이 가이던스 문서는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 문서는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance document represents the Food and Drug Administration's (FDA) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statute and regulations.

이 준수정책지침(CPG)은 이 CPG가 적용되는 제품에 대해 일정한 공정 밸리데이션 활동을 완료하는 시점에 관한 의약품평가연구센터(CDER), 생물의약품평가연구센터(CBER), 동물의약품센터(CVM)의 집행 정책을 설명한다.

This Compliance Policy Guide (CPG) explains the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), and Center for Veterinary Medicine (CVM) enforcement policy regarding the timing of the completion of certain process validation activities for the products covered by this CPG.

이 정책 지침은 무균 제조공정과 비무균 제조공정을 모두 다루지만, 제품의 무균성을 보증하기 위해 설계된 방법과 관리(예: 무균 충전 밸리데이션)는 다루지 않는다. 무균 제품의 신약 허가신청(NDA)에는 예정된 멸균 또는 무균 공정 절차에 관한 정보가 들어 있다. 각 센터는 이 정보를 허가신청 심사 과정의 일부로 평가한다. CDER, CBER, CVM은 또한 해당 ORA 사무소(의약품품질운영실(OPQO) 또는 생물의약품운영실(OBPO))에 제출된 정보와 무균 공정의 적절성을 입증하는 추가 정보를 감사하고 평가하도록 업무를 지시할 수 있다.

This policy guide covers sterile as well as non-sterile manufacturing processes, but it does not address the methods and controls designed to ensure product sterility (e.g., aseptic fill validation). New drug applications for sterile products include information about the intended sterilization or aseptic processing procedures. The Centers evaluate this information as part of the application review process. CDER, CBER, and CVM may also issue assignments to the appropriate ORA offices (Office of Pharmaceutical Quality Operations (OPQO) or Office of Biological Product Operations (OBPO)) to audit and assess the filed information as well as any additional information that demonstrates the adequacy of the sterile process.

이 CPG는 생물의약품 허가신청(BLA)으로 허가된 제품이나 신약 허가신청(NDA)으로 제출된 재조합 단백질 의약품은 다루지 않는다.

This CPG does not address products approved by a Biologics License Application (BLA) or recombinant protein drug products submitted in a New Drug Application (NDA).

제조공정의 밸리데이션은 완제의약품에 대한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(21 CFR 211.100 및 211.110)의 요건이며, 원료의약품(API)에 대해서는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항의 보다 넓은 법정 CGMP 조항에 따라 집행 가능한 CGMP 요소로 간주된다. 밸리데이션된 제조공정은 적합한 제품을 신뢰성 있게 생산할 것이라는 높은 수준의 과학적 보증을 갖는다. 밸리데이션의 증거는 합리적인 실험 설계와 데이터 평가를 통해 얻으며, 가급적 공정 개발 단계에서 시작하여 상업 생산 단계까지 이어지는 것이 바람직하다. 업계 가이던스 「공정 밸리데이션: 일반 원칙과 실무」(2011년 1월, 현재 CDER, CBER, CVM이 인정함)도 참조한다.

Validation of manufacturing processes is a requirement of the Current Good Manufacturing Practice (CGMP) regulations for finished pharmaceuticals (21 CFR 211.100 and 211.110), and is considered an enforceable element of current good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients (APIs) under the broader statutory CGMP provisions of section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. A validated manufacturing process has a high level of scientific assurance that it will reliably produce acceptable product. The proof of validation is obtained through rational experimental design and the evaluation of data, preferably beginning from the process development phase and continuing through the commercial production phase. Refer also to Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices (January 2011, presently recognized by CDER, CBER, and CVM).

상업적 출하를 시작하기 전에 제조업자는 허가 후 제품 출하를 뒷받침할 만큼 상업 생산 공정에 관한 데이터와 지식을 충분히 축적하여야 한다. 이는 보통 제품·공정 개발, 스케일업 연구, 설비·시스템 적격성 평가가 만족스럽게 이루어지고 초기 적합성 배치(conformance batch)를 성공적으로 완료한 뒤에 달성된다. 적합성 배치("밸리데이션" 배치 또는 실증 배치라고도 한다)는 정상 조건과 정해진 운전 변수 범위에서 상업 규모 공정이 적합한 제품을 만드는 것으로 보인다는 것을 입증하기 위해 제조한다. 적합성 배치를 제조하기 전에 제조업자는 모든 핵심 변동 요인을 파악하고 관리하고 있어야 한다.

Before commercial distribution begins, a manufacturer is expected to have accumulated enough data and knowledge about the commercial production process to support post-approval product distribution. Normally, this is achieved after satisfactory product and process development, scale-up studies, equipment and system qualification, and the successful completion of the initial conformance batches. Conformance batches (sometimes referred to as "validation" batches and demonstration batches) are prepared to demonstrate that, under normal conditions and defined ranges of operating parameters, the commercial scale process appears to make acceptable product. Prior to the manufacture of the conformance batches the manufacturer should have identified and controlled all critical sources of variability.

신약 허가신청은 공정 밸리데이션의 초기 적합성 배치 단계가 완료되기 전에 센터가 허가할 수 있다. 아래에 명시한 경우를 제외하고, 초기 적합성 배치의 제조는 상업적 출하 전에 성공적으로 완료되어야 한다.

New drug applications may be approved by the Center prior to the completion of the initial conformance batch phase of process validation. The manufacture of the initial conformance batches should be successfully completed prior to commercial distribution, except as identified below.

허가 전 실태조사를 실시하는 경우, 실태조사팀은 완료 여부와 관계없이 이용 가능한 공정 밸리데이션 계획서, 활동, 데이터, 정보를 감사·평가하고 미비점을 업체에 알려야 한다. 완료된 밸리데이션 결과에 완전성이 의심스러운 데이터가 포함되어 있거나 공정이 관리 상태에 있지 않음이 드러났는데도 업체가 적절한 변경을 하겠다고 약속하지 않은 경우, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서는 허가신청의 허가 보류를 권고하여야 한다. 추가 지침은 센터의 허가 전 실태조사 준수 프로그램(compliance program)도 참조한다.

If a pre-approval inspection is performed, the inspection team should audit and assess any available process validation protocols, activities, data, and information, whether or not completed, and report to the firm any deficiencies. The appropriate division within the OPQO or OBPO should recommend withholding approval of an application, if any completed validation efforts include data of questionable integrity or demonstrate that the process is not under control and the firm has not committed to making appropriate changes. Refer also to the Center pre-approval inspection compliance programs for additional guidance.

허가 전 실태조사 중에, 실태조사 대상 공정과 유사한 공정으로 만든 허가 제품에 대해 공정 밸리데이션 활동이 중대하게 미비한 것으로 확인되고 그에 대해 경고장이나 규제 조치가 제안될 예정이면, 해당 OPQO 또는 OBPO의 해당 부서는 그 허가신청의 허가 보류를 권고하여야 한다.

If during a pre-approval inspection, process validation activities are found significantly deficient for an approved product made by a process similar to that of the subject of the pre-approval inspection and for which a warning letter or regulatory action will be proposed, the appropriate division within the respective OPQO or OBPO should recommend withholding approval of the application.

특정 허가 제품의 초기 적합성 배치 밸리데이션 활동이 허가 전 실태조사에서 실질적으로 조사되어 만족스럽다고 판정되지 않았다면, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서는 다음 정기 CGMP 실태조사에서 그 허가신청 또는 실질적으로 유사한 공정·제품에 대해 이 활동을 다루어야 한다(사람용 의약품은 준수 프로그램 7356.002, 동물용 의약품은 7371.001 참조).

If the initial conformance batch validation activities for a particular approved product were not substantially inspected and found satisfactory during the pre-approval inspection, the appropriate division within OPQO or OBPO should cover this activity for the approved application or a substantially similar process/product during the next routine CGMP inspection (see Compliance Programs 7356.002 for human drugs, and 7371.001 for animal drugs).

다음 조건 중 하나라도 해당하면, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서는 상업 규모 제조 첫해 안에(허가 전 실태조사에서 조사하지 않았다면) 새 제품에 대한 업체의 밸리데이션 활동을 실태조사하여야 한다.

The appropriate division within OPQO or OBPO should inspect the firm's validation activities for the new product within the first year of manufacture at commercial scale (if not inspected during the pre-approval inspection), if any of the following conditions apply:

위 조건에 하나도 해당하지 않으면, 지방사무소(district)는 다음 정기 CGMP 프로그램 실태조사(7356.002)에서 새 제품의 밸리데이션 활동을 평가하여야 한다. 또는, 유사한 공정으로 만든 관련 제품의 밸리데이션을 성공적으로 수행해 온 이력이 있는 제조소에 대해서는, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서가 감사·평가를 위해 공정 밸리데이션 계획서와 보고서를 OPQO 또는 OBPO의 해당 부서 사무소로 보내도록 요청할 수 있다. 이 정보의 검토 결과에 따라, 달리 지시가 없는 한 OPQO 또는 OBPO 해당 부서 사무소의 재량으로 추가 현장 실태조사, 평가, 받은 정보의 문서화를 실시할 수도 있고 실시하지 않을 수도 있다.

If none of the above conditions apply, the district should evaluate validation activities for new products during the next routine CGMP program inspection (7356.002). Alternatively, for sites with a history of successful validation efforts for related products made by similar processes the appropriate division within OPQO or OBPO may request the process validation protocol and report to be sent to the appropriate division office within OPQO or OBPO for audit and assessment. Based on the review of this information, additional on-site inspection, evaluation, and documentation of the information received may, or may not, be conducted at the appropriate OPQO or OBPO division office discretion unless directed otherwise.

새 제품에 대한 업체의 밸리데이션 활동에 중대한 미비점이 확인되고(예: 초기 적합성 배치 단계를 완료하지 않았거나, 계획서를 따르지 않았거나 계획서가 부적절하거나, 밸리데이션 데이터가 공정이 적절하지 않음을 나타내는 경우) 하나 이상의 배치가 이미 출하되었다면, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서 사무소는 규제 조치를 권고하여야 한다.

If a firm's validation activities for the new product are found to have significant deficiencies (e.g., the initial conformance batch phase was not completed, the protocol was not followed or is inadequate, or validation data indicates process is not adequate), and one or more batches have been distributed, the appropriate division office within OPQO or OBPO should recommend regulatory action.

밸리데이션에 중대한 미비점이 있거나 제품이 기준에 적합하지 않음을 증거가 보여 주는 경우에는 출하된 배치의 압류를 고려하여야 한다. 중대한 미비점이 있거나 공정이 설정된 기준에 맞는 제품을 생산할 능력이 없음을 보여 주는 데이터가 있는 경우에는 금지명령(injunction)을 고려하여야 한다.

Seizure of distributed batches should be considered when there are significant deficiencies with validation or the evidence demonstrates the product does not comply with specifications. Injunction should be considered when there are significant deficiencies or data demonstrating the process is not capable of producing product meeting the established specifications.

일부 제품은 어느 한 배치라도 출하하기 전에 공정 밸리데이션의 초기 적합성 배치 단계를 완료하려면 필요하지 않은 배치를 제조해야 하는데(예: 일부 희귀의약품), 이는 공중보건에 이익이 되지 않는다. 또한 유효기간이 매우 짧거나 제한된 용도로 쓰이는 제품(예: 일부 방사성의약품)은 첫 출하 전에 여러 배치를 완료하는 것이 현실적이지 않을 수 있다. 따라서 이러한 상황에서는 첫 제품 출하에 앞서 여러 적합성 배치를 제조할 필요가 없을 수 있다. 이러한 경우에는 각 적합성 배치의 출하승인(또는 출하 허용)과 동시에 제품 출하가 이루어졌을 수 있다.

For some products, the completion of the initial conformance batch phase of process validation before the distribution of any one batch would require the manufacture of unneeded batches (e.g., certain orphan drug products), which would not be in the interest of public health. In addition, the completion of multiple batches before first distribution may also be impractical for a product with a very short shelf-life or that is intended for limited use (e.g., some radiopharmaceuticals). Therefore, the need to manufacture multiple conformance batches in advance of initial product distribution may not be needed under these circumstances. In such cases, product distribution may have occurred concurrently with the release (or approval for release) of each conformance batch.

초기 적합성 배치 제조와 동시에 배치를 출하하기로 한 업체의 결정에 대한 FDA의 평가에는 다음 사항의 검토 및/또는 감사·평가가 포함되어야 한다.

The agency's evaluation of a firm's decision to release batches concurrent with the manufacture of the initial conformance batches should include review and/or audit and assessment of:

첨단 약학·공학 원리와 제조 관리 기술은 높은 수준의 공정 이해와 관리 능력을 제공할 수 있다. 이러한 첨단 원리와 관리 기술을 사용하면 밸리데이션된 공정 중 측정, 시험, 관리, 공정 종말점을 이용하여 모든 배치를 지속적으로 모니터링·평가·조정함으로써 높은 품질 보증을 얻을 수 있다. 이러한 방식으로 개발·관리되는 제조공정에서는 업체가 첫 출하 전에 여러 적합성 배치를 제조할 필요가 없을 수 있다. FDA 직원(현장 및 센터)은 이러한 첨단 약학·공학 원리와 관리 기술을 적용하는 업체를 실태조사할 때, 출하 전 적합성 배치의 필요성을 지정된 FDA 담당자와 논의하여야 한다.

Advanced pharmaceutical science and engineering principles and manufacturing control technologies can provide a high level of process understanding and control capability. Use of these advanced principles and control technologies can provide a high assurance of quality by continuously monitoring, evaluating, and adjusting every batch using validated in-process measurements, tests, controls, and process endpoints. For manufacturing processes developed and controlled in such a manner, it may not be necessary for a firm to manufacture multiple conformance batches prior to initial distribution. Agency staff (field and Center) should discuss the need for conformance batches prior to distribution with the designated agency contacts, when inspecting firms employing these advanced pharmaceutical science and engineering principles and control technologies.

위 상황에서 밸리데이션 불충분을 근거로 규제 조치를 시작하기 전에 OPQO 또는 OBPO의 해당 부서는 해당 FDA 담당자와 협의하여야 한다.

The appropriate division within OPQO or OBPO should consult with the appropriate agency contact before initiating regulatory action based on insufficient validation under the above circumstances.

FD&C법 501(a)(2)(B)항의 보다 넓은 법정 CGMP 조항에 따라, 초기 적합성 배치의 제조를 포함한 공정 밸리데이션은 원료의약품(API)에도 요구되지만, 구체적인 기대 사항은 완제 제형 제품에 요구되는 것과 다소 다르다. 자세한 내용은 2001년 8월에 발행된 업계 가이던스 Q7A 「원료의약품 GMP 가이던스」를 참조한다.

Under the broader statutory CGMP provisions of section 501(a)(2)(B) of the Act, process validation, including the manufacture of initial conformance batches, is also expected for Active Pharmaceutical Ingredients (APIs), but the specific expectations differ somewhat from those required for dosage form products. Refer to the Guidance for Industry, Q7A, GMP Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, issued August, 2001, for details.

심사 중인 허가신청의 API가 이미 다른 허가 또는 시판 제형 제품에 사용되고 있고, 허가 검토 중인 허가신청과 실질적으로 같은 공정과 규모로 만들어지고 있다면, 이전 API 제조업자 실태조사에서 다루지 않은 한 실태조사에서 공정 밸리데이션 데이터와 활동 전체(적합성 배치 포함)를 다루어야 한다. 밸리데이션을 조사하여 중대한 미비점이 확인되면, 지방사무소는 그 제형 허가신청의 허가 보류를 권고하고 다른 제형 제품에서 그 API의 사용을 다루기 위한 조치를 제안하는 것을 고려한다.

If the API for an application under review is already used in other approved or marketed dosage form products, and is being made by substantially the same process and scale as for the application under consideration for approval, the inspection should cover full process validation data and activities (including conformance batches), unless covered during a previous inspection of the API manufacturer. If validation is covered and significant deficiencies are found, the district is to recommend withholding approval of the dosage form application and consider proposing action to address the use of that API in other dosage form products.

심사 중인 허가신청의 API가 신규 물질(new molecular entity)이거나 그 제조소에서 설계나 규모 면에서 실질적으로 새로운 공정으로 제조되는 경우, 그 API를 함유한 제형의 허가는 API 초기 적합성 배치의 수행 때문에 지연되지 않는다. 다만 실태조사팀은 완료 여부와 관계없이 이용 가능한 공정 밸리데이션 계획서, 활동, 데이터, 정보를 감사·평가하고 미비점을 업체에 알린다. 완료된 API 밸리데이션 결과에 완전성이 의심스러운 데이터가 포함되어 있거나 API 공정이 관리 상태에 있지 않음이 드러났는데도 업체가 적절한 변경을 하겠다고 약속하지 않은 경우, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서 사무소는 허가신청의 허가 보류를 권고하여야 한다.

If the API for an application under review is a new molecular entity or is being manufactured by a process substantially new in design or scale to the site of manufacture, approval of the dosage form incorporating the API is not to be delayed by the performance of initial conformance batches for the API. However, the inspection team is to audit and assess any available process validation protocols, activities, data, and information, whether or not completed, and report to the firm any deficiencies. The appropriate division office within OPQO or OBPO should recommend withholding approval of an application if any completed API validation efforts include data of questionable integrity or demonstrate that the API process is not under control and the firm has not committed to making appropriate changes.

일부 바이오 NDA에는 API 제조공정의 밸리데이션에 관한 정보가 들어 있으며, 이 정보는 허가신청의 다른 화학·제조·품질관리(CMC) 정보와 함께 심사된다. 이러한 경우 실태조사팀은 허가신청에 제출된 데이터와 정보의 정확성과 완전성을 감사하여야 한다. 지적 사항이 될 수 있는 발견 사항은 적용되는 준수 프로그램에 따라 처리하여야 하며, 업체에 공식적으로 이의를 제기하기 전에 해당 센터의 심사자 및/또는 준수 담당관과 협의하는 절차를 포함하여야 한다.

Some biotech NDAs include information about the validation of the manufacturing process for the API, and this information is reviewed in conjunction with the other chemistry, manufacturing, and controls information in the application. In these cases, the inspection team should audit the accuracy and completeness of the data and information submitted to the application. Potentially objectionable findings should be handled consistent with the applicable compliance program and include consultation with the respective Center reviewer and/or compliance officer before making any formal objection to the firm.

API 제조업자에 대한 허가 전 실태조사 중에, 실태조사 대상 API와 유사한 공정으로 만든 API에 대해 공정 밸리데이션 활동이 중대하게 미비한 것으로 확인되고 그에 대해 경고장이나 그 밖의 규제 조치가 제안될 예정이면, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서 사무소는 그 제형 허가신청의 허가 보류를 권고하여야 한다. OPQO 또는 OBPO의 해당 부서 사무소는 API 업체가 적절한 초기 적합성 배치 밸리데이션 계획·계획서를 수립하지 않았거나 따르지 않는 경우, 또는 제조공정 변동으로 인한 반복적인 배치 부적합에서 드러나듯 공정이 관리 상태에 있지 않은 경우에도 허가 보류를 권고하여야 한다.

If during a pre-approval inspection of the API manufacturer, process validation activities are found significantly deficient for an API made by a process similar to that of the API under inspection, and for which a warning letter or other regulatory action will be proposed, the appropriate division office within OPQO or OBPO should recommend withholding approval of the dosage form application. The appropriate division office within OPQO or OBPO should also recommend withholding approval if the API firm has not established or is not following an adequate initial conformance batch validation plan/protocol or when the process is not under control, as demonstrated by repeated batch failures due to manufacturing process variability.

배치가 이미 출하되었다면, OPQO 또는 OBPO의 해당 부서 사무소는 적절한 규제 조치를 권고하는 것을 고려하여야 한다.

If batches have been distributed, the appropriate division office within OPQO or OBPO should consider recommending an appropriate regulatory action.

참고: 이 준수정책지침(CPG)은 동물의약품센터(CVM)에 제출되는 시판 전 허가신청(NADA 또는 ANADA)에도 적용된다. 해당 CPG는 Sec. 638.100(7125.38)에서 찾을 수 있다.

NOTE: This compliance policy guide (CPG) also applies to pre-market approval applications submitted to the Center for Veterinary Medicine (NADAs or ANADAs). The CPG reference may be found at Sec. 638.100 (7125.38).

발행: 1993년 8월 30일 개정: 2004년 3월 12일

Issued: 08/30/1993 Revised: 03/12/2004