A change in or addition of a cap liner.
실(seal)의 변경 또는 추가(예: 고주파 유도 실).
A change in or addition of a seal (e.g., heat induction seal).

6. 새 포장이 같거나 그보다 나은 보호 특성을 제공하고, 새 1차 포장 구성 요소 재질이 같은 유형(예: 경구용 고형제, 직장 좌제)의 CDER 허가 의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는 경우, 비무균 고형제 완제의약품의 단위 용량 포장(예: 블리스터 포장) 용기마개 시스템 변경.
7. 새 포장이 같거나 그보다 나은 보호 특성을 제공하고, 새 1차 포장 구성 요소 재질이 CDER 허가 반고형 의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는 경우, 비무균 반고형 의약품 용기마개 시스템의 다음 변경:

6. A change in the container closure system of unit dose packaging (e.g., blister packs) for nonsterile solid dosage form drug products as long as the new package provides the same or better protective properties and any new primary packaging component materials have been used in and been in contact with CDER-approved drug products of the same type (e.g., solid oral dosage form, rectal suppository).
7. The following changes in the container closure system of nonsterile semisolid drug products as long as the new package provides the same or better protective properties and any new primary packaging component materials have been used in and been in contact with CDER-approved semisolid drug products:

마개 또는 캡의 변경.
Changes in the closure or cap.
용기 벽 두께를 늘리는 것.
Increasing the wall thickness of the container.
캡 라이너의 변경 또는 추가.
A change in or addition of a cap liner.
실(seal)의 변경 또는 추가.
A change in or addition of a seal.
크림프 실런트의 변경.
A change in the crimp sealant.

8. 캡 색상이 해당 계열 의약품에 대해 정해진 색상 구분 체계에 부합하는 경우, 플립 실 캡 색상의 변경.

8. A change in the flip seal cap color as long as the cap color is consistent with any established color coding system for that class of drug products.

X. 표시기재X. LABELING

A. 일반 고려사항A. General Considerations

의약품 표시기재 변경에는 첨부문서, 포장 표시 또는 용기 표시의 변경이 포함된다. § 314.70(a)(4)에 따라 신청자는 § 314.70의 (b) 또는 (c)에 따라 시행한 표시기재 변경과 일치하도록 모든 판촉용 표시기재와 의약품 광고를 신속히 수정하여야 한다. ANDA 의약품의 모든 표시기재 변경은 법 505(j)항에 부합하여야 한다.

A drug product labeling change includes changes in the package insert, package labeling, or container label. In accordance with § 314.70(a)(4), an applicant must promptly revise all promotional labeling and drug advertising to make it consistent with any labeling change implemented in accordance with paragraphs (b) or (c) of § 314.70. All labeling changes for ANDA drug products must be consistent with section 505(j) of the Act.

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

규정이나 가이던스로 중등도 또는 경미한 변경으로 지정된 변경을 제외하고, 표시기재에 대한 모든 변경 제안은 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다(§ 314.70(b)(2)(v)(A)). 해당하는 경우, § 208.20(b)(8)(iii) 및 (b)(8)(iv)에 규정된 정보의 변경을 제외하고 21 CFR 208에 따라 요구되는 환자용 의약품 안내서(Medication Guide)의 모든 변경은 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다(§ 314.70(b)(v)(B)). 다음 목록은 CDER가 현재 이 보고 범주에 해당한다고 보는 변경의 몇 가지 예이다.

Any proposed change in the labeling, except changes designated as moderate or minor by regulation or guidance, must be submitted as a prior approval supplement (§ 314.70(b)(2)(v)(A)). If applicable, any change to a Medication Guide required under 21 CFR part 208, except for changes in the information specified in § 208.20(b)(8)(iii) and (b)(8)(iv), must be submitted in a prior approval supplement (§ 314.70(b)(v)(B)). The following list contains some examples of changes currently considered by CDER to fall into this reporting category.

1. 시판 후 연구 결과에 근거한 변경으로서, 새로운 효능·효과 및 용도와 관련된 표시기재 변경을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
2. 임상시험에 근거한 약물경제학적 주장의 변경 또는 추가.
3. 새로운 자료나 수정된 자료를 반영한 임상약리 또는 임상시험 항목의 변경.
4. 비임상시험 자료에 근거한 변경.
5. 자료에 근거한 대상 집단의 수정(확대 또는 축소).
6. 다른 의약품보다 우월하다는 주장.
7. 규정이나 가이던스로 면제되지 않는 한, 표시된 보관 조건의 변경.

1. Changes based on postmarketing study results, including, but not limited to, labeling changes associated with new indications and usage.
2. Change in, or addition of, pharmacoeconomic claims based on clinical studies.
3. Changes to the clinical pharmacology or the clinical study section reflecting new or modified data.
4. Changes based on data from preclinical studies.
5. Revision (expansion or contraction) of population based on data.
6. Claims of superiority to another drug product.
7. Change in the labeled storage conditions, unless exempted by regulation or guidance.

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

§ 314.70(c)(6)(iii)에 따라 (1) 금기, 경고, 주의사항 또는 이상반응을 추가하거나 강화하는 표시기재 변경, (2) 약물 남용, 의존성, 정신적 영향 또는 과량투여에 관한 문구를 추가하거나 강화하는 표시기재 변경, (3) 의약품의 안전한 사용을 높이기 위한 용법·용량 지시를 추가하거나 강화하는 표시기재 변경, (4) 거짓이거나 오해의 소지가 있거나 근거 없는 효능·효과 또는 유효성 주장을 삭제하는 표시기재 변경, 또는 (5) 원래는 변경신청을 제출하여 의약품 유통 전에 승인을 받아야 하지만 FDA가 이 조항에 따라 제출하도록 특별히 요청한 표시기재 변경은 CBE-0 변경신청으로 제출하여야 한다.

Under § 314.70(c)(6)(iii), a changes-being-effected supplement must be submitted for any labeling change that (1) adds or strengthens a contraindication, warning, precaution, or adverse reaction, (2) adds or strengthens a statement about drug abuse, dependence, psychological effect, or overdosage, (3) adds or strengthens an instruction about dosage and administration that is intended to increase the safe use of the drug product, (4) deletes false, misleading, or unsupported indications for use or claims for effectiveness, or (5) normally requires a supplement submission and approval prior to distribution of the drug product that FDA specifically requests be submitted under this provision.

§§ 314.70(c)(6)(iii)에 따른 표시기재 변경을 위한 CBE-0 변경신청에는 최종 인쇄 표시기재 12부가 포함되어야 한다(§ 314.70(c)(1)). 다음 목록은 CDER가 현재 이 보고 범주에 해당한다고 보는 변경의 몇 가지 예이다.

A changes-being-effected supplement that provides for a labeling change under §§ 314.70(c)(6)(iii) must include 12 copies of final printed labeling (§ 314.70(c)(1)). The following list includes some examples of changes currently considered by CDER to fall into this reporting category.

1. 신청자나 FDA에 보고된 정보에 따른 이상사례의 추가.
2. 시판 후 연구에서 나온 주의사항의 추가.
3. 의약품을 올바르게 투여하도록 투여 관련 문구를 명확히 하는 것.

1. Addition of an adverse event due to information reported to the applicant or Agency.
2. Addition of a precaution arising out of a postmarketing study.
3. Clarification of the administration statement to ensure proper administration of the drug product.

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

편집상 또는 그와 비슷한 경미한 변경이 있거나, 함량이나 제형의 변경을 수반하지 않는 의약품 성상 정보 또는 의약품 공급 형태 정보의 변경이 있는 표시기재는 연차 보고에 기술하여야 한다(§ 314.70(d)(2)(ix) 및 (d)((2)(x)). 다음 목록은 CDER가 현재 이 보고 범주에 해당한다고 보는 몇 가지 예이다.

Labeling with editorial or similar minor changes or with a change in the information concerning the description of the drug product or information about how the drug is supplied that does not involve a change in the dosage strength or dosage form should be described in an annual report (§ 314.70(d)(2)(ix) and (d)((2)(x)) . The following list includes some examples currently considered by CDER to fall into this reporting category.

1. 표시기재 내용의 변경 없이 FDA 규정(예: 21 CFR 201)에 부합하게 하는 포장 또는 용기 표시의 배치 변경.
2. 유통업자 이름 추가와 같은 편집상 변경.
3. 승인된 표시기재의 내용을 바꾸지 않고 공인 번역본을 포함하는 경우, 표시기재의 외국어판.
4. 공정서에 맞추기 위한 표시기재 변경.

1. Changes in the layout of the package or container label that are consistent with FDA regulations (e.g., 21 CFR part 201) without a change in the content of the labeling.
2. Editorial changes, such as adding a distributor's name.
3. Foreign language versions of the labeling if no change is made to the content of the approved labeling and a certified translation is included.
4. Labeling changes made to comply with an official compendium.

XI. 기타 변경XI. MISCELLANEOUS CHANGES

A. 중대한 변경(사전승인 변경신청)A. Major Changes (Prior Approval Supplement)

1. 변경 없이 제조한 의약품 또는 참조의약품(RLD)과 그 의약품의 동등성을 입증하기 위해 21 CFR 320에 따른 시험을 완료하여야 하는 변경(§ 314.70(b)(2)(ii)).
2. 안정성 계획서 또는 비교동등성 계획서의 추가.
3. 이 가이던스에서 달리 규정한 경우(예: VIII.C, VIII.D, XI.C.2)를 제외한, 승인된 안정성 계획서 또는 비교동등성 계획서의 변경.
4. (1) 신청에서 승인되지 않은 새 안정성시험 계획서나 개정한 안정성시험 계획서에 따라 얻은 자료, 또는 (2) 승인된 계획서를 사용한 파일럿 규모 배치의 전체 유효기간 자료에 근거한 유효기간 연장.
5. 신청을 뒷받침하는 자료의 완전성에 중대한 의문이 있어 타당성 평가를 받는 신청에 속한 의약품의 변경(§ 314.70(b)(2)(viii)).

1. Changes requiring completion of studies in accordance with 21 CFR part 320 to demonstrate equivalence of the drug product to the drug product as manufactured without the change or to the reference listed drug (§ 314.70(b)(2)(ii)).
2. Addition of a stability protocol or comparability protocol.
3. Changes to an approved stability protocol or comparability protocol unless otherwise provided for in this guidance (e.g., VIII.C, VIII.D, XI.C.2).
4. An extension of an expiration dating period based on (1) data obtained under a new or revised stability testing protocol that has not been approved in the application or (2) full shelf life data on pilot scale batches using an approved protocol.
5. Changes to a drug product under an application that is subject to a validity assessment because of significant questions regarding the integrity of the data supporting that application (§ 314.70(b)(2)(viii)).

B. 중등도 변경(CBE 변경신청)B. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

의약품의 확인·함량·품질·순도·역가에 대한 보증을 높이기 위한 유효기간 단축. 이 조항에 따라 이전에 단축한 유효기간을 연장하는 것은, 연장 근거가 신청에서 승인된 계획서에 따라 얻은 자료라 하더라도 CBE-30 변경신청으로 제출하여야 한다.

Reduction of an expiration dating period to provide increased assurance of the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product. Extension of an expiration date that has previously been reduced under this provision should be submitted in a changes-being-effected-in-30-days supplement even if the extension is based on data obtained under a protocol approved in the application.

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

확인된 변경이 없다.

No changes have been identified.

C. 경미한 변경(연차 보고)C. Minor Changes (Annual Report)

1. 신청에서 승인된 계획서에 따라 얻은 생산 배치의 전체 유효기간 자료에 근거한 유효기간 연장(§ 314.70(d)(2)(vi)).
2. 안정성 계획서에 시험 시점을 추가하거나 승인된 유효기간을 넘는 시험 시점을 삭제하는 것.
3. 이전에 승인된 안정성 보관 조건을 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인에서 권장하는 보관 조건으로 바꾸는 것.
4. USP 표준품이 아닌 표준품:

1. An extension of an expiration dating period based on full shelf life data on production batches obtained under a protocol approved in the application (§ 314.70(d)(2)(vi)).
2. Addition of time points to the stability protocol or deletion of time points beyond the approved expiration dating period.
3. A change from previously approved stability storage conditions to storage conditions recommended in International Conference on Harmonisation (ICH) guidances.
4. Non-USP reference standards:

승인된 신청의 절차에 따라 자체 표준품 또는 표준 패널(또는 패널 구성원)을 교체하는 것.
Replacement of an in-house reference standard or reference panel (or panel member) according to procedures in an approved application.
완제의약품의 순도와 역가에 대한 보증을 높이기 위한 기존 표준품 허용기준의 강화.
Tightening of acceptance criteria for existing reference standards to provide greater assurance of drug product purity and potency.

XII. 여러 관련 변경XII. MULTIPLE RELATED CHANGES

여러 관련 변경은 개별 변경의 다양한 조합으로 이루어진다. 예를 들어 제조소 변경에 설비 및 제조 공정 변경이 함께 따를 수 있고, 구성 성분 및 조성 변경 때문에 기준 변경이 필요해질 수 있다. 개별 변경의 권장 보고 범주가 서로 다른 여러 관련 변경의 경우, CDER는 개별 변경에 권장되는 범주 가운데 가장 엄격한 범주에 따라 제출할 것을 권장한다. 여러 관련 변경의 권장 보고 범주가 모두 같으면, CDER는 개별 변경의 보고 범주에 따라 제출할 것을 권장한다.

Multiple related changes involve various combinations of individual changes. For example, a site change may also involve equipment and manufacturing process changes or a components and composition change may necessitate a change in a specification. For multiple related changes where the recommended reporting categories for the individual changes differ, CDER recommends that the submission be in accordance with the most restrictive of the categories recommended for the individual changes. When the multiple related changes all have the same recommended reporting category, CDER recommends that the submission be in accordance with the reporting category for the individual changes.

부속서 A: 제조소ATTACHMENT A: MANUFACTURING SITES

의약품을 제조, 조제, 증식, 조합 또는 가공하는 모든 의약품 시설(규정으로 면제되지 않는 시설)의 소유자나 운영자는 모두 FDA에 등록하여야 한다(21 CFR 207.20). 시설이란 하나의 일반적인 물리적 장소에서 하나의 관리 아래 있는 사업장을 말한다(§ 207.3(a)(7)). 일반적인 물리적 장소는, 건물 안의 활동이 같은 기업과 밀접하게 관련되어 있고 같은 현지 경영진의 감독을 받으며 모두 같은 시기에 실태조사를 받는다면, 같은 도시 안의 별도 건물을 포함하는 것으로 합리적으로 해석된다(ORA 현장관리지침(Field Management Directive) 제132호).

All owners or operators of all drug establishments (not exempt by regulation) that engage in the manufacture, preparation, propagation, compounding, or processing of a drug or drugs are required to register with the FDA (21 CFR 207.20). An establishment means a place of business under one management at one general physical location (§ 207.3(a)(7)). A general physical location is reasonably construed to include separate buildings within the same city if the activities in the buildings are closely related to the same business enterprise, are under the supervision of the same local management, and are all inspected at the same time (ORA Field Management Directive No. 132).

건물 사이 이전의 보고 범주를 정할 때 같은 제조소와 다른 제조소라는 용어는 다음을 뜻한다.

For the purposes of determining the reporting category for moves between buildings, the terms same manufacturing site and different manufacturing site mean:

국내 시설Domestic Establishments

같은 제조소:

Same manufacturing site:

새 건물과 기존 건물이 같은 의약품 시설 등록번호²⁵에 포함되고,
새 건물과 기존 건물 모두의 작업에 대한 실태조사를 같은 FDA 지방사무소가 담당한다.

The new and old buildings are included under the same drug establishment registration number²⁵ and
The same FDA district office is responsible for inspecting the operations in both the new and old buildings.

다른 제조소:

Different manufacturing site:

새 건물과 기존 건물의 의약품 시설 등록번호가 다르거나,
새 건물과 기존 건물의 작업에 대한 실태조사를 서로 다른 FDA 지방사무소가 담당한다.

The new and old buildings have different drug establishment registration numbers or
Different FDA district offices are responsible for inspecting operations in the new and old buildings.

국내 시설에서 같은 제조소와 다른 제조소라는 용어는 SUPAC 가이던스에서 쓰는 인접 캠퍼스(contiguous campus), 같은 캠퍼스(same campus), 다른 캠퍼스(different campus)라는 용어를 대체한다.

For domestic establishments, the terms same manufacturing site and different manufacturing site supersede the terms contiguous campus, same campus, and different campus as used in the SUPAC guidances.

²⁵ 등록번호는 등록 절차의 일부로 시설에 부여되는 번호이다(예: ORA 현장관리지침 제92호).

²⁵ The registration number is the number assigned to the establishment as part of the registration process (e.g., ORA Field Management Directive No. 92).

해외 시설Foreign Establishments

해외 시설은 현재 FDA에 등록할 의무가 없다. 1999년 5월 14일 FDA는 해외 시설의 등록을 의무화하는 규칙안을 공고하였다(64 FR 26330). 해외 시설의 등록이 의무화될 때까지 같은 제조소와 다른 제조소는 다음을 뜻한다.

Foreign establishments are not currently required to register with the FDA. On May 14, 1999, FDA published a proposed rule to require registration of foreign establishments (64 FR 26330). Until registration of foreign establishments is required, same and different manufacturing sites mean:

같은 제조소:

Same manufacturing site:

이어져 있거나 끊기지 않은 부지, 또는 인접한 도시 블록에 있는 건물군.

A contiguous or unbroken site or a set of buildings in adjacent city blocks.

다른 제조소:

Different manufacturing site:

새 건물과 기존 건물이 이어진 부지에 있지 않거나 인접한 도시 블록에 있지 않다.

The new and old buildings are not on a contiguous site or not in adjacent city blocks.

부속서 B: 작업 유형과 CGMP 실태조사ATTACHMENT B: TYPE OF OPERATION AND CGMP INSPECTIONS

VI항은 (1) 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 FDA 실태조사를 한 번도 받지 않았거나, (2) 이전으로 인해 2년 넘게 중단되었던 작업 유형이 새 제조소에서 다시 시작되거나, (3) 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 없는 경우, 다른 제조소로의 변경을 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다고 기술한다.

Section VI states that a change to a different manufacturing site should be submitted in a prior approval supplement when (1) the new manufacturing site has never been inspected by FDA for the type of operation being moved, (2) the move results in a restart at the new manufacturing site of a type of operation that has been discontinued for more than two years, or (3) the new manufacturing site does not have a satisfactory current good manufacturing practice (CGMP) inspection for the type of operation being moved.

FDA는 (1) CGMP 실태조사 과정의 관리, (2) 조사 결과와 필요한 후속 준수 조치의 평가, (3) 실태조사 결과의 전달을 돕기 위해 프로파일 분류 체계(profile class system)를 사용한다. 프로파일 분류는 특정 제형(예: 대용량 주사제, 경구용 액제), 원료의약품 유형(예: 화학 합성 무균 벌크) 또는 제조소에서 수행하는 특정 기능(예: 품질관리 시험실)의 제조와 관련될 수 있다. 원료의약품 공정, 제형, 제조 기능의 주요 범주에 대해 프로파일 분류 코드가 있다(아래 표 참조). 그러나 이 체계가 제약 산업에서 수행하는 모든 작업을 망라하지는 않는다(달리 분류되지 않음(NEC) 프로파일 분류 코드 참조).

A profile class system is used by FDA to assist in (1) managing the CGMP inspection process, (2) evaluating the findings and the compliance follow-up needed, and (3) communicating the results of inspections. A profile class can relate to the manufacture of a particular dosage form (e.g., large volume parenterals, oral liquids), type of drug substance (e.g., sterile bulk by chemical synthesis), or specific function performed at a site (e.g., control testing laboratory). There are profile class codes for major categories of drug substance processes, dosage forms, and manufacturing functions (see table below). However, the system is not comprehensive for all operations performed in the pharmaceutical industry (see not elsewhere classified (NEC) profile class code).

작업 유형이라는 용어는 원료의약품 또는 완제의약품의 한 계열이나 범주를 제조하거나 제조 공정의 제한된 일부를 수행하는 데 적용하는 특화된, 또는 고유하기까지 한 조건과 관행을 말한다. 이러한 조건과 관행은 해당 제조소에서 모든 의약품의 제조에 기여하는 일반적인 조건 및 관행과 함께 CGMP의 틀 안에서 존재하고 수행된다. 일반적인 것과 특정한 것을 모두 포함한 조건과 관행을 실태조사하여 제조소의 CGMP 적합성을 평가한다. 한 제조소에서 매우 다양한 계열이나 범주의 원료의약품과 완제의약품을 생산할 수도 있고, 한 계열의 원료의약품 및/또는 완제의약품만 생산하거나 제조 공정의 제한된 일부만 수행할 수도 있다. 각 작업 유형은 프로파일 분류 코드로 나타낸다.

The term type of operation refers to the specialized or even unique conditions and practices that are employed to manufacture a class or category of drug substance or drug product or to perform a limited segment of the manufacturing process. These conditions and practices exist and are performed within the framework of CGMPs, along with general conditions and practices that contribute to the manufacture of all drug products at a given manufacturing site. The conditions and practices, both general and specific, are inspected to evaluate the CGMP acceptability of a manufacturing site. A wide variety of classes or categories of drug substances and drug products may be produced at a manufacturing site, or the manufacturing site may only produce a single class of drug substance and/or drug product or perform a limited segment of a manufacturing process. Each type of operation is represented by a profile class code.

일반적으로 어떤 프로파일 분류 코드에 대한 적합 CGMP 상태는 그 코드가 나타내는 범주에 포함되는 모든 제품과 모든 작업에 대해 CGMP 적합 판정이 났음을 알리는 데 쓰인다. 따라서 특정 제형이나 원료의약품 유형의 프로파일 분류 코드는 그 특정 제형이나 원료의약품 유형과 관련하여 해당 제조소에서 수행하는 제조, 가공, 포장 또는 보관의 모든 측면(포장 및 표시 작업, 시험, 품질관리 포함)에 대한 CGMP 상태를 알리는 데 쓰인다. 특정 제형이나 원료의약품 유형의 프로파일 분류 코드는 공정 중 물질(예: 방출 제어 비드)을 생산하거나 완제의약품을 포장하거나 표시하는 제조소에 대해서도, 그것이 독립적인(예: 수탁) 작업이라 하더라도 CGMP 상태를 알리는 데 쓰인다.

Generally, a satisfactory CGMP status for a profile class code is used to communicate a satisfactory CGMP clearance for all of the products and for all of the operations included within the category that code represents. Thus the profile class code for a particular dosage form or type of drug substance is used to communicate the CGMP status for all aspects of manufacturing, processing, packing, or holding that are performed at the specific manufacturing site relating to that particular dosage form or type of drug substance, including packaging and labeling operations, testing, and quality control. The profile class code for a particular dosage form or type of drug substance is also used to communicate the CGMP status for manufacturing sites that produce in-process material (e.g., controlled-release beads), package drug products, or label drug products, even if these are stand-alone (e.g., contractor) operations.

특정 유형의 작업을 나타내는 몇몇 프로파일 분류 코드(표에서 굵은 글씨 항목 참조)는 제조 공정에서 그 작업만 수행하는 수탁업체의 CGMP 상태를 보고하기 위해 마련되어 있다. 이러한 작업 중 하나(예: 증기 멸균 공정)가 완제의약품/원료의약품 생산에 관여하는 제조소에서 수행되면, 그 작업의 CGMP 상태는 특정 제형이나 원료의약품 유형의 프로파일 분류 코드의 일부로 보고된다. 예를 들어 최종 멸균 소용량 주사제를 생산하는 제조소는 멸균 공정의 프로파일 코드(SSP)가 아니라 제형의 프로파일 분류 코드(SVT)로 보고된다.

A few profile class codes that describe certain types of operations (see items in boldface in table) are provided to report the CGMP status for contractor firms whose only function in the manufacturing process is to perform this operation. If one of these operations (e.g., steam sterilization process) is performed at the manufacturing site involved in producing the drug product/drug substance, the CGMP status for that operation is reported as part of the profile class code for the particular dosage form or type of drug substance. For example, a manufacturing site producing a terminally sterilized small volume parenteral drug product would be reported with the profile class code for the dosage form (SVT), not by the profile code for the sterilization process (SSP).

프로파일 분류 코드의 등급이 수용 가능한 CGMP 상태를 나타내더라도 프로그램 우선순위에 따라 일부 실태조사가 요구될 수 있다. 현재 사람용 의약품의 프로파일 코드/분류는 다음과 같다.

Certain inspections may be required by program priorities even if the rating for a profile class code indicates an acceptable CGMP status. The current profile codes/classes for human drugs are:

코드Code	프로파일 분류Profile class	코드Code	프로파일 분류Profile class
ADM	에어로솔 분사 의약품Aerosol dispensed medication	NEC	달리 분류되지 않음(이 분류를 쓸 때는 특정 의약품을 적는다)Not elsewhere classified (when using this class, specific drug products are noted)
CBI	생명공학 조원료Biotechnology crude drug	OIN	연고, 비무균(크림, 젤리, 페이스트 포함)Ointment, nonsterile (includes cream, jelly, paste)
CEX	식물/동물 추출 조원료Plant/animal extraction crude drug	POW	산제(경구용 및 국소용 포함)Powders (includes oral and topical)
CFS	발효 무균 벌크 조원료Sterile bulk by fermentation crude drug	RAD	방사성의약품Radiopharmaceutical
CFN	발효 비무균 벌크 조원료Nonsterile bulk by fermentation crude drug	RSP	방사선 멸균 공정Radiation sterilization process
CHG	캡슐, 속방성Capsule, prompt release	SNI	무균 비주사제Sterile noninjectable
CRU	조벌크 원료-비합성Crude bulk drugs-nonsynthesized	SOP	비누Soap
CSG	연질 젤라틴 캡슐Capsules, soft gelatin	SSP	증기 멸균 공정Steam sterilization process
CSN	화학 합성 비무균 벌크Nonsterile bulk by chemical synthesis	SUP	좌제Suppositories
CSP	화학 멸균 공정Chemical sterilization process	SVL	소용량 주사제(동결건조)Small volume parenterals (lyophilized)
CSS	화학 합성 무균 벌크Sterile bulk by chemical synthesis	SVS	무균 충전 소용량 주사제Sterile-filled small volume parenterals
CTL	품질관리 시험실Control testing laboratories	SVT	최종 멸균 소용량 주사제Terminally sterilized small volume parenteral
CTR	캡슐, 방출조절Capsules, modified-release	TCM	정제, 속방성Tablets, prompt-release
GAS	의료용 가스(액체 산소 등 포함)Medical gas (includes liquid oxygen and other)	TCT	정제, 지연방출Tablets, delayed-release
GSP	가스 멸균 공정Gas sterilization process	TDP	경피 패치Transdermal patches
HSP	건열 멸균 공정Dry heat sterilization process	TSP	간헐(틴들화) 멸균 공정Fractional (tyndallization) sterilization process
LIQ	액제(용액, 현탁액, 엘릭서, 팅크 포함)Liquid (includes solutions, suspension, elixirs, and tinctures)	TTR	정제, 서방성Tablets, extended-release
LVP	대용량 주사제Large volume parenterals	WSP	물 멸균 공정Water sterilization process

프로파일 분류에 근거한 CGMP 실태조사 상태는 FDA 정보공개(FOI) 사무국을 통해 얻을 수 있다. (FOI 요청에 관한 자세한 정보는 용어 해설의 적합 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 실태조사 항목을 참조한다.)

CGMP inspectional status, based on the profile class, is available through FDA's Freedom of Information (FOI) Office. (See Glossary under Satisfactory Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Inspection for more information regarding FOI requests.)

허가 후 제조소 변경의 예와 권장 보고 범주:

Examples of postapproval manufacturing site changes and recommended reporting categories:

신청자가 속방성 정제(TCM)의 제조를, 현재 캡슐(CHG)과 경구 용액용 산제(POW)를 제조하며 이에 대해 적합 CGMP 상태를 가진 다른 제조소로 옮기려 한다. 새 제조소가 속방성 정제에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 없으므로, 이 제조소 변경은 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다.
An applicant wants to move the manufacture of an immediate-release tablet (TCM) to a different manufacturing site that currently manufactures, and has satisfactory CGMP status for, capsules (CHG) and powders for oral solution (POW). This manufacturing site change should be submitted in a prior approval supplement because the new manufacturing site does not have a satisfactory CGMP inspection for immediate-release tablets.
신청자가 속방성 정제(TCM), 캡슐(CHG), 방출조절 캡슐(CTR)의 포장 작업을 위탁하려 한다. 수탁 포장업체 후보는 속방성 캡슐과 방출조절 캡슐에 대해 적합 CGMP 상태를 가지고 있지만 속방성 정제를 포장한 적은 없다. 속방성 정제 완제의약품의 포장 제조소 변경은 사전승인 변경신청으로 제출하여야 한다. 캡슐 완제의약품의 포장 제조소 변경은 이 가이던스 VI항에서 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 있는 포장 제조소에 대해 권장하는 대로 제출하여야 한다.
An applicant wants to contract out packaging operations for immediate-release tablets (TCM) and capsules (CHG) and modified-release capsules (CTR). The potential contract packager has a satisfactory CGMP status for immediate-release and modified-release capsules but has never packaged immediate-release tablets. The packaging site change for the immediate-release tablet drug products should be submitted in a prior approval supplement. The packaging site change for the capsule drug products should be submitted as recommended in section VI of this guidance for packaging sites with a satisfactory CGMP inspection.
신청자가 제품 시험을 한 제조소의 단일 분석 시험실로 통합하려 한다. 이 제조소는 여러 경구용 고형제 완제의약품을 생산하고, 현재 제조소 안에서 운영 중인 분석 시험실이 있으며, 시설에서 이루어지는 제조에 대해 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 있다. 통합 후 이 분석 시험실에서 시험할 완제의약품 중 일부는 경구용 고형제가 아니다. 다른 대부분의 생산 작업과 달리 시험실(및 표에서 굵은 글씨로 된 그 밖의 작업)은 제형/원료의약품 유형별로 실태조사를 받지 않는다. 경구용 고형제 완제의약품 제조에 대한 CGMP 실태조사의 일부로 수행된 분석 시험실의 적합 CGMP 실태조사는 그 제조소에서 실제로 생산하지 않는 제형을 포함한 모든 제형에 적용되는 것으로 본다.
An applicant wishes to consolidate product testing to a single analytical laboratory at a manufacturing site. This manufacturing site produces various solid oral dosage form drug products, has an operational analytical laboratory currently at the site, and satisfactory CGMP inspections for the manufacturing occurring at the facility. Some of the drug products that will be tested at the analytical laboratory when the consolidation occurs are not solid oral dosage form products. Unlike most other production operations, testing laboratories (and other operations in boldface in the table) are not inspected on a dosage form/type of drug substance specific basis. The satisfactory CGMP inspection of the analytical laboratory, which was performed as part of the CGMP inspection for manufacture of the solid oral dosage form drug products, is considered to apply to all dosage forms, including those not actually produced at the site.
이 변경이 VI.C.1.d항의 권고에 부합하면 통합은 CBE-30 변경신청으로 제출할 수 있다.
The consolidation can be submitted in a changes-being-effected-in-30-days supplement if the change is consistent with the recommendations in section VI.C.1.d.

부속서 C: CDER 허가 의약품ATTACHMENT C: CDER-APPROVED DRUG PRODUCTS

이 가이던스의 여러 곳에서, 특정 구성 요소의 변경 또는 추가에 대해 그 구성 요소/재질이 CDER 허가 의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는지에 따라 서로 다른 보고 범주를 제시한다. CDER가 의약품 허가와 관련하여 특정 구성 요소/재질을 검토하고 나면, 이후의 유사한 변경은 의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 이들 요소에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 줄어들기 때문에 다른 보고 범주를 권장한다. 예를 들어 새 포장이 같거나 그보다 나은 보호 특성을 제공하고 새 1차 포장 구성 요소 재질이 CDER 허가 경구용 고형제 완제의약품에 사용되어 접촉한 적이 있으면, 경구용 고형제 완제의약품 용기마개 시스템의 일부 변경은 연차 보고에 포함할 수 있다(IX.D.4항 참조).

In several places throughout the guidance, different reporting categories are proposed for changes to or the addition of certain components based on whether the component/material has been used in and has been in contact with CDER-approved drug products. Different reporting categories are recommended once CDER has reviewed certain components/materials in association with a drug product approval because similar subsequent changes then have a reduced potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. For example, certain changes in the container closure systems of solid oral dosage form drug products may be included in an annual report as long as the new package provides the same or better protective properties and any new primary packaging component materials have been used in and been in contact with CDER-approved solid oral dosage form drug products (see section IX.D.4).

새 1차 포장 구성 요소 재질이 CDER 허가 경구용 고형제 완제의약품에 사용된 적이 없거나 접촉한 적이 없으면, 그 변경을 연차 보고로 제출하는 것은 권장하지 않는다.

If the new primary packaging component material has not been used in or has not been in contact with CDER-approved solid oral dosage form drug products, then submission of the change in an annual report is not recommended.

CDER 허가 의약품이란 허가된 NDA 또는 ANDA의 대상인 의약품을 말한다. CDER 허가 제품에 어떤 구성 요소/재질이 사용되는지에 관한 일부 정보는 FDA에서 얻을 수 있다(예: FDA, CDER, Inactive Ingredient Guide, 1996, Division of Drug Information Resources). 정보를 얻을 수 없으면 신청자는 신뢰할 수 있는 정보원을 이용하여, 해당하는 대로 그 구성 요소나 재질이 같은 제형·투여 경로의 CDER 허가 의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는지 판단하여야 한다. 신청자는 그 구성 요소나 재질이 CDER 허가 의약품에 사용된다고 결론 내린 근거를 변경신청이나 연차 보고에 밝혀야 한다.

CDER-approved drug products are considered those drug products subject to an approved NDA or ANDA. Some information on which components/materials are used in CDER-approved products is available from the Agency (e.g., FDA, CDER, Inactive Ingredient Guide, 1996, Division of Drug Information Resources). When information is not available, an applicant should use reliable sources of information to determine that the component or material has been used in and has been in contact with a CDER-approved drug product of the same dosage form and route of administration, as appropriate. The applicant should identify in the supplement or annual report the basis for the conclusion that the component or material is used in a CDER-approved drug product.

구성 요소나 재질이 같은 제형·투여 경로의 CDER 허가 의약품에 사용되어 접촉한 적이 있는지 확인할 수 없으면, 신청자는 NDA 또는 ANDA 하나에 대해 더 높은 권장 보고 범주로 변경을 제출하고, 승인을 받은 뒤 다른 NDA와 ANDA에 대한 유사한 변경을 더 낮은 권장 보고 범주로 제출하는 방법을 택할 수 있다.

If an applicant cannot confirm that a component or material has been used in and has been in contact with a CDER-approved drug product of the same dosage form and route of administration, the applicant has the option of submitting the change for a single NDA or ANDA using the higher recommended reporting category and, after approval, submitting similar changes for other NDAs and ANDAs using the lower recommended reporting category.

용어 해설GLOSSARY

허용기준Acceptance Criteria

기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준(21 CFR 314.3(b)).

Numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described (21 CFR 314.3(b)).

유효성분/원료의약품Active Ingredient/Drug Substance

질병의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 약리 활성이나 그 밖의 직접적인 효과를 내거나 인체의 구조나 기능에 영향을 주기 위한 모든 구성 성분으로서, 그러한 성분의 합성에 사용하는 중간체는 포함하지 않는다. 이 용어에는 완제의약품 제조 중에 화학적 변화를 겪어, 규정된 활성이나 효과를 내도록 변형된 형태로 완제의약품에 존재하는 구성 성분도 포함된다(21 CFR 210.3(b)(7) 및 314.3(b)).

Any component that is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or to affect the structure or any function of the human body, but does not include intermediates used in the synthesis of such ingredient. The term includes those components that may undergo chemical change in the manufacture of the drug product and are present in the drug product in a modified form intended to furnish the specified activity or effect (21 CFR 210.3(b)(7) and 314.3(b)).

변경의 영향 평가Assess the Effects of the Change

의약품의 확인·함량·품질·순도·역가가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 제조 변경이 이들 요소에 미치는 영향을 평가하는 것(21 CFR 314.3(b)).

To evaluate the effects of a manufacturing change on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product (21 CFR 314.3(b)).

용기마개 시스템Container Closure System

함께 제형을 담고 보호하는 포장 구성 요소 전체. 여기에는 1차 포장 구성 요소와, 완제의약품을 추가로 보호하기 위한 것이면 2차 포장 구성 요소도 포함된다.

The sum of packaging components that together contain and protect the dosage form. This includes primary packaging components and secondary packaging components if the latter are intended to provide additional protection to the drug product.

구성 성분Component

완제의약품 제조에 사용하려는 모든 성분으로서, 완제의약품에 나타나지 않을 수 있는 성분도 포함한다(21 CFR 210.3(b)(3)).

Any ingredient intended for use in the manufacture of a drug product, including those that may not appear in such drug product (21 CFR 210.3(b)(3)).

완제의약품Drug Product

유효성분을 함유하고, 반드시는 아니지만 일반적으로 비활성 성분과 함께 있는 최종 제형(예: 정제, 캡슐, 용액)(21 CFR 210.3(b)(4)).

A finished dosage form, for example, tablet, capsule, or solution, that contains an active ingredient generally, but not necessarily, in association with inactive ingredients (21 CFR 210.3(b)(4)).

최종 중간체Final Intermediate

원료의약품을 생성하는 반응 전에 마지막으로 합성되는 화합물. 원료의약품을 생성하는 마지막 단계는 공유결합의 형성 또는 절단을 수반하며, 이온결합 형성(즉, 화합물의 염 제조)은 이에 해당하지 않는다. 따라서 원료의약품이 염이면 유기산이나 유기염기 자체가 아니라 그 전구체를 최종 중간체로 보아야 한다.

The last compound synthesized before the reaction that produces the drug substance. The final step forming the drug substance involves covalent bond formation or breakage; ionic bond formation (i.e., making the salt of a compound) does not qualify. Consequently, when the drug substance is a salt, the precursors to the organic acid or base, rather than the acid or base itself, should be considered the final intermediate.

비활성 성분Inactive Ingredient

유효성분이 아닌, 완제의약품에 의도적으로 넣은 모든 구성 성분.

Any intended component of the drug product other than an active ingredient.

공정 중 물질In-process Material

완제의약품 조제를 위해 생산되어 사용되는, 제작·조합·혼합되거나 화학 반응으로 얻은 모든 물질(21 CFR 210.3(b)(9)). 원료의약품에서 공정 중 물질은 변화(예: 분자적, 물리적)를 겪고 있는 물질을 말한다.

Any material fabricated, compounded, blended, or derived by chemical reaction that is produced for, and used in, the preparation of the drug product (21 CFR 210.3(b)(9)). For drug substance, in-process materials are considered those materials that are undergoing change (e.g., molecular, physical).

중간체Intermediate

원료의약품 합성 단계에서 생산되고 원료의약품이 되기 전에 추가적인 분자 변화를 겪는 물질.

A material that is produced during steps of the synthesis of a drug substance and undergoes further molecular change before it becomes a drug substance.

포장Package

용기마개 시스템과 표시, 관련 구성 요소(예: 계량컵, 점적기, 스푼), 외부 포장(예: 상자, 수축 포장).

The container closure system and labeling, associated components (e.g., dosing cups, droppers, spoons), and external packaging (e.g., cartons, shrink wrap).

포장 구성 요소Packaging Component

용기마개 시스템을 이루는 하나하나의 부분.

Any single part of a container closure system.

1차 포장 구성 요소Primary Packaging Component

제형과 직접 접촉하거나 접촉할 수 있는 포장 구성 요소.

A packaging component that is or may be in direct contact with the dosage form.

참조의약품(RLD)Reference Listed Drug

신청자가 약식 신청의 허가를 받을 때 근거로 삼는 의약품으로 FDA가 지정한 등재 의약품(21 CFR 314.3(b)).

The listed drug identified by FDA as the drug product on which an applicant relies in seeking approval of its abbreviated application (21 CFR 314.3(b)).

적합 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 실태조사Satisfactory Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Inspection

적합 CGMP 실태조사란 (1) 문제가 되는 조건이나 관행이 발견되지 않았거나(조치 불필요(No Action Indicated, NAI)), (2) 문제가 되는 조건이 발견되었으나 자발적 시정 조치를 업체에 맡기고 그 조건을 이후의 행정 또는 규제 조치 대상으로 삼지 않는(자발적 조치 필요(Voluntary Action Indicated, VAI)) FDA 실태조사를 말한다. 업체의 CGMP 상태에 관한 정보는 FDA 정보공개(FOI) 사무국에 품질보증 프로파일(Quality Assurance Profile, QAP) 사본을 요청하여 얻을 수 있다. QAP에는 사람용 의약품, 의료기기, 생물의약품, 동물용 의약품을 제조, 포장, 조립, 재포장, 재표시 또는 시험하는 업체의 CGMP 준수 상태에 관한 정보가 들어 있다.

A satisfactory CGMP inspection is an FDA inspection during which (1) no objectionable conditions or practices were found (No Action Indicated (NAI)) or (2) objectionable conditions were found, but voluntary corrective action is left to the firm and the objectionable conditions will not be the subject of further administrative or regulatory actions (Voluntary Action Indicated (VAI)). Information about the CGMP status of a firm may be obtained by requesting a copy of the Quality Assurance Profile (QAP) from the FDA's Freedom of Information (FOI) Office. The QAP contains information on the CGMP compliance status of firms that manufacture, package, assemble, repack, relabel, or test human drugs, devices, biologics, and veterinary drugs.

모든 FOI 요청은 서면으로 하여야 하며(21 CFR 20.40(a)), A Handbook for Requesting Information and Records from FDA라는 제목의 참고 자료에 있는 안내에 따라 작성하여야 한다. 이 참고 자료의 전자판은 인터넷 http://www.fda.gov/opacom/backgrounders/foiahand.html 에서 볼 수 있다.

All FOI requests must be in writing (21 CFR 20.40(a)) and should be prepared following the instructions found in the reference entitled A Handbook for Requesting Information and Records from FDA. An electronic version of this reference is available on the Internet at http://www.fda.gov/opacom/backgrounders/foiahand.html.

2차 포장 구성 요소Secondary Packaging Component

제형과 직접 접촉하지 않고 앞으로도 접촉하지 않을 포장 구성 요소.

A packaging component that is not and will not be in direct contact with the dosage form.

기준 및 시험방법Specification

원료의약품, 완제의약품, 중간체, 원자재, 시약, 구성 성분, 공정 중 물질, 용기마개 시스템, 그 밖에 원료의약품 또는 완제의약품 생산에 사용하는 물질의 품질을 확인하기 위해 허가된 신청에 제시된 품질 표준(즉, 시험, 분석절차, 허용기준)(21 CFR 314.3(b)).

The quality standard (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product (21 CFR 314.3(b)).

자주 묻는 질문

허가 후 변경의 보고 범주는 몇 가지인가요?

네 가지입니다. 유통 전에 FDA 승인을 받아야 하는 사전승인 변경신청(중대한 변경), 유통 최소 30일 전에 제출하는 CBE-30 변경신청과 FDA가 접수하면 유통할 수 있는 CBE-0 변경신청(중등도 변경), 다음 연차 보고에 기술하는 경미한 변경입니다.

제조소를 옮길 때 사전승인 변경신청이 필요한 경우는 언제인가요?

원료의약품 중간체 제조소를 제외하고, 새 제조소가 이전하는 작업 유형에 대해 FDA 실태조사를 받은 적이 없거나, 2년 넘게 중단된 작업 유형을 다시 시작하거나, 적합 판정을 받은 CGMP 실태조사 이력이 없으면 사전승인 변경신청으로 제출하여야 합니다. 1차 포장 구성 요소가 용량을 조절하거나 방출조절 제형인 경우 등도 사전승인 변경신청 대상입니다.

여러 변경이 함께 일어나면 보고 범주는 어떻게 정하나요?

개별 변경의 권장 보고 범주가 서로 다르면 그중 가장 엄격한 범주로 제출할 것을 CDER가 권장합니다. 모든 개별 변경의 권장 보고 범주가 같으면 그 범주로 제출합니다.

허용기준을 강화하거나 완화하면 각각 어떻게 보고하나요?

허용기준 강화는 연차 보고 대상인 경미한 변경입니다. 허용기준 완화는 이 가이던스에서 달리 규정한 경우(예: 원료의약품 중간체 이전 물질, 공정서에 맞추기 위한 완화)를 제외하고 사전승인 변경신청 대상입니다.

이수혁 선생님의 Summary

I. 서론 및 배경I. INTRODUCTION AND BACKGROUND

II. 보고 범주II. REPORTING CATEGORIES

III. 일반 요건III. GENERAL REQUIREMENTS

IV. 제조 변경의 영향 평가IV. ASSESSING THE EFFECT OF MANUFACTURING CHANGES

A. 변경 영향의 평가A. Assessment of the Effects of the Change

1.기준 적합성1. Conformance to Specifications

2.추가 시험2. Additional Testing

B. 동등성B. Equivalence

C. 나쁜 영향C. Adverse Effect

V. 구성 성분 및 조성V. COMPONENTS AND COMPOSITION

VI. 제조소11VI. MANUFACTURING SITES11

A. 일반 고려사항A. General Considerations

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

VII. 제조 공정VII. MANUFACTURING PROCESS

A. 일반 고려사항A. General Considerations

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

VIII. 기준 및 시험방법VIII. SPECIFICATIONS

A. 일반 고려사항A. General Considerations

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

IX. 용기마개 시스템IX. CONTAINER CLOSURE SYSTEM

A. 일반 고려사항A. General Considerations

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

X. 표시기재X. LABELING

A. 일반 고려사항A. General Considerations

B. 중대한 변경(사전승인 변경신청)B. Major Changes (Prior Approval Supplement)

C. 중등도 변경(CBE 변경신청)C. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

D. 경미한 변경(연차 보고)D. Minor Changes (Annual Report)

XI. 기타 변경XI. MISCELLANEOUS CHANGES

A. 중대한 변경(사전승인 변경신청)A. Major Changes (Prior Approval Supplement)

B. 중등도 변경(CBE 변경신청)B. Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected)

1.CBE-30 변경신청1. Supplement - Changes Being Effected in 30 Days

2.CBE-0 변경신청2. Supplement - Changes Being Effected

C. 경미한 변경(연차 보고)C. Minor Changes (Annual Report)

XII. 여러 관련 변경XII. MULTIPLE RELATED CHANGES

부속서 A: 제조소ATTACHMENT A: MANUFACTURING SITES

국내 시설Domestic Establishments

해외 시설Foreign Establishments

부속서 B: 작업 유형과 CGMP 실태조사ATTACHMENT B: TYPE OF OPERATION AND CGMP INSPECTIONS

부속서 C: CDER 허가 의약품ATTACHMENT C: CDER-APPROVED DRUG PRODUCTS

용어 해설GLOSSARY

자주 묻는 질문

VI. 제조소¹¹VI. MANUFACTURING SITES¹¹