이 가이던스는 하나의 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 포함하여야 하는 의약품의 몇 가지 구체적인 변형에 관한 정보를 신청자에게 제공하고, 하나의 ANDA를 제출할지 여러 ANDA를 제출할지 정할 때 고려할 일반적인 요인을 설명하기 위한 것이다.

This guidance is intended to provide information to applicants on certain specific variations of a drug product that should be included in a single abbreviated new drug application (ANDA) and describe the general factors to be considered when determining whether single or multiple ANDAs should be submitted.

1990년 10월 1일 이전에는 신청자가 의약품 제형마다, 그리고 한 제형 안의 변형(예: 함량 또는 색상)마다 별도의 ANDA를 제출하여야 했다. 과거에는 심사와 허가 후 추적을 쉽게 하려고 신청서를 나누었다. 1990년 10월 1일, 제네릭의약품실(OGD)은 잠정 정책·절차 지침(PPG) 20-90을 발행하였다. 이 지침은 고형 경구제와 주사제의 일정한 변형을 하나의 약식 허가신청 안에 제출할 수 있도록 허용하였다. 1995년 6월 7일, PPG 20-90이 개정되어 일정한 변형을 변경신청(supplement)으로 제출할 수 있게 되었다.

Prior to October 1, 1990, applicants were to submit separate ANDAs for each drug dosage form and for each variation (e.g., strength or color) within a dosage form. Historically, applications were separated for ease of review and postapproval tracking. On October 1, 1990, the Office of Generic Drugs (OGD) issued the Interim Policy and Procedure Guide (PPG) 20-90. This guide permitted certain variations of solid oral dosage forms and injectables to be submitted within a single abbreviated application. On June 7, 1995, PPG 20-90 was amended to allow certain variations to be submitted as supplements.

이 가이던스는 PPG 20-90의 정책과 절차를 반영하고, 제품의 변형을 하나의 신청서에 포함하는 관행을 명확히 하며, 같은 의약품의 일정한 변형에 대해 별도의 신청서를 제출·유지하는 업계의 부담을 줄인다.

This guidance incorporates the policies and procedures in PPG 20-90, clarifies the practice of including variations of products in a single application, and reduces the burden on industry for submitting and maintaining separate applications for certain variations of the same drug product.

심사 중인 신청서의 심사가 흐트러지는 것을 최소화하기 위해, OGD는 이미 제출되었으나 아직 허가되지 않은 신청서는 제출된 그대로 유지할 것을 권고한다. 행정적 추적을 돕기 위해, OGD는 1998년 12월 31일 이전에 제출된 신청서도 계속 OGD PPG 20-90에 기술된 정책을 따를 것을 제안한다. 1998년 12월 31일 이후에 제출되는 신청서에 대해서는, 특정 의약품 제형의 변형에 대해 하나 이상의 ANDA를 제출하여야 하는지 판단할 때 이 가이던스를 참조할 것을 OGD는 권고한다.

To minimize disruption of the review of pending applications, OGD recommends that applications that have already been submitted but not approved be maintained as submitted. To aid in administrative tracking, OGD also suggests that applications submitted before December 31, 1998, continue to follow the policies described in OGD PPG 20-90. For applications submitted after December 31, 1998, OGD recommends that applicants refer to this guidance to determine whether one or more ANDAs should be submitted for variations of a specific drug product dosage form.

제품의 어떤 변형을 하나의 약식 허가신청에 포함하여야 하는지 정할 때 처음 고려할 점은 참조의약품(RLD)으로서 별도의 신약 허가신청(NDA)이 여러 개 있는지, 아니면 RLD로서 하나의 NDA가 있는지이다. (예를 들어, 같은 의약품이 서로 다른 두 적응증에 쓰이면 그 제품은 RLD로서 별도의 NDA 두 개를 가질 수 있다.) 일반적으로 특정 의약품에 대해 참조의약품으로서 별도의 NDA가 있으면, 그 NDA에 대해 별도의 약식 허가신청이 있어야 한다. 그러나 이 가이던스의 B~G 부분에서 설명하듯이 항상 그런 것은 아니다.

To determine which variations of a product should be included in a single abbreviated application, the initial consideration is whether there are separate NDAs as reference listed drugs (RLDs) or whether there is a single NDA as a RLD. (For example, when the same drug product is used for two separate indications, that product might have two separate NDAs as RLDs.) Generally, when there is a separate NDA as a reference listed drug for a specific drug product there should be a separate abbreviated application for that NDA. However, as described in sections B through G of this guidance, this will not always be the case.

의약품의 일정한 변형(예: 제제 조성, 모양) 때문에 생체내 생물학적 동등성 시험을 면제받을 수 없는 경우에는 별도의 ANDA를 제출하여야 한다(21 CFR 320). 이러한 경우의 예는 다음과 같다.

Separate ANDAs should be submitted when, because of certain variations in the drug product (e.g., formulations, shapes), an in vivo bioequivalence study cannot be waived (21 CFR 320). Examples of this situation include:

신청서에 생물학적 동등성 시험이 둘 이상 들어 있더라도 하나의 ANDA를 제출할 수 있는 경우가 있다. 예를 들어, 어떤 제품에 함량이 다섯 가지 있고 비활성 성분의 비례성이 허용 가능하지만 생물학적동등성과(DBE)가 가장 낮은 함량과 가장 높은 함량에 대해 별도의 생물학적 동등성 시험을 제안했다면, 다섯 함량 모두를 같은 신청서에 포함할 수 있다. 이 경우 시험은 제제 조성의 차이 때문이 아니라 넓은 함량 범위에 걸쳐 제품의 동등성을 보장하기 위해 권고된 것이다.

There are instances when a single ANDA can be submitted even if the application includes more than one bioequivalence study. For example, if there are five strengths of a product and there is acceptable proportionality of inactive ingredients, but the Division of Bioequivalence (DBE) has suggested separate bioequivalence studies on the lowest and highest strengths, all five strengths may be included in the same application. In this case, the studies are not related to a difference in formulation but have been recommended to ensure the equivalence of a product across a wide range of strengths.

첨가제의 차이(예: 흡수 촉진제 또는 소수성 물질)로 인한 제품 변형이나, 유효성분 또는 활성 부분(active moiety)의 흡수에 유의하게 영향을 줄 수 있는 그 밖의 제제 조성 변경은 별도의 신청서로 제출하여야 한다. 여기에는 별도의 생물학적 동등성 시험이 권고되는, 첨가제가 서로 다른 제품이 포함된다.

Any product variations because of differences in excipients (e.g., absorption enhancers or hydrophobic agents) or other changes in formulation that may significantly affect absorption of the active drug ingredient or active moiety should be submitted in separate applications. This would include products with differences in excipients where separate bioequivalence studies are recommended.

첨가제가 서로 달라 생물학적 동등성을 생체내에서 별도로 입증하도록 권고되는 국소 적용 제품은 별도의 신청서로 제출하여야 한다.

Topical products with differences in excipients where separate in vivo demonstration of bioequivalence is recommended should be submitted in separate applications.

서로 다른 제형은 별도의 신청서로 제출하여야 한다. (FDA 발간물 「치료적 동등성 평가가 있는 허가 의약품(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)」을 참조한다.)

Different dosage forms should be submitted in separate applications. (See the FDA publication, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations.)

약국용 대용량 포장(pharmacy bulk package)은 항상 별도의 신청서로 제출하여야 한다. 약국용 대용량 포장 중 하나의 신청서를 같이 쓸 수 있는 함량 또는 충전량은 RLD를 근거로 정하여야 한다.

Pharmacy bulk packages should always be submitted as separate applications. Strengths or fill volumes for pharmacy bulk packages that can share a single application should be determined based on the RLD.

의약품 또는 복합제품의 서로 다른 함량이나 농도는 제형이 같고, 투여 경로가 같으며, 적응증이 같은 경우 정성적 조성이 같으면 하나의 최초 신청서로 제출하여야 한다. (추가 가이던스는 IV항을 참조한다.)

Different strengths or concentrations of a drug product or combination product, if they are the same dosage form, intended for the same route of administration, and have the same indications, should be submitted in one original application when their qualitative composition is the same. (See Section IV for additional guidance.)

약국용 대용량 포장을 제외하고, 같은 투여 경로와 같은 적응증(RLD와 일치)으로 사용하려는 하나의 완제의약품에 서로 다른 용기 크기, 형태, 재질(예: 유리 또는 플라스틱)을 쓰는 제품은 일정한 제한 안에서 대개 하나의 신청서에 포함할 수 있다.

Except for pharmacy bulk packages, products utilizing different container sizes, configurations, and materials (e.g., glass or plastic) of one finished pharmaceutical product intended to be used for the same route of administration and for the same indications (consistent with the RLD) may usually be included in a single application, within certain limitations.

일반적으로 특수 포장 시스템은 별도의 신청서로 제출하여야 한다. 여기서 특수 포장이란 새롭거나 기술적으로 새로운 용기마개 시스템, 또는 대상 환자군의 특별한 필요를 충족하기 위한 포장을 말할 수 있다. 하나의 ANDA를 권고할지 여러 ANDA를 권고할지 정할 때 주요 고려사항은 경험이 적은, 상당히 다른 제조공정이 특수 포장에 사용되는지이다. 특수 포장에는 여러 가능성이 있으므로, 그러한 신청서는 일반적으로 사례별로 다룬다. 신청자가 새롭거나 일반적이지 않은 포장 공정을 고려하고 있다면, 신청서를 제출하기 전에 해당 상황을 OGD와 논의할 것을 제안한다.

In general, separate applications should be submitted for special packaging systems. In this context, special packaging may describe novel or technologically new container closure systems or packaging to serve the special needs of the intended population. A major consideration in deciding if single or multiple ANDAs would be recommended is whether significantly different manufacturing processes for which there is little experience would be used in the special packaging. Because of the range of possibilities that special packaging provides, such applications will generally be treated on a case-by-case basis. If applicants are considering novel or nontraditional processes for packaging, it is suggested that the specific situations should be discussed with OGD prior to submitting applications.

약물 전달 장치가 제품 사용에 필수적인 서로 다른 포장 형식은 대개 별도의 신청서로 제출하여야 한다. 이 경우 포장 형식의 제조공정이 고려사항이 될 수 있다. 예로는 주사기, 에어로솔 또는 가압식(동력식) 분사기 대 수동식 펌프 분사기, 약물이 함침된 면봉 대 도포용 병 또는 별도의 용액과 도포구가 있다. 그러나 단위 포장 및 대량 포장된 약물 함침 면봉은 하나의 신청서에 포함할 수 있다.

Different packaging formats in which the drug delivery device is integral to the use of the product usually should be submitted as separate applications. In this case the manufacturing process for the packaging format may be a consideration. Examples include syringes, aerosol or pressurized (powered) dispensers versus manually operated pump dispensers, and product-loaded swabs versus applicator bottles or separate solutions and applicators. Unit and bulk packed product-loaded swabs, however, could be included in a single application.

더 흔한 특정 제형에 대한 고려사항은 아래에 자세히 설명한다. 구체적으로 다루지 않은 제형은 II항 일반 고려사항을 참조한다. III항의 권고는 그 밖의 제형에 대해 별도의 신청서를 제출하여야 하는지 판단하는 데 충분한 정보를 신청자에게 제공하기 위한 것이다. 그래도 의문이 남으면 OGD에 문의하여 도움을 받아야 한다.

The considerations for more prevalent specific dosage forms are detailed below. For dosage forms not specifically covered, please refer to Section II - General Considerations. The recommendations in Section III are intended to provide the applicant with sufficient information to determine whether separate applications should be submitted for other dosage forms. If there are still questions, the OGD should be contacted for assistance.

아래 표는 PPG 20-90에 제시된 정보를 다시 정리한 것이다. 신청자는 하나의 신청서에 넣는 변형의 수를 제한하여야 한다. 변형을 제한하면 심사 과정이 단순해지고 허가 후 변경을 더 정확하게 추적할 수 있다. 다음과 같은 함량·색상·모양의 조합만 하나의 신청서에 포함하여야 한다.

The chart below is a restatement of the information set forth in PPG 20-90. Applicants should limit the number of variations in a single application. Limiting the variations makes the review process simpler and allows more accurate tracking of postapproval changes. Only the following combinations of strengths, color, and shapes should be included in a single application.

주사제의 각 신청서는 공통된 하나의 제제 조성으로 한정하여야 한다. 제품에 함량이 둘 이상 있으면, 약간의 제제 조성 차이는 하나의 신청서에 포함할 수 있다. 그러한 차이의 흔한 예는 등장성을 맞추는 데 필요한 비활성 성분의 양이다. 그러나 보존제 함유 제제와 보존제 무함유 제제는 서로 다른 제제 조성으로 보므로 별도의 신청서가 권고된다.

Each application for a parenteral product should be limited to a common formulation. When more than one strength of a product exists, some small formulation differences may be included in a single application. A common example of such a difference is the amount of inactive ingredient needed to produce tonicity. Preserved and nonpreserved formulations, however, are considered to be different formulations, and separate applications would be recommended.

서로 다른 충전량(예: 2, 5, 20 mL 바이알 크기)은 같은 신청서에 포함할 수 있으나, 용기 재질이나 포장 시스템이 다른 의약품은 별도의 신청서로 제출하여야 한다.

Varying fill volumes (e.g., 2, 5, and 20 mL vial sizes) may be included in the same application, but drug products with different container materials or packaging systems should be submitted as separate applications.

경피흡수제는 대개 제조 방법에 따라 하나의 신청서를 권고할지 여러 신청서를 권고할지가 정해진다. 예를 들어, 유효성분이 패치 점착제 안에 들어 있다면, 유효성분이 저장층(reservoir)에 들어 있는 제품의 제출 자료를 같은 신청서에 넣지 않아야 한다. 크기가 같으면서 막을 통해 서로 다른 양의 유효성분을 방출하는 경피흡수제는 함량마다 다른 제조 절차와 관리를 사용하므로 별도의 ANDA로 제출하여야 한다. 그러나 유효성분이 패치의 같은 구성 요소 안에 들어 있고 제품 함량이 패치 크기에 따라 달라지는 경피흡수제는 하나의 신청서로 하여야 한다.

The method of manufacture of a transdermal product usually determines whether one or more applications would be recommended. For example, if the active ingredient is contained in the patch adhesive, the same application should not contain submission data for a product where the active ingredient is contained in a reservoir. Transdermal systems of the same size which release different amounts of the active ingredient through a membrane should be submitted in separate ANDAs, because each strength uses different manufacturing procedures and controls. However, transdermal products in which the active ingredient is in the same component of the patch, but product strength depends upon the patch size, should be in a single application.