이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며 FDA나 업계를 구속하지 않지만, 멸균 공정 밸리데이션 자료에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다.

Although this guidance does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the industry, it does represent the agency’s current thinking on sterilization process validation documentation.

이 문서는 사람용 의약품과 동물용 의약품의 허가신청에서 멸균 공정의 유효성을 뒷받침하는 정보와 데이터를 제출하는 데 필요한 지침을 제공하기 위한 것이다. 이 가이던스의 권고사항은 무균 의약품의 허가신청(신약 허가신청, 신규 동물용의약품 허가신청, 제네릭의약품 허가신청, 항생제 약식 허가신청, 동물용 제네릭의약품 허가신청)에 적용된다. 이 권고사항은 이미 허가된 의약품의 무균 공정과 관련된 변경신청(supplement)을 제출할 때 기존 허가 건에도 적용된다. 무균보증을 뒷받침하는 정보와 데이터는 임상시험계획(IND) 신청과 동물용 임상시험계획 신청에서도 필요할 수 있다.

This document is intended to provide guidance for the submission of information and data in support of the efficacy of sterilization processes in drug applications for both human and veterinary drugs. The recommendations in the guidance apply to applications for sterile drug products (new drug applications, new animal drug applications, abbreviated new drug applications, abbreviated antibiotic applications, and abbreviated new animal drug applications). These recommendations also apply to previously approved applications when supplements associated with the sterile processing of approved drugs are submitted. Information and data in support of sterility assurance may also be necessary in investigational new drug and investigational new animal drug applications.

FDA는 1991년 10월 11일 연방관보(FEDERAL REGISTER)(56 FR 51354)에 "사람용·동물용 무균 의약품 제조에서 무균공정과 최종 멸균의 사용(Use of Aseptic Processing and Terminal Sterilization in the Preparation of Sterile Pharmaceuticals for Human and Veterinary Use)"이라는 제목의 규칙안을 공표하였다. 이 가이던스는 그 규칙안을 대신하거나 보충하는 것이 아니다. 신청자가 무균이라고 표방하는 의약품을 제조하는 데 최종 멸균을 쓰든 무균공정을 쓰든, 두 가지 멸균 방식 모두에 대해 그 공정의 밸리데이션에 관한 일정한 정보를 제출하여야 한다.

In the FEDERAL REGISTER of October 11, 1991 (56 FR 51354), the agency published a proposed rule entitled "Use of Aseptic Processing and Terminal Sterilization in the Preparation of Sterile Pharmaceuticals for Human and Veterinary Use." This guidance is not a substitution for or a supplement to that proposed rule. Regardless of whether the applicant uses terminal sterilization or aseptic processing to manufacture a drug product that is purported to be sterile, certain information about the validation of that process should be submitted for both of those types of sterilization.

특정 의약품에 대한 멸균 공정의 유효성은, 멸균 공정과 관련 관리 절차가 무균 제품을 재현성 있게 만들어 낼 수 있음을 입증하도록 설계된 일련의 계획서와 과학적 실험을 근거로 평가한다. 실험과 관리 절차에서 얻은 데이터로 비무균 제품 단위가 나올 확률(무균보증수준)에 관한 결론을 내릴 수 있다. FDA는 계획서와 방법의 과학적 타당성, 그리고 결과와 결론의 과학적 타당성을 근거로 멸균 공정의 유효성이 밸리데이션되었다고 결론짓는다.

The efficacy of a given sterilization process for a specific drug product is evaluated on the basis of a series of protocols and scientific experiments designed to demonstrate that the sterilization process and associated control procedures can reproducibly deliver a sterile product. Data derived from experiments and control procedures allow conclusions to be drawn about the probability of nonsterile product units (sterility assurance level). Based on the scientific validity of the protocols and methods, as well as on the scientific validity of the results and conclusions, the agency concludes that the efficacy of the sterilization process is validated.

의약품을 최종 멸균 공정으로 멸균하든 무균 충전 공정으로 멸균하든, 생산 배치 3개를 제조하지 않고도 멸균 공정의 유효성을 밸리데이션할 수 있다. 다만 멸균 공정 밸리데이션 데이터는 허가신청서에서 제품 제조에 제안한 절차와 조건을 완전히 대표하고 설명하는 절차와 조건으로 얻어야 한다.

Whether a drug product is sterilized by a terminal sterilization process or by an aseptic filling process, the efficacy of the sterilization process may be validated without the manufacture of three production batches. Sterilization process validation data, however, should be generated using procedures and conditions that are fully representative and descriptive of the procedures and conditions proposed for manufacture of the product in the application.

의약품평가연구센터(CDER)와 동물의약품센터(CVM)의 멸균 공정 밸리데이션 심사는 허가신청서에 제출된 시험에 대한 과학적 평가로 이루어진다. 이 심사는 FDA 심사 담당자가 수행하며, 사람용·동물용 의약품 무균 공정의 전반적인 관리 상태를 보장하기 위한 심사 담당자, 컴플라이언스 담당자, 현장 조사관 사이의 협력 활동의 일부이다.

The Center for Drug Evaluation and Research's (CDER's) and the Center for Veterinary Medicine's (CVM's) review of the validation of the sterilization process consists of a scientific evaluation of the studies submitted in the applications. This review is conducted by FDA's review staff, and is part of a cooperative effort between the review staff, compliance staff, and field investigators to ensure the overall state of control of the sterile processing of human and veterinary drug products.

무균보증을 뒷받침하는 정보와 데이터는 허가신청서에 직접 넣거나, 원료의약품 등록자료(DMF), 동물용의약품 등록자료(VMF) 또는 다른 허가신청서를 구체적으로 인용하는 방식으로 제공할 수 있다. 인용하는 자료를 참조할 수 있도록 허락하는 위임장(letter of authorization)을 첨부하여야 한다.

Information and data in support of sterility assurance may be provided directly to the application or by specific reference to a drug master file (DMF), a veterinary master file (VMF), or another application. Letters of authorization to refer to the referenced files should be included.

이 가이던스는 신청자가 사람용·동물용 의약품 허가신청서에 넣어야 하는 정보의 종류에 관한 권고사항을 제공하기 위한 것이다. 각종 허가신청에서 정보와 데이터를 제출하는 데 관한 규제 요건은 아래 조항에 규정되어 있다.

This guidance is intended to provide recommendations for the types of information applicants should include in human and animal drug applications. Regulatory requirements for the submission of information and data in various applications are specified in the sections listed below:

1. 사람용 의약품:

1. Human Drugs:

2. 동물용 의약품:

2. Animal Drugs:

최종 습열 멸균으로 생산하는 제품의 무균보증을 뒷받침하기 위해 다음과 같은 종류의 정보를 제출하여야 한다. 아래 개요는 습열 공정을 직접 다루지만, 같은 종류의 정보가 일반적으로 다른 최종 멸균 공정(예: 산화에틸렌 또는 방사선)에도 해당된다. (이 가이던스 III항 참조.) 제안된 의약품의 제조에 사용할 시설마다 다음 정보를 제출하여야 한다.

The following types of information should be submitted in support of sterility assurance for products produced using terminal moist heat sterilization. Although the following outline directly addresses moist heat processes, the same types of information would generally pertain to other terminal sterilization processes (e.g., ethylene oxide or radiation). (See section III of this guidance.) The following information should be submitted for each facility to be used in the manufacture of the proposed drug product:

멸균할 의약품과 용기마개 시스템에 관한 기술(예: 크기, 충전량 또는 2차 포장).

Descriptions of the drug product and the container-closure system(s) to be sterilized (e.g., size(s), fill volume, or secondary packaging).

의약품을 최종 용기마개 시스템에 담은 상태로 멸균하는 데 쓰는 멸균 공정에 관한 기술과 함께, 투여 세트, 구성품, 포장재, 원료의약품 원액 또는 반제품 및 관련 품목을 멸균하는 데 쓰는 그 밖의 멸균 공정에 관한 기술. 이러한 공정의 유효성을 뒷받침하는 정보와 데이터도 제출하여야 한다. (이 가이던스 II.B항과 II.C항도 참조.)

A description of the sterilization process used to sterilize the drug product in its final container-closure system, as well as a description of any other sterilization process(es) used to sterilize delivery sets, components, packaging, bulk drug substance or bulk product, and related items. Information and data in support of the efficacy of these processes should also be submitted. (See also sections II.B. and II.C. of this guidance.)

사이클 유형(예: 포화증기, 침수식(water immersion), 물 분무식(water spray)), 사이클 변수, 그리고 온도·압력·시간·최소 및 최대 F₀를 포함한 성능 기준 같은 관련 정보를 포함하여 고압증기멸균 공정을 기술한다. 생산 멸균에 사용할 고압증기멸균기를 제조사와 모델을 포함하여 명시한다.

A description of the autoclave process, including pertinent information such as cycle type (e.g., saturated steam, water immersion, and water spray), cycle parameters and performance specifications including temperature, pressure, time, and minimum and maximum F_o. Identify the autoclave(s) to be used for production sterilization, including manufacturer and model.

대표적인 고압증기멸균기 적재 패턴에 관한 기술을 제공하여야 한다.

A description of representative autoclave loading patterns should be provided.

일상 생산 사이클을 모니터링하는 데 쓰는 방법과 관리(예: 열전대, 파일럿 병(pilot bottle), 생물학적 지표)를 각각의 수와 위치, 적합 및 부적합 기준과 함께 기술하여야 한다.

Methods and controls used to monitor routine production cycles (e.g., thermocouples, pilot bottles, and biological indicators) should be described, including the number and location of each as well as acceptance and rejection specifications.

생산용 고압증기멸균기의 정기 및 비정기 재적격성 평가 프로그램을 주기를 포함하여 기술하여야 한다.

A description of the program for routine and unscheduled requalification of production autoclaves, including frequency, should be provided.

제품의 재처리(예: 추가 열처리)를 규정하는 프로그램이 있으면 그 기술과 밸리데이션 요약을 제공하여야 한다. 추가 열처리는 안정성 프로그램에도 영향을 준다는 점에 유의한다. 안정성 프로그램에 관한 자세한 내용은 의약품평가연구센터의 "사람용 의약품 및 생물의약품의 안정성 자료 제출 가이드라인(Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics)"과 동물의약품센터의 "의약품 안정성 가이드라인(Drug Stability Guideline)"을 참조한다.

A description and validation summary of any program that provides for reprocessing (e.g., additional thermal processing) of product should be provided. Please note that the stability program is also affected by additional thermal processing. For further information concerning the stability program, reference is made to the Center for Drug Evaluation and Research "Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics" and to the Center for Veterinary Medicine "Drug Stability Guideline."

생산 멸균 사이클의 균일성, 재현성 및 기준 적합성을 입증하는 열분포 및 열침투 시험 계획서와 데이터 요약을 제공하여야 한다. 결과가 일관되고 의미 있음을 보장하기 위해 최소 3회 연속 성공한 사이클의 결과를 제공하여야 한다.

Heat distribution and penetration study protocols and data summaries that demonstrate the uniformity, reproducibility, and conformance to specifications of the production sterilization cycle should be provided. Results from a minimum of three consecutive, successful cycles should be provided to ensure that the results are consistent and meaningful.

사용한 온도 측정 센서의 수와 챔버 안 위치를 기술하여야 한다. 도면이 있으면 도움이 된다.

The number of thermal monitors used and their location in the chamber should be described. A diagram is helpful.

적재량이 제품에 대한 열 투입에 미치는 영향을 입증하기 위해 최소 적재와 최대 적재로 데이터를 얻어야 한다. 같은 용기 라인에서 서로 다른 충전량을 사용하면 추가 시험이 필요할 수 있다. 이 목적에는 데이터 요약으로 충분하다. 요약은 예를 들어 최고 및 최저 온도(범위), 유지 시간 동안의 평균 온도, 최소 및 최대 F₀ 값, 유지 시간, 운전 날짜와 시각, 사용한 고압증기멸균기의 식별 정보로 구성되어야 한다. 이 데이터는 허가신청 대상 제품의 멸균에 사용할 생산용 고압증기멸균기에서 수행한 시험으로 얻은 것이어야 한다.

Data should be generated with minimum and maximum load to demonstrate the effects of loading on thermal input to product. Additional studies may be necessary if different fill volumes are used in the same container line. Data summaries are acceptable for these purposes. A summary should consist of, for example, high and low temperatures (range), average temperature during the dwell period, minimum and maximum F₀ values, dwell time, run date and time, and identification of the autoclave(s) used. These data should have been generated from studies carried out in production autoclave(s) that will be used for sterilization of the product that is the subject of the application.

허가신청서의 화학·제조·품질관리(CMC) 부분과 함께 제출하는 배치 기록서에는 멸균과 용기마개 구성품의 발열성물질 제거에 사용할 밸리데이션된 공정을 명시하여야 한다. 이 정보는 밸리데이션 계획서나 표준작업지침서(SOP)를 인용하는 방식으로 배치 기록서에 넣을 수 있다. 밸리데이션 정보는 위에 기술한 대로 제공하여야 한다.

The batch record supplied with the chemistry, manufacturing, and controls section of the application should identify the validated processes to be used for sterilization and for depyrogenation of any container-closure components. This information can be included in the batch record by reference to the validation protocol or standard operating procedure (SOP). Validation information should be provided as described above.

생산 사이클의 유효성(사멸력)을 입증하는 밸리데이션 시험을 제공하여야 한다. 모든 최종 멸균 공정에 대해 10^-6 이하의 무균보증을 입증하여야 한다. 이 수준의 무균보증은 무균이라고 표방하는 의약품의 모든 부분(해당되면 용기와 마개 포함)에 대해 입증하여야 한다. 구체적인 시험 유형과 시험 수행 방법은 제품과 공정에 따라 다르며 제조업자마다 다를 수 있다. 일반적으로 다음과 같은 종류의 정보와 데이터를 제공하여야 한다.

Validation studies that demonstrate the efficacy (lethality) of the production cycle should be provided. A sterility assurance of 10^-6 or better should be demonstrated for any terminal sterilization process. This level of sterility assurance should be demonstrated for all parts of the drug product (including the container and closure, if applicable), which are claimed to be sterile. The specific type of study and the methods used to carry out the study (or studies) are product and process specific and may vary from manufacturer to manufacturer. In general, the following types of information and data should be provided.

바이오버든 미생물을 동정하고 특성분석하는 데 사용한 시험의 방법과 결과를 기술한다. 제공하는 정보의 양과 종류는 선택한 밸리데이션 전략에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 바이오버든 기반 고압증기멸균 공정에는 과잉살균(overkill) 공정보다 더 많은 정보가 필요할 수 있다. 제품 용액과 용기 및 마개에 관련된 미생물을 포함하여 바이오버든 미생물의 수, 종류, 내성에 관한 정보가 필요할 수 있다. 열 내성이 가장 강한 바이오버든 미생물을 동정해야 할 수도 있다.

Describe the methods and results from studies used to identify and characterize bioburden organisms. The amount and type of information supplied may be dependent on the validation strategy chosen. For example, more information may be needed for bioburden-based autoclave processes than for overkill processes. Information concerning the number, type, and resistance of bioburden organisms may be necessary, including those organisms associated with the product solution and the container and closure. It may be necessary to identify the most heat-resistant bioburden organisms.

바이오버든 기준(경고기준 및 조치기준)을 제공하여야 한다. 밸리데이션되고 설정된 한도를 넘지 않도록 보장하기 위한 바이오버든 일상 모니터링 프로그램(예: 분석 주기, 바이오버든 선별시험에 사용하는 방법)을 기술하여야 한다. 제공하는 방법은 구체적이어야 한다.

Specifications (alert and action levels) for bioburden should be provided. A description should be included of the program for routinely monitoring bioburden to ensure that validated and established limits are not exceeded (e.g., frequency of analysis and methods used in bioburden screening). The methods provided should be specific.

사이클의 생물학적 밸리데이션에 사용한 생물학적 지표의 동정, 내성(D값과 Z값), 안정성에 관한 정보와 데이터를 제공하여야 한다. 생물학적 지표를 시판 공급원에서 구매하는 경우 미생물 수와 내성을 확인하고 성능 기준을 제공해야 할 수 있다.

Information and data concerning the identification, resistance (D and Z values), and stability of biological indicators used in the biological validation of the cycle should be provided. If biological indicators are purchased from a commercial source, it may be necessary to corroborate the microbial count and resistance, and provide performance specifications.

바이오버든 대비 생물학적 지표의 내성을 특성분석하는 시험이 필요할 수 있다. 필요하면 제품 안이나 위에서의 내성(즉, 제품 용액 안, 또는 용기나 마개 부품의 표면이나 접촉면 위에서의 내성)을 측정하여야 한다. 포자 담체(예: 포자 스트립)를 사용하는 경우, 필요하면 제품에 직접 접종한 경우에 대비한 담체 위 포자의 내성을 측정하여야 한다.

Studies characterizing the resistance of the biological indicator relative to that of bioburden may be necessary. Resistance in or on the product (i.e., in the product solution, or on the surface of container or closure parts or interfaces) should be determined as necessary. If spore carriers are used (e.g., spore strips), the resistance of spores on the carrier relative to that of directly inoculated product should be determined, if necessary.

가장 멸균하기 어려운 조건(예: 미생물학적 마스터 위치나 마스터 제품, 또는 둘 다에 생물학적 지표를 둔 가장 멸균하기 어려운 적재)에서 최소 사이클이 제품에 10^-6 이하의 무균보증을 제공하는 유효성을 입증하는 미생물학적 밸리데이션 시험을 제출하여야 한다. 미생물학적 마스터 제품이나 마스터 위치를 사용하는 것은 과학적 데이터로 뒷받침되어야 한다. 미생물학적 마스터 위치 또는 용액이란 생산 조건을 모사한 멸균 사이클에서 생물학적 지표를 사멸시키기가 가장 어려운 위치 또는 용액을 말한다.

Microbiological validation studies should be submitted that demonstrate the efficacy of the minimum cycle to provide a sterility assurance of 10^-6 or better to the product under the most difficult to sterilize conditions (e.g., the most difficult to sterilize load with biological indicators at microbiological master sites or in master product or both). Use of a microbiological master product or site should be supported by scientific data. Microbiological master sites or solutions are those sites or solutions in which it is most difficult to kill the biological indicator under sterilization cycles that simulate production conditions.

연방규정집(CFR) 211.160은 특히 구성성분, 의약품 용기, 마개, 공정 중 물질 및 의약품이 적절한 품질 기준에 적합하도록 보장하기 위해 설계된, 과학적으로 타당하고 적절한 기준, 표준, 검체 채취 계획 및 시험 절차를 수립하도록 요구한다. 따라서 생산 구역에 대한 미생물 모니터링 프로그램과 함께 제품 구성성분 및 공정용수에 대한 바이오버든 모니터링 프로그램을 수립하여야 한다. 공정용수에는 고압증기멸균기 냉각수가 포함된다. 신청자는 이 프로그램에 관한 정보를 제공하여야 한다. 주기, 사용 방법, 조치기준, 데이터 요약을 포함하여야 한다. 기준을 초과했을 때 취하는 조치에 관한 기술을 제공하여야 한다.

Section 211.160 of the Code of Federal Regulations requires, in part, the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to ensure that components, drug product containers, closures, in-process materials, and drug products conform to appropriate quality standards. Therefore, a microbiological monitoring program for production areas along with a bioburden monitoring program for product components and process water should be established. Process water includes autoclave cooling water. Applicants should provide information concerning this program. Frequency, methods used, action levels, and data summaries should be included. A description of the actions taken when specifications are exceeded should be provided.

신청자는 의약품 포장 구성품의 미생물학적 완전성을 뒷받침하는 과학적 밸리데이션 시험(및 데이터)을 제공하여야 한다. 다음과 같은 종류의 정보를 포함하여야 한다.

An applicant should provide scientific validation studies (and data) in support of the microbial integrity of the drug packaging components. The following types of information should be included:

실험 설계는 의약품의 멸균 공정, 취급, 보관에서 받는 스트레스와 그것이 용기마개 시스템에 미치는 영향을 모사하여야 한다. 물리적, 화학적, 미생물학적 챌린지 시험이 필요할 수 있다.

Experimental designs should simulate the stresses of the sterilization process, handling, and storage of the drug and their effects on the container-closure system. Physical, chemical, and microbiological challenge studies may be necessary.

용기마개 완전성은 최대 멸균 사이클에 노출된 제품 단위에서 입증하여야 한다. 제품이 둘 이상의 공정에 노출되면 모든 공정의 최대 사이클 노출을 시험 설계에 반영하여야 한다.

Container-closure integrity should be demonstrated on product units that have been exposed to the maximum sterilization cycle(s). If a product is exposed to more than one process, then exposure to the maximum cycle of all processes should be incorporated into the study design.

의약품 중 무균이라고 표방하는 부분들을 분리하는 각 차단벽은 따로 평가하고 밸리데이션하여야 한다.

Each barrier that separates areas of the drug product claimed to be sterile should be separately evaluated and validated.

용기마개 완전성 시험에 사용하는 실험 방법의 민감도를 명시하고 제공하여야 한다.

The sensitivity of the experimental method used for container-closure integrity testing should be specified and provided.

용기마개 시스템의 미생물학적 완전성은 제품의 유효기간 동안 입증하여야 한다. (이 가이던스 V.A항 참조.)

Microbial integrity of the container-closure system should be demonstrated over the shelf life of the product. (See section V.A. of this guidance.)

제품에 사용하는 엔도톡신시험을 기술하여야 한다. 기술에는 시험실의 적격성 평가, 반응간섭(억제 및 촉진) 시험과 그 결과, 비억제 농도와 최대 유효 희석배수의 결정을 포함하여야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 "사람용·동물용 주사제, 생물의약품 및 의료기기의 최종 제품 엔도톡신시험으로서 LAL(Limulus Amebocyte Lysate) 시험의 밸리데이션에 관한 가이드라인(Guideline on Validation of the Limulus Amebocyte Lysate Test As An End-Product Endotoxin Test for Human And Animal Parenteral Drugs, Biological Products, and Medical Devices)"을 참조한다.

The bacterial endotoxins test used for the product should be described. The description should include qualification of the laboratory, inhibition and enhancement testing and results, determination of noninhibitory concentration and maximum valid dilution. For further information see the agency guidance entitled "Guideline on Validation of the Limulus Amebocyte Lysate Test As An End-Product Endotoxin Test for Human And Animal Parenteral Drugs, Biological Products, and Medical Devices."

무균시험방법을 기술하여야 하며, 생산 중 대표 단위를 선정하는 계획을 포함하여야 한다. 시험방법이 약전 시험방법과 크게 다르면 약전 방법과의 동등성을 입증하는 자료를 제공하여야 한다. 차단 시스템(barrier system) 안에서 수행하는 시험을 기술하여야 하며, 차단 시스템의 밸리데이션에 관한 정보가 필요할 수 있다.

Sterility test methods should be described and should include the protocol for the selection of representative units during production. When test methods differ significantly from compendial test methods, a demonstration of the equivalency to the compendial method should be provided. Testing performed within barrier systems should be described, and information concerning validation of the barrier system may be necessary.

연방규정집(CFR) 211.113(b)는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 문서화된 절차를 수립하고 준수하도록 요구한다. 그러한 절차에는 모든 멸균 공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다. 따라서 위에 열거한 요소를 기술하는 공식 문서화된 절차가 있으며 그 절차를 준수하고 있다는 증거를 제공하여야 한다. 그러한 증거로는 이러한 요소의 일부로 제출하는 SOP, SOP 목록, 계획서가 있을 수 있다.

Section 211.113(b) of the Code of Federal Regulations requires that written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, be established and followed. Such procedures should include validation of any sterilization process. Therefore, evidence should be provided that there are formal, written procedures describing the elements listed above and that these procedures are followed. Such evidence may consist of SOP's, listing of SOP's, and protocols submitted as part of these elements.

위의 정보(이 가이던스 I.A항부터 I.G항까지)는 습열 공정을 직접 다루지만, 같은 종류의 정보가 의약품을 멸균하기 위해 단독으로 또는 조합하여 사용하는 다른 최종 멸균 공정에도 해당된다. 위에서 개략한 정보의 종류는 일반적으로 산화에틸렌과 방사선(감마선 및 전자선)에도 적용된다. 이러한 다른 공정은 의약품, 무균 포장 및 구성품의 공정 중 멸균에 각각 적용되는 대로 다루어야 한다. 그러한 정보의 예로는 적재 형태에 관한 기술, 마스터 적재 형태의 적격성 평가 및 밸리데이션, 제품 마스터 위치에서 무균보증을 제공하는 최소 사이클 유효성의 결정 및 밸리데이션, 사이클의 재적격성 평가, 재멸균에 관한 규정, 제품 바이오버든의 기준과 모니터링 프로그램, 용기마개 완전성이 있을 수 있다.

Although the information above (sections I.A. through I.G. of this guidance) directly addresses moist heat processes, the same type of information would pertain to other terminal sterilization processes used singly or in combination to sterilize a drug product. The types of information outlined are, in general, also applicable to ethylene oxide and radiation (gamma and electron beam). These other processes should be addressed as each applies to the drug product, sterile packaging and in-process sterilization of components. Examples of such information might include: descriptions of loading configurations; qualification and validation of master load configurations; determination and validation of the efficacy of the minimum cycle to provide sterility assurance at the product master sites; requalification of the cycle; provisions for resterilization; specifications and monitoring program for product bioburden; and container-closure integrity.

이러한 개념을 다른 멸균 공정에 적용하는 것을 보여 주기 위해 아래에 구체적인 예를 제시한다.

Specific examples are provided below to demonstrate the application of these concepts to other sterilization processes.

멸균 공정이 원료의약품이나 완제의약품의 화학적·물리적 특성에 미치는 영향에 관한 추가 정보가 해당될 수 있으며, 이는 허가신청서의 화학·제조·품질관리(CMC) 부분에 제출하여야 한다.

Additional information relating to the effects of the sterilization process on the chemical and physical attributes of the drug substance or drug product may be applicable, and should be supplied to the chemistry, manufacturing, and controls section of the application.

멸균기와, 제품 적재물의 사전 가습 및 통기(aeration)를 위한 관리 장소를 기술하여야 한다.

The sterilizer(s) and controlled site(s) for prehumidification and aeration of the product load should be described.

사이클의 모든 단계, 예를 들어 사전 가습, 가스 농도, 진공 및 가스 압력 사이클, 노출 시간과 온도, 습도, 가스 제거, 통기, 잔류물 측정에 대한 변수와 한도를 명시하여야 한다. 성능이 밸리데이션된 한도 안에 있음을 보증하기 위해 일상 생산 사이클을 모니터링하고 관리하는 데 쓰는 구체적인 절차를 제공하여야 한다.

The parameters and limits for all phases of the cycle, e.g., prehumidification, gas concentration, vacuum and gas pressure cycles, exposure time and temperature, humidity, degassing, aeration, and determination of residuals should be specified. Specific procedures used to monitor and control routine production cycles to assure that performance is within validated limits should be provided.

밸리데이션 실험 중 접종 검체에서 포자를 배양하는 미생물학적 방법(배지, 배양 온도, 배양 시간)과 일상 생산 사이클의 일부로 사용하는 미생물학적 방법을 기술하여야 한다.

The microbiological methods (growth medium, incubation temperature, and time interval) for cultivating spores from inoculated samples during validation experiments should be described as well as the microbiological methods used as part of routine production cycles.

표방하는 유효기간 동안 포장의 안정성과 용기마개 시스템 차단벽의 완전성을 모니터링하는 프로그램을 기술하여야 한다.

The program for monitoring the stability of packaging and the integrity of the container-closure system barrier over the claimed shelf life should be described.

방사선 조사 시설을 명시하여야 한다. 방사선원, 노출 방법(즉, 조사기 내 이동 방식), 일상 생산 적재물을 모니터링하는 데 쓰는 선량계의 종류와 위치를 기술하여야 한다. 최저 선량 위치를 일상 모니터링에 쓰지 않는 경우, 두 위치 사이의 선량 관계를 보여 주는 데이터를 제공하여야 한다.

The radiation facility should be identified. The radiation source, method of exposure (i.e., movement through the irradiator), and the type and location of dosimeters used to monitor routine production loads should be described. If the low dose site is not used for routine monitoring, data that show the dose relationship between the two sites should be provided.

운송 상자 안과 운반 용기(carrier) 안에서의 의약품 포장 상태를 기술하여야 한다.

The packaging of the drug product within the shipping carton and within the carrier should be described.

최저 및 최고 선량 위치를 확인하고 공정의 균일성과 재현성을 입증하기 위한 다중 선량 매핑 시험을 기술하여야 한다.

Multiple-dose mapping studies for identification of low and high dose sites and demonstration of uniformity and reproducibility of the process should be described.

사이클의 유효성을 확립하고 밸리데이션하며 점검하는 데 쓰는 미생물학적 방법과 관리를 기술하여야 한다.

The microbiological methods and controls used to establish, validate, and audit the efficacy of the cycle should be described.

표방하는 유효기간 동안 포장의 안정성과 용기마개 시스템 차단벽의 완전성을 모니터링하는 프로그램을 기술하여야 한다.

The program for monitoring the stability of packaging and the integrity of the container-closure system barrier over the claimed shelf life should be described.

무균공정으로 제조하는 제품의 무균보증을 뒷받침하기 위해 다음과 같은 종류의 정보를 제출하여야 한다.

The following types of information should be submitted in support of sterility assurance for products manufactured by aseptic processing.

제조 건물과 시설을 간략히 기술하여야 한다. 다음 정보를 포함하여야 한다.

A brief description of the manufacturing building and facilities should be provided. The following information should be included:

조제 및 보관 구역, 여과 및 충전 구역, 갱의실을 포함하여 무균 충전 시설이 있는 구역의 평면도를 넣어야 한다. 각 구역의 공기 청정도 등급(예: Class 100, Class 10,000, Class 100,000)을 명시하여야 한다. 아이솔레이터나 차단 시스템을 명시하여야 한다.

A floor plan of the areas holding the aseptic filling facilities including preparation and holding areas, filtering and filling areas, and gowning rooms should be included. The air cleanliness class of each area should be identified (e.g., Class 100, Class 10,000, Class 100,000). Isolators or barrier systems should be identified.

층류 후드, 고압증기멸균기, 동결건조기, 충전 헤드를 포함하되 이에 한정하지 않는 모든 핵심 설비의 배치를 명시하여야 한다. 차단 시스템이나 격리 시스템 안에 있는 설비를 표시하여야 한다.

The placement of all critical equipment, including, but not limited to, laminar flow hoods, autoclaves, lyophilizers, and filling heads, should be identified. Equipment within barrier or isolation systems should be noted.

예를 들어 물질 흐름, 충전, 캡핑, 무균 조립을 포함한 전체 제조 작업을 기술하여야 한다. 조제부터 완제 제형까지 제품과 구성성분의 정상 흐름(이동)을 명시하고 위에 기술한 평면도에 표시하여야 한다. 전체 제조 작업을 기술할 때 다음 정보를 고려하여야 한다.

The overall manufacturing operation including, for example, material flow, filling, capping, and aseptic assembly, should be described. The normal flow (movement) of product and components from formulation to finished dosage form should be identified and indicated on the floor plan described above. The following information should be considered when describing the overall manufacturing operation:

직렬 필터 장치, 프리필터, 세균 보유 필터를 포함하여 구체적인 의약품 원액 여과 공정을 기술하여야 한다. 해당 제품에 사용하는 필터의 미생물 보유능 및 적합성(compatibility) 밸리데이션에 관한 정보와 데이터를 담은 요약을 제공하여야 한다. 필터가 제품 처방에 미치는 영향이 있으면 기술하여야 한다(예: 보존제나 주성분의 흡착, 또는 추출물).

The specific bulk drug product solution filtration processes, including tandem filter units, prefilters, and bacterial retentive filters, should be described. A summary should be provided containing information and data concerning the validation of the retention of microbes and compatibility of the filter used for the specific product. Any effects of the filter on the product formulation should be described (e.g., adsorption of preservatives or active drug substance, or extractables).

연방규정집(CFR) 211.111은 특히, 적절한 경우, 의약품의 품질을 보장하기 위해 생산의 각 단계를 완료하는 시간 한도를 설정하도록 요구한다. 따라서 의약품 원액의 조제와 최종 용기 충전 사이의 보관 기간에 관한 기준을 제공하여야 한다. 이 기준에는 예를 들어 보관 탱크, 시간, 온도, 보관 조건을 포함하여야 한다. 이 보관 기간 동안 원액의 미생물학적 품질을 보호하는 데 쓰는 절차를 제시하여야 한다. 보관 기간 동안 미생물학적 품질이 유지되는지 확인이 필요할 수 있다.

Section 211.111 of the Code of Federal Regulations requires, in part, when appropriate, the establishment of time limits for completing each phase of production to ensure the quality of the drug product. Therefore, specifications concerning any holding periods between the compounding of the bulk drug product and its filling into final containers should be provided. These specifications should include, for example, holding tanks, times, temperatures, and conditions of storage. Procedures used to protect microbiological quality of the bulk drug during these holding periods should be indicated. Maintenance of the microbiological quality during holding periods may need verification.

제품이나 제품 접촉 표면을 환경에 노출시키는 핵심 작업(멸균된 용기나 마개를 무균 충전 구역으로 옮기는 작업 등)을 기술하여야 한다. 차단 시스템이나 격리 시스템이 있으면 기술하여야 한다.

The critical operations that expose product or product contact surfaces to the environment (such as transfer of sterilized containers or closures to the aseptic filling areas) should be described. Any barrier or isolation systems should be described.

용기, 마개, 설비, 구성성분, 차단 시스템에 사용하는 멸균 및 발열성물질 제거 공정을 기술하여야 한다. 해당되는 경우 열분포 및 열침투 요약, 생물학적 챌린지 시험(미생물 지표 및 엔도톡신), 일상 모니터링 절차를 포함하여 이러한 공정의 밸리데이션을 기술하여야 한다. 습열 이외의 멸균 공정에 대한 밸리데이션 정보도 포함하여야 한다. 각 공정의 멸균제 분포와 침투, 미생물학적 유효성을 입증하는 방법과 데이터(대조 포함)를 제출하여야 한다. 이 가이던스의 최종 멸균에 관한 항에 추가로 도움이 될 수 있는 정보가 있다.

The sterilization and depyrogenation processes used for containers, closures, equipment, components, and barrier systems should be described. A description of the validation of these processes should be provided including, where applicable, heat distribution and penetration summaries, biological challenge studies (microbiological indicators and endotoxin) and routine monitoring procedures. Validation information for sterilization processes other than moist heat should also be included. Methods and data (including controls) demonstrating distribution and penetration of the sterilant and microbiological efficacy of each process should be submitted. The section of this guidance concerning terminal sterilization contains information that may be of further assistance.

따로 멸균한 구성성분으로 원액을 무균 조제하는 경우, 각각의 개별 멸균 공정의 밸리데이션에 관한 정보와 데이터를 제공하여야 한다.

If the bulk drug solution is aseptically formulated from components that are sterilized separately, information and data concerning the validation of each of these separate sterilization processes should be provided.

허가신청서의 화학·제조·품질관리(CMC) 부분과 함께 제출하는 작성 완료된 배치 기록서에는 멸균과 용기마개 구성품의 발열성물질 제거에 사용할 밸리데이션된 공정을 명시하여야 한다. 이 정보는 밸리데이션 계획서나 SOP를 인용하는 방식으로 배치 기록서에 넣을 수 있다.

The completed batch record supplied with the chemistry, manufacturing, and controls section of the application should identify the validated processes to be used for sterilization and depyrogenation of any container-closure components. This information may be included in the batch record by reference to the validation protocol or SOP.

배지충전에 사용하는 절차와 기준, 그리고 제품에 사용할 것과 같은 용기마개 시스템과 충전 공정으로 수행한 밸리데이션 결과 요약을 기술하여야 한다. 사용한 미생물 시험방법을 기술하여야 한다. 배지충전과 생산 공정 사이에 절차상 차이가 있으면 제시하여야 한다. 실패를 포함한 최근 배지충전 결과의 요약을 제공하여야 한다. 이 데이터는 의약품에 사용할 것과 같은 충전 라인에서 얻어야 한다. 기술하는 각 배지충전 운전의 데이터 요약에는 다음을 포함하는 것이 권장된다.

The procedures and specifications used for media fills, and summaries of results for validation using the same container-closure system and filling process that is to be used for the product should be described. The microbiological testing method(s) used should be described. Any procedural differences between the media fill and the production process should be indicated. A summary of recent media fill results, including failures, should be provided. These data should be obtained using the same filling line(s) that are to be used for the drug product. The following are recommended to be included with the data summary for each media fill run described:

실패한 배지충전 전후에 제조한 제품의 처리를 기술하여야 한다. 기술에는 조사와 검토의 세부 내용, 그리고 제품의 부적합 처리 또는 출하를 어떻게 결정하는지를 포함하여야 한다.

The disposition of product made before and after a failed media fill should be described. The description should include details of investigations, reviews, and how decisions are made to reject or release product.

일상 생산과 배지충전 중에 사용하는 미생물 모니터링 프로그램을 기술하여야 한다. 모니터링 주기, 모니터링 유형, 모니터링 위치, 경고기준 및 조치기준, 그리고 기준을 초과했을 때 취하는 조치에 관한 정확한 기술을 포함하여야 한다.

The microbiological monitoring program used during routine production and media fills should be described. The frequency of monitoring, type of monitoring, sites monitored, alert and action level specifications, and precise descriptions of the actions taken when specifications are exceeded should be included.

환경 모니터링 프로그램에서 사용하는 미생물학적 재료와 방법을 기술하여야 한다. 방법에는 검체 채취, 운반, 소독제 중화, 배양, 결과 계산이 포함될 수 있다. 다음은 기준을 포함하여 다루어야 하는 미생물 오염원과 그 모니터링이다.

The microbiological materials and methods used in the environmental monitoring program should be described. Methods may include sample collection, transport, neutralization of sanitizers, incubation, and calculation of results. The following are sources of microbial contamination and their monitoring that should be addressed, including specifications:

효모, 곰팡이, 혐기성균에 사용하는 주기적 또는 일상 모니터링 방법을 기술하여야 한다.

A description of periodic or routine monitoring methods used for yeasts, molds, and anaerobes should be provided.

기준을 초과했을 때 취하는 조치를 기술하여야 한다.

A description of the actions taken when specifications are exceeded should be provided.

용기마개 시스템의 미생물 차단 완전성을 입증하는 방법과 결과를 요약하여야 한다. 여기에는 초기 밸리데이션을 위한 시험이 포함되어야 한다. 안정성 계획서에 사용하는 절차도 기술하여야 한다. 용기마개 시스템의 미생물학적 완전성에 대한 초기 밸리데이션에는 보통 제품 무균시험만으로는 충분하지 않다고 본다. 용기마개 완전성 시험에 사용하는 실험 방법의 민감도를 명시하고 제공하여야 한다.

The methods and results demonstrating the integrity of the microbiological barrier of the container-closure system should be summarized. This should include testing for initial validation. The procedures used for the stability protocol also should be described. For initial validation of microbiological integrity of container-closure systems, product sterility testing is not normally considered sufficient. The sensitivity of the experimental method used for container-closure integrity testing should be specified and provided.

무균시험방법을 기술하여야 하며, 생산 중 대표 단위를 선정하는 계획을 포함하여야 한다. 공정서에 수재된 의약품으로 표시하는 의약품의 경우, 시험방법이 공정서 시험방법과 크게 다르면 공정서 방법과의 동등성을 입증하는 자료를 제공하여야 한다. 차단 시스템 안에서 수행하는 시험을 설명하여야 하며, 차단 시스템의 밸리데이션에 관한 정보가 필요할 수 있다.

Sterility test methods should be described and should include the protocol for the selection of representative units during production. For a drug product represented to be a drug recognized in an official compendium, when test methods differ significantly from official compendial test methods, a demonstration of the equivalency to the official compendial method should be provided. Testing performed within barrier systems should be discussed, and information concerning validation of the barrier system may be necessary.

해당되면 제품에 사용하는 엔도톡신시험을 기술하여야 한다. 이 기술에는 시험실의 적격성 평가, 반응간섭(억제 및 촉진) 시험과 그 결과, 비억제 농도와 최대 유효 희석배수의 결정을 포함하여야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 "사람용·동물용 주사제, 생물의약품 및 의료기기의 최종 제품 엔도톡신시험으로서 LAL(Limulus Amebocyte Lysate) 시험의 밸리데이션에 관한 가이던스(Guidance on Validation of the Limulus Amebocyte Lysate Test As An End-Product Endotoxin Test for Human And Animal Parenteral Drugs, Biological Products, and Medical Devices)"를 참조한다.

The bacterial endotoxins test used for the product should be described, if applicable. This description should include qualification of the laboratory, inhibition and enhancement testing and results, determination of noninhibitory concentration and maximum valid dilution. For further information see the agency guidance entitled "Guidance on Validation of the Limulus Amebocyte Lysate Test As An End-Product Endotoxin Test for Human And Animal Parenteral Drugs, Biological Products, and Medical Devices."

위의 요소를 기술하는 공식 문서화된 절차가 있으며 그 절차를 준수하고 있다는 증거를 제공하여야 한다. 그러한 증거로는 위에 열거한 요소의 일부로 제출하는 SOP, SOP 목록 또는 계획서가 있을 수 있다.

Evidence should be provided that there are formal, written procedures describing the above elements and that these procedures are followed. Such evidence may consist of SOP's or a listing of SOP's or protocols submitted as part of the elements listed above.

용기마개 시스템이 유효기간 내내 미생물 차단 완전성을 유지하고, 그에 따라 의약품의 무균성을 유지하는 능력을 입증하여야 한다. 이 가이던스 II.E항과 IV.G항을 참조한다. 앞서 밝힌 바와 같이, 초기 시점의 무균시험만으로는 용기마개 시스템의 미생물학적 완전성을 입증하는 데 충분하지 않다고 본다. 용기마개 완전성 시험의 민감도에 관한 자료를 제공하여야 한다.

The ability of the container-closure system to maintain the integrity of its microbial barrier, and, hence, the sterility of a drug product throughout its shelf life, should be demonstrated. Reference is made to sections II.E. and IV.G. of this guidance. As previously stated, sterility testing at the initial time point is not considered sufficient to demonstrate the microbial integrity of a container-closure system. Documentation of the sensitivity of the container-closure integrity test should be provided.

의약품 사용 중 의도치 않게 유입된 세균과 진균을 억제하는 보존제 시스템의 유효성은, 의약품 출하에 규정한 최소 농도와 유효기간 말에 규정한 최소 농도 중 낮은 쪽에서 입증하여야 한다. 보존제 시스템의 유효성은 미생물에 대한 효과로 판단하므로 미생물 챌린지 시험을 수행하여야 한다. 미국약전(USP)은 "항균 보존제 유효성(Antimicrobial Preservatives-Effectiveness)"이라는 제목으로 미생물 챌린지 시험을 제공한다. 안정성 계획서에서는 처음 3개 생산 로트를 안정성 시험 기간의 시작과 끝에 미생물 챌린지 시험으로 시험하여야 한다. 보존제 농도를 모니터링하는 화학적 정량시험은 모든 시험 시점에 수행하여야 한다.

The efficacy of preservative systems to control bacteria and fungi inadvertently introduced during drug product use should be demonstrated at the minimum concentration specified for drug product release or at the minimum concentration specified for the end of the expiration dating period, whichever is less. Since the efficacy of preservative systems is judged by their effect on microorganisms, microbial challenge assays should be performed. The United States Pharmacopeia (USP) provides a microbial challenge assay under the title "Antimicrobial Preservatives-Effectiveness." For purposes of the stability protocol, the first three production lots should be tested with a microbial challenge assay at the beginning and end of the stability period. Chemical assays to monitor the concentration of preservatives should be performed at all test intervals.

이후 안정성 시험에 들어가는 로트에 대해서는 규정 농도의 보존제가 있음을 입증하는 데 화학적 정량시험으로 충분할 수 있으며, 이 시험은 승인된 안정성시험 계획서에 따라 수행하여야 한다.

For subsequent lots placed on stability, chemical assays may be adequate to demonstrate the presence of specified concentrations of preservatives, and such testing should be carried out according to the approved stability study protocol.

발열성물질이 없다고 표방하는 의약품은 승인된 안정성시험 계획서의 일부로 안정성 시험 기간의 시작과 끝에 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험을 수행하는 것이 권장된다.

For drug products purporting to be pyrogen free, it is recommended that pyrogen or endotoxin tests be carried out at the beginning and end of the stability period as part of the approved stability study protocol.

허가신청서의 내용과 형식에 관한 자세한 정보는 가이던스와 그 밖의 간행물로 제공된다. 다음 문서에 이 가이던스에서 다룬 주제와 관련된 정보가 있다.

Further information concerning content and format of drug applications is available in the form of guidances and other publications. The following documents contain information related to the topics discussed in this guidance:

제출: Peter H. Cooney, PhD (의약품평가연구센터), William G. Marnane (동물의약품센터) CMC 조정위원회(CMC CC) 승인: Charles Kumkumian, Ph.D., Roger L. Williams, M.D.

Submitted by: Peter H. Cooney, PhD, Center for Drug Evaluation and Research; William G. Marnane, Center for Veterinary Medicine Approved by CMC CC: Charles Kumkumian, Ph.D., Roger L. Williams, M.D.