I. 서론I. INTRODUCTION

II. 배경II. BACKGROUND

A. 규정A. Regulations

• 1. 연구가 새로운 적응증에 대한 FDA 승인 또는 제품 표시기재의 중대한 변경을 뒷받침하기 위한 것이 아니다.
• 2. 연구가 제품 광고의 중대한 변경을 뒷받침하기 위한 것이 아니다.
• 3. 시험이 해당 의약품 사용에 따르는 위험을 유의하게 높이는(또는 위험의 수용 가능성을 낮추는) 투여 경로, 용량 수준, 환자군에서의 사용 또는 그 밖의 요소를 포함하지 않는다.
• 4. 연구가 parts 56 및 50(21 CFR parts 56 및 50)에 정한 임상시험심사위원회(IRB) 및 동의 규정을 준수하여 수행된다.
• 5. 연구가 § 312.7(임상시험용 의약품의 홍보 및 비용 청구)을 준수하여 수행된다.

• 1. The study is not intended to support FDA approval of a new indication or a significant change in the product labeling.
• 2. The study is not intended to support a significant change in the advertising for the product.
• 3. The investigation does not involve a route of administration or dosage level or use in a patient population or other factor that significantly increases the risks (or decreases the acceptability of the risks) associated with the use of the drug product.
• 4. The study is conducted in compliance with institutional review board (IRB) and informed consent regulations set forth in parts 56 and 50 (21 CFR parts 56 and 50).
• 5. The study is conducted in compliance with § 312.7 (promotion and charging for investigational drugs).

B. 1996년 FDA 항암제 정책B. 1996 Agency Cancer Initiative

III. 종양학 진료에서의 위해성/유익성 분석III. RISK/BENEFIT ANALYSIS IN THE PRACTICE OF ONCOLOGY

• 항암제 치료는 알려진 독성으로 인한 상당한 위험을 수반할 수 있다. 유효성이 흔히 용량과 관련되므로, 항암제 연구에서는 최대 내약 용량에 가까운 용량을 선택하는 경우가 많다. 새 항암제가 승인되면 대개 이 용량이 표시기재의 권장 용량이 되며, 환자가 견디지 못하면 용량을 바꿀 수 있다는 점을 전제로 한다. 일반적으로 일부 환자에게 독성을 일으키지 않고는 집단에서 최대 유효성을 얻을 수 없으므로, 일부 환자에서 항암제의 중증 또는 치명적인 부작용이 관찰되는 일이 드물지 않다. 일반적으로 이러한 사정 때문에 항암제의 독성은 치명적일 수 있는 독성까지 승인된 표시기재에 기술된다.

  Treatment with cancer drugs may be associated with significant risk from known toxicity. Because effectiveness is often related to dose, a dose close to the maximal tolerated dose is often selected for studies of cancer drugs. This same dose usually becomes the recommended dose in labeling when the new cancer drug is approved with the knowledge that the dose may be altered if it is not tolerated by a patient. Because it is not generally possible to have maximal efficacy in a population without inducing toxicity in some patients, it is not uncommon to observe severe or even lethal side effects from cancer drugs in some patients. In general, these circumstances mean that the toxicity, even potentially lethal toxicity, of cancer drugs is described in approved labeling.

• 항암제의 허가 외 치료는 진료 현장에서 흔하다. 어떤 암 또는 암의 병기에 확립된 치료법이 없을 때, 종양 전문의가 확립된 의약품의 다른 용법이나 병용을 시도하는 일은 흔하다. 1996년 미국 회계감사원(GAO) 보고서(Prescription Drugs, Implications of Drug Labeling and Off-Label Use)는 만족스러운 치료법이 없는 상황에서는 허가 외 사용이 상당히 많았고, 효과적인 치료법이 있을 때는 허가 외 사용 비율이 낮았음을 보여 주었다. 많은 종양 전문의가 일상 진료에서 의약품의 허가 외 사용을 포함한 용법으로 암 환자를 치료한다. 이들은 공개된 자료와 과거 임상 경험을 평가하여 그러한 치료의 위험을 판단한다.

  Off-label therapy with cancer drugs is common in practice. When there is no established therapy for a cancer, or stage of cancer, it is common for oncologists to try different regimens or combinations of established drugs. A 1996 GAO report (Prescription Drugs, Implications of Drug Labeling and Off-Label Use) showed that there was substantial off-label use in situations where satisfactory treatment was not available, and lower rates of off-label use when there was an effective therapy. In their daily practice, many oncologists treat cancer patients with regimens that include off-label use of drugs. They evaluate the published data and past clinical experience to assess the risk of such treatments.

  진료 안에서 승인된 의약품으로 개별 환자를 이렇게 치료하는 것은 IND가 필요하지 않다(§ 312.2(d)).

  Such treatment of individual patients with approved drugs within their clinical practice does not require an IND (§ 312.2(d)).

• 아래 V항의 예에서 다루듯이, 많은 경우 시험의 맥락에서 비슷한 허가 외 용법으로 환자에게 의약품을 투여하는 것은 환자에게 위험을 높이지 않는 것으로 보이며, 시험책임자는 그러한 연구가 의약품의 표시기재상 사용에 따르는 위험을 유의하게 높이지 않고 IND 없이 수행할 수 있다고 결론 내릴 수 있다. parts 56 및 50에 각각 따른 IRB의 감독과 동의는 평소와 같이 필요하다(§ 312.2(b)(1)(iv)). 요청이 있으면 FDA는 계획된 임상시험에 IND 면제가 적용되는지 조언한다(§ 312.2(e)).

  In many cases, as discussed in the examples in section V below, drug administration to patients with similar off-label regimens in the context of an investigation seems to involve no increased risk to patients, and an investigator could conclude that such a study would not significantly increase the risk associated with the labeled use of a drug product and the study could be conducted without an IND. Oversight by an IRB and informed consent in compliance with parts 56 and 50, respectively, would be required as usual (§ 312.2(b)(1)(iv)). On request, FDA will advise on the applicability of the IND exemption to a planned clinical investigation (§ 312.2(e)).

IV. 신청 대상 여부 판단IV. DETERMINING APPLICATION STATUS

A. FDA의 판단A. Agency Determination

B. 시험책임자의 판단B. Investigator Determination

• 연구가 새로운 적응증에 대한 FDA 승인 또는 제품 표시기재의 중대한 변경을 뒷받침하기 위한 것이 아니다.
• 연구가 제품 광고의 중대한 변경을 뒷받침하기 위한 것이 아니다.
• 시험책임자와 IRB가 과학 문헌과 일반적으로 알려진 임상 경험에 근거하여 해당 의약품 사용에 따르는 위험이 유의하게 증가하지 않는다고 판단한다.
• 연구가 parts 50 및 56에 따라 IRB 및 동의 규정을 준수하여 수행된다.
• 연구가 § 312.7을 준수하여, 승인되지 않은 적응증을 홍보하는 데 사용되지 않는다.

• The studies are not intended to support FDA approval of a new indication or a significant change in the product labeling.
• The studies are not intended to support a significant change in the advertising for the product.
• Investigators and their IRBs determine that based on the scientific literature and generally known clinical experience, there is no significant increase in the risk associated with the use of the drug product.
• The studies are to be conducted in compliance with IRB and informed consent regulations, pursuant to parts 50 and 56.
• The studies will not be used to promote unapproved indications, in compliance with § 312.7.

V. 연구의 예V. EXAMPLES OF STUDIES

A. 일반적으로 면제되는 연구A. Studies That Generally Are Exempt

• 1. 승인된 표시기재의 적응증과 다른 암을 치료하기 위해 시판 의약품을 쓰고 시판 의약품 표시기재와 비슷한 용량 및 투여 일정을 사용하는 단일군 2상 시험은 대개 면제된다. 연구할 환자군에서 표준치료가 매우 효과적인 경우(예: 생존 이익과 관련된 경우)는 예외일 수 있다. 이 경우 다른 용법을 사용하면 환자가 효과 없는 치료를 받을 위험에 노출될 수 있으므로 IND가 필요하다.

  1. Single-arm, phase 2 trials using marketed drugs to treat a cancer different from that indicated in the approved labeling and using doses and schedules similar to those in the marketed drug labeling are usually exempt. An exception may exist when standard therapy in the population to be studied is very effective (e.g., is associated with a survival benefit); in that case, use of another regimen may expose patients to the risk of receiving an ineffective therapy and an IND would be necessary.

• 2. 시판 의약품의 종양학 1상 시험은 그러한 치료가 해당 환자군에 적절하고(즉 환자에게 잔존 암이 있고), 환자가 아직 받지 않은 효과적인 치료(즉 완치를 가져오거나 생존 증가가 입증된 치료)가 없는 경우 면제되는 것으로 볼 수 있다. 승인된 표시기재나 상세한 문헌 보고에 근거하여 안전해 보이는 시작 용량을 쓰고, 용량이나 투여 일정을 단계적으로 바꾸며, 용량 증량 전에 독성을 신중히 평가하는 것은 여전히 시험책임자의 책임이다.

  2. Phase 1 oncology trials of marketed drugs may be considered exempt if such therapy is appropriate for the patient population (i.e., if patients have residual cancer) and if there is no effective therapy (i.e., therapy producing cure or a documented increase in survival) that the patients have not yet received. It remains the investigator’s responsibility to use starting doses that appear safe based on approved labeling or detailed literature reports, use incremental changes in dose or schedule, and carefully evaluate toxicity prior to dose escalation.

• 3. 새로운 의약품 병용의 연구는 그 병용이 전문 의학 문헌에 기술되어 있으면 보통 유의한 위험이 되지 않는다. 문헌에 기술된 용법이 연구에 계획한 용량을 정확히 쓰지 않더라도, 문헌에 기술된 용량과의 단계적 차이는 보통 유의한 위험이 되지 않으며 IND가 필요하지 않다. 새로운 의약품 병용에서는 상승 독성(즉 병용으로 인한 효과 증강)이 일어날 위험이 있으므로, 그 안전성에 관한 문헌 자료가 없으면 새로운 의약품 병용의 첫 연구는 보통 IND에 따라 수행하여야 한다. 상승 독성은 한 약제가 다른 약제의 대사나 배설을 방해할 때, 두 약제가 같은 대사 경로나 세포 기능을 표적으로 할 때, 또는 한 약제가 다른 약제에 대한 감수성을 조절할 것으로 합리적으로 예상되는 신호전달 경로를 표적으로 할 때 예상할 수 있다.

  3. The study of new combinations of drugs would not ordinarily constitute a significant risk if these combinations have been described in the professional medical literature. Even when the regimen described in the literature does not use exactly the doses planned for study, incremental differences in doses from those described in the literature would not normally pose a significant risk and would not require an IND. Because of the danger of synergistic toxicity (i.e., enhanced effects from the combination) occurring with a new drug combination, if there are no data from the literature on its safety, the initial study of a new drug combination should ordinarily be performed under an IND. Synergistic toxicity may be anticipated when one agent interferes with the metabolism or elimination of the other agent; when both agents target the same metabolic pathway or cellular function; or when one agent targets signaling pathways that are reasonably expected to modulate sensitivity to the other agent.

  상승 독성이 일어날 가능성이 크다고 판단되면, 사람에서 해당 의약품 병용의 안전한 시작 용량을 정하기 위해 동물 연구를 고려하여야 한다.

  If it is determined that synergistic toxicity is likely, animal studies should be considered for determining a safe starting dose for the drug combination in humans.

• 4. 승인된 표시기재에 기술되지 않은 새로운 투여 경로나 투여 일정의 연구는, 치료가 안전하다고 판단할 수 있을 만큼 안전성을 입증하는 충분한 임상 경험이 문헌에 기술되어 있으면 일반적으로 면제된다. 반면에 새로운 투여 경로의 첫 경험은 동물 연구에 근거하여야 하며, IND를 제출하여야 한다.

  4. Studies of new routes or schedules of administration not described in the approved labeling are generally exempt if there is sufficient clinical experience described in the literature documenting safety to determine that treatment is safe. On the other hand, initial experience with a new route of administration should be based on studies in animals, and an IND should be submitted.

• 5. 암 환자에서 고용량 요법의 연구는, 연구 대상 집단에 대해 수용 가능한 치료 지수를 가진 것으로 보이는 충분히 평가된 용법을 사용하면 면제되는 것으로 볼 가능성이 크다. 마찬가지로 이처럼 잘 기술된 용법에서 단계적으로 변경하는 1상 연구도 일반적으로 면제된다.

  5. Studies of high-dose therapy in cancer patients are likely to be considered exempt if the studies use adequately evaluated regimens that appear to have an acceptable therapeutic ratio for the population being studied. Similarly, phase 1 studies involving incremental changes from such well-described regimens are generally exempt.

B. 일반적으로 면제되지 않는 연구B. Studies That Generally Are Not Exempt

• 1. 세포독성 요법이 표준치료로 여겨지지 않아 특별한 타당성 근거가 필요한 환자에서 세포독성 의약품의 연구는 보통 면제되지 않는다. 비악성 질환(예: 류마티스 관절염, 다발성 경화증)에서 세포독성 약제를 사용하는 것은 어떤 경우든 그 약제 위험의 수용 가능성을 바꾸는 것으로 볼 가능성이 매우 크다.
• 2. 보조 항암화학요법(암을 제거하는 수술 후에 하는 항암화학요법)의 연구는 다음 이유로 면제되지 않을 가능성이 크다.

• 1. Studies of cytotoxic drugs are normally not exempt in patients for whom cytotoxic therapy would not be considered standard therapy and would require special justification. Any use of cytotoxic agents in nonmalignant disease (e.g., rheumatoid arthritis, multiple sclerosis) would, most likely, be considered to alter the acceptability of the risk of the agent.
• 2. Studies of adjuvant chemotherapy (chemotherapy given after surgery to remove cancer) are likely not exempt for the following reasons:

• 연구 대상 집단의 수술 후 암 재발 위험이 낮으면, 독성이 있는 치료는 어떤 것이든 위험을 유의하게 높이는 것일 수 있다.

  If the population studied has a low risk of cancer recurring after surgery, treatment with any toxic therapy may indicate a significantly increased risk.

• 표준 보조요법이 있고 그것이 생존 이익을 가져온다면, 표준치료를 새 치료로 대체하는 것은 새 치료가 같은 생존 이익을 가져오지 못할 유의한 위험을 낳는다.

  If standard adjuvant therapy is available and produces a survival benefit, substitution of new therapy for standard therapy poses a significant risk that the new therapy will not produce the same survival benefit.

• 보조요법 시험을 적절히 설계하면 대개 새 치료가 안전하고 효과적인지 입증할 수 있으며, 그 결과는 시판 허가신청으로 이어질 수 있다. 앞에서 다루었듯이 § 312.2(b)(1)의 규정에 따라, 제품의 새로운 적응증, 제품 표시기재의 중대한 변경 또는 제품 광고의 중대한 변경을 위한 시판을 뒷받침하려는 모든 시험은 IND가 필요하다. 시판 허가신청을 뒷받침하려는 IND를 FDA가 검토하는 동안, FDA는 이 목적에 비추어 시험 설계의 수용 가능성에 관한 의견을 제공한다.

  If adjuvant trials are properly designed, they usually will be able to demonstrate whether the new therapy is safe and effective, and such results may lead to a marketing application. As discussed earlier, under regulations at § 312.2(b)(1), all investigations intended to support marketing of a new product indication, significant change in product labeling, or a significant change in the advertising for a product require an IND. During FDA review of INDs intended to support marketing applications, the Agency will provide feedback about the acceptability of trial design for this purpose.

• 3. 표준치료가 완치나 생존 증가를 가져오는 상황에서 활성이 입증되지 않은 새 약제로 대체하는 연구는 일반적으로 면제되지 않는다. 예를 들어 고환암, 난소암, 유방암, 백혈병, 림프종의 1차 치료에서 유효성이 입증되지 않은 새 약제의 연구는 면제되지 않을 가능성이 크다. 이 경우 핵심 판단은 새 약제를 시험하는 동안 표준치료를 하지 않는 것이 윤리적인지이다.
• 4. 안전한 시작 용량이나 투여 일정을 정하기 위해 동물 연구를 수행하여야 하는 상황에서는 연구가 일반적으로 면제되지 않는다. 예를 들면 다음과 같다.

• 3. Studies involving substitution of a new agent of unproven activity are generally not exempt in settings where standard therapy provides a cure or increase in survival. For instance, in the first-line treatment of testicular cancer, ovarian cancer, breast cancer, leukemia, and lymphoma, studies of new agents without proven efficacy would likely not be exempt. In this case, the critical judgment is whether it is ethical to withhold standard therapy while testing a new agent.
• 4. Studies are generally not exempt in settings where animal studies should be conducted to determine a safe starting dose or schedule. For example:

• 새로운 투여 경로로 투여하는 시판 의약품의 첫 연구는 면제되지 않을 가능성이 크다.

  Initial studies of a marketed drug given by a new route of administration are likely not exempt.

• 문헌에 충분히 기술되어 있지 않다면, 새로운 의약품 병용의 첫 연구는 상승 독성이 일어날 수 있으므로 대개 IND에 따라 수행하여야 한다. 앞에서 밝혔듯이, 상승 독성은 한 약제가 다른 약제의 대사나 배설을 방해할 때, 두 약제가 같은 대사 경로나 세포 기능을 표적으로 할 때, 또는 한 약제가 다른 약제에 대한 감수성을 조절할 것으로 합리적으로 예상되는 신호전달 경로를 표적으로 할 때 예상할 수 있다.

  Unless adequately described in the literature, initial studies of new drug combinations should usually be performed under an IND because of the possible occurrence of synergistic toxicity. As noted earlier, synergistic toxicity may be anticipated when one agent interferes with the metabolism or elimination of the other agent; when both agents target the same metabolic pathway or cellular function; or when one agent targets signaling pathways that are reasonably expected to modulate sensitivity to the other agent.

• 투여 일정 변경에 관한 사람 대상 첫 연구는 일반적으로 IND로 제출하여야 한다. 일부 의약품은 다른 투여 일정으로 투여했을 때 독성이 유의하게 더 크게 나타났다(예: 메토트렉세이트는 간헐 투여보다 장기 투여 시 혈액학적 독성이 훨씬 더 크게 나타난다).

  Initial studies in humans of changes in the schedule of drug administration should generally be submitted in an IND. Some drugs have demonstrated significantly greater toxicity when given by an alternative schedule (e.g., methotrexate demonstrates much more hematologic toxicity when given by prolonged administration compared to intermittent administration).

• 항암화학요법 감작제, 방사선 감작제 또는 내성 조절제로 쓰려는 의약품의 첫 연구는 일반적으로 IND로 제출하여야 한다. 조절제가 독성에 미치는 영향을 추정하고 사람에서 안전한 시작 용량을 추정할 수 있도록 동물 연구를 활용하여야 한다.

  Initial studies of drugs intended to be chemosensitizers, radiosensitizers, or resistance modulators should generally be submitted in an IND. Animal studies should be used to estimate the effect of the modulator on toxicity and to allow estimation of a safe starting dose in humans.

• 5. 새로운 적응증의 승인, 제품 표시기재의 중대한 변경 또는 광고의 중대한 변경을 뒷받침하려는 연구는 면제되지 않는다(§ 312.2(b)(1)(i), (ii)).

• 5. Studies intended to support approval of a new indication, a significant change in the product labeling, or a significant change in advertising are not exempt (§ 312.2(b)(1)(i), (ii)).