이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 문서는 생물학적 의약품(혈액 및 혈액성분 제외)을 포함한 의약품에 관하여, 우수 약물감시 실무와 관찰 자료의 약물역학적 평가에 대한 지침을 업계에 제공한다.² 구체적으로, 이 문서는 (1) 안전성 신호의 확인, (2) 약물역학적 평가와 안전성 신호의 해석, (3) 약물감시 계획의 수립에 관한 지침을 제공한다.

This document provides guidance to industry on good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment of observational data regarding drugs, including biological drug products (excluding blood and blood components).² Specifically, this document provides guidance on (1) safety signal identification, (2) pharmacoepidemiologic assessment and safety signal interpretation, and (3) pharmacovigilance plan development.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

문서작업 감축법(Paperwork Reduction Act)에 따른 공공 부담 고지: 이 가이던스에는 1995년 문서작업 감축법(PRA)(44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받는 정보 수집 조항이 들어 있다. 이 가이던스의 정보 수집은 OMB 관리번호 0910-0001(2005년 3월 31일까지)과 0910-0338(2005년 8월 31일까지)로 승인되었다.

Paperwork Reduction Act Public Burden Statement: This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (PRA) (44 U.S.C. 3501-3520). The collection(s) of information in this guidance were approved under OMB Control No. 0910-0001 (until March 31, 2005) and 0910-0338 (until August 31, 2005).

2002년 6월 12일, 미국 의회는 처방의약품 사용자 수수료법(Prescription Drug User Fee Act)을 두 번째로 재승인하였다(PDUFA III). PDUFA III와 관련하여 FDA는 몇 가지 성과 목표를 달성하기로 합의하였다. 그 목표 중 하나는 의약품과 생물의약품의 위험관리 활동에 관한 업계용 가이던스를 만드는 것이었다. 이 목표를 달성하기 위한 첫 단계로, FDA는 위험관리에 관한 공개 의견을 구하였다. 구체적으로 FDA는 세 개의 개념 문서(concept paper)를 발표하였다. 각 문서는 (1) 시판 전 위해성 평가 수행, (2) 위험 최소화 도구의 개발과 시행, (3) 시판 후 약물감시와 약물역학적 평가 수행 등 위험관리의 한 측면에 초점을 두었다.

On June 12, 2002, Congress reauthorized, for the second time, the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA III). In the context of PDUFA III, FDA agreed to satisfy certain performance goals. One of those goals was to produce guidance for industry on risk management activities for drug and biological products. As an initial step towards satisfying that goal, FDA sought public comment on risk management. Specifically, FDA issued three concept papers. Each paper focused on one aspect of risk management, including (1) conducting premarketing risk assessment, (2) developing and implementing risk minimization tools, and (3) performing postmarketing pharmacovigilance and pharmacoepidemiologic assessments.

FDA는 세 개념 문서에 대한 많은 서면 의견을 받았을 뿐 아니라, 개념 문서를 논의하기 위해 2003년 4월 9일~11일에 공개 워크숍을 열었다. FDA는 위험관리 활동에 관한 세 개의 가이던스 초안을 작성하면서 받은 의견을 모두 검토하였다. 가이던스 초안은 2004년 5월 5일에 공개되었고, 2004년 7월 6일까지 일반에 의견 제출 기회가 주어졌다. FDA는 최종 가이던스를 만들면서 받은 의견을 모두 검토하였다.

In addition to receiving numerous written comments regarding the three concept papers, FDA held a public workshop on April 9 – 11, 2003, to discuss the concept papers. FDA considered all of the comments received in developing three draft guidance documents on risk management activities. The draft guidance documents were published on May 5, 2004, and the public was provided with an opportunity to comment on them until July 6, 2004. FDA considered all of the comments received in producing the final guidance documents.

앞서 나온 개념 문서와 가이던스 초안과 마찬가지로, 세 최종 가이던스는 각각 위험관리의 한 측면에 초점을 둔다. 시판 전 가이던스와 약물감시 가이던스는 각각 시판 전과 시판 후의 위해성 평가에 초점을 둔다. RiskMAP 가이던스는 위험 최소화에 초점을 둔다. 위해성 평가와 위험 최소화는 함께 FDA가 위험관리라고 부르는 것을 이룬다. 구체적으로, 위험관리는 (1) 제품의 유익성-위해성 균형을 평가하고, (2) 유익성을 유지하면서 위해성을 최소화하는 도구를 개발·시행하고, (3) 도구의 효과를 평가하고 유익성-위해성 균형을 재평가하며, (4) 유익성-위해성 균형을 더 개선하기 위해 필요에 따라 위험 최소화 도구를 조정하는 반복 과정이다.

Like the concept papers and draft guidances that preceded them, each of the three final guidance documents focuses on one aspect of risk management. The Premarketing Guidance and the Pharmacovigilance Guidance focus on premarketing and postmarketing risk assessment, respectively. The RiskMAP Guidance focuses on risk minimization. Together, risk assessment and risk minimization form what FDA calls risk management. Specifically, risk management is an iterative process of (1) assessing a product’s benefit-risk balance, (2) developing and implementing tools to minimize its risks while preserving its benefits, (3) evaluating tool effectiveness and reassessing the benefit-risk balance, and (4) making adjustments, as appropriate, to the risk minimization tools to further improve the benefit-risk balance.

이 네 부분으로 된 과정은 제품의 수명주기 내내 지속되어야 하며, 위해성 평가 결과는 위험 최소화에 관한 의뢰자의 결정에 반영된다.

This four-part process should be continuous throughout a product’s lifecycle, with the results of risk assessment informing the sponsor’s decisions regarding risk minimization.

의뢰자와 신청자는 이 가이던스의 권고 사항을 검토할 때 다음 사항을 염두에 두어야 한다.

When reviewing the recommendations provided in this guidance, sponsors and applicants should keep the following points in mind:

제품 개발 중 위해성 평가는 철저하고 엄격하게 수행하여야 하지만, 임상시험 동안 모든 안전성 우려를 확인하는 것은 불가능하다. 제품이 시판되면 동반질환이 있는 환자와 병용 의료제품으로 치료받는 환자를 포함하여 노출 환자 수가 일반적으로 크게 늘어난다. 따라서 시판 후 안전성 자료 수집과 관찰 자료에 근거한 위해성 평가는 제품의 위해성 프로파일을 평가·특성분석하고 위험 최소화에 관한 정보에 근거한 결정을 내리는 데 매우 중요하다.

Risk assessment during product development should be conducted in a thorough and rigorous manner; however, it is impossible to identify all safety concerns during clinical trials. Once a product is marketed, there is generally a large increase in the number of patients exposed, including those with co-morbid conditions and those being treated with concomitant medical products. Therefore, postmarketing safety data collection and risk assessment based on observational data are critical for evaluating and characterizing a product's risk profile and for making informed decisions on risk minimization.

이 가이던스 문서는 허가 후 기간의 약물감시 활동에 초점을 둔다. 이 가이던스에서 약물감시라는 용어는 이상사례의 검출, 평가, 이해와 관련된 모든 과학적 활동과 자료 수집 활동을 뜻한다. 여기에는 약물역학 연구의 활용이 포함된다. 이 활동은 이상사례를 확인하고 그 성격, 빈도, 잠재적 위험 요인을 가능한 한 이해하려는 목적으로 수행한다.

This guidance document focuses on pharmacovigilance activities in the post-approval period. This guidance uses the term pharmacovigilance to mean all scientific and data gathering activities relating to the detection, assessment, and understanding of adverse events. This includes the use of pharmacoepidemiologic studies. These activities are undertaken with the goal of identifying adverse events and understanding, to the extent possible, their nature, frequency, and potential risk factors.

약물감시는 주로 안전성 신호의 확인과 평가를 다룬다. 이 가이던스 문서에서 안전성 신호란 제품 사용과 관련하여 예상되는 수준보다 이상사례가 과다하다는 우려를 말한다. 신호는 시판 후 자료와, 비임상 자료나 같은 약리학적 계열의 다른 제품과 관련된 사례 같은 그 밖의 출처에서 생길 수 있다. 잘 문서화된 증례 보고 한 건만으로도 신호로 볼 수 있으며, 특히 그 보고가 재투여 양성 반응(positive rechallenge)을 기술하거나 약물을 사용하지 않을 때는 그 사례가 극히 드문 경우에 그러하다. 신호는 일반적으로 추가 조사의 필요성을 나타내며, 추가 조사 결과 제품이 그 사례를 일으켰다는 결론에 이를 수도 있고 이르지 않을 수도 있다.

Pharmacovigilance principally involves the identification and evaluation of safety signals. In this guidance document, safety signal refers to a concern about an excess of adverse events compared to what would be expected to be associated with a product's use. Signals can arise from postmarketing data and other sources, such as preclinical data and events associated with other products in the same pharmacologic class. It is possible that even a single well-documented case report can be viewed as a signal, particularly if the report describes a positive rechallenge or if the event is extremely rare in the absence of drug use. Signals generally indicate the need for further investigation, which may or may not lead to the conclusion that the product caused the event.

신호가 확인되면, 그 신호가 잠재적 안전성 위해를 나타내는지와 다른 조치를 취해야 하는지를 판단하기 위해 추가로 평가하여야 한다.

After a signal is identified, it should be further assessed to determine whether it represents a potential safety risk and whether other action should be taken.

우수 약물감시 실무는 일반적으로 증례 보고라고도 하는 자발적 이상사례 보고에서 완전한 자료를 확보하는 데 바탕을 둔다. 이 보고는 해석을 위한 증례 집적(case series)을 구성하는 데 사용된다.

Good pharmacovigilance practice is generally based on acquiring complete data from spontaneous adverse event reports, also known as case reports. The reports are used to develop case series for interpretation.

의뢰자와 FDA에 제출된 이상사례의 자발적 증례 보고, 그리고 의학 문헌이나 임상연구 같은 다른 출처의 보고는 의약품 이상반응의 신호를 만들어 낼 수 있다. 보고의 질은 제품과 이상사례 사이의 관계를 적절히 평가하는 데 매우 중요하다. FDA는 의뢰자가 첫 접촉과 이후 추적조사에서, 특히 중대한 사례에 대해,⁴ 증례 평가를 위한 완전한 정보를 얻으려고 합리적으로 노력할 것을 권장하며, 훈련된 보건의료 전문가가 보고자에게 질의하도록 할 것을 장려한다. 컴퓨터 보조 면담 기술, 표적 설문지, 또는 특정 사례를 겨냥해 개발된 그 밖의 방법은 질문의 초점을 맞추는 데 도움이 될 수 있다.

Spontaneous case reports of adverse events submitted to the sponsor and FDA, and reports from other sources, such as the medical literature or clinical studies, may generate signals of adverse effects of drugs. The quality of the reports is critical for appropriate evaluation of the relationship between the product and adverse events. FDA recommends that sponsors make a reasonable attempt to obtain complete information for case assessment during initial contacts and subsequent follow-up, especially for serious events,⁴ and encourages sponsors to use trained health care practitioners to query reporters. Computer-assisted interview technology, targeted questionnaires, or other methods developed to target specific events can help focus the line of questioning.

보고가 소비자에게서 온 경우, 추가 의학 정보를 얻고 필요에 따라 관련 의무기록을 확보하기 위해, 환자의 이상사례를 잘 아는 보건의료 전문가에게 연락할 수 있도록 허락을 받는 것이 중요할 때가 많다.

When the report is from a consumer, it is often important to obtain permission to contact the health care practitioner familiar with the patient’s adverse event to obtain further medical information and to retrieve relevant medical records, as needed.

FDA는 증례 추적조사의 강도와 방법을 보고된 사례의 중대성, 보고의 출처(예: 보건의료 전문가, 환자, 문헌) 및 그 밖의 요인에 따라 정할 것을 제안한다. FDA는 가장 적극적인 추적조사 노력을 중대한 이상사례 보고, 특히 그 의약품에서 발생한다고 알려지지 않은 이상사례 보고에 기울일 것을 권장한다.

FDA suggests that the intensity and method of case follow-up be driven by the seriousness of the event reported, the report's origin (e.g., health care practitioner, patient, literature), and other factors. FDA recommends that the most aggressive follow-up efforts be directed towards serious adverse event reports, especially of adverse events not known to occur with the drug.

좋은 증례 보고에는 다음 요소가 들어 있다.

Good case reports include the following elements:

투약오류 보고의 경우, 좋은 증례 보고에는 정보가 있을 때 다음 사항에 대한 충분한 기술도 들어 있다.

For reports of medication errors, good case reports also include full descriptions of the following, when such information is available:

FDA는 의뢰자가 투약오류 보고의 증례 서술 부분에 미국 투약오류 보고·예방 조정위원회(NCC MERP) 분류 체계에 제시된 모든 적절한 정보를 담을 것을 권장한다.⁶ 의뢰자가 이 분류 체계를 반드시 사용해야 하는 것은 아니지만, FDA는 이 분류 체계가 투약오류 보고를 분류하고 분석하는 데 유용한 도구임을 확인하였다. 이 분류 체계는 보고를 통해 수집되는 투약오류 관련 자료에 표준 용어와 구조를 제공한다.

FDA recommends that sponsors capture in the case narrative section of a medication error report all appropriate information outlined in the National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCC MERP) Taxonomy.⁶ Although sponsors are not required to use the taxonomy, FDA has found the taxonomy to be a useful tool to categorize and analyze reports of medication errors. It provides a standard language and structure for medication error-related data collected through reports.

FDA는 의뢰자가 시판 후 자발적 보고에서 생긴 신호를 처음에는 증례를 신중하게 검토하고 추가 증례를 찾는 방식으로 평가할 것을 제안한다. 추가 증례는 갱신된 코딩 용어(예: 국제 의약 용어집(MedDRA))에 근거한 철저한 데이터베이스 검색 전략을 사용하여, 의뢰자의 전 세계 이상사례 데이터베이스, 출판 문헌, 그리고 FDA의 이상사례 보고 시스템(AERS)이나 백신 이상사례 보고 시스템(VAERS) 같은 그 밖의 이용 가능한 데이터베이스에서 찾을 수 있다. FDA는 표준화된 증례 정의(즉, 증례를 포함하거나 제외하는 공식 기준)가 있으면 이를 사용하여 증례 집적에 포함할 후보 증례를 평가할 것을 권장한다.⁷ 일반적으로 FDA는 다른 조사나 분석에 앞서 증례 수준 검토를 할 것을 제안한다.

FDA suggests that sponsors initially evaluate a signal generated from postmarketing spontaneous reports through a careful review of the cases and a search for additional cases. Additional cases could be identified from the sponsor’s global adverse event databases, the published literature, and other available databases, such as FDA’s Adverse Event Reporting System (AERS) or Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS), using thorough database search strategies based on updated coding terminology (e.g., the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)). When available, FDA recommends that standardized case definitions (i.e., formal criteria for including or excluding a case) be used to assess potential cases for inclusion in a case series.⁷ In general, FDA suggests that case-level review occur before other investigations or analyses.

FDA는 대개 표시기재에 없는 중대한 이상사례의 검토에 중점을 둘 것을 권장하지만, 다른 사례도 추가 조사가 필요할 수 있다(자세한 내용은 IV.F항 참조).

FDA recommends that emphasis usually be placed on review of serious, unlabeled adverse events, although other events may warrant further investigation (see section IV.F. for more details).

증례 수준 검토의 일환으로, FDA는 의뢰자가 개별 증례 보고의 임상 내용과 완전성을 평가하고 필요에 따라 보고자에게 추적조사할 것을 제안한다. 중복 보고는 모두 제거하는 것이 중요하다. FDA는 의뢰자가 증례 보고를 평가할 때 제품 사용과 이상사례 사이의 인과관계를 시사할 수 있는 다음과 같은 특징을 살펴볼 것을 권장한다.

As part of the case-level review, FDA suggests that sponsors evaluate individual case reports for clinical content and completeness, and follow up with reporters, as necessary. It is important to remove any duplicate reports. In assessing case reports, FDA recommends that sponsors look for features that may suggest a causal relationship between the use of a product and the adverse event, including:

교란된 증례는 흔하며, 특히 복잡한 의학적 상태를 지닌 환자에서 그러하다. 교란된 증례(즉, 관심 제품 외에 다른 원인으로도 설명될 수 있는 이상사례가 있는 증례)도 여전히 검토 대상 제품의 이상반응을 나타낼 수 있다. FDA는 의뢰자가 이러한 증례를 신중하게 평가하고 일상적으로 제외하지 않을 것을 권장한다. 교란되지 않은 증례를 따로 분석하는 것이 유용할 수 있다.

Confounded cases are common, especially among patients with complicated medical conditions. Confounded cases (i.e., cases with adverse events that have possible etiologies other than the product of concern) could still represent adverse effects of the product under review. FDA recommends that sponsors carefully evaluate these cases and not routinely exclude them. Separate analyses of unconfounded cases may be useful.

개별 증례 보고만으로는 그 사례가 제품 때문에 생겼는지를 높은 확실성으로 알기가 드물다. 현재까지 개별 증례의 인과관계 평가, 특히 자연적으로 흔히 발생하는 사례(예: 뇌졸중, 폐색전증)의 인과관계 평가에 관해 국제적으로 합의된 기준이나 판정 기준은 없다. 제품과 이상사례 사이의 잠재적 연관성을 더 조사하는 데에는 대개 적절한 추적조사를 갖춘 환자-대조군 연구와 코호트 연구 같은 엄격한 약물역학 연구를 사용한다.

For any individual case report, it is rarely possible to know with a high level of certainty whether the event was caused by the product. To date, there are no internationally agreed upon standards or criteria for assessing causality in individual cases, especially for events that often occur spontaneously (e.g. stroke, pulmonary embolism). Rigorous pharmacoepidemiologic studies, such as case-control studies and cohort studies with appropriate follow-up, are usually employed to further examine the potential association between a product and an adverse event.

FDA는 특정한 인과관계 분류를 권장하지 않지만, 이전에는 '가능성 높음(probable)', '가능성 있음(possible)', '가능성 낮음(unlikely)' 범주가 사용되어 왔다.⁸ 인과관계 평가를 하는 경우, FDA는 분류의 바탕이 된 논리를 이해할 수 있도록 인과관계 범주를 명시하고 충분히 자세하게 기술할 것을 제안한다.

FDA does not recommend any specific categorization of causality, but the categories probable, possible, or unlikely have been used previously.⁸ If a causality assessment is undertaken, FDA suggests that the causal categories be specified and described in sufficient detail to understand the underlying logic in the classification.

안전성 신호가 투약오류와 관련된 경우, FDA는 의뢰자가 그 사례로 이어진 알려진 기여 요인을 모두 보고할 것을 권장한다. 의뢰자가 사례의 전체 경위를 파악하는 데 도움이 되는 참고 자료가 여럿 있다.⁹ FDA는 의뢰자가 투약 사용 체계(예: 처방/주문 과정, 조제 과정, 투여 과정)에 초점을 맞추어 사례의 전체 경위를 파악하도록 가능한 한 보고자에게 추적조사할 것을 권장한다. 이 자료는 앞으로의 오류를 최소화하기 위한 전략을 세우는 데 도움이 될 수 있다.

If the safety signal relates to a medication error, FDA recommends that sponsors report all known contributing factors that led to the event. A number of references are available to assist sponsors in capturing a complete account of the event.⁹ FDA recommends that sponsors follow up to the extent possible with reporters to capture a complete account of the event, focusing on the medication use systems (e.g., prescribing/order process, dispensing process, administration process). This data may be informative in developing strategies to minimize future errors.

하나 이상의 증례가 추가 조사가 필요한 안전성 신호를 시사하는 경우, FDA는 잠재적 안전성 위해를 특성분석하고 가능하면 위험 요인을 확인하기 위해 증례 집적을 구성하고 기술적 임상 정보를 요약할 것을 권장한다. 증례 집적에는 흔히 다음에 대한 분석이 들어간다.

In the event that one or more cases suggest a safety signal warranting additional investigation, FDA recommends that a case series be assembled and descriptive clinical information be summarized to characterize the potential safety risk and, if possible, to identify risk factors. A case series commonly includes an analysis of the following:

위해성 확인과 평가의 여러 단계에서, 통계적 또는 수학적 도구를 사용하여 보고된 이상사례를 체계적으로 검토하는 것, 이른바 데이터 마이닝은 어떤 제품에 대해 보고된 이상사례가 과다한지에 관한 추가 정보를 줄 수 있다. FDA의 AERS나 VAERS 같은 대규모 이상사례 데이터베이스에 데이터 마이닝 기법을 적용하면 추가 조사가 필요한 이례적이거나 예상하지 못한 제품-사례 조합을 찾을 수 있다. 데이터 마이닝은 기존 신호 검출 전략을 보강하는 데 사용할 수 있으며, 특히 양상, 시간 추세, 약물-약물 상호작용과 관련된 사례를 평가하는 데 유용하다. 데이터 마이닝은 제품과 이상사례 사이의 인과관계를 확립하는 도구가 아니다.

At various stages of risk identification and assessment, systematic examination of the reported adverse events by using statistical or mathematical tools, or so-called data mining, can provide additional information about the existence of an excess of adverse events reported for a product. By applying data mining techniques to large adverse event databases, such as FDA’s AERS or VAERS, it may be possible to identify unusual or unexpected product-event combinations warranting further investigation. Data mining can be used to augment existing signal detection strategies and is especially useful for assessing patterns, time trends, and events associated with drug-drug interactions. Data mining is not a tool for establishing causal attributions between products and adverse events.

현재 사용되는 데이터 마이닝 방법은 대개 (1) 특정 의약품에 대한 모든 보고 중 특정 사례(예: 간부전)의 비율(즉, '관찰 보고 비율')과 (2) 모든 의약품에 대한 보고 중 같은 특정 사례의 비율(즉, '기대 보고 비율')을 비교하는 점수를 산출한다.¹⁰ 이 분석은 보고량에 영향을 줄 수 있는 보고의 측면(예: 보고 연도)이나 환자의 특성(예: 나이 또는 성별)을 보정하여 정교하게 다듬을 수 있다. 또한 데이터 마이닝을 특정 계열의 의약품이나 특정 질병의 치료에 쓰이는 의약품에 대한 분석으로 한정할 수도 있다.

The methods of data mining currently in use usually generate a score comparing (1) the fraction of all reports for a particular event (e.g., liver failure) for a specific drug (i.e., the “observed reporting fraction”) with (2) the fraction of reports for the same particular event for all drugs (i.e.,“the expected reporting fraction”).¹⁰ This analysis can be refined by adjusting for aspects of reporting (e.g., the reporting year) or characteristics of the patient (e.g., age or sex) that might influence the amount of reporting. In addition, it may be possible to limit data mining to an analysis for drugs of a specific class or for drugs that are used to treat a particular disease.

데이터 마이닝으로 산출한 점수(또는 통계량)는 주어진 제품-사례 조합에 대한 관찰값과 기대값 사이의 불균형을 정량화한다. 이 점수는 분석자가 정한 임계값과 비교한다. 잠재적 이상사례 과다는 점수가 정해진 임계값을 넘는 제품-사례 조합으로 조작적으로 정의된다. 대규모 데이터베이스(예: AERS)에 데이터 마이닝을 적용하면, 한 제품에 점수가 정해진 임계값을 넘는 제품-사례 조합이 여러 개 있는 것은 드문 일이 아니다. 임계값이 낮을수록 더 많은 조합이 임계값을 넘어 추가 조사가 필요하게 될 가능성이 커진다.

The score (or statistic) generated by data mining quantifies the disproportionality between the observed and expected values for a given product-event combination. This score is compared to a threshold that is chosen by the analyst. A potential excess of adverse events is operationally defined as any product-event combination with a score exceeding the specified threshold. When applying data mining to large databases (such as AERS), it is not unusual for a product to have several product-event combinations with scores above a specified threshold. The lower the threshold, the greater the likelihood that more combinations will exceed the threshold and will warrant further investigation.

여러 데이터 마이닝 방법이 기술되어 있으며 고려해 볼 만하다. 다항목 감마 푸아송 축소(MGPS) 알고리즘,^11,12 비례보고비(PRR) 방법,^13,14 신경망 접근법¹⁵이 그 예이다. 약물-사례 조합의 관찰 증례 수가 적거나(예: 20 미만) 약물-사례 조합의 기대 증례 수가 < 1인 경우를 제외하면, MGPS 방법과 PRR 방법은 일반적으로 추가 조사 대상으로 비슷한 약물-사례 조합을 찾아낸다.¹⁶

Several data mining methods have been described and may be worth considering, such as the Multi-Item Gamma Poisson Shrinker (MGPS) algorithm^11,12, the Proportional Reporting Ratio (PRR) method^13,14and the Neural Network approach.¹⁵ Except when the observed number of cases with the drug event combination is small (e.g., less than 20) or the expected number of cases with the drug event combination is < 1, the MGPS and PRR methods will generally identify similar drug event combinations for further investigation.¹⁶

이 접근법들은 모두 본질적으로 탐색적이거나 가설 생성적이지만, 주어진 제품에 대해 보고된 이상사례의 양상을 같은 계열의 다른 제품이나 다른 모든 제품과 비교하여 통찰을 줄 수 있다. FDA는 이러한 비교를 할 때 신중을 기하는데, AERS나 VAERS 같은 자발적 이상사례 보고 시스템은 여러 보고 비뚤림의 영향을 받기 때문이다(예: 일부 관찰 결과는 제품 자체가 아니라 병용 치료를 반영할 수 있고, 치료 중인 질병, 다른 동반질환, 기록되지 않은 교란 요인 등 그 밖의 요인이 사례 보고의 원인이 될 수 있다). 또한 AERS나 VAERS 자료는 불완전하거나 중복된 보고의 제출, 과소보고, 언론 보도나 소송으로 촉발된 보고의 영향을 받을 수 있다.

Although all of these approaches are inherently exploratory or hypothesis generating, they may provide insights into the patterns of adverse events reported for a given product relative to other products in the same class or to all other products. FDA exercises caution when making such comparisons, because voluntary adverse event reporting systems such as AERS or VAERS are subject to a variety of reporting biases (e.g., some observations could reflect concomitant treatment, not the product itself, and other factors, including the disease being treated, other co-morbidities or unrecorded confounders, may cause the events to be reported). In addition, AERS or VAERS data may be affected by the submission of incomplete or duplicate reports, under-reporting, or reporting stimulated by publicity or litigation.

보고 비뚤림은 제품에 따라 다를 수 있고 시간에 따라 변하며, 사례마다 다르게 변할 수 있으므로, 이것이 데이터 마이닝 점수에 미치는 영향을 예측하는 것은 불가능하다.

As reporting biases may differ by product and change over time, and could change differently for different events, it is not possible to predict their impact on data mining scores.

데이터 마이닝 기법의 사용은 신호 확인이나 평가의 필수 요소가 아니다. 데이터 마이닝 결과를 FDA에 제출하는 경우, 그 결과는 더 넓고 적절한 임상역학적 맥락 속에서 제시하여야 한다. 여기에는 (1) 사용한 데이터베이스에 대한 기술, (2) 사용한 데이터 마이닝 도구(예: 통계 알고리즘, 분석에 선택한 의약품·사례·층화)에 대한 기술 또는 적절한 참고문헌, (3) 관심 있는 특정 약물-사례 조합과 관련된 개별 증례 보고와 그 밖의 관련 안전성 정보(예: 비임상, 임상, 약물역학 또는 그 밖의 이용 가능한 연구 결과)에 대한 신중한 평가가 포함되어야 한다.

Use of data mining techniques is not a required part of signal identification or evaluation. If data mining results are submitted to FDA, they should be presented in the larger appropriate clinical epidemiological context. This should include (1) a description of the database used, (2) a description of the data mining tool used (e.g., statistical algorithm, and the drugs, events and stratifications selected for the analyses) or an appropriate reference, and (3) a careful assessment of individual case reports and any other relevant safety information related to the particular drug-event combination of interest (e.g., results from preclinical, clinical, pharmacoepidemiologic, or other available studies).

FDA는 위에서 설명한 방법으로 의뢰자가 안전성 신호를 확인하고 예비적으로 특성분석할 수 있다고 본다. 모든 사례를 확정적으로 특성분석할 수 없고, 어느 정도의 과소보고와 치료 기간, 치료받은 환자 수 등에 관한 불완전한 정보가 늘 있기 때문에, 이 자료로는 환자에 대한 실제 위해성을 알 수 없다. 추가 조사가 필요할 수 있는 안전성 신호에는 다음이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

FDA believes that the methods described above will permit a sponsor to identify and preliminarily characterize a safety signal. The actual risk to patients cannot be known from these data because it is not possible to characterize all events definitively and because there is invariably under-reporting of some extent and incomplete information about duration of therapy, numbers treated, etc. Safety signals that may warrant further investigation may include, but are not limited to, the following:

의뢰자가 이상사례 과다에 관한 우려나 안전성 신호에 추가 조사와 분석이 필요하다고 판단하면, 그 신호를 맥락 속에 두는 것이 중요하다. 이러한 이유로, 제품 노출 집단에서 이상사례의 새 증례가 발생하는 비율(즉, 발생률)의 계산은 약물역학적 위해성 평가의 핵심이다.

If a sponsor determines that a concern about an excess of adverse events or safety signal warrants further investigation and analysis, it is important to put the signal into context. For this reason, calculations of the rate at which new cases of adverse events occur in the product-exposed population (i.e., the incidence rate) are the hallmark of pharmacoepidemiologic risk assessment.

약물역학 연구(V.A항 참조)에서는 분자(새 증례 수)와 분모(노출 환자 수와 노출 시간, 또는 알 수 있다면 위험 시간)를 쉽게 확인할 수 있다. 반면 자발적으로 보고된 사례의 경우, 과소보고 때문에 모든 증례를 확인하는 것이 불가능하고 위험 노출 집단의 크기도 기껏해야 추정치일 뿐이다. 국가 단위 분모 추정에는 다음과 같은 이유로 한계가 생긴다.

In pharmacoepidemiologic studies (see section V.A), the numerator (number of new cases) and denominator (number of exposed patients and time of exposure or, if known, time at risk) may be readily ascertainable. In contrast, for spontaneously reported events, it is not possible to identify all cases because of under-reporting, and the size of the population at risk is at best an estimate. Limitations in national denominator estimates arise because:

FDA는 이러한 한계를 인정하지만, 이상사례 조사와 평가의 중요한 단계로서 의뢰자가 조(粗) 이상사례 보고율을 계산할 것을 권장한다. FDA는 의뢰자가 미국에서 자발적으로 보고된 증례의 총수를 분자로, 제품에 대한 국가 단위 환자 노출 추정치를 분모로 하여 보고율을 계산할 것을 제안한다.^19,20 FDA는 가능한 한 전국에서 제품에 노출된 환자 수 또는 인시(person time)를 보고율의 추정 분모로 할 것을 권장한다. FDA는 처방 건수나 제품 판매량(킬로그램) 같은 다른 노출 대리 지표는 환자 수준 추정치를 얻을 수 없을 때만 사용할 것을 제안한다. FDA는 의뢰자가 분모 선택의 근거와 추정 방법에 대한 자세한 설명을 제출할 것을 권장한다.

Although we recognize these limitations, we recommend that sponsors calculate crude adverse event reporting rates as a valuable step in the investigation and assessment of adverse events. FDA suggests that sponsors calculate reporting rates by using the total number of spontaneously reported cases in the United States in the numerator and estimates of national patient exposure to product in the denominator.^19,20 FDA recommends that whenever possible, the number of patients or person time exposed to the product nationwide be the estimated denominator for a reporting rate. FDA suggests that other surrogates for exposure, such as numbers of prescriptions or kilograms of product sold, only be used when patient-level estimates are unavailable. FDA recommends that sponsors submit a detailed explanation of the rationale for selection of a denominator and a method of estimation.

보고율과 그 시간 추세를 비교하는 것은, 특히 유사한 제품 사이나 같은 적응증에 처방되는 서로 다른 제품 계열 사이에서 가치가 있을 수 있다. 그러나 이러한 비교는 사용된 분자와 분모에 내재된 불확실성 때문에 해석에 상당한 한계가 있다. 따라서 FDA는 둘 이상의 보고율 비교를 극히 신중하게 보고 일반적으로 탐색적 또는 가설 생성적인 것으로 여길 것을 제안한다. 보고율은 절대적 목적이든 비교 목적이든 결코 발생률로 볼 수 없다.

Comparisons of reporting rates and their temporal trends can be valuable, particularly across similar products or across different product classes prescribed for the same indication. However, such comparisons are subject to substantial limitations in interpretation because of the inherent uncertainties in the numerator and denominator used. As a result, FDA suggests that a comparison of two or more reporting rates be viewed with extreme caution and generally considered exploratory or hypothesis-generating. Reporting rates can by no means be considered incidence rates, for either absolute or comparative purposes.

발생률이나 보고율에 맥락을 더하려면, 평가 중인 사례가 일반 집단에서, 또는 이상적으로는 노출 집단과 특성이 비슷한 하위 집단(예: 폐경 전 여성, 당뇨병 환자)에서 발생하는 배경 발생률의 추정치가 있으면 도움이 된다. 이러한 배경 발생률은 (1) 국가 보건 통계, (2) 출판된 의학 문헌, 또는 (3) 특히 대규모 자동화 데이터베이스나 일차 자료를 수집하는 진행 중인 역학 조사를 이용한 하위 집단 대상의 임시(ad hoc) 연구에서 얻을 수 있다. FDA는 발생률이나 보고율을 배경 발생률 추정치와 비교할 때 자료원, 진단 기준, 위험 기간의 잠재적 차이를 고려할 것을 제안한다.

To provide further context for incidence rates or reporting rates, it is helpful to have an estimate of the background rate of occurrence for the event being evaluated in the general population or, ideally, in a subpopulation with characteristics similar to that of the exposed population (e.g., premenopausal women, diabetics). These background rates can be derived from: (1) national health statistics, (2) published medical literature, or (3) ad hoc studies, particularly of subpopulations, using large automated databases or ongoing epidemiologic investigations with primary data collection. FDA suggests that comparisons of incidence rates or reporting rates to background rate estimates take into account potential differences in the data sources, diagnostic criteria, and duration of time at risk.

과소보고의 정도는 알 수 없지만, 대개 상당하다고 가정하며 제품의 유형, 사례의 중대성, 제품 사용 집단, 그 밖의 요인에 따라 다를 수 있다. 그 결과, 보고율이 배경 발생률보다 높으면 경우에 따라 실제 발생률이 우려할 만큼 높다는 강한 지표가 될 수 있다. 그러나 다른 많은 요인(예: 언론 보도, 시장에 나온 지 얼마 되지 않은 제품)이 제품 관련 이상사례 보고에 영향을 주므로, 높은 보고율을 해석할 때에는 이러한 요인을 고려하여야 한다. 또한 과소보고 때문에, 보고율이 배경 발생률보다 낮다는 사실이 그 제품이 이상사례 위해성 증가와 관련이 없음을 반드시 보여 주는 것은 아니다.

While the extent of under-reporting is unknown, it is usually assumed to be substantial and may vary according to the type of product, seriousness of the event, population using the product, and other factors. As a result, a reporting rate higher than the background rate may, in some cases, be a strong indicator that the true incidence rate is sufficiently high to be of concern. However, many other factors affect the reporting of product-related adverse events (e.g., publicity, newness of product to the market) and these factors should be considered when interpreting a high reporting rate. Also, because of under-reporting, the fact that a reporting rate is less than the background rate does not necessarily show that the product is not associated with an increased risk of an adverse event.

FDA는 안전성 신호를 조사하는 방법이 다양하다는 것을 인정한다. 추가 조사가 필요한 신호는 '실제 환경(real world)'에서의 제품 사용에 대한 신중하게 설계된 비무작위 관찰연구와 무작위배정 임상시험을 통해 더 평가할 수 있다. 시판 전 가이던스는 허가 전이나 후에 사용할 수 있는 위해성 평가 방법인 대규모 단순 안전성 연구를 포함하여 여러 유형의 무작위배정 임상시험을 다룬다.

FDA recognizes that there are a variety of methods for investigating a safety signal. Signals warranting additional investigation can be further evaluated through carefully designed non-randomized observational studies of the product’s use in the “real world” and randomized trials. The Premarketing Guidance discusses a number of types of randomized trials, including the large simple safety study, which is a risk assessment method that could be used either pre- or post-approval.

이 문서는 세 가지 유형의 비무작위 관찰연구, 즉 (1) 약물역학 연구, (2) 레지스트리, (3) 설문조사에 초점을 둔다. 이 가이던스가 특정 위해성 평가 방법에 초점을 둔다고 해서 이 접근법을 다른 접근법보다 권장하려는 것은 아니다. FDA는 의뢰자가 특정 안전성 신호를 평가하기 위한 모든 방법을 고려할 것을 장려한다. FDA는 의뢰자가 해당 신호와 관심 연구 질문에 가장 적합한 방법을 선택할 것을 권장한다. 안전성 신호 평가를 계획하는 의뢰자는 계획이 진행됨에 따라 FDA와 소통할 것이 장려된다.

This document focuses on three types of non-randomized observational studies: (1) pharmacoepidemiologic studies, (2) registries, and (3) surveys. By focusing this guidance on certain risk assessment methods, we do not intend to advocate the use of these approaches over others. FDA encourages sponsors to consider all methods to evaluate a particular safety signal. FDA recommends that sponsors choose the method best suited to the particular signal and research question of interest. Sponsors planning to evaluate a safety signal are encouraged to communicate with FDA as their plans progress.

약물역학 연구는 코호트(전향적 또는 후향적), 환자-대조군, 코호트 내 환자-대조군(nested case-control), 환자-교차(case-crossover) 또는 그 밖의 모형 등 다양한 설계로 할 수 있다.²¹ 이러한 연구 결과는 제품과 관련된 하나 이상의 안전성 신호를 특성분석하는 데 사용하거나, 질병의 자연 경과나 약물 사용 양상을 조사하는 데 사용할 수 있다. 증례 집적과 달리, 약물 노출에 기인한 위해성을 평가하도록 설계된 약물역학 연구는 계획서와 대조군을 갖추고 사전에 정한 가설을 검정한다. 약물역학 연구로 제품과 관련된 결과의 상대위험도를 추정할 수 있으며, 일부 연구(예: 코호트 연구)는 이상사례의 위해성(발생률) 추정치도 제공할 수 있다. 의뢰자는 언제든 약물역학 연구를 시작할 수 있다.

Pharmacoepidemiologic studies can be of various designs, including cohort (prospective or retrospective), case-control, nested case-control, case-crossover, or other models.²¹ The results of such studies may be used to characterize one or more safety signals associated with a product, or may examine the natural history of a disease or drug utilization patterns. Unlike a case series, a pharmacoepidemiologic study which is designed to assess the risk attributed to a drug exposure has a protocol and control group and tests prespecified hypotheses. Pharmacoepidemiologic studies can allow for the estimation of the relative risk of an outcome associated with a product, and some (e.g., cohort studies) can also provide estimates of risk (incidence rate) for an adverse event. Sponsors can initiate pharmacoepidemiologic studies at any time.

약물역학 연구는 시판 전 자료 검토 후 남은 의문을 바탕으로 최초 시판 시점에 시작되기도 한다. 그러나 더 흔하게는 허가 후 안전성 신호가 확인되었을 때 시작된다. 끝으로, 시판 전에 약물역학 연구를 시작하는 경우도 있을 수 있다(예: 질병의 자연 경과나 제품 사용 양상을 연구하거나, 이상사례의 배경 발생률을 추정하기 위해).

They are sometimes started at the time of initial marketing, based on questions that remain after review of the premarketing data. More often, however, they are initiated when a safety signal has been identified after approval. Finally, there may also be occasions when a pharmacoepidemiologic study is initiated prior to marketing (e.g., to study the natural history of disease or patterns of product use, or to estimate background rates for adverse events).

드물거나 지연되어 나타나는 이상사례의 경우, 약물역학 연구는 통계적 검정력이 낮아 제한될 수 있지만 유일하게 실행 가능한 평가 방법일 수 있다. 우려되는 사례 발생률이 1:2000~3000보다 드문 경우에는 거의 모든 경우에 임상시험이 비실용적이다(일부 백신에서 수행하는 더 큰 임상시험은 예외일 수 있으며, 이 경우 그 기준이 1:10,000까지 옮겨 갈 수 있다). 또한 (1) 제품에 대한 만성 노출, 동반질환이 있는 집단의 노출, 또는 여러 병용약물을 복용하는 집단의 노출과 관련된 안전성 신호를 평가하거나, (2) 특정 이상사례의 일부 위험 요인을 확인하는 데 임상시험을 사용하기 어려울 수 있다. 반면, 치료받지 않은 환자에서도 비교적 자주 관찰되는 더 흔한 사례를 평가할 때에는 관찰연구보다 임상시험이 나을 수 있다.

For uncommon or delayed adverse events, pharmacoepidemiologic studies may be the only practical choice for evaluation, even though they can be limited by low statistical power. Clinical trials are impractical in almost all cases when the event rates of concern are less common than 1:2000-3000 (an exception may be larger trials conducted for some vaccines, which could move the threshold to 1:10,000). It may also be difficult to use clinical trials: (1) to evaluate a safety signal associated with chronic exposure to a product, exposure in populations with co-morbid conditions, or taking multiple concomitant medications, or (2) to identify certain risk factors for a particular adverse event. On the other hand, for evaluation of more common events, which are seen relatively often in untreated patients, clinical trials may be preferable to observational studies.

약물역학 연구는 본질적으로 관찰연구이므로 교란, 효과 변경(effect modification), 그 밖의 비뚤림의 영향을 받을 수 있으며, 이 때문에 이러한 연구의 결과는 임상시험 결과보다 해석하기 더 어려울 수 있다. 이러한 문제 중 일부는 노출 환자의 상대위험도가 높을 때 극복할 수 있다.

Because pharmacoepidemiologic studies are observational in nature, they may be subject to confounding, effect modification, and other bias, which may make results of these types of studies more difficult to interpret than the results of clinical trials. Some of these problems can be surmounted when the relative risk to exposed patients is high.

제품마다 유익성-위해성 고려 사항(예: 치료 대상 질병의 중대성, 평가 중인 안전성 신호의 성격과 빈도)이 다르므로, 약물역학 연구를 시작해야 하는 시점에 대한 보편적 기준을 정하는 것은 불가능하며, 그 결정은 사안별로 내려야 한다. 중요한 이상사례-제품 연관성으로 제품의 유익성-위해성 균형에 의문이 제기되는 경우, FDA는 의뢰자가 그 신호를 하나 이상의 약물역학 연구로 다루어야 하는지 고려할 것을 권장한다. 의뢰자가 약물역학 연구가 특정 신호를 평가하는 가장 좋은 방법이라고 판단하면, 제안하는 연구의 설계와 규모는 연구 목적과 관심 사례의 예상 빈도에 따라 달라진다.

Because different products pose different benefit-risk considerations (e.g., seriousness of the disease being treated, nature and frequency of the safety signal under evaluation), it is impossible to delineate a universal set of criteria for the point at which a pharmacoepidemiologic study should be initiated, and the decision should be made on a case-by-case basis. When an important adverse event–product association leads to questions on the product’s benefit-risk balance, FDA recommends that sponsors consider whether the particular signal should be addressed with one or more pharmacoepidemiologic studies. If a sponsor determines that a pharmacoepidemiologic study is the best method for evaluating a particular signal, the design and size of the proposed study would depend on the objectives of the study and the expected frequency of the events of interest.

FDA는 약물역학 연구를 수행할 때 연구자가 비뚤림을 최소화하고 가능한 교란을 고려할 것을 제안한다. 적응증에 의한 교란(confounding by indication)은 약물역학 연구를 수행할 때 중요한 우려 사항의 한 예이다.²² 비뚤림, 교란 또는 효과 변경의 영향 때문에, 같은 가설을 평가하는 약물역학 연구들이 서로 다르거나 심지어 상충하는 결과를 낼 수 있다. 둘 이상의 환경에서 둘 이상의 연구를 수행하고 심지어 서로 다른 설계를 사용하는 것이 거의 언제나 현명하다. 둘 이상의 연구에서 결과가 일치하면 관찰된 결과가 견고하다는 확신을 얻는 데 도움이 된다.

When performing a pharmacoepidemiologic study, FDA suggests that investigators seek to minimize bias and to account for possible confounding. Confounding by indication is one example of an important concern in performing a pharmacoepidemiologic study.²² Because of the effects of bias, confounding, or effect modification, pharmacoepidemiologic studies evaluating the same hypothesis may provide different or even conflicting results. It is almost always prudent to conduct more than one study, in more than one environment and even use different designs. Agreement of the results from more than one study helps to provide reassurance that the observed results are robust.

약물역학 연구의 방법론을 설명하고, 그 장점과 한계를 논의하며,²³ 그러한 연구의 수행, 해석, 문서화를 돕는 지침을 제공하는 참고 자료가 여럿 있다.²⁴ 따라서 이 가이던스 문서는 이 주제들을 포괄적으로 다루지 않는다. 다만 약물역학 연구 계획서에는 일반적으로 다음이 들어간다.

There are a number of references describing methodologies for pharmacoepidemiologic studies, discussing their strengths and limitations,²³ and providing guidelines to facilitate the conduct, interpretation, and documentation of such studies.²⁴ Consequently, this guidance document does not comprehensively address these topics. However, a protocol for a pharmacoepidemiologic study generally includes:

계획하는 약물역학 연구의 유형에 따라, 전향적 자료 수집부터 이전에 수행한 임상시험이나 대규모 데이터베이스의 자료 같은 기존 자료의 활용까지 다양한 자료원을 사용할 수 있다. 최근 몇 년 동안 제품 노출과 환자 결과에 관한 기록을 검색할 수 있는 자동화 청구 데이터베이스(예: HMO, Medicaid)에서 여러 약물역학 연구가 수행되었다. 또한 최근에는 포괄적인 전자 의무기록 데이터베이스도 의약품 안전성 문제 연구에 사용되고 있다. 연구 목적에 따라, 데이터베이스 선택에 영향을 줄 수 있는 요인은 다음과 같다.

Depending on the type of pharmacoepidemiologic study planned, there are a variety of data sources that may be used, ranging from the prospective collection of data to the use of existing data, such as data from previously conducted clinical trials or large databases. In recent years, a number of pharmacoepidemiologic studies have been conducted in automated claims databases (e.g., HMO, Medicaid) that allow retrieval of records on product exposure and patient outcomes. In addition, recently, comprehensive electronic medical record databases have also been used for studying drug safety issues. Depending on study objectives, factors that may affect the choice of databases include the following:

대부분의 약물역학 연구에 대해, FDA는 의뢰자가 적어도 일부 표본 의무기록을 자세히 검토하여 진단 소견을 검증할 것을 권장한다. 제안한 데이터베이스를 이용한 특정 관심 결과나 노출의 검증이 이전에 보고된 적이 있다면, FDA는 제안한 연구의 타당성을 뒷받침하는 문헌을 검토용으로 제출할 것을 권장한다.

For most pharmacoepidemiologic studies, FDA recommends that sponsors validate diagnostic findings through a detailed review of at least a sample of medical records. If the validation of the specific outcome or exposure of interest using the proposed database has been previously reported, FDA recommends that the literature supporting the validity of the proposed study be submitted for review.

FDA는 의뢰자가 약물역학 연구를 개발하는 단계에서 FDA와 소통할 것을 장려한다.

FDA encourages sponsors to communicate with the Agency when pharmacoepidemiologic studies are being developed.

약물감시와 약물역학에서 쓰는 레지스트리라는 용어는 여러 의미를 지닐 수 있다. 이 가이던스 문서에서 레지스트리란 "특정 의료 중재에 노출된 개인으로서 특정 질병, 건강 관련 사례 발생의 소인이 되는 상태(예: 위험 요인), 또는 건강에 해로운 영향을 일으킨다고 알려지거나 의심되는 물질(또는 상황)에 대한 이전 노출이 있는 사람들의 정보를 수집, 저장, 검색, 분석, 배포하기 위한 조직화된 체계"이다.²⁵ 가능하면 언제나 대조군 또는 비교군(즉, 질병이나 위험 요인이 있으면서 치료받지 않거나 관심 중재가 아닌 다른 의료 중재에 노출된 개인)을 포함하여야 한다.²⁶

The term registry as used in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology can have varied meanings. In this guidance document, a registry is “an organized system for the collection, storage, retrieval, analysis, and dissemination of information on individual persons exposed to a specific medical intervention who have either a particular disease, a condition (e.g., a risk factor) that predisposes [them] to the occurrence of a health-related event, or prior exposure to substances (or circumstances) known or suspected to cause adverse health effects.”²⁵ Whenever possible, a control or comparison group should be included, (i.e., individuals with a disease or risk factor who are not treated or are exposed to medical interventions other than the intervention of interest).²⁶

레지스트리를 만들면 의뢰자는 자발적 증례 보고, 문헌 보고 또는 그 밖의 출처에서 확인된 안전성 신호를 평가하고, 용량, 노출 시기, 환자 특성 같은 이상 결과의 위해성에 영향을 주는 요인을 평가할 수 있다.²⁷ 레지스트리는 특히 다음에 유용할 수 있다.

Through the creation of registries, a sponsor can evaluate safety signals identified from spontaneous case reports, literature reports, or other sources, and evaluate factors that affect the risk of adverse outcomes, such as dose, timing of exposure, or patient characteristics.²⁷ Registries can be particularly useful for:

의뢰자는 언제든 레지스트리를 시작할 수 있다. 최초 시판 시점이나 그 전, 새 적응증이 허가된 때, 또는 자발적 증례 보고에서 확인된 안전성 신호를 평가할 필요가 있을 때 레지스트리를 시작하는 것이 적절할 수 있다. 레지스트리 구축 여부를 결정할 때, FDA는 의뢰자가 다음 요인을 고려할 것을 권장한다.

A sponsor can initiate a registry at any time. It may be appropriate to initiate the registry at or before initial marketing, when a new indication is approved, or when there is a need to evaluate safety signals identified from spontaneous case reports. In deciding whether to establish a registry, FDA recommends that a sponsor consider the following factors:

레지스트리를 시작하기로 한 의뢰자는 (1) 레지스트리의 목적, (2) 문헌 검토, (3) 관련 동물·인체 자료의 요약을 담은 서면 계획서를 작성하여야 한다. FDA는 계획서에 (1) 체계적인 환자 모집과 추적조사 계획, (2) 자료 수집, 관리, 분석 방법, (3) 레지스트리를 종료할 조건에 대한 상세한 기술도 담을 것을 제안한다. 레지스트리 기반 모니터링 체계는 자료의 품질과 완전성을 보장하고, 표본 의무기록과의 대조나 의료 제공자 면담을 통해 레지스트리 결과를 검증하기 위해 신중하게 설계된 자료 수집 양식을 갖추어야 한다. FDA는 레지스트리의 규모와 자료 수집 기간이 연구 대상 안전성 질문에 부합할 것을 권장하며, 의뢰자가 레지스트리 개발 계획을 FDA와 논의할 것을 장려한다.

Sponsors electing to initiate a registry should develop written protocols that provide: (1) objectives for the registry, (2) a review of the literature, and (3) a summary of relevant animal and human data. FDA suggests that protocols also contain detailed descriptions of: (1) plans for systematic patient recruitment and follow-up, (2) methods for data collection, management, and analysis, and (3) conditions under which the registry will be terminated. A registry-based monitoring system should include carefully designed data collection forms to ensure data quality, integrity, and validation of registry findings against a sample of medical records or through interviews with health care providers. FDA recommends that the size of the registry and the period during which data will be collected be consistent with the safety questions under study and we encourage sponsors to discuss their registry development plans with FDA.

환자 또는 의료 제공자 대상 설문조사로 예를 들어 다음을 평가하기 위한 정보를 모을 수 있다.

Patient or health care provider surveys can gather information to assess, for example:

레지스트리와 마찬가지로, 의뢰자는 언제든 설문조사를 시작할 수 있다. 설문조사는 최초 시판 시점에(즉, 시판 후 이행 약속을 이행하기 위해), 또는 자발적 증례 보고에서 확인된 안전성 신호를 평가하고자 할 때 수행할 수 있다.

Like a registry, a survey can be initiated by a sponsor at any time. It can be conducted at the time of initial marketing (i.e., to fulfill a postmarketing commitment) or when there is a desire to evaluate safety signals identified from spontaneous case reports.

FDA는 설문조사를 시작하기로 한 의뢰자가 설문조사의 목적과 (1) 환자 또는 의료 제공자 모집과 추적조사, (2) 예상 표본 크기, (3) 자료 수집, 관리, 분석 방법을 포함한 연구 방법의 상세한 기술을 담은 서면 계획서를 작성할 것을 제안한다.²⁹ FDA는 설문조사 기반 모니터링 체계가 신중하게 설계된 설문 도구를 갖추고, 가능하면 언제나 표본 의무기록이나 약국 기록과의 대조 또는 의료 제공자 면담을 통해 설문조사 결과를 검증할 것을 권장한다. FDA는 설문 도구를 시행 전에 검증하거나 예비 시행할 것을 권장한다. FDA는 의뢰자가 설문의 번역과 문화적 타당성 검증이 중요한지 고려할 것을 제안한다.

FDA suggests that sponsors electing to initiate a survey develop a written protocol that provides objectives for the survey and a detailed description of the research methods, including: (1) patient or provider recruitment and follow-up, (2) projected sample size, and (3) methods for data collection, management, and analysis.²⁹ FDA recommends that a survey-based monitoring system include carefully designed survey instruments and validation of survey findings against a sample of medical or pharmacy records or through interviews with health care providers, whenever possible. FDA recommends that survey instruments be validated or piloted before implementation. FDA suggests that sponsors consider whether survey translation and cultural validation would be important.

의뢰자는 설문조사 개발 계획을 FDA와 논의할 것이 장려된다.

Sponsors are encouraged to discuss their survey development plans with FDA.

안전성 신호를 확인한 후, FDA는 의뢰자가 신중한 증례 수준 검토를 하고 그 결과로 얻은 증례 집적을 기술적으로 요약할 것을 권장한다. 안전성 신호를 더 특성분석하는 데 도움이 되도록, 의뢰자는 (1) 데이터 마이닝 기법을 사용하고, (2) 배경 발생률과 비교하기 위한 보고율을 계산할 수도 있다. 이러한 결과와 그 밖의 이용 가능한 자료(예: 비임상 또는 다른 출처의 자료)를 바탕으로, FDA는 의뢰자가 잠재적 안전성 위해가 존재하는지 확인하기 위해 추가 연구(예: 관찰연구)를 고려할 것을 제안한다.

After identifying a safety signal, FDA recommends that a sponsor conduct a careful case level review and summarize the resulting case series descriptively. To help further characterize a safety signal, a sponsor can also: (1) employ data mining techniques, and (2) calculate reporting rates for comparison to background rates. Based on these findings and other available data (e.g., from preclinical or other sources), FDA suggests that a sponsor consider further study (e.g., observational studies) to establish whether or not a potential safety risk exists.

안전성 신호를 평가한 결과 그 신호가 잠재적 안전성 위해를 나타낼 수 있다고 시사되면, FDA는 의뢰자가 비임상 소견부터 현재의 관찰 결과까지, 이용 가능한 모든 안전성 정보와 수행한 분석을 종합하여 제출할 것을 권장한다. 이 제출 자료에는 다음이 포함되어야 한다.

When evaluation of a safety signal suggests that it may represent a potential safety risk, FDA recommends that a sponsor submit a synthesis of all available safety information and analyses performed, ranging from preclinical findings to current observations. This submission should include the following:

이용 가능한 안전성 정보를 제시하고 해석한 후에는 제품 사용과 이상사례 사이 인과관계의 정도를 평가할 수 있을 것이다. FDA는 의뢰자의 제출 자료가 사용자 집단 전체와 확인된 위해 환자 집단에 대한 제품의 유익성-위해성 균형 평가를 제시하고, 적절한 경우 (1) 추가 연구를 통해 신호를 더 조사하기 위한 단계와 (2) 위험 최소화 조치를 제안할 것을 제안한다.³⁰ FDA는 의뢰자가 제공한 정보와 FDA가 알고 있는 그 밖의 관련 정보(예: 같은 계열 다른 제품에 관한 정보)를 고려하여 해당 신호가 지닌 잠재적 안전성 위해를 자체적으로 평가하고, 가능하면 언제나 그 결론을 의뢰자에게 알린다. 일반적으로 고려하는 요인은 다음과 같다.

After the available safety information is presented and interpreted, it may be possible to assess the degree of causality between use of a product and an adverse event. FDA suggests that the sponsor’s submission provide an assessment of the benefit-risk balance of the product for the population of users as a whole and for identified at-risk patient populations, and, if appropriate, (1) propose steps to further investigate the signal through additional studies, and (2) propose risk minimization actions.³⁰ FDA will make its own assessment of the potential safety risk posed by the signal in question, taking into account the information provided by the sponsor and any additional relevant information known to FDA (e.g., information on other products in the same class) and will communicate its conclusions to the sponsor whenever possible. Factors that are typically considered include:

II항에서 언급했듯이 위험관리는 반복 과정이며, 잠재적 안전성 위해를 더 조사하고, 제품의 유익성-위해성 균형을 평가하고, 위험 최소화 도구를 시행하는 단계는 동시에가 아니라 논리적 순서에 따라 이루어지는 것이 가장 좋다. 앞 단계의 결과에 따라 모든 단계가 권장되지는 않을 수 있다.³¹ FDA는 새로 완료된 연구의 결과를 고려하여 인과관계 평가와 제품 위해성 최소화 전략의 평가를 지속적으로 할 것을 권장한다.

As noted in section II, risk management is an iterative process and steps to further investigate a potential safety risk, assess the product’s benefit-risk balance, and implement risk minimization tools would best occur in a logical sequence, not simultaneously. Not all steps may be recommended, depending on the results of earlier steps.³¹ FDA recommends that assessment of causality and of strategies to minimize product risk occur on an ongoing basis, taking into account the findings from newly completed studies.

대부분의 제품에서는 일상적 약물감시(즉, FDCA와 FDA 시행 규정에 따른 해당 시판 후 요건의 준수)로 시판 후 위해성 평가에 충분하다. 그러나 일부 제한된 경우에는 허가 전이나 제품 시판 후에 이례적인 안전성 위해가 드러나, 의뢰자가 약물감시 계획을 고려하는 것이 적절할 수 있음을 시사할 수 있다. 약물감시 계획은 새로운 안전성 위해의 검출 및/또는 이미 확인된 안전성 위해의 평가에 초점을 두고 의뢰자가 수립하는 계획이다. 구체적으로, 약물감시 계획은 일상적인 시판 후 자발적 보고를 넘어서는 약물감시 노력을 기술하며, 의뢰자의 안전성 정보 확보를 강화하고 신속하게 하도록 설계된다.³² 약물감시 계획 수립은 제품 출시 시점이나 제품 시판 중 안전성 위해가 확인된 때에 유용할 수 있다.

For most products, routine pharmacovigilance (i.e., compliance with applicable postmarket requirements under the FDCA and FDA implementing regulations) is sufficient for postmarketing risk assessment. However, in certain limited instances, unusual safety risks may become evident before approval or after a product is marketed that could suggest that consideration by the sponsor of a pharmacovigilance plan may be appropriate. A pharmacovigilance plan is a plan developed by a sponsor that is focused on detecting new safety risks and/or evaluating already identified safety risks. Specifically, a pharmacovigilance plan describes pharmacovigilance efforts above and beyond routine postmarketing spontaneous reporting, and is designed to enhance and expedite the sponsor’s acquisition of safety information.³² The development of pharmacovigilance plans may be useful at the time of product launch or when a safety risk is identified during product marketing.

FDA는 약물감시 계획 수립에 관한 의뢰자의 결정이 다음을 포함한 과학적·실무적 요인에 근거할 것을 권장한다.

FDA recommends that a sponsor’s decision to develop a pharmacovigilance plan be based on scientific and logistical factors, including the following:

약물감시 계획은 단독으로 수립하거나, RiskMAP 가이던스에 기술된 위험 최소화 실행 계획(RiskMAP)의 일부로 수립할 수 있다. 의뢰자는 특정 제품의 약물감시 계획 세부 사항에 관하여 CDER의 해당 신약국(Office of New Drugs) 심사부서와 의약품안전국(Office of Drug Safety) 대표, 또는 CBER의 해당 제품국(Product Office)과 생물통계·역학국(Office of Biostatistics and Epidemiology) 역학과(Division of Epidemiology) 대표를 만날 수 있다.

A pharmacovigilance plan may be developed by itself or as part of a Risk Minimization Action Plan (RiskMAP), as described in the RiskMAP Guidance. Sponsors may meet with representatives from the appropriate Office of New Drugs review division and the Office of Drug Safety in CDER, or the appropriate Product Office and the Division of Epidemiology, Office of Biostatistics and Epidemiology in CBER regarding the specifics of a given product’s pharmacovigilance plan.

FDA는 허가 전이나 후에 확인된 안전성 위해가 없고 위해 집단이 충분히 연구되었다고 여겨지는 제품에 대해서는 일상적인 자발적 보고로 시판 후 감시에 충분하다고 본다. 반면 약물감시 계획은 (1) 허가 전이나 후에 중대한 안전성 위해가 확인되었거나, (2) 위해 집단이 충분히 연구되지 않은 제품에 적절할 수 있다. 의뢰자는 이러한 제품이 지닌 안전성 우려의 성격과 약물감시 계획이 적절한지에 대한 판단을 FDA와 논의할 수 있다.

FDA believes that for a product without safety risks identified pre- or post-approval and for which at-risk populations are thought to have been adequately studied, routine spontaneous reporting will be sufficient for postmarketing surveillance. On the other hand, pharmacovigilance plans may be appropriate for products for which: (1) serious safety risks have been identified pre- or post-approval, or (2) at-risk populations have not been adequately studied. Sponsors may discuss with the Agency the nature of the safety concerns posed by such a product and the determination whether a pharmacovigilance plan is appropriate.

약물감시 계획에는 다음 요소 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

A pharmacovigilance plan could include one or more of the following elements:

자료가 나옴에 따라, FDA는 의뢰자가 안전성 위해와 약물감시 계획의 효과를 재평가할 것을 권장한다. 이러한 재평가 결과 제품의 약물감시 계획이 개정될 수 있다. 어떤 상황에서는 FDA가 잠재적 안전성 위해와 약물감시 계획에 관한 질문을 의약품 안전성·위험관리 자문위원회(Drug Safety and Risk Management Advisory Committee)나 해당 제품을 다루는 FDA 자문위원회에 회부하기로 결정할 수 있다. 이러한 위원회는 FDA가 (1) 약물역학 연구 설계에 관한 일반적 조언, (2) 특정 제품과 안전성 질문에 대해 의뢰자나 FDA가 개발한 특정 약물역학 연구에 대한 의견, 또는 (3) 증례 집적에서 나온 초기 신호의 해석과 약물역학 연구를 통한 추가 조사의 필요성에 관한 조언을 구할 때 소집될 수 있다.

As data emerges, FDA recommends that a sponsor re-evaluate the safety risk and the effectiveness of its pharmacovigilance plan. Such re-evaluation may result in revisions to the pharmacovigilance plan for a product. In some circumstances, FDA may decide to bring questions on potential safety risks and pharmacovigilance plans before its Drug Safety and Risk Management Advisory Committee or the FDA Advisory Committee dealing with the specific product in question. Such committees may be convened when FDA seeks: (1) general advice on the design of pharmacoepidemiologic studies, (2) comment on specific pharmacoepidemiology studies developed by sponsors or FDA for a specific product and safety question, or (3) advice on the interpretation of early signals from a case series and on the need for further investigation in pharmacoepidemiologic studies.

추가 정보가 확보되는 동안, FDA와 협력하는 의뢰자는 제품 사용자에 대한 위해성을 최소화하기 위해 잠재적 안전성 위해에 관한 정보를 전달하는 잠정 조치(예: 표시기재를 통해)를 취할 수 있다.

While additional information is being developed, sponsors working with FDA can take interim actions to communicate information about potential safety risks (e.g., through labeling) to minimize the risk to users of the product.