이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 문서는 생물학적 의약품을 포함한 전문의약품 개발 과정에서의 바람직한 위해성 평가 실무에 관하여 업계에 지침을 제공한다.² 이 문서는 위험관리 활동을 다루기 위해 마련된 세 가지 가이던스 중 하나이다. 구체적으로, 이 문서는 시판 전 안전성 데이터의 생성, 수집, 분석 및 제시를 다룬다.

This document provides guidance to industry on good risk assessment practices during the development of prescription drug products, including biological drug products.² This is one of three guidances that were developed to address risk management activities. Specifically, this document discusses the generation, acquisition, analysis, and presentation of premarketing safety data.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

2002년 6월 12일 미국 의회는 전문의약품 사용자 수수료법(PDUFA III)을 두 번째로 재승인하였다. PDUFA III와 관련하여 FDA는 일정한 성과 목표를 달성하기로 합의하였다. 그 목표 중 하나는 의약품과 생물의약품의 위험관리 활동에 관한 업계용 가이던스를 만드는 것이었다. 이 목표를 달성하기 위한 첫 단계로 FDA는 위험관리에 관한 공개 의견을 구하였다. 구체적으로 FDA는 세 편의 개념 문서(concept paper)를 발표하였다. 각 문서는 위험관리의 한 측면, 즉 (1) 시판 전 위해성 평가 수행, (2) 위해성 최소화 도구의 개발과 시행, (3) 시판 후 약물감시 및 약물역학적 평가 수행에 초점을 두었다.

On June 12, 2002, Congress reauthorized, for the second time, the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA III). In the context of PDUFA III, FDA agreed to satisfy certain performance goals. One of those goals was to produce guidance for industry on risk management activities for drug and biological products. As an initial step towards satisfying that goal, FDA sought public comment on risk management. Specifically, FDA issued three concept papers. Each paper focused on one aspect of risk management, including (1) conducting premarketing risk assessment, (2) developing and implementing risk minimization tools, and (3) performing postmarketing pharmacovigilance and pharmacoepidemiologic assessments.

FDA는 세 개념 문서에 대해 많은 서면 의견을 받았을 뿐 아니라, 2003년 4월 9~11일 공개 워크숍을 열어 개념 문서를 논의하였다. FDA는 받은 의견을 모두 검토하여 위험관리 활동에 관한 세 가지 가이던스 초안을 마련하였다. 가이던스 초안은 2004년 5월 5일 공개되었고, 2004년 7월 6일까지 일반 대중이 의견을 제출할 기회가 주어졌다. FDA는 받은 의견을 모두 검토하여 최종 가이던스 문서를 만들었다.

In addition to receiving numerous written comments regarding the three concept papers, FDA held a public workshop on April 9-11, 2003, to discuss the concept papers. FDA considered all of the comments received in developing three draft guidance documents on risk management activities. The draft guidance documents were published on May 5, 2004, and the public was provided with an opportunity to comment on them until July 6, 2004. FDA considered all of the comments received in producing the final guidance documents.

앞서 나온 개념 문서 및 가이던스 초안과 마찬가지로, 세 가지 최종 가이던스 문서는 각각 위험관리의 한 측면에 초점을 둔다. 시판 전 가이던스와 약물감시 가이던스는 각각 시판 전 위해성 평가와 시판 후 위해성 평가에 초점을 둔다. RiskMAP 가이던스는 위해성 최소화에 초점을 둔다. 위해성 평가와 위해성 최소화를 합친 것을 FDA는 위험관리라고 부른다. 구체적으로 위험관리는 (1) 제품의 유익성-위해성 균형을 평가하고, (2) 유익성은 유지하면서 위해성을 최소화하는 도구를 개발·시행하며, (3) 도구의 효과를 평가하고 유익성-위해성 균형을 재평가하고, (4) 유익성-위해성 균형을 더 개선하기 위해 필요에 따라 위해성 최소화 도구를 조정하는 반복적인 과정이다.

Like the concept papers and draft guidances that preceded them, each of the three final guidance documents focuses on one aspect of risk management. The Premarketing Guidance and the Pharmacovigilance Guidance focus on premarketing and postmarketing risk assessment, respectively. The RiskMAP Guidance focuses on risk minimization. Together, risk assessment and risk minimization form what FDA calls risk management. Specifically, risk management is an iterative process of (1) assessing a product’s benefit-risk balance, (2) developing and implementing tools to minimize its risks while preserving its benefits, (3) evaluating tool effectiveness and reassessing the benefit-risk balance, and (4) making adjustments, as appropriate, to the risk minimization tools to further improve the benefit-risk balance.

이 네 부분으로 된 과정은 제품 수명주기 전체에 걸쳐 계속되어야 하며, 위해성 평가 결과는 위해성 최소화에 관한 의뢰자의 결정에 반영되어야 한다.

This four-part process should be continuous throughout a product’s lifecycle, with the results of risk assessment informing the sponsor’s decisions regarding risk minimization.

의뢰자와 신청자는 이 가이던스의 권고를 검토할 때 다음 사항을 염두에 두어야 한다.

When reviewing the recommendations provided in this guidance, sponsors and applicants should keep the following points in mind:

위험관리는 규제 대상 제품의 유익성-위해성 균형을 최적화하도록 설계된 반복적인 과정이다. 위해성 평가는 제품 사용과 관련된 위해성의 성격, 빈도 및 중증도를 확인하고 특성을 분석하는 것이다. 위해성 평가는 후보 제품을 처음 찾아내는 단계부터 시판 전 개발 과정을 거쳐 허가 후 시판 기간에 이르기까지 제품 수명주기 전체에 걸쳐 이루어진다. 시판 전 위해성 평가는 이 과정의 첫 단계이며, 이 가이던스는 시판 전 위해성 평가에 초점을 둔다.

Risk management is an iterative process designed to optimize the benefit-risk balance for regulated products. Risk assessment consists of identifying and characterizing the nature, frequency, and severity of the risks associated with the use of a product. Risk assessment occurs throughout a product’s lifecycle, from the early identification of a potential product, through the premarketing development process, and after approval during marketing. Premarketing risk assessment represents the first step in this process, and this guidance focuses on risk assessment prior to marketing.

시판 전 기간에 제품의 근본적인 위해성과 유익성을 적절히 평가하는 것은 제품 허가에 관한 FDA의 결정에 매우 중요하다. 허가를 받으려는 의뢰자는 임상시험에서 얻은 것으로서 제품의 안전성 프로파일을 적절히 규명하는 근거 자료를 제출하여야 한다.⁴

It is critical to FDA’s decision on product approval that a product’s underlying risks and benefits be adequately assessed during the premarketing period. Sponsors seeking approval must provide from the clinical trials a body of evidence that adequately characterizes the product's safety profile.⁴

이 가이던스는 위해성 평가에 관한 일반적인 권고를 제시한다. 위해성 평가의 적절성은 양(충분한 수의 환자를 연구하는 것)과 질(수행한 평가의 적절성, 연구한 환자 집단의 적절성과 폭, 결과 분석 방법)의 문제이다. 양은 다른 FDA 가이던스에서도 일부 다루지만,⁵ 여기에서 더 논의한다. 이 가이던스는 위해성 평가의 질적 측면도 다룬다.

This guidance provides general recommendations for assessing risk. The adequacy of the assessment of risk is a matter of both quantity (ensuring that enough patients are studied) and quality (the appropriateness of the assessments performed, the appropriateness and breadth of the patient populations studied, and how results are analyzed). Quantity is, in part, considered in other Agency guidances,⁵ but it is discussed further here. This guidance also addresses the qualitative aspects of risk assessment.

위해성 평가는 제품 개발의 모든 단계에서 계속되지만, 이 가이던스는 임상 개발 후기 단계, 특히 3상 시험에서의 위해성 평가에 초점을 둔다. 이 가이던스는 비임상 안전성 평가(즉, 동물 독성시험)의 기본 사항이나 일상적인 임상약리 프로그램을 다루지 않는다. 의약품 개발 후기 단계의 바람직한 임상 위해성 평가는 포괄적인 비임상 안전성 평가 결과와 엄격하고 신중한 임상약리 프로그램(대사 경로 규명, 가능한 약물-약물 상호작용 확인, 간 장애 및/또는 신장 장애에 따른 영향 확인 포함)에 근거하여야 한다. 이러한 사항은 다른 FDA 가이던스와 국제의약품규제조화위원회(ICH)에서 마련한 가이던스에서 다룬다.

Although risk assessment continues through all stages of product development, this guidance focuses on risk assessment during the later stages of clinical development, particularly during phase 3 studies. The guidance is not intended to cover basic aspects of preclinical safety assessments (i.e., animal toxicity testing) or routine clinical pharmacology programs. Good clinical risk assessment in the later stages of drug development should be guided by the results of comprehensive preclinical safety assessments and a rigorous, thoughtful clinical pharmacology program (including elucidation of metabolic pathways, identification of possible drug-drug interactions, and determination of any effects from hepatic and/or renal impairment). These issues are addressed in other FDA guidances and guidances developed under the auspices of the International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

모든 제품에 대해 무엇이 적절한 안전성 데이터베이스인지 자세한 지침을 제공하는 것은 불가능하다. 제품 허가를 위해 위해성에 관한 충분한 정보를 제공할 안전성 데이터의 성격과 범위는 여러 요인(그중 몇 가지는 아래에서 논의한다)에 근거하여 제품별로 결정한다. 허가 가능성에 대한 최종 결정을 내릴 때에는 기존 위해성 정보와 안전성에 관해 남아 있는 의문을 모두 제품의 위해성 평가에서 고려하고, 이를 제품의 입증된 유익성과 비교·평가한다. 제품의 입증된 유익성이 적을수록 입증된 위해성이 높은 수준인 것을 받아들이기 어려울 수 있다. 마찬가지로 일반적으로 유익성이 적을수록 제품의 위해성에 관해 받아들일 수 있는 불확실성도 작아질 수 있다.

Providing detailed guidance on what constitutes an adequate safety database for all products is impossible. The nature and extent of safety data that would provide sufficient information about risk for purposes of approving a product are individualized decisions based on a number of factors (several of which are discussed below). In reaching a final decision on approvability, both existing risk information and any outstanding questions regarding safety are considered in a product’s risk assessment and weighed against the product’s demonstrated benefits. The fewer a product’s demonstrated benefits, the less acceptable may be higher levels of demonstrated risks. Likewise, the fewer the benefits, generally, the less uncertainty may be accepted about a product’s risks.

임상시험에서 얻는 정보를 최대화하기 위해, FDA는 의뢰자가 개발 초기부터 안전성 평가의 전체 설계에 세심한 주의를 기울일 것을 권고한다. 비임상 데이터나 관련 의약품의 영향 때문에 의심될 수 있는 잠재적 문제는 평가 대상으로 삼아야 한다. 또한 중요한 위해성을 모두 예측하는 것은 불가능하므로, 의뢰자는 경험이 쌓임에 따라 안전성 평가를 다듬거나 수정하여야 한다.

To maximize the information gained from clinical trials, FDA recommends that from the outset of development, sponsors pay careful attention to the overall design of the safety evaluation. Potential problems that may be suspected because of preclinical data or because of effects of related drugs should be targeted for evaluation. And, because it is impossible to predict every important risk, as experience accrues, sponsors should refine or modify their safety evaluations.

대규모 임상 개발 프로그램이라도 제품과 관련된 위해성을 모두 확인하리라고 합리적으로 기대할 수는 없다. 따라서 허가 전에 엄격하게 시험한 제품이라도 일부 위해성은 허가 후 일반 인구집단에서 수만 명 또는 수백만 명의 환자에게 사용될 때에야 드러날 것으로 예상된다. 전체 인구집단에 시판된 후 발생할 수 있는 안전성 문제를 모두 검출할 수 있는 규모의 허가 전 데이터베이스는 있을 수 없지만, 허가 전 데이터베이스가 크고 포괄적일수록 의약품 개발 중에 중대한 이상사례가 검출될 가능성이 커진다.

Even large clinical development programs cannot reasonably be expected to identify all risks associated with a product. Therefore, it is expected that, even for a product that is rigorously tested preapproval, some risks will become apparent only after approval, when the product is used in tens of thousands or even millions of patients in the general population. Although no preapproval database can possibly be sized to detect all safety issues that might occur with the product once marketed in the full population, the larger and more comprehensive the preapproval database, the more likely it is that serious adverse events will be detected during drug development.

새 제품을 뒷받침하는 안전성 데이터베이스의 적절한 규모는 그 제품에 특유한 다음과 같은 여러 요인에 따라 달라진다.

The appropriate size of a safety database supporting a new product will depend on a number of factors specific to that product, including:

생명을 위협하는 질환, 특히 만족스러운 대체 치료법이 없는 상황에서 그러한 질환을 치료하기 위한 제품의 안전성 데이터베이스는 생명을 위협하지도 않고 중대하고 비가역적인 이환과도 관련되지 않는 질환을 치료하기 위한 제품보다 대개 작다. 제품의 비임상 평가나 사람 대상 임상약리시험에서 위해성을 제대로 규정하기 위해 추가 임상 데이터가 필요한 위해성 신호가 확인되면 더 큰 안전성 데이터베이스가 적절할 수 있다. 허가 전 안전성 데이터베이스의 적절한 규모는 해당 심사 부서와 별도로 논의하는 것이 필요할 수 있다.

Safety databases for products intended to treat life-threatening diseases, especially in circumstances where there are no alternative satisfactory treatments, are usually smaller than for products intended to treat diseases that are neither life-threatening nor associated with major, irreversible morbidity. A larger safety database may be appropriate if a product’s preclinical assessment or human clinical pharmacology studies identify signals of risk that warrant additional clinical data to properly define the risk. The appropriate size of the preapproval safety database may warrant specific discussion with the relevant review division.

예를 들어 21 CFR 312.82(b)(subpart E)는 생명을 위협하고 심각하게 쇠약하게 만드는 질병을 치료하기 위한 의약품의 경우, 1상 종료 회의를 이용하여 2상 시험 설계에 합의할 수 있으며 "그러한 시험이 시판 허가 가능성 결정을 뒷받침할 만큼 의약품의 안전성과 유효성에 관한 충분한 데이터를 제공하기에 적절하도록 하는 것을 목표로" 한다고 규정한다.

For instance, 21 CFR 312.82(b) (subpart E) provides that for drugs intended to treat life-threatening and seriously debilitating illnesses, end-of-phase 1 meetings can be used to agree on the design of phase 2 trials “with the goal that such testing will be adequate to provide sufficient data on the drug’s safety and effectiveness to support a decision on its approvability for marketing.”

단기 또는 급성 사용 제품(예: 6개월 미만 동안 계속하거나 누적 투여하는 치료)의 경우, FDA는 임상 안전성 데이터베이스의 적절한 목표 규모에 관해 일반적인 지침을 제시하기 어렵다고 본다. 그러한 치료법이 대상으로 삼을 수 있는 적응증과 질환(예: 급성 뇌졸중부터 가벼운 두통까지)의 범위가 넓기 때문이다. 따라서 의뢰자는 그러한 제품의 안전성 데이터베이스 적절 규모를 해당 심사 부서와 논의하는 것이 권장된다. 생명을 위협하고 심하게 쇠약하게 만드는 질환을 위한 제품은 비교적 작은 안전성 데이터베이스로 허가되는 경우가 많으므로, 그 이상반응에 관해서는 비교적 큰 불확실성이 남는다. 마찬가지로 제품이 어떤 집단이나 환자군에 고유하고 임상적으로 중요한 유익성을 제공할 때에는 허가 전 위해성 규명의 확실성이 다소 낮더라도 받아들일 수 있다.

For products intended for short-term or acute use (e.g., treatments that continue for, or are cumulatively administered for, less than 6 months), FDA believes it is difficult to offer general guidance on the appropriate target size of clinical safety databases. This is because of the wide range of indications and diseases (e.g., acute strokes to mild headaches) that may be targeted by such therapies. Sponsors are therefore encouraged to discuss with the relevant review division the appropriate size of the safety database for such products. Because products intended for life-threatening and severely debilitating diseases are often approved with relatively small safety databases, relatively greater uncertainty remains regarding their adverse effects. Similarly, when products offer a unique, clinically important benefit to a population or patient group, less certainty in characterizing risk prior to approval may be acceptable.

생명을 위협하지 않는 질환의 장기 치료용 제품(예: 6개월 이상 연속 치료하거나, 누적 치료 기간이 6개월 이상인 반복 간헐 치료)의 경우, ICH와 FDA는 일반적으로 1500명의 시험대상자가 임상시험용 제품에 노출될 것(300~600명은 6개월, 100명은 1년 노출)을 권고해 왔다.⁶ ICH E1A 가이던스에서 만성 사용 제품으로 분류하는 제품의 경우, 많은 우려 이상사례(예: 간독성, 혈액학적 사례)가 단회 투여나 매우 짧은 노출에서는 나타나지 않으므로, FDA는 1500명에 반복 투여 시험에서 제품에 노출된 시험대상자만 포함할 것을 권고한다. 또한 6개월 노출된 300~600명과 1년 노출된 100명은 관련 용량(즉, 일반적으로 치료 범위의 용량)에 노출되었어야 한다

For products intended for long-term treatment of non-life-threatening conditions, (e.g., continuous treatment for 6 months or more or recurrent intermittent treatment where cumulative treatment equals or exceeds 6 months), the ICH and FDA have generally recommended that 1500 subjects be exposed to the investigational product (with 300 to 600 exposed for 6 months, and 100 exposed for 1 year).⁶ For those products characterized as chronic use products in the ICH guidance E1A, FDA recommends that the 1500 subjects include only those who have been exposed to the product in multiple dose studies, because many adverse events of concern (e.g., hepatotoxicity, hematologic events) do not appear with single doses or very short-term exposure. Also, the 300 to 600 subjects exposed for 6 months and 100 subjects exposed for 1 year should have been exposed to relevant doses (i.e., doses generally in the therapeutic range)

잘 수행된 임상 개발 프로그램에서는 최종적으로 시판용으로 제안하는 용량보다 높은 용량을 탐색하는 것이 흔하다. 예를 들어 임상시험에서 시험한 어떤 용량이 유효성 면에서 이점이 없고 용량 관련 독성을 일부 보여, 의뢰자가 허가신청을 제출할 때 그 용량을 시판용으로 제안하지 않을 수 있다. 이런 경우 최종 제안 용량을 넘는 용량에 노출된 시험대상자의 데이터는 안전성 평가에 매우 유익하며, 해당 안전성 데이터베이스에 기여하는 것으로 계산하여야 한다.

We note that it is common for well-conducted clinical development programs to explore doses higher than those ultimately proposed for marketing. For example, a dose tested in clinical trials may offer no efficacy advantage and show some dose-related toxicities; therefore, the sponsor does not propose the dose for marketing when the application is submitted. In such cases, data from subjects exposed to doses in excess of those ultimately proposed are highly informative for the safety evaluation and should be counted as contributing to the relevant safety database.

E1A 가이던스는 1500명보다 큰 안전성 데이터베이스가 적절할 수 있는 여러 상황을 설명하며, 다음이 포함된다.

The E1A guidance describes a number of circumstances in which a safety database larger than 1500 patients may be appropriate, including the following:

위의 ICH E1A 가이던스 조항이 특정 제품 개발 프로그램에 적절한지, 그리고 그 프로그램에서 이러한 고려사항을 어떻게 가장 잘 다룰지는 사례별로 평가하여 판단하여야 한다. 따라서 FDA는 늦어도 2상 종료 회의에서 이 문제를 해당 심사 부서와 논의할 것을 권고한다.

The determination of whether the above provisions of the ICH E1A guidance are appropriate for a particular product development program and how these considerations would best be addressed by that program calls for evaluation on a case-by-case basis. Therefore, FDA recommends that this issue be discussed with the relevant review division at the end-of-phase 2 meeting, if not earlier.

E1A에 제시된 고려사항 외에도 더 큰 데이터베이스가 적절할 수 있는 다른 상황이 있다.

In addition to the considerations provided in E1A, there are other circumstances in which a larger database may be appropriate.

FDA는 E1A에 기술된 것보다 큰 데이터베이스 구축이 필수이거나 표준이 되어야 한다고 말하는 것이 아니다. 오히려 적절한 데이터베이스 규모는 위에 제시한 고려사항을 포함하여 특정 제품에 영향을 미치는 상황에 따라 달라진다. 따라서 FDA는 의뢰자가 개발 프로그램 초기(예: IND 전 회의)에 해당 제품 담당 심사 부서와 안전성 데이터베이스의 적절한 규모에 관해 협의할 것을 권고한다. FDA는 또한 의뢰자가 적절한 규제 이정표(예: 2상 종료 회의와 NDA 전 회의)에서 이 문제를 다시 검토할 것을 권고한다.

FDA is not suggesting that development of a database larger than that described in E1A is required or should be the norm. Rather, the appropriate database size would depend on the circumstances affecting a particular product, including the considerations outlined above. Therefore, FDA recommends that sponsors communicate with the review division responsible for their product early in the development program (e.g., at the pre-IND meeting) on the appropriate size of the safety database. FDA also recommends that sponsors revisit the issue at appropriate regulatory milestones (e.g., end-of-phase 2 and pre-NDA meetings).

적절한 안전성 데이터베이스의 특성은 제품마다 다르지만, 몇 가지 일반 원칙을 적용할 수 있다. 일반적으로 안전성 데이터베이스의 품질과 완전성을 보장하기 위한 노력은 유효성을 뒷받침하기 위한 노력과 비슷한 수준이어야 한다. 안전성을 평가할 때에는 여러 시험의 데이터를 검토하는 경우가 많으므로, 정보가 가려지거나 왜곡되지 않도록 용어, 평가 방법, 표준 용어 사용(예: 국제의약용어(MedDRA) 사용)을 검토하는 것이 특히 중요하다. 제품의 안전성 프로파일을 충분히 이해하려면, 시험 중 배정된 치료를 중단한 이유(모든 원인의 사망과 탈락)를 확인하고 평가하는 것이 특히 중요하다.

Although the characteristics of an appropriate safety database are product-specific, some general principles can be applied. In general, efforts to ensure the quality and completeness of a safety database should be comparable to those made to support efficacy. Because data from multiple trials are often examined when assessing safety, it is particularly critical to examine terminology, assessment methods, and use of standard terms (e.g., use of the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)) to be sure that information is not obscured or distorted. Ascertainment and evaluation of the reasons for leaving assigned therapy during study (deaths and dropouts for any reason) are particularly important for a full understanding of a product’s safety profile.

의뢰자는 위해성 평가와 관련된 임상 프로그램 계획안을 마련할 때 다음 요소를 고려하여야 한다.

The following elements should be considered by sponsors when developing proposals for their clinical programs as these programs pertain to risk assessment.

많은 임상 프로그램에서 시험대상자 노출 데이터의 상당 부분과 장기 노출 데이터의 거의 전부가 단일군 시험이나 비대조 시험에서 나오는 것이 흔하다. 이러한 데이터도 유익할 수 있지만, 경우에 따라서는 대조군이 있는 장기 안전성 데이터를 확보하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 데이터는 사례 발생률을 비교할 수 있게 하고, 이상사례의 원인을 정확히 귀속하는 데 도움이 된다. 대조군에는 치료 대상 질환에 따라 활성 대조약이나 위약을 투여할 수 있다(즉, 위약과 활성 대조약 중 무엇을 사용하는 것이 윤리적·의학적으로 가능한지는 치료 대상 질환에 따라 달라진다).

It is common in many clinical programs for much of subject exposure data and almost all of long-term exposure data to come from single-arm or uncontrolled studies. Although these data can be informative, it may be preferable in some circumstances to develop controlled, long-term safety data. Such data allow for comparisons of event rates and facilitate accurate attribution of adverse events. Control groups may be given an active comparator or a placebo, depending on the disease being treated (i.e., the ethical and medical feasibility of using a placebo versus an active comparator will depend on the disease being treated).

장기 안전성 시험에서 활성 대조약의 유용성은 관심 이상사례에 따라 달라진다.

The usefulness of active comparators in long-term safety studies depends on the adverse events of interest.

따라서 어떤 제품에 대해 언제 장기 비교 안전성 시험을 수행하여야 하는지에 관한 FDA의 결정은 제품의 사용 목적, 표시기재된 환자 집단의 특성(예: 중대한 이상사례 발생률이 높으면 더 유용함), 앞선 임상 및 비임상 안전성 평가에 근거하여야 한다. 장기 대조 시험이 대개 수행되지 않으리라는 점은 분명하지만, 그러한 시험은 의약품 개발 초기에 안전성 문제가 확인되었을 때 특히 유용할 수 있다. 이런 경우 특정 안전성 가설을 검증하도록 설계된 안전성 시험이 적절할 수 있다. 우려되는 안전성 문제가 누적 노출에 따라 더 흔해지는 상황에서는 특히 그러하다. (비교 시험에 관한 자세한 논의는 아래 IV.D항 참고.)

Therefore, FDA decisions as to when long-term comparative safety studies should be conducted for a product should be based on the intended use of the product, the nature of the labeled patient population (e.g., more useful if there is a high rate of serious adverse events), and earlier clinical and preclinical safety assessments. Although it is clear that long-term controlled studies will not usually be conducted, such studies may be particularly useful when a safety issue is identified during earlier development of the drug. In these cases, safety studies designed to test specific safety hypotheses may be appropriate. This would be especially true in situations where the safety issue of concern is more common with cumulative exposure. (See section IV.D below for further discussion of comparative trials.)

시판 전 안전성 데이터베이스는, 특히 3상 시험에서, 가능한 한 예상 목표 집단을 적절히 대표할 만큼 충분히 다양한 집단을 포함하여야 한다. FDA는 이전에 한 메모⁷에서 이 문제를 다루었으며, 여기에 제시한 권고는 그 문서를 보완하기 위한 것이다. 가능한 범위에서, 명백한 금기가 있거나 그 밖의 임상적 고려로 제외가 분명히 필요한 환자만 시험 참여에서 제외하여야 한다. 다양한 집단을 포함하면 고령자(특히 초고령자), 동반 질환이 있는 환자, 병용약물을 복용하는 환자처럼 임상시험에서 제외되기도 하는 환자를 포함한 폭넓은 집단에서 안전성 데이터를 확보할 수 있다. 3상에서 선정기준을 넓히면 안전성(및 유효성) 결과의 일반화 가능성이 높아진다.

Premarketing safety databases should include, to the extent possible, a population sufficiently diverse to adequately represent the expected target population, particularly in phase 3 studies. FDA has previously addressed this issue in a memorandum,⁷ and the recommendations provided here are intended to supplement that document. To the extent feasible, only patients with obvious contraindications or other clinical considerations that clearly dictate exclusion should be excluded from study entry. Inclusion of a diverse population allows for the development of safety data in a broad population that includes patients sometimes excluded from clinical trials, such as the elderly (particularly the very old), patients with concomitant diseases, and patients taking concomitant medications. Broadening inclusion criteria in phase 3 enhances the generalizability of the safety (and efficacy) findings.

일부 3상 유효성 시험은 특정 인구통계학적 특성이나 질환 특성을 대상으로 할 수 있지만(그리고 선정·제외기준이 더 좁을 수 있지만), 전체적으로 3상 시험은 제한이 덜한 집단의 데이터를 상당량 포함하여야 한다.

Although some phase 3 efficacy studies may target certain demographic or disease characteristics (and have narrower inclusion and exclusion criteria), overall, the phase 3 studies should include a substantial amount of data from less restricted populations.

현재는 2상 이후 의약품 개발에서 한 가지 용량 또는 몇 가지 용량만 연구하는 것이 흔하다. 그러나 많은 2상 시험에 흔한 여러 특성 때문에 이러한 시험이 노출-반응에 관한 확정적인 데이터나 확정적인 3상 용량 선택을 위한 적절한 데이터를 제공하는 데 한계가 있다. (3상 시험과 비교한) 2상 시험의 이러한 특성은 다음과 같다.

Currently, it is common for only one dose, or perhaps a few doses, to be studied during drug development beyond phase 2. Yet, a number of characteristics common to many phase 2 studies limit the ability of these trials to provide definitive data on exposure-response or adequate data for definitive phase 3 dose selection. These characteristics of phase 2 studies (in comparison to phase 3 studies) include the following:

3상 시험에서 반드시 용량 범위를 검토할 필요는 없지만, 특히 2상 시험으로 가장 적절한 단일 용량이 확립되었다고 합리적으로 볼 수 없을 때에는 그러한 검토가 매우 바람직하다. 2상에서 용량이 확립되지 않았다면, 제품 노출과 그에 따른 임상적 유익성 및 위해성 사이의 관계를 더 잘 규명하기 위해 고정 용량 제품의 3상 시험에서 둘 이상의 용량 수준을 검토하여야 한다. 여러 용량 수준을 둔 3상 시험의 용량-반응 데이터는 안전성과 유효성 모두에 대해 임상 반응과 용량의 관계를 더 잘 규정하는 데 도움이 된다. 또한 표시기재에서 유효성에 필요한 양을 넘는 용량을 권장하면 얻을 것 없이 용량 관련 독성으로 환자의 위해성을 높일 수 있으므로, 임상시험에서 제품의 용량-반응 관계를 충분히 탐색하지 않으면 안전성 우려가 생길 수 있다.

Although phase 3 trials do not necessarily need to examine a range of doses, such an examination is highly desirable, particularly when phase 2 studies cannot reasonably be considered to have established a single most appropriate dose. When a dose is not established in phase 2, more than one dose level should be examined in phase 3 trials of fixed dose products to better characterize the relationship between product exposure and resulting clinical benefit and risk. Dose-response data from phase 3 trials with multiple dose levels will help to better define the relationship of clinical response to dose for both safety and effectiveness. Furthermore, inadequate exploration of a product’s dose-response relationship in clinical trials can raise safety concerns, since recommending doses in labeling that exceed the amount needed for effectiveness may increase risk to patients through dose-related toxicities with no potential for gain.

3상 시험의 노출-반응 데이터는 특수 집단에서 용량 조절이 필요한지에 관한 중요한 정보도 제공할 수 있다. 끝으로, 용량에 따른 유효성 순서를 보여 주는 것은 유효성의 설득력 있는 근거가 될 수 있으므로, 의미 있는 임상 평가변수를 사용한 후기 임상시험에서 용량-반응 관계를 입증하면 유효성 평가에 도움이 될 수 있다.⁸ 3상 시험에서 여러 용량 수준을 검토할 때, 시험에 포함할 용량의 적절한 선택은 이전 용량 탐색 시험을 포함한 기존 유효성 및 안전성 정보에 근거한다. 이런 경우 해당 심사 부서와의 2상 종료 회의가 특히 유용할 것이다.

Exposure-response data from phase 3 trials can also provide critical information on whether dose adjustments should be made for special populations. Finally, demonstrating a dose-response relationship in late phase clinical trials with meaningful clinical endpoints may aid the assessment of efficacy, since showing a dose ordering to efficacy can be compelling evidence of effectiveness.⁸ When multiple dose levels are examined in phase 3 trials, the appropriate choice of doses to be included in these studies would be based on prior efficacy and safety information, including prior dose-ranging studies. In these circumstances, an end-of-phase 2 meeting with the appropriate review division would be particularly useful.

잘 수행되고 상당히 완전한 일반 임상약리 프로그램이라도 제품 상호작용과 관련하여 가능한 모든 위해성을 완전히 이해할 수 있다고 보장하지는 않는다. 따라서 위해성 평가 프로그램은 대조 안전성·유효성 시험에서, 그리고 적절한 경우 특정 표적 안전성 시험에서 여러 상호작용을 검토하여야 한다. 예상하지 못한 상호작용에 대한 이 검토에는 다음의 가능성이 포함되어야 한다.

Even a well-conducted and reasonably complete general clinical pharmacology program does not guarantee a full understanding of all possible risks related to product interactions. Therefore, risk assessment programs should examine a number of interactions during controlled safety and effectiveness trials and, where appropriate, in specific, targeted safety trials. This examination for unanticipated interactions should include the potential for the following:

다시 말하지만, FDA는 그러한 검토가 예를 들어 신청하는 적응증, 예정된 사용 양상, 또는 예정 사용자 집단에 근거하여, 그리고 시험대상자에게서 얻은 약물 및 건강기능식품 사용 이력에 근거하여 병용 가능성이 높은 것을 대상으로 할 것을 권고한다.

Again, FDA recommends that any such examinations target likely concomitant use based, for example, on indications sought, intended patterns of use, or the population of intended users of the drug and based on a history of drug and dietary supplement use elicited from subjects.

일반적으로 의뢰자는 제품 개발 중에 제품의 사용 목적과 대상 집단을 정한다. 임상시험에서 어떤 상호작용을 탐색하거나 구체적으로 시험할지는 이러한 결정 및/또는 조사와 역학적 분석에 근거하여 정할 수 있다.

Generally, a sponsor determines its product's intended use and intended population(s) during product development. Decisions as to which interactions to either explore or specifically test in clinical trials could be based on these determinations and/or surveys and epidemiologic analyses.

예상하지 못한 관계를 검출하는 중요한 방법 하나는 특정 안전성 시험을 포함한 후기 임상시험의 일부 또는 전부에 약동학(PK) 평가(예: 전원 정상상태 채혈 또는 집단 PK 분석)를 체계적으로 포함하는 것이다. PK 평가는 예상하지 못한 PK 상호작용을 검출하는 데 도움이 되고, 경우에 따라 안전성과 유효성 모두에 대한 노출-반응 관계를 시사할 수 있다. 그러한 데이터는 약동학이 임상시험에서 관찰된 이상사례, 특히 드물고 중대하며 예상하지 못한 사례에 기여하는지를 더 잘 평가할 수 있게 한다.

One important way to detect unexpected relationships is by systematic incorporation of pharmacokinetic (PK) assessments (e.g., universal steady state sampling or population PK analyses) into some or all of the later phase clinical trials, including any specific safety trials. PK assessments can aid in the detection of unexpected PK interactions and, in some cases, could suggest exposure-response relationships for both safety and efficacy. Such data would allow for better assessment of whether pharmacokinetics contribute to any adverse events seen in the clinical trials, particularly rare, serious, and unanticipated events.

제품에 알려진 안전성 우려와 관련된, 충분히 확립되고 타당한 바이오마커가 하나 이상 있으면, PK 시험과 임상 개발 중에 그 마커를 연구하여야 한다(예: 새 HMG CoA 환원효소 억제제 평가에서 횡문근융해증의 마커로 쓰는 크레아틴 포스포키나제 평가, 또는 새 항히스타민제의 QT/QTc 영향 평가).

When a product has one or more well-established, valid biomarkers pertinent to a known safety concern, the marker should be studied during the PK studies and clinical development (e.g., creatine phosphokinase assessments used in the evaluation of new HMG CoA reductase inhibitors as a marker for rhabdomyolysis, or assessments of QT/QTc effects for new antihistamines).

의약품과 적응증에 따라서는 허가신청서의 안전성 데이터 상당 부분이 위약 대조 시험과 단일군 안전성 시험에서 나오고, 비교 안전성 데이터는 거의 또는 전혀 없을 수 있다. 의약품을 활성 대조약과 비교하는 대조 시험(위약군을 포함할 수도 있다)의 비교 안전성 데이터는 일반적으로 필요하지 않지만, 그러한 데이터가 바람직한 상황에는 다음이 있다.

Depending on the drug and its indication, much of the safety data in an application may be derived from placebo-controlled trials and single-arm safety studies, with little or no comparative safety data. Although comparative safety data from controlled trials comparing the drug to an active control (these could also include placebo group) generally are not necessary, situations in which such data would be desirable include the following:

충분히 확립된 관련 치료법이 있는 상황에서는 새 약물을 그 확립된 치료법과 비교하는 시험이 바람직하다(예: 새 NSAID 유사 약물을 시장 선도 NSAID와 비교). 그러한 시험은 확립된 치료법의 독성 프로파일이 새 치료법과 대체로 비슷한지, 아니면 중요한 차이가 있는지 보여 줄 수 있다.

In situations where there is a well-established related therapy, a comparative study of the new agent against that well-established therapy would be desirable (e.g., a new NSAID-like drug could be compared to a market-leading NSAID). Such a study could show whether the toxicity profile for the established therapy is generally similar to that for the novel therapy or whether important differences exist.

앞의 의견과 권고 상당수는 새 제품 개발 프로그램에 일반적으로 적용하려는 것이지만, 일부 위해성 평가 문제는 특정 상황이나 특정 유형의 제품에만 적용된다.⁹

Although many of the previous comments and recommendations are intended to apply to new product development programs generally, some risk assessment issues would apply only in certain circumstances or to certain types of products.⁹

다음은 적절한 경우 특수한 상황에 맞추어 위해성 평가 전략을 조정할 수 있는 방법의 예이다.

The following are examples of how risk assessment strategies could be tailored to suit special situations, where appropriate.

이례적인 상황에서는 대규모 단순 안전성 시험(LSSS)이 적절할 수 있다. LSSS는 대개 많은 수의 환자에서 한정된 특정 결과를 평가하도록 설계된 무작위배정 임상시험이다. 이러한 결과(일반적으로 중요한 안전성 평가변수나 앞선 시험에서 시사된 안전성 우려)는 사전에 정의하여야 하며, 시험은 그것을 평가하도록 특별히 설계하여야 한다. 대규모 단순 시험 모델은 유효성 평가에서 생겨났으므로 항상 무작위배정 대조 시험이었지만, LSSS는 대조군이 없어도 유용한 경우가 있다 — 예를 들어 드문 사례(즉, 일반적인 안전성 시험으로는 위해성을 잘 추정할 수 없을 만큼 드문 사례)의 발생률을 평가하는 경우이다.

In unusual circumstances, a large, simple, safety study (LSSS) may be appropriate. An LSSS is usually a randomized clinical study designed to assess limited, specific outcomes in a large number of patients. These outcomes — generally important safety endpoints or safety concerns suggested by earlier studies — should be defined a priori with the study specifically designed to assess them. Although the large simple study model arose in the context of effectiveness assessment, and thus always involved randomized, controlled trials, an LSSS could in some cases be useful even without a control group — for example, to assess the rate of rare events (i.e., events so uncommon that usual safety studies would not be expected to provide good estimates of risk).

LSSS는 허가를 막지는 않는 남은 안전성 문제를 다루기 위한 4상 이행 약속으로, 또는 시판 후 새로 생긴 안전성 우려에 대응하여 공식 4상 약속과 별도로 허가 후에 수행하는 경우가 가장 흔하지만, 허가 전에 LSSS가 적절한 경우도 있다. 예를 들어 축적 중인 임상시험 데이터베이스에서 우려되는 중요한 안전성 신호(예: 간독성, 근독성)가 나타났는데, 이용 가능한 데이터로 충분히 해소되지 않거나 남은 진행 중 시험으로 충분히 다루어질 가능성이 낮은 경우가 그러하다. 이러한 상황에서 안전성 신호를 달리 더 잘 규명할 수 없고 그 신호가 허가 가능성에 영향을 미친다면 LSSS가 적절할 수 있다.¹⁰

Although an LSSS would most commonly be performed postapproval, either as a phase 4 commitment to address a lingering safety issue that does not preclude approval or outside of a formal phase 4 commitment in response to a new safety concern that arises after marketing, there are instances where an LSSS may be appropriate prior to approval. This would be the case when, for instance, there is a significant safety signal of concern (e.g., hepatotoxicity, myotoxicity) arising out of the developing clinical trial database that is not sufficiently resolved by the available data or is unlikely to be sufficiently addressed by the remaining ongoing studies. In these circumstances, an LSSS may be appropriate if the safety signal cannot otherwise be better delineated and the safety signal would have an impact on approvability.¹⁰

또한 위험 요인은 있지만 그 밖에는 건강한 사람에게 예방 목적으로 쓸 제품을 개발하려는 의뢰자는 제품의 안전성을 조사하기 위해 대규모 시험을 수행할 수 있다. 이런 경우 노출 집단에서 기대할 수 있는 유익성이 일반적으로 작으므로, 대규모 시험을 하면 제품이 받아들일 만한 유익성-위해성 프로파일을 가졌음을 보여 줄 가능성이 커질 수 있다. 그러한 대규모 시험은 엄밀한 의미에서 항상 LSSS는 아니지만, 경우에 따라 LSSS와 비슷하게 유효성과 안전성 평가변수 모두에 대해 한정된 표적 평가를 적절히 사용할 수 있다.

In addition, a sponsor seeking to develop a product for preventive use in at-risk, but otherwise healthy, individuals could conduct a large trial to investigate the product’s safety. The use of a large trial may increase the chance of showing the product to have an acceptable benefit-risk profile in such cases, because the potential for benefit in the exposed population would generally be small. Such large trials, though not always LSSSs in a strict sense, may in some cases appropriately employ limited, targeted evaluations of both efficacy and safety endpoints, similar to an LSSS.

의뢰자는 시판 전에 투약 오류의 흔한 원인을 평가함으로써 투약 오류 발생을 최소화하는 데 기여할 수 있다. 이러한 오류는 제품 고유의 특성 때문에, 또는 제안된 상표명, 일반명(established name), 제안된 표시기재(예: 용기, 포장 상자, 환자·소비자용 표시기재, 전문가용 첨부문서), 제안된 포장이 의도치 않게 기여하여 생길 수 있다.

Sponsors can help minimize the occurrence of medication errors by assessing, prior to marketing, common sources of medication errors. Such errors may arise because of the product’s inherent properties or because of the inadvertent contribution of the proposed proprietary name, the established name, the proposed labeling (e.g., container, carton, patient/consumer labeling, or professional package insert), and the proposed packaging.

일부 투약 오류, 특히 주사제와 관련된 오류는 시판 전 임상시험에서 검출되었다. 임상시험에서 부적절한 희석이나 부적절한 투여 기법처럼 최적이 아닌 투여로 이어질 수 있는 사례가 발생하면, 제품에 표시기재, 포장 또는 설계 변경이 필요한 투여 오류가 생길 수 있다는 경고 신호로 보고 신중히 검토하여야 한다. 시험에서 오류가 관찰되지 않더라도, 개발 중에 제품의 설계, 포장, 그리고 제품을 투여하거나 전달하는 데 쓰는 기기가 미칠 영향을 신중히 고려하여야 한다. 예를 들어 정맥 투여 전에 추가 희석이 필요한 농축 제품을 개발할 때에는 포장이 중요하다. 그러한 제품을 주사기에 포장하면 적절히 희석하지 않고 볼루스로 주사할 수 있게 되어 환자의 위해성이 커진다.

Some medication errors, especially those involving parenteral products, have been detected in clinical trials prior to marketing. When occurring in clinical trials, events such as improper dilution or improper administration techniques, which may result in non-optimal dosing, should be carefully examined as warning signs that the product could be subject to dosing errors that warrant changes in labeling, packaging, or design. Even if errors are not observed in trials, careful consideration should be given during development to the implications of the design of the product, its packaging, and any device used to administer or deliver the product. For example, when a concentrated product that requires further dilution prior to intravenous administration is being developed, packaging is important. Packaging such a product in a syringe would make it possible to inject the product as a bolus without proper dilution, increasing risks to patients.

마찬가지로 기기로 투여하거나 전달하는 제품을 개발할 때에는 기기의 기계적 고장이 미칠 영향을 검토하여야 한다. 제품 개발 중에 관찰되거나 고려된 그러한 사례는 모두 기록하고 보고하며, 가능한 개선 조치(예: 기기 재설계나 사용 설명서 수정)를 위해 분석하여야 한다.

Similarly, when developing a product that is administered or delivered by a device, the implications of mechanical failure of the device should be examined. Any such occurrences seen or considered during product development should be documented, reported, and analyzed for potential remedial actions (e.g., redesign of the device or modification of instructions for use).

약물 이름이 글로 쓰거나 말할 때 다른 약물 이름과 비슷하여 혼동이 생기는 투약 오류는 임상시험의 통제된 환경 때문에 시판 전에 검출될 가능성이 낮다. 그러나 비슷한 상표명, 혼동을 주는 라벨과 표시기재, 제품 포장과 관련된 투약 오류 사례가 많이 잘 기록되어 있으므로, 의뢰자는 제품을 시판하기 전에 이러한 문제를 신중히 고려하는 것이 중요하다.

Medication errors arising from confusion because of the similarity of the drug name, when written and spoken, to the name of another drug are less likely to be detected prior to marketing due to the controlled environment of clinical trials. However, the many well-documented cases of medication errors associated with similar proprietary names, confusing labels and labeling, and product packaging suggest it is important that sponsors carefully consider these issues before marketing a product.

시판 전 평가는 다음에 초점을 두어야 한다.

Premarketing assessments should focus on:

제품의 특성, 적응증, 투여 방법, 투여받을 사람, 사용 환경에 따라 다음 기법 중 하나 이상이 투약 오류를 평가하고 예방하는 데 도움이 될 수 있다.

Depending on the nature of the product, the indication, how it is administered, who will be receiving it, and the context in which it will be used, one or more of the following techniques may be helpful in assessing and preventing medication errors:

이러한 평가 기법의 적용에 관한 추가 정보는 향후 가이던스 문서로 발표할 예정이다.

Additional information on the application of these assessment techniques will be published in a future guidance document.

FDA는 모든 새 저분자 의약품에 대해 신약 허가신청(NDA)의 일부로 다음 중대한 이상반응의 가능성을 다룰 것을 권고한다.

FDA recommends addressing the potential for the following serious adverse effects as a part of the new drug application (NDA) for all new small molecule drugs:

이전 경험에 따르면 이러한 영향은 임상 개발 프로그램에서 적절히 평가하면 확인할 수 있는 경우가 많다. FDA는 모든 NDA에서 이러한 잠재적 영향을 다루는 것이 중요하다고 보지만, 이 고려사항을 모두 적절히 다루는 데 반드시 추가 데이터 생성이나 특정 시험 수행이 필요한 것은 아니다. (QTc 같은 일부 문제에는 일반적으로 별도로 수행한 비임상 및 임상 시험이 권장된다.) 예를 들어 국소 적용 의약품은 전신 생체이용률이 없음을 보일 수 있으며, 그러면 전신 독성은 실질적으로 우려할 필요가 없다.

Prior experience has shown that these effects can often be identified when properly assessed in clinical development programs. Although FDA believes it is important to address these potential effects in all NDAs, adequately addressing all of these considerations would not necessarily involve the generation of additional data or the conduct of specific trials. (For some issues, such as QTc, specifically conducted preclinical and clinical studies are generally recommended.) For example, a drug that is intended to be topically applied may be shown to have no systemic bioavailability; therefore, systemic toxicities would be of no practical concern.

위에 나열한 잠재적 영향 중 일부는 생물의약품과 관련이 있고 일부는 관련이 없다. 또한 사이토카인, 항체, 그 밖의 재조합 단백질, 세포·유전자·조직 기반 치료제 같은 생물의약품에서는 다른 문제를 평가하는 것이 적절할 수 있다. 여기에 나열한 문제는 개발 중인 생물의약품의 구체적 특성에 따라 달라진다.

Some of the above-listed potential effects are relevant to biological products; some are not. In addition, for biological products such as cytokines, antibodies, other recombinant proteins, and cell-, gene-, and tissue-based therapeutics, it may be appropriate to assess other issues. The issues listed here are dependent on the specific nature of the biological product under development.

생물의약품에 고유한 안전성 문제의 평가를 모두 논의하는 것은 이 가이던스의 범위를 벗어난다. FDA는 의뢰자가 특정 생물의약품 개발과 관련된 고유한 안전성 우려를 해당 제품 담당 부서와 다룰 것을 권고한다.

A complete discussion of assessment of safety issues unique to biological products is beyond the scope of this guidance. We recommend that sponsors address the unique safety concerns pertaining to the development of any particular biological product with the relevant product office.

데이터 분석과 제시의 여러 측면은 이전 가이던스에서 다루었으며, 대표적인 것이 FDA의 「허가신청서 임상 및 통계 부분의 형식과 내용에 관한 지침」과 ICH 가이던스 E3 「임상시험 결과보고서의 구조와 내용」 및 M4 「의약품 허가를 위한 국제공통기술문서」이다. 여기서는 그 지침을 되풀이하지 않고, 선택한 문제에 관한 새로운 지침을 제시한다.

Many aspects of data analysis and presentation have been previously addressed in guidance, most notably in FDA’s Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application and the ICH guidances E3 Structure and Content of Clinical Study Reports and M4 Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. We do not repeat that guidance here, but offer new guidance on selected issues.

이 항에서 제시하는 지침과 관련하여, 제품 안전성 평가에 대한 규제 접근은 대개 유효성 평가와 상당히 다르다는 점을 강조하는 것이 중요하다. 의약품이나 생물의약품 개발 후기 단계의 시험은 대부분 유효성 입증을 목표로 한다. 그러한 시험에서는 핵심 유효성 평가변수를 미리 정하고, 유효성에 관해 확정적인 통계적 추론을 할 수 있도록 통계 계획을 세운다. 반면 이러한 후기 시험은 일반적으로 안전성에 관한 특정 가설을 검증하거나, 사전에 정한 민감도 수준으로 이상사례를 측정하거나 확인하도록 설계되지 않는다. 따라서 시판 전 안전성 평가는 본질적으로 탐색적인 경우가 많으며, 치료와 관련된 흔한 이상사례를 확인하고 중대하거나 덜 흔한 이상사례의 신호를 확인하는 데 도움을 주려는 것이다.

With regard to the guidance offered in this section of the document, it is important to emphasize that the regulatory approach to the evaluation of the safety of a product usually differs substantially from the evaluation of effectiveness. Most studies in the later phases of drug or biologic development are directed toward establishing effectiveness. In such studies, critical efficacy endpoints are identified in advance, and statistical planning is conducted based on being able to make definitive statistical inferences about efficacy. In contrast, these later phase trials are not generally designed to test specified hypotheses about safety or to measure or identify adverse events with any prespecified level of sensitivity. Therefore, the premarket safety evaluation is often, by its nature, exploratory and is intended to identify common adverse events related to the therapy, as well as to help identify signals for serious and/or less common adverse events.

시험책임자마다 특정 이상사례를 기술하는 용어가 다를 수 있으므로, FDA는 의뢰자가 각 시험책임자가 쓴 원래 용어(verbatim term)를 코딩 규약이나 사전에 정해진 표준화된 선호 용어(preferred term)로 코딩하도록 할 것을 권고한다. 적절히 코딩하면 서로 다른 원래 표현으로 보고된 비슷한 사례를 적절히 묶을 수 있다. 이상사례를 일관되고 정확하게 코딩하면 이러한 사례에 관한 많은 양의 데이터를 분석하고 요약할 수 있으며, 안전성 신호가 검출될 가능성이 최대화된다. 부정확한 코딩, 비슷한 원래 용어의 일관되지 않은 코딩, 관련 없는 원래 용어의 부적절한 "합치기(lumping)"나 관련 있는 원래 용어의 부적절한 "쪼개기(splitting)"는 안전성 신호를 가릴 수 있다.

Because individual investigators may use different terms to describe a particular adverse event, FDA recommends that sponsors ensure that each investigator’s verbatim terms are coded to standardized, preferred terms specified in a coding convention or dictionary. Proper coding allows similar events that were reported using different verbatim language to be appropriately grouped. Consistent and accurate coding of adverse events allows large amounts of data regarding these events to be analyzed and summarized and maximizes the likelihood that safety signals will be detected. Inaccurate coding, inconsistent coding of similar verbatim terms, and inappropriate “lumping” of unrelated verbatim terms or “splitting” of related verbatim terms can obscure safety signals.

일반적으로 FDA는 제품 개발 기간 때문에 사용 중인 코딩 규약이 개정될 수 있다는 점을 이해한 위에서, 의뢰자가 임상 프로그램 전체에 걸쳐 하나의 코딩 규약이나 사전(예: MedDRA)을 사용할 것을 제안한다. 둘 이상의 코딩 규약이나 사전을 사용하면 코딩 차이가 생겨 이상사례 데이터를 적절히 묶고 분석하지 못할 수 있다. 의뢰자는 가능한 한 선택한 규약이나 사전의 단일 버전을 개정 없이 사용하여야 한다. 그러나 그것이 불가능하다면 후속 버전의 개정 사항을 고려하여 이상사례를 적절히 묶고 분석하는 것이 중요하다. 이상사례 데이터를 한 버전으로 분석하고 제안 표시기재는 다른 버전에 근거하는 것은 바람직하지 않다.

In general, FDA suggests that sponsors use one coding convention or dictionary (e.g., MedDRA) throughout a clinical program with the understanding that, due to the duration of product development, the coding convention used may undergo revisions. Use of more than one coding convention or dictionary can result in coding differences that prevent adverse event data from being appropriately grouped and analyzed. To the extent possible, sponsors should use a single version of the selected convention or dictionary without revisions. However, if this is not possible, it is important to appropriately group and analyze adverse events taking into account the revisions in subsequent versions. It is not advisable to analyze adverse event data using one version and then base proposed labeling on a different version.

의뢰자는 시험책임자와 이상사례를 코딩하는 사람 양쪽 모두에 대해 코딩 과정의 정확성을 검토하여야 한다.

Sponsors should explore the accuracy of the coding process with respect to both investigators and the persons who code adverse events.

이상사례가 잘못 기술되었다면, 의뢰자는 FDA와 협의하여 인정된 사례 정의에 맞도록 그 사례를 다시 기술하는 것을 고려할 수 있다. FDA는 재기술이 원칙이 아니라 예외여야 하며, 재기술할 때에는 감사 추적과 함께 충분히 문서화할 것을 권고한다.

If an adverse event is mischaracterized, sponsors could consider, in consultation with FDA, recharacterizing the event to make it consistent with accepted case definitions. We recommend that recharacterization be the exception rather than the rule and, when done, be well documented with an audit trail.

의뢰자는 이상사례를 독립적으로, 그리고 처음 코딩된 대로 고려하는 것에 더해, 경우에 따라 코딩된 사례를 다른 코딩된 사례와 함께 고려하여야 한다. 어떤 이상사례나 독성(특히 증상, 징후 또는 검사 소견이 함께 나타나는 것)은 여러 선호 코딩 용어를 합친 것으로 정의될 수 있다. 의뢰자는 인정된 정의에 근거하여 이러한 사례(예: 급성 간부전)를 확인하여야 한다.

In addition to considering an adverse event independently and as it is initially coded, sponsors should also consider a coded event in conjunction with other coded events in some circumstances. Certain adverse events or toxicities (particularly those with a constellation of symptoms, signs, or laboratory findings) may be defined as an amalgamation of multiple preferred coding terms. Sponsors should identify these events (e.g., acute liver failure) based on recognized definitions.

이상사례를 분석할 때 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

When analyzing an adverse event, sponsors should consider the following:

임상 개발 프로그램에서 잠재적으로 중요한 안전성 사례를 항상 예측할 수는 없지만, 의뢰자는 FDA와 협의하여 가능한 한 이상사례 용어를 전향적으로 묶고 사례 정의를 마련하거나 인정된 표준 정의를 사용하여야 한다.

Although potentially important safety events cannot always be anticipated in a clinical development program, sponsors, in consultation with the Agency, should prospectively group adverse event terms and develop case definitions or use accepted standardized definitions whenever possible.

개별 안전성 보고에서는 제품 노출과 이상사례 사이의 시간적 관계가 인과관계 평가의 핵심 고려사항이다. 그러나 집계 안전성 데이터를 평가할 때에는 사례 자체의 지속 기간을 포함한 시간적 요인을 간과하는 경우가 많다. 허가신청서에 흔히 포함되고 표시기재에 표 형식으로 옮겨지는 치료군 간 이상사례 빈도의 단순 비교는 일반적으로 이상사례의 시간 의존성을 고려하지 않는다. 시간적 연관성은 인과관계, 적응 및 내성을 더 잘 이해하는 데 도움이 되지만, 이상사례 빈도만 비교하면 가려질 수 있다.

For individual safety reports, the temporal relationship between product exposure and adverse event is a critical consideration in the assessment of potential causality. However, temporal factors, including the duration of the event itself, are often overlooked during the assessment of aggregate safety data. Simple comparisons of adverse event frequencies between (or among) treatment groups, which are commonly included in product applications and reproduced in tabular format in labeling, generally do not take into account the time dependency of adverse events. Temporal associations can help further understand causality, adaptation, and tolerance, but may be obscured when only frequencies of adverse events are compared.

중요한 이상사례에 대해서는 대조 임상시험 데이터에서 나왔든 치료 코호트에서 나왔든 시간적 분석이 필요할 수 있다. 두 경우 모두 시간에 따른 변화를 분석하는 것이 위해성과 인과관계 평가에 중요할 수 있다. 이전 경험(예: 비슷한 제품의 경험)에서 제품 노출과 뒤따르는 이상사례 사이에 시간적 관계가 있을 가능성이 높다고 나타난 상황에서는 시간적 연관성 분석을 수행할 가치가 특히 크다. 또한 대조 임상시험에서 시간적 분석은 시험군 간 이상사례 빈도 차이의 상대적 중요성을 파악하는 데 도움이 될 수 있다.

Temporal analyses may be warranted for important adverse events whether they arise from controlled clinical trial data or treatment cohorts. In both cases, analyzing changes over time may be important for assessing risk and potential causality. Analyses of temporal associations are particularly worth conducting in situations where prior experience (e.g., experience from similar products) has shown that a temporal relationship between product exposure and ensuing adverse events is likely to exist. In addition, in the context of controlled clinical trials, temporal analyses may provide insight into the relative importance of differences in adverse event frequencies between study groups.

위해성을 시험대상자의 제품 노출 기간의 함수로, 또는 최초 노출 이후 경과 시간의 함수로 기술하면 제품의 안전성 프로파일을 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 관찰 기간 중 구분된 시간 구간별 위해성 평가(즉, 위험률 곡선)를 사용하여 시간에 따른 위해성 변화를 나타낼 수 있다(예: 인터페론의 독감 유사 증상은 치료 시작 시 나타나는 경향이 있지만 시간이 지나면서 빈도가 줄어든다). 시험대상자의 노출 시간이나 위험 노출 시간에 차이가 있을 때, 시험 간 사례 빈도의 겉보기 차이를 조정하는 데 의뢰자가 사례 발생률(단위 시간당 사례 수)을 고려하는 것이 유용할 수 있다.

Descriptions of risk as a function of subjects’ duration of exposure to a product, or as a function of time since initial exposure, can contribute to the understanding of the product’s safety profile. Assessments of risk within discrete time intervals over the observation period (i.e., a hazard rate curve) can be used to illustrate changes in risk over time (e.g., flu-like symptoms with interferons that tend to occur at the initiation of treatment but diminish in frequency over time). It may be useful for sponsors to consider event rates (events per unit of time) in reconciling apparent differences in the frequencies of events between studies when there are disparities in subjects’ time of exposure or time at risk.

시간에 대해 일정한 비율로 발생하지 않는 중요한 사례와, 위험 노출 집단의 크기(분모)가 시간에 따라 변하는 시험의 사례에 대해서는 생명표 방법이나 Kaplan-Meier 방법이 이상사례 위해성 평가에 유용할 수 있다. 임상적으로 중요한 사례(예: 데이터베이스에서 몇 건만 발생해도 유의할 수 있는 사례)가 특히 관심 대상이다. 그러한 사례의 예로는 관상동맥 성형술 후 재협착 발생, 심장 독성, 발작이 있다.

For important events that do not occur at a constant rate with respect to time and for events in studies where the size of the population at risk (denominator) changes over time, a life-table or Kaplan-Meier approach may be of value for evaluating risks of adverse events. Clinically important events (e.g., those events for which the occurrence of even a few cases in a database may be significant) are of particular interest. Examples of such events include the development of restenosis following coronary angioplasty, cardiac toxicity, and seizures.

관련 제품의 이전 경험에서 확인된 시간적 연관성은 연구 중인 제품의 잠재적 시간적 연관성에 대한 의뢰자의 분석 초점을 잡는 데 도움이 될 수 있지만, 의뢰자는 예상하지 못한 사례와 연관성도 검출하려는 노력과 이 접근 방식의 균형을 맞추어야 한다. 제품의 약동학 및 약력학 프로파일에 대한 지식과 생리적·대사적 반응 및 숙주 면역 반응에 대한 이해는 치료 관련 이상사례가 나타날 수 있는 시기를 이해하는 데 중요할 수 있다.

Temporal associations identified in previous experience with related products can help focus sponsor analyses of potential temporal associations for a product under study, but sponsors should balance this approach with an attempt to detect unanticipated events and associations as well. Knowledge of a product’s pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles, as well as an appreciation of physiologic, metabolic, and host immune responses, may be important in understanding the possible timing of treatment-related adverse events.

시간적 분석에서는 시험 치료 및 병용 치료 요법(즉, 단회 치료, 단기 치료, 연속·간헐·적정·증상 기반 치료)을 고려하는 것이 중요하다. 시간적 분석을 계획하고 해석할 때 고려할 그 밖의 중요한 요인은 (1) 치료의 시작 또는 중단과 (2) 시간에 따른 시험대상자 기존 질환의 중증도나 빈도 변화이다.

It is important to consider study and concomitant treatment regimens (i.e., single treatment; short course of treatment; continuous, intermittent, titrated, or symptom-based treatment) in temporal analyses. Other important factors to consider in planning and interpreting temporal analyses are (1) the initiation or withdrawal of therapies and (2) changes in the severity or frequency of subjects’ preexisting conditions over time.

시간이 지나면서 빈도가 줄고 치료 시작과 관련된 것으로 밝혀진 사례에 대해서는, 적응, 내성, 용량 감량, 대증 치료, 보고 감소, 감수성 높은 대상자의 소진, 시험대상자 탈락이 각각 얼마나 기여했는지 구별하기 위한 보충 분석이 유용할 수 있다.

For events that decrease in frequency over time and are found to be associated with the initiation of treatment, supplemental analyses may be of value to discriminate the relative contributions of adaptation, tolerance, dose reduction, symptomatic treatment, decreases in reporting, depletion of susceptibles, and subject dropout.

의뢰자는 제품과 관련될 수 있는 임상적으로 중요한 이상사례와, 제품의 약리학적 계열이나 비임상 데이터에 근거하여 예상될 수 있는 사례에 대해 용량별 사례 발생률을 분석하여야 한다.

Sponsors should analyze event rates by dose for clinically important adverse events that may be product related and events that might be expected based on a product’s pharmacologic class or preclinical data.

여러 용량을 평가하는 시험에서 용량 반응은 투여 용량별 이상사례 빈도를 분석하여 평가하는 것이 가장 흔하다. 그러한 시험에서는, 특히 대부분의 환자에게 체중이나 체격과 관계없이 같은 용량을 투여하는 경우, 체중 보정 용량이나 체표면적 보정 용량별 사례 빈도를 고려하는 것도 유용할 수 있다. 그러나 용량을 시험대상자의 체중이나 체표면적으로 보정하면, 보정 용량 범위의 상단에는 여성이, 하단에는 남성이 흔히 과다 대표된다는 점을 인식하여야 한다. 장기간 투여하는 제품은 누적 용량에 근거하여 사례 발생률을 분석하는 것이 유용할 수 있다. 또한 특정 인구통계학적 하위집단이나 기저 질환 관련 하위집단이 이상사례를 겪을 위험이 특히 클 수 있을 때에는 하위집단별 용량-반응 관계를 탐색하는 것이 중요하다.

For studies involving the evaluation of a range of doses, dose response is most commonly assessed by analyzing adverse event frequencies by administered dose. In such studies, it may also be useful to consider event frequencies by weight-adjusted or body surface area-adjusted dose, especially if most patients are given the same dose regardless of body weight or size. It should be recognized, however, that when doses are adjusted by a subject’s weight or body surface area, women are commonly overrepresented on the upper end of the range of adjusted doses, and men are commonly overrepresented on the lower end of this range. For products administered over prolonged periods, it may be useful to analyze event rates based on cumulative dose. In addition, when specific demographic or baseline disease-related subgroups may be at particular risk of incurring adverse events, exploration of dose-response relationships by subgroup is important.

하위집단 분석은 목표 집단 중 중요한 하위집단에 대해 더 신뢰할 수 있고 관련성 높은 위해성 추정값을 제공할 가능성이 있다. 반면 다중성 문제로 실제 소견이 아닌 겉보기 신호(즉, 위양성)가 나올 수도 있다.

Subgroup analyses have the potential to provide a more reliable and relevant estimate of risk for important subgroups of the target population. Alternatively, multiplicity issues could result in an apparent signal that does not represent a real finding (i.e., a false positive).

용량 반응에 관한 가장 신뢰할 수 있는 정보는 무작위배정 고정 용량 시험에서 나오지만, 적정 시험이나 이상사례와 혈장 약물 농도 사이의 연관성에서도 유용할 수 있는 정보가 나올 수 있다.

Although the most reliable information on dose response comes from randomized fixed dose studies, potentially useful information may emerge from titration studies and from associations between adverse events and plasma drug concentrations.

용량 적정 시험이나 유연 용량 시험에서는 일반적으로 이상사례 빈도와, 이상사례 직전에 시험대상자가 실제로 받은 용량 또는 사례 발현 시점까지 받은 누적 용량 사이의 관계를 평가하는 것이 유용하다. 어느 것을 선택할지는 제품의 작용 방식, 약동학 및 약력학에 따라 달라진다.

For dose titration or flexible dose studies, it would generally be useful to assess the relationship between adverse event frequencies and the actual doses subjects received preceding the adverse events or the cumulative dose they received at the onset of the events. The choice is a function of the mode of action, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the product.

단계적 용량 알고리즘(즉, 연령이나 체중에 따른 단계별 용량)을 쓰는 제품은 그 체계의 실제 구분점(cut point)이 제품 개발 비교적 초기에 정해지는 경우가 많다. 구분점은 당시 이용할 수 있는 최선의 지식에 근거했을 수 있지만, 이런 경우 구분점 바로 위와 아래에서 안전성(및 유효성)을 탐색하려는 특별한 노력을 기울이는 것이 유용하다. 예를 들어 제품 용량이 체중 80 kg 미만 환자에게 100 mg, 80 kg 이상 환자에게 150 mg이라면, 체중 75~79.9 kg 환자와 80~84.9 kg 환자의 안전성 프로파일을 비교 평가하는 것이 가치가 있다.

For products with a stepped dosing algorithm (i.e., incremental dosing based on age or weight), the actual cut points of the paradigm are often selected relatively early in product development. Although the cut points may be based on the best knowledge available at the time, it is useful in such cases to make a specific effort to explore safety (and efficacy) just above and below these points. For example, if the dose of a product is to be 100 mg for patients weighing less than 80 kg and 150 mg for patients weighing 80 kg or more, an assessment of the comparative safety profiles of patients weighing from 75 to 79.9 kg versus patients weighing from 80 to 84.9 kg would be valuable.

대부분의 안전성 평가에서 그러하듯, 수행하는 분석의 수가 늘어날수록 위양성 신호를 관찰할 가능성이 커진다. 이상사례와 용량 사이의 양의 연관성과 하위집단 분석에서 나타나는 신호는 이 점을 염두에 두고 고려하여야 한다. 그러한 연관성은 가능하면 시험 간 일관성을 검토하여야 한다.

As is typical of most safety evaluations, the likelihood of observing false positive signals increases with the number of analyses conducted. Positive associations between adverse events and dose, as well as signals that emerge from subgroup analysis, should be considered with this in mind. Such associations should be examined for consistency across studies, if possible.

데이터 통합(data pooling)은 관심 안전성 결과를 평가하기 위해 여러 임상시험의 환자 수준 결과 데이터를 합치는 것이다. 개별 임상시험은 저빈도 사례의 빈도를 추정하거나 시험약(노출군)과 대조(비노출군) 사이의 발생률 차이나 상대 발생률을 비교할 만큼 충분한 표본 크기로 설계되지 않으므로, 일반적으로 더 큰 표본 크기와 데이터 세트를 얻기 위해 데이터 통합을 수행한다. 통합 데이터를 사용한다고 해서 개별 시험 결과를 검토하고 고려하지 않아도 된다는 뜻은 아니다. 데이터를 통합할 때 의뢰자는 여러 원인의 체계적 차이가 통합 결과의 해석을 방해할 가능성을 고려하여야 한다. 통합이 적절한지 확인하기 위해 의뢰자는 통합하는 시험의 설계와 그 시험에서 사용한 확인 및 측정 전략이 합리적으로 비슷한지 확인하여야 한다.

Data pooling is the integration of patient-level outcome data from several clinical studies to assess a safety outcome of interest. Generally, data pooling is performed to achieve larger sample sizes and data sets because individual clinical studies are not designed with sufficient sample size to estimate the frequency of low incidence events or to compare differences in rates or relative rates between the test drug (exposed group) and the control (unexposed group). Use of pooled data does not imply that individual study results should not be examined and considered. When pooling data, sponsors should consider the possibility that various sources of systematic differences can interfere with interpretation of a pooled result. To ensure that pooling is appropriate, sponsors should confirm that study designs, as well as ascertainment and measurement strategies employed in the studies that are pooled, are reasonably similar.

적절히 사용하면 통합 분석은 제품 사용과 사례 사이의 연관성을 검출하는 검정력을 높이고, 시간에 따른 위해성 크기를 더 신뢰성 있게 추정할 수 있다. 통합 분석은 더 폭넓은 비교를 가능하게 하여 단일 시험에서 관찰된 양성 신호를 이해하는 데에도 도움이 될 수 있다. 이는 개별 시험의 우연한 소견에 과도한 비중을 두는 것을 막아 줄 수 있다. 그러나 단일 시험의 소견을 통합 분석 결과 때문에 자동으로 무시해서는 안 되며, 특히 그 소견이 설계가 더 우수한 시험이나 다른 집단에서 검출된 경우 그러하다. 기여 시험 하나 이상에서 얻은 원래 안전성 신호에 비해 제품과 관찰된 위해성 사이의 통계적 연관성이나 위해성 크기가 줄어든 통합 분석은 모두 신중히 검토하여야 한다.

Used appropriately, pooled analyses can enhance the power to detect an association between product use and an event and provide more reliable estimates of the magnitude of risk over time. Pooled analyses can also provide insight into a positive signal observed in a single study by allowing a broader comparison. This can protect against undue weight being given to chance findings in individual studies. However, a finding from a single study should not be automatically dismissed because of the results of a pooled analysis, especially if it is detected in a study of superior design or in a different population. Any pooled analysis resulting in a reduced statistical association between a product and an observed risk or magnitude of risk, as compared to the original safety signal obtained from one or more of the contributing studies, should be carefully examined.

통합이 적절한지 결정할 때 고려할 문제로는 시험 기간의 차이 가능성, 환자 집단의 이질성, 시험 간 사례 확인의 차이(즉, 환자 추적 강도의 차이처럼 관심 안전성 결과를 검출하는 방법의 차이)가 있다. 관심 안전성 결과에 대해 시험 간 임상적 이질성이 있을 때(예: 특정 안전성 평가변수의 소견에 큰 차이가 있을 때), 의뢰자는 통합 분석의 요약값을 만들기보다 개별 시험에서 관찰된 결과의 범위를 자세히 보여 주는 위해성 정보를 제시하여야 한다.

Some issues for consideration in deciding whether pooling is appropriate include possible differences in the duration of studies, heterogeneity of patient populations, and case ascertainment differences across studies (i.e., different methods for detecting the safety outcomes of interest, such as differences in the intensities of patient follow-up). When there is clinical heterogeneity among trials with regard to the safety outcome of interest (e.g., major disparity in findings for particular safety endpoints), sponsors should present risk information that details the range of results observed in the individual studies, rather than producing a summary value from a pooled analysis.

임상 개발 프로그램의 모든 위약 대조 시험은 통합 분석에 포함하는 것이 적절한지 고려하고 평가하여야 한다. 일부 위약 대조 시험을 통합 분석에서 제외하거나 다른 유형의 시험(활성 대조 시험이나 공개 시험 등)을 추가할지는 분석 목적에 따라 결정한다. 그러한 분석은 다음 기본 원칙에 맞게 수행하여야 한다.

All placebo-controlled studies in a clinical development program should be considered and evaluated for appropriateness for inclusion in a pooled analysis. Decisions to exclude certain placebo-controlled studies from, or to add other types of studies (such as active-controlled studies or open-label studies) to, a pooled analysis would depend on the objectives of the analysis. Such analyses should be conducted in a manner that is consistent with the following guiding principles:

통합이 비교적 간단한 상황도 있다. 예를 들어 비슷하게 설계된 3상 시험의 통합 분석은 흔한 이상사례 표를 만드는 데 쉽게 사용할 수 있다. 이 유형의 분석은 (1) 시험 설계와 환자 집단이 비슷하고 (2) 분석 목적이 정량적이기보다 기술적인 경우가 많으므로, 대개 위에서 논의한 문제의 영향을 덜 받는다. 그러나 임상 개발 프로그램 중 특정 안전성 우려가 제기되면, 사전에 규정한 통합 분석을 수행할 때 위에서 논의한 기본 원칙을 충실히 따라야 한다.

There are some situations in which pooling may be relatively straightforward. For example, a pooled analysis of similarly designed phase 3 studies could readily be used to create a table of common adverse events. This type of analysis is typically less subject to the problems discussed above because (1) the studies are similar in study design and patient population and (2) the intent of such an analysis is often more descriptive than quantitative. However, if a specific safety concern is raised during the clinical development program, the guiding principles discussed above should be closely followed when conducting a prespecified pooled analysis.

시험대상자는 유효성 부족을 느끼거나, 부작용, 중대한 이상사례, 또는 시험을 계속하는 데 필요한 노력을 들이고 싶지 않은 것 등 여러 이유로 임상시험에서 탈락하거나 철회할 수 있다. 탈락 사유가 항상 분명한 것은 아니다. 이렇게 정보가 없는 것은 대체로 무관한 일일 수도 있고(예: 지역 이주로 인한 중단), 중요한 안전성 문제를 시사할 수도 있다(예: 뇌졸중). 따라서 철회 사유와 관계없이 의뢰자는 모든 탈락을 설명하려고 노력하여야 한다.

Subjects may drop out or withdraw from clinical trials for many reasons, including perceived lack of efficacy, side effects, serious adverse events, or an unwillingness to expend the effort necessary to continue. The reasons for dropout are not always clear. This lack of information may be largely irrelevant (e.g., discontinuation due to moving from the area) or indicative of an important safety problem (e.g., stroke). Therefore, regardless of the reason for withdrawal, sponsors should attempt to account for all dropouts.

경우에 따라서는(예: 약물의 반감기가 매우 길거나, 뼈나 뇌 같은 장기에 침착되거나, 암처럼 비가역적 영향을 일으킬 가능성이 있는 경우) 모든 시험대상자를 시험 종료 시까지, 또는 공식 시험 종료 후까지 추적할 것이 권장된다. 이런 경우 중요한 안전성 사례를 확인하기 위한 적절한 추적에 관한 우려는 장기 치료 시험과 임상적 결과 시험에서 특히 중요하다. 이런 경우 FDA는 치료를 중단한 시험대상자도 늦게 나타나는 안전성 사례를 추적하되, 시험에서 탈락하거나 관심 일차 결과에 도달하여 시험을 일찍 마친 시험대상자도 포함할 것을 권고한다. 다만 추적 기간은 제품 개발 상황에 따라 달라지므로 해당 심사 부서와 논의하여야 한다(예: 2상 종료 회의에서).

In some cases, it is recommended that all subjects be followed to the end of the study or even after the formal end of the study (e.g., where the drug has a very long half-life, is deposited in an organ such as bone or brain, or has the potential for causing irreversible effects, such as cancer). The concern over adequate follow-up for ascertaining important safety events in such cases is particularly critical in long-term treatment and clinical outcome studies. In such cases, FDA recommends the follow-up for late safety events, even for subjects off therapy, include those subjects who drop out of the trial or who finish the study early due to meeting a primary outcome of interest. The duration of follow-up, however, would be dependent on the circumstances of the product development and therefore should be discussed with the appropriate review division (e.g., during end-of-phase 2 meetings).

FDA는 제품의 안전성 데이터를 분석한 뒤 포괄적인 위해성 평가 정보를 간결하게 제시할 것을 권고한다. FDA와 ICH는 안전성 데이터 제시에 관해 폭넓은 지침을 제공해 왔으며,^{13,14, 15} 여기서는 이전에 다루지 않은 다음 추가 권고를 제시한다.

We recommend that once a product’s safety data have been analyzed, comprehensive risk assessment information be presented succinctly. FDA and ICH have provided extensive guidance regarding the presentation of safety data,^{13,14, 15}and we offer these additional recommendations, which have not been addressed previously.