이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 동물용 신약 허가신청(NADA), 동물용 제네릭의약품 허가신청(ANADA), 생물의약품 허가신청(BLA), 또는 변경신청(supplement)이나 그 밖의 시판 후 보고를 제출할 때, 습열로 최종 멸균하는 무균제품²의 파라메트릭 릴리스(parametric release)를 뒷받침하기 위해 포함할 정보에 관한 권고를 신청자에게 제공한다.

This guidance provides recommendations to applicants on information to include in support of parametric release for sterile products² terminally sterilized by moist heat when submitting a new drug application (NDA), abbreviated new drug application (ANDA), new animal drug application (NADA), abbreviated new animal drug application (ANADA), biologics license application (BLA), or supplement or other postmarketing report.

현재 FDA는 무균제품이 시장에 출하되기 전에 일정한 무균 요건을 충족하도록 요구한다.^{3, 4} 많은 경우 배치 출하 요건은 배치에서 채취한 완제품 단위에 대해 무균시험을 수행함으로써 충족된다. 파라메트릭 릴리스는 멸균 공정의 관리가 입증되어 업체가 무균시험 대신 정해진 핵심 공정 관리를 사용하여 21 CFR 211.165(a) 및 211.167(a)의 취지를 충족할 수 있게 하는 무균성 보증 출하 프로그램으로 정의된다.⁵ 이 전략에서는 최종 멸균 제품의 시장 출하를 승인된 무균시험의 수행이 아니라 정해진 멸균 파라미터의 충족에 근거하여 할 수 있다.

Currently, FDA requires that sterile products meet certain sterility requirements before release to the market.^{3, 4} In many cases, the requirements for batch release are fulfilled by conducting a sterility test on finished units drawn from the batch. Parametric release is defined as a sterility assurance release program where demonstrated control of the sterilization process enables a firm to use defined critical process controls, in lieu of the sterility test, to fulfill the intent of 21 CFR 211.165(a), and 211.167(a).⁵ Under this strategy, market release of terminally sterilized products can be based upon meeting the defined sterilization parameters and not on performing an approved sterility test.

파라메트릭 릴리스 공정의 요건을 충족하면, 배치에서 채취한 완제품 단위의 무균시험으로 얻을 수 있는 것보다 배치가 무균 요건을 충족한다는 더 큰 보증을 얻을 수 있다.

Meeting the requirements of the parametric release process can provide greater assurance that a batch meets the sterility requirement than can be achieved with a sterility test of finished units drawn from the batch.

이 가이던스는 습열 멸균 공정의 유효성과 적격성 평가/밸리데이션에 관한 절차, 시험 또는 데이터에 대한 정보는 제공하지 않는다. 또한 이 가이던스는 무균성 보증 밸리데이션 프로그램에 대한 정보도 제공하지 않는다. 다만 이러한 주제에 관한 정보는 FDA 산업계 가이던스 Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products에서 찾을 수 있다.^{6, 7} 공정 밸리데이션에 관한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건은 21 CFR 211.100에, 특히 무균제품에 대해서는 21 CFR 211.113(b)에 있다. 모든 시판 제품은 CGMP를 준수하여야 한다.

This guidance does not provide information on procedures, studies, or data concerning efficacy and qualification/validation of moist heat sterilization processes. This guidance also does not provide information on sterility assurance validation programs. However, you may find information relating to such topics in the Agency’s guidance for industry on Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products.^{6, 7} Current Good Manufacturing Practices (CGMP) requirements for process validation are found at 21 CFR 211.100 and, for sterile products in particular, at 21 CFR 211.113(b). Adherence to CGMPs is required for all marketed products.

이 가이던스의 원칙은 방사선 멸균처럼 파라메트릭 릴리스에 적합할 수 있는 다른 최종 멸균 공정으로 멸균하는 제품에도 적용될 수 있다. 이러한 유형의 신청에 대해서는 이 가이던스를 적용하는 것이 적절한지 신청자가 심사 부서와 논의할 것을 권장한다.

The principles in the guidance may also be applicable to products sterilized by other terminal sterilization processes, such as radiation sterilization, which may be suitable for parametric release. For these types of applications, we recommend the applicant discuss with the review division whether applying the guidance would be appropriate.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 구체적인 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

배치에서 채취한 완제품 단위를 배양하는 무균시험은 다음 이유로 오염 검출 능력에 한계가 있다: (1) 시험에 요구되는 검체 수가 적어 많은 양에 분산된 미생물을 포착하는 능력이 제한되고, (2) 규정된 배지가 모든 잠재적 미생물의 증식을 촉진하는 능력이 제한적이다. 일반적으로 이러한 시험은 많은 수의 제품 단위를 오염시키는 제조공정의 중대한 오류만을 검출한다. 그러나 밸리데이션된 최종 멸균 공정의 공정 관리에서 얻은 데이터는 제품의 어느 한 단위에서든 제품 바이오버든이 멸균 공정에서 살아남을 확률이 백만분의 일 미만으로 계산될 수 있으므로 제품 무균성에 관해 더 정확한 정보를 제공할 수 있다.

Sterility testing by cultivation of finished units drawn from the batch is limited in its ability to detect contamination because of the following: (1) the small number of samples required for testing, which restricts the ability to capture those microorganisms dispersed in a large volume, and (2) the limited ability of the prescribed culture media to stimulate growth of all potential microorganisms. Typically, these tests will detect only major errors in the manufacturing process that result in contamination of a large number of product units. However, data derived from in-process controls of a validated terminal sterilization process can provide more accurate information regarding product sterility because the probability of product bioburden surviving the sterilization process in any single unit of a product can be calculated to be less than one in a million.

파라메트릭 릴리스는 제조업자가 출하 기준으로서의 완제품 채취 검체 무균시험을, 확인된 공정 파라미터의 관리에 대한 허용기준으로 대체할 수 있게 한다. 핵심 파라미터라고 부르는 이 파라미터는 멸균 공정의 성공에 핵심적이며, 공정, 제품, 멸균 공정이 제품 자체에 미치는 영향, 그리고 제조공정 중 제품과 관련되는 모든 미생물에 대한 깊은 지식에 근거한다. 그러면 배치의 파라메트릭 릴리스는 핵심 파라미터 관리에 대한 문서화된 증거에 근거하게 되어, 완제품에서 채취한 검체를 시험할 필요가 없어진다.

Parametric release allows manufacturers to replace sterility testing of samples drawn from the finished product as a release criterion with acceptance criteria for the control of identified process parameters. These parameters, called critical parameters, are critical to a successful sterilization process and are based on an in-depth knowledge of the process, the product, the effects of the sterilization process on the product itself, and any microorganisms that become associated with the product during the manufacturing process. Parametric release of the batch is then based on documented evidence of the control of critical parameters, removing the need to test samples drawn from the finished product.

물리적 지표, 화학적 지표(ANSI 2008) 또는 생물학적 지표(biological indicator) 형태의 멸균 적재 모니터⁸를 각 적재물에 포함하여 실험실 시험 요건을 충족한다.⁹ 또한 멸균 적재 모니터는 항상 핵심 공정 파라미터로 간주된다. 적재 모니터 결과가 적합하고, 핵심 파라미터의 허용기준을 충족하며, 밸리데이션이 잘 된 무균성 보증 프로그램을 갖추고 있으면 그 제품의 제조공정이 관리 상태에 있음이 입증된다. 적재 모니터는 적재물이 파라메트릭 릴리스의 정해진 기준에 대한 적합성을 측정·기록한 멸균 공정에 노출되었음을 나타낼 수 있도록 적절한 위치에 두어야 한다. 이 위치는 개발 및 적격성 평가 데이터의 평가에 근거하여 정한다. 모니터의 위치와 수는 신청서에 기술하고 그 타당성을 제시하여야 한다.

A sterilization load monitor,⁸ either in the form of a physical, chemical (ANSI 2008), or biological indicator, is included with each load to satisfy the requirement for a laboratory test.⁹ In addition, the sterilization load monitor is always considered a critical process parameter. A successful load monitor result, the meeting of the acceptance criteria of the critical parameters, and having a well validated sterility assurance program demonstrate that there is a state of control of the manufacturing process for the product. The load monitor(s) should be placed in appropriate positions to indicate that the load was exposed to a sterilization process which was measured and recorded for conformance with defined criteria for parametric release. This position(s) is determined based on the evaluation of development and qualification data. The location and number of monitors should be described and justified in the application.

적재물 또는 적재물의 일부가 멸균 공정에 노출되었음을 입증하는 대체 절차는 파라메트릭 릴리스 계획을 제출하기 전에 심사 부서와 논의하여야 한다.

Alternative procedures for demonstrating that a load or part of a load was exposed to a sterilization process should be discussed with the review division(s) prior to submitting a plan for parametric release.

FDA는 심사 담당자, 준법감시 담당자, 현장 조사관의 협력 활동의 일환으로 파라메트릭 릴리스 프로그램을 과학적으로 평가한다.

FDA conducts scientific evaluation of the parametric release program as part of a cooperative effort among our review staff, compliance staff, and field investigators.

FDA는 1985년부터 습열로 최종 멸균하는 의약품에 대해 파라메트릭 릴리스 관행을 인정해 왔다. 국제의약품규제조화위원회(ICH) Q6A(ICH 2000)¹⁰에 기술된 파라메트릭 릴리스는 미국(PDA 1999, USP 2009), EU(PIC/S 2007, EMEA 2001), 일본(Sasaki 2002)의 규제기관 및/또는 제약 제조 단체가 지지하고 있다.

FDA has accepted the practice of parametric release for drug products terminally sterilized by moist heat since 1985. Parametric release, described in the International Conference on Harmonisation (ICH) Q6A (ICH 2000),¹⁰ is endorsed by regulatory and/or pharmaceutical manufacturing groups in the US (PDA 1999, USP 2009), EU (PIC/S 2007, EMEA 2001), and Japan (Sasaki 2002).

IV항은 파라메트릭 릴리스 승인을 받기 위해 어떤 제출이 필요한지 기술한다.¹¹ 파라메트릭 릴리스 관행의 승인은 신청자가 제안한 핵심 공정 파라미터와 그 관리 방법에 대한 평가에 근거한다. 생산용 최종 멸균 사이클의 입증된 신뢰성, 미생물 관리, 그리고 확립된 밸리데이션 한계 안에서의 생산 사이클 파라미터 모니터링·관리가 이 평가에 포함된다. 파라메트릭 릴리스를 제안하는 제품의 최종 멸균 공정은 FDA 산업계 가이던스 Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products에 따라 밸리데이션하여야 한다.¹²

Section IV describes what submissions are required to obtain approval for parametric release.¹¹ The approval of parametric release practices is based on an assessment of the applicant’s proposed critical process parameters and how they are controlled. Demonstrated reliability of the production terminal sterilization cycle, microbiological control, and monitoring and control of production cycle parameters within established validated limits are part of this assessment. The terminal sterilization process for the product proposed for parametric release should be validated according to the Agency’s guidance for industry on Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products.¹²

파라메트릭 릴리스 프로그램에 대한 FDA 승인은 업체가 제품 무균성에 대한 위험을 얼마나 잘 다루었는지에 근거한다. ICH Q9(ICH 2006)의 원칙에 부합하는 위해성 평가 기술서를 제출하여야 하며, 이 기술서에는 다음을 기술한다:

FDA approval of the parametric release program will be based on how well the firm has addressed the risks to product sterility. A risk assessment statement consistent with the principles of ICH Q9 (ICH 2006) should be provided that describes the following:

관리전략은 제품 무균성을 보증하기 위해 파라메트릭 릴리스 공정과 최종 멸균 사이클의 허용기준이 충족되도록 하는 데 사용된다.

A control strategy is used to ensure that the acceptance criteria of the parametric release process and terminal sterilization cycle are met in order to ensure product sterility.

관리전략에는 다음이 포함되어야 한다:

The control strategy should include the following:

이러한 권고를 충족하기 위해 이전에 제출한 정보를 인용하는 경우에는 신청 번호와 제출일, 그리고 그 정보를 찾을 수 있는 FDA 기록에 대한 그 밖의 관련 인용 정보를 포함하여야 한다.¹⁴

If you are referencing information previously submitted to meet these recommendations, it should include the application number and submission date, and any other relevant citations to the Agency’s records where the information can be found.¹⁴

성공적인 파라메트릭 릴리스 시스템은 무균성 보증 프로그램 관리전략의 신뢰성에 근거한다. 위해성 평가는 모든 배치의 각 단위에 대해 요구되는 최소한의 비무균 단위 확률을 달성하지 못할 위험에 초점을 맞출 것을 권장한다. 위해성 평가에는 다음이 포함되어야 한다:

Successful parametric release systems are based on the reliability of the control strategy of the sterility assurance program. We recommend that your risk assessment focus on the risk of failure to achieve the minimum required probability of a non-sterile unit for each unit of every batch. The risk assessment should include the following:

제안하는 파라메트릭 릴리스 공정에 관한 다음 정보도 제출 자료에 포함하여야 한다:

The following information specific to the proposed parametric release process should also be included in your submission:

최초 허가신청에서 파라메트릭 릴리스를 요청하려면, 요청서에 멸균 밸리데이션 정보 및 제품 출하 기준과 함께 파라메트릭 릴리스에 관한 정보를 포함하여야 한다. 승인된 신청을 변경하는 경우, 파라메트릭 릴리스 요청은 21 CFR 314.70, 21 CFR 601.12 또는 21 CFR 514.8(b)(2)에 따른 사전승인 변경신청(PAS)으로 제출하여야 한다. 파라메트릭 릴리스로의 변경은 시행 전에 FDA 승인이 필요하다.

To request parametric release in an original application submission, the request should include information specific to parametric release along with sterilization validation information and product release criteria. For changes to an approved application, the request for parametric release should be submitted in a prior approval supplement under 21 CFR 314.70, 21 CFR 601.12 or 21 CFR 514.8(b)(2). The change to parametric release requires FDA approval before its implementation.

신청자가 같은 제조소에서 비슷한 멸균 사이클로 파라메트릭 릴리스를 사용한 현재 경험이 있고, 제안 제품의 제조공정이 파라메트릭 릴리스에 관한 같은 밸리데이션 계획서(예: 용기마개 시스템, 적재 패턴, 사이클 공정 파라미터, 사이클 허용기준)에 들어맞는다면, 신청자는 사람용 의약품은 특별 보고서로,¹⁵ 동물용 의약품¹⁶이나 생물의약품¹⁷은 연차 보고로 제출 요건을 충족하여야 한다. 제품이 이러한 제출 범주 중 하나에 해당하면, 해당 제품의 심사 부서에 연락하여 제출 요건을 확인한다.

If the applicant has current experience using parametric release with a comparable sterilization cycle at the same manufacturing site, and the proposed product's manufacturing process fits into the same validation protocol for parametric release (e.g., container closure system, load patterns, cycle process parameters, and cycle acceptance criteria), then the applicant should meet the filing requirements with a special report for a human drug product,¹⁵ or an annual report for a veterinary drug product¹⁶ or a biologic product.¹⁷ If your product fits into one of these filing categories, contact the review division for your product to verify submission requirements.