이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)(변경신청 포함)의 신청자²와 임상시험수탁기관(CRO)에게, §§ 320.38 및 320.63(21 CFR 320.38 및 320.63)³이 요구하는 관련 생체이용률(BA) 및 생물학적 동등성(BE) 시험의 보관 검체(reserve sample) 취급 절차에 관한 권고와, 시험에 관여하는 각 당사자의 보관 검체 관련 책임에 관한 권고를 제공하기 위한 것이다.

This guidance is intended to provide recommendations for applicants² of new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs), including supplemental applications, and contract research organizations (CROs), regarding the procedures for handling reserve samples from relevant bioavailability (BA) and bioequivalence (BE) studies, as required by §§ 320.38 and 320.63 (21 CFR 320.38 and 320.63),³ and recommendations regarding responsibilities of each party involved in the study pertaining to reserve samples.

§§ 320.38 및 320.63의 맥락에서 신청자라는 용어는 경우에 따라 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자를 포함하며, CRO라는 용어는 경우에 따라 임상시험현장관리기관(SMO), 시험책임자, 시험기관을 포함하여 BA 또는 BE 시험 수행을 돕기 위해 계약한 모든 당사자를 말한다.⁴

In the context of §§ 320.38 and 320.63, the term applicant includes, as appropriate, study sponsor and/or drug manufacturer and the term CRO refers to any party contracted to help conduct BA or BE testing, including, as appropriate, site management organizations (SMOs), investigators, and testing sites.⁴

이 가이던스는 다음을 중점적으로 다룬다.

The guidance highlights:

이와 함께 이 가이던스는 다음과 같다.

Additionally, this guidance:

이 가이던스는 §§ 320.38 및 320.63의 그 밖의 일부 관련 요건에 관한 명확화 권고도 제공한다.

The guidance also provides clarifying recommendations related to certain other relevant requirements in §§ 320.38 and 320.63.

이 가이던스는 최종 가이던스 Handling and Retention of BA and BE Testing Samples(2004년 5월)(“2004년 가이던스”)의 개정판이다. 이 가이던스는 일부는 최종 가이던스로, 일부는 초안 가이던스로 발행한다. 구체적으로, 이 가이던스의 IV.B항은 최종 가이던스로 발행한다. 이 항은 최종 가이던스 Compliance Policy for the Quantity of Bioavailability and Bioequivalence Samples Retained Under 21 CFR 320.38(c)(2020년 8월)(“2020년 준수 정책”)에 기술된, § 320.38(c)에 따라 보관하는 BA 및 BE 검체의 양에 관한 FDA의 준수 정책을 개정하고 대체하며, 2020년 준수 정책은 이로써 철회한다.

This guidance is a revision of the final guidance Handling and Retention of BA and BE Testing Samples (May 2004) (“the 2004 Guidance”). This guidance is issued in part as final guidance and in part as draft guidance. Specifically, Section IV.B. of this guidance is issued as final guidance. It revises and supersedes the agency’s compliance policy related to the quantity of BA and BE samples retained under § 320.38(c) described in the final guidance Compliance Policy for the Quantity of Bioavailability and Bioequivalence Samples Retained Under 21 CFR 320.38(c) (August 2020) (“the 2020 Compliance Policy”), which is hereby withdrawn.

IV.B항은 또한 규정에 명시된 양보다 적은 보관 검체(즉, 생체내 BA 시험 또는 생체내·시험관내 BE 시험에 사용한 T와 RS의 검체)를 보관하는 신청자나 CRO에 대해 FDA가 일반적으로 규제 조치를 취할 의향이 없는 조건을 설명한다. 이 개정 준수 정책은 즉시 시행한다. 이 정책은 또한 초안 가이던스 Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action(2003년 4월)⁵의 IX항 Number of Reserve Samples for BA and BE Testing 중 보관 검체의 양에 관한 기술을 대체한다. 이 개정 준수 정책은 이미 완료된 BA 또는 BE 시험의 보관 검체를 포함하여, 현재까지 보관 중인 BA 및 BE 시험의 모든 보관 검체에 적용된다.

Section IV.B also describes the conditions under which the agency generally does not intend to take enforcement action against an applicant or CRO that retains less than the quantity of reserve samples (that is, samples of the T and RS that were used in an in vivo BA or in vivo or in vitro BE study) specified in the regulation. This revised compliance policy is for immediate implementation. It also supersedes statements related to quantity of reserve samples in section IX. Number of Reserve Samples for BA and BE Testing of the draft guidance Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action (April 2003).⁵ This revised compliance policy is applicable to all reserve samples for BA and BE studies held to date, including reserve samples from previously completed BA or BE studies.

이 가이던스의 나머지 부분은 오직 공개 의견 수렴 목적의 초안 가이던스로 발행한다. 그 부분은 BA 및 BE 시험 검체의 취급과 보관에 관한 추가 권고를 다룬다. 최종 확정되면 그 부분은 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

The rest of this guidance is issued as draft guidance for public comment purposes only. It discusses additional recommendations around the handling and retention of BA and BE testing samples. When finalized, it will represent the agency’s current thinking on this topic.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 낱말을 쓰는 것은 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 필수라는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1990년 11월 8일,⁶ FDA는 BA 및 BE 시험 검체 보관에 관한 잠정 규칙을 연방관보(Federal Register)에 공표하였다. 잠정 규칙의 취지는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자에 의한 BA 및 BE 시험의 편향과 부정행위 가능성을 막는 것이었다. 공개 의견 수렴 기간을 거쳐 1993년 4월 28일 연방관보에 최종 규칙이 공표되었다.⁷ 시행 규정은 21 CFR 312.57(d), 314.125(b)(17), 314.127(b), 314.150(b)(9), 320.31(d)(1), 320.38, 320.63에 있다.⁸

On November 8, 1990,⁶ the FDA issued an interim rule in the Federal Register on the retention of BA and BE testing samples. The intent of the interim rule was to deter possible bias and fraud in BA and BE testing by study sponsors and/or drug manufacturers. Following a public comment period, a final rule was issued in the Federal Register of April 28, 1993.⁷ Implementing regulations are located in 21 CFR 312.57(d), 314.125(b)(17), 314.127(b), 314.150(b)(9), 320.31(d)(1), 320.38, and 320.63.⁸

1993년 최종 규칙의 전문(preamble)에서 FDA는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 의약품을 시험기관에 보내기 전에 T와 RS의 보관 검체를 따로 떼어 두어서는 안 된다고 밝혔다.⁹ 이는 보관 검체가 시험을 위해 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 제공한 의약품을 실제로 대표하도록 보장하기 위한 것이다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 시험기관이 보관 검체로 보관할 검체와 시험용 검체를 무작위로 선정할 수 있도록 T와 RS 배송분을 시험기관에 보내야 한다. 일반적으로 의약품은 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 원래 용기에 담긴 채로 유지되어야 한다(IV항 참조).

In the preamble to the 1993 final rule, the Agency stated that the study sponsor and/or drug manufacturer should not separate out the reserve samples of the T and RS before sending the drug product to the testing site.⁹ This is to ensure that the reserve samples are in fact representative of the drug product provided by the study sponsor and/or drug manufacturer for the testing. The study sponsor and/or drug manufacturer should send shipment(s) of the T and RS to the testing site so that the testing site can randomly select samples to retain as reserve samples, and samples for testing. Generally, the drug product should also be maintained in the study sponsor’s and/or drug manufacturer’s original container (see section IV).

또한 1993년 최종 규칙의 전문에서 FDA는 보관 검체의 보관이 BA 또는 BE 시험을 수행하는 기관의 책임이라고 밝혔다.¹⁰ 그 취지는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자에 의한 검체 바꿔치기 가능성을 없애거나, 의약품 검체를 FDA에 넘기기 전에 수탁자가 수행한 시험의 보관 검체가 변조되는 것을 막는 것이다.

Also in the preamble to the 1993 final rule, the Agency noted that reserve sample retention is the responsibility of the organization that conducts the BA or BE study.¹⁰ The intent is to eliminate the possibility of sample substitution by the study sponsor and/or drug manufacturer, or prevent the alteration of any reserve samples from a study conducted by a contractor before release of drug product samples to the FDA.

FDA 시험 완전성·감시실(OSIS)과 규제업무실 현장 조사관은 NDA와 ANDA에 따라 의약품 허가를 받으려는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자를 위해 BA 및 BE 시험을 수행하는 임상 기관과 분석 기관을 실태조사한다. 이러한 실태조사에서 자주 지적되는 사항은 시험이 수행된 시험기관에 보관 검체가 없다는 것이다. 많은 경우 OSIS는 시험기관이 §§ 320.38 및 320.63 규정의 지시에 어긋나게 보관 검체를 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자에게 돌려보내는 것을 확인한다. 다른 경우에는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자, SMO 또는 위탁 포장 시설이 시험대상자별로 T와 RS를 지정하여, 시험기관이 공급품에서 대표성 있는 보관 검체를 무작위로 선정하지 못하게 한다.

FDA’s Office of Study Integrity and Surveillance (OSIS) and field investigators from the Office of Regulatory Affairs conduct inspections of clinical and analytical sites that perform BA and BE studies for study sponsors and/or drug manufacturers seeking approval of drug products under NDAs and ANDAs. A frequent finding from these inspections is the absence of reserve samples at the testing sites where the studies are conducted. In many cases, OSIS finds that testing sites return reserve samples to the study sponsors and/or drug manufacturers, against the direction of the regulations in §§ 320.38 and 320.63. In other cases, study sponsors and/or drug manufacturers, SMOs, or contract packaging facilities designate the T and RS for each subject and preclude the testing sites from randomly selecting representative reserve samples from the supplies.

OSIS는 또한 비교 임상 약력학 BE 시험이나 비교 임상 평가변수 BE 시험에서 시험이 임상 안전성·유효성 시험과 혼동되어 규정 위반이 자주 일어나는 것을 확인한다. 비교 임상 약력학 BE 시험이나 비교 임상 평가변수 BE 시험은 대개 자신의 진료소나 진료실을 이용해 시험을 수행하는 의사나 시험책임자가 (시험 의뢰자 또는 의약품 제조업자와 직접, 또는 SMO를 통해) 계약에 따라 수행하는 다기관 눈가림 시험이다. 그래서 일부 시험책임자는 자신의 진료소나 진료실이 보관 검체를 보관하여야 하는 CRO로 간주되지 않는다고 잘못 생각한다.

OSIS also finds that deviations from the regulations often occur in comparative clinical pharmacodynamic or comparative clinical endpoint BE studies in which the studies are confused with clinical safety or efficacy studies. The comparative clinical pharmacodynamic or comparative clinical endpoint BE studies are usually multisite, blinded studies conducted under contract (either directly with the study sponsor or drug manufacturer or through an SMO) by physicians or investigators who use their own clinics or offices to conduct the studies. As such, some investigators incorrectly believe their clinics or offices are not considered CROs required to retain reserve samples.

이 개정 가이던스¹¹는 보관 검체의 취급과 보관에 관한 권고를 다음과 같이 명확히 한다.

This revised guidance¹¹ clarifies the recommendations related to the handling and retention of reserve samples:

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 §§ 320.38 및 320.63에 따라 보관 검체를 보관하여야 하는지를 시험기관에 분명히 알려야 한다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 보관 검체를 보관하여야 한다고 판단하는 경우, FDA는 모범 사례로서 보관 검체의 취급과 보관에 관한 상세 계획을 시험계획서에 문서화하고, 따른 절차와 보관한 것을 시험 보고서에 기술할 것을 권고한다. 시험계획서와 시험 보고서에는 보관 검체의 무작위 선정 방법, 보관할 보관 검체 선정을 맡은 시험기관 직원, 보관 검체의 총량, 각 시험기관에 보낸 시험약(T와 RS)의 배송 횟수, 각 배송분에서 나온 보관 검체 수를 포함하는 것이 권장된다. 이 정보는 시험의 완전성 평가를 뒷받침하는 데 도움이 된다.

The study sponsor and/or drug manufacturer should clarify to the testing sites whether reserve samples are required to be retained under §§320.38 and 320.63. Where a study sponsor and/or drug manufacturer determines that reserve samples are required to be retained, FDA recommends, as a best practice, documenting a detailed plan for the handling and retention of reserve samples in the study protocol and describing the procedures followed and what was retained in the study report. It is recommended that the study protocol and study report include: the method for random selection of the reserve samples; the testing site staff responsible for selecting the reserve samples for retention; the total quantity of reserve samples; the number of shipments of study drug (T and RS) to each testing site; and the number of reserve samples from each shipment. This information will help support evaluation of the study’s integrity.

신청자 또는, 시험을 계약에 따라 수행한 경우 그 CRO는 §§ 320.38 및 320.63에 따라 생체내 BA 또는 BE 시험에 사용한 T와 RS의 적절히 식별된 보관 검체를 보관하여야 한다. 일반적으로 허가에 필요한 생체내 BA 또는 BE 시험에 대해서는 보관 검체를 보관하여야 한다. FDA는 모든 생체내 시험에 대해 보관 검체를 보관하여야 하는 것은 아님을 인정한다. 예를 들어 경피 또는 국소 전달 시스템의 자극성, 감작성 또는 단독 부착성¹²을 평가하는 생체내 시험에는 보관 검체를 보관하지 않아도 된다.

The applicant or, if testing is performed under contract, its CRO must retain appropriately identified reserve samples of the T and RS used in an in vivo BA or BE study in accordance with §§ 320.38 and 320.63. Generally, reserve samples must be retained for an in vivo BA or BE study that is required for approval. FDA recognizes that reserve samples are not required to be retained for all in vivo studies. For example, reserve samples are not required to be retained for in vivo studies that assess irritation, sensitization, or stand-alone adhesion¹² of transdermal or topical delivery systems.

CFR 320.63은 다음과 같이 규정한다.

CFR 320.63 states:

보관 검체 규정은 시험관내 BE 시험에 적용된다. 다만 모든 시험관내 시험이 BE 시험은 아니며, BE 시험이 아닌 시험관내 시험은 보관 검체 규정의 적용을 받지 않는다는 점에 유의한다. 예를 들어 신청자는 시험약과 참조의약품을 비교하지만 시험관내 BE 시험은 아닌 시험관내 특성분석 시험을 수행할 수 있다. 시험관내 BE 시험은 일반적으로 명확히 정의된 통계적 동등성 기준과 평가변수를 갖추어야 한다. 일반적으로 제품별 가이던스(PSG)는 시험관내 시험을 시험관내 BE 시험 또는 시험관내 특성분석 시험으로 명시적으로 기술한다. FDA는 PSG가 시험관내 BE 시험으로 기술하는 모든 시험에 대해 보관 검체를 보관할 것을 권고한다. 국소 작용 비강 에어로솔과 비강 분무제의 PSG에서 권고하는 시험관내 BE 시험이 그 예이다.

The regulations for reserve samples apply to in vitro BE studies. Please note, however, that not all in vitro studies are BE studies, and in vitro studies that are not BE studies are not subject to the regulations for reserve samples. For example, applicants may conduct in vitro characterization studies that compare test and reference products but that are not in vitro BE studies. An in vitro BE study typically should have well-defined statistical equivalence criteria and endpoints. Generally, product-specific guidances (PSGs) explicitly describe in vitro tests as either in vitro BE studies or in vitro characterization studies. FDA recommends that reserve samples be retained for all studies that PSGs describe as in vitro BE studies. The in vitro BE studies recommended in PSGs for nasal aerosols and nasal sprays for local action are examples of this.

또한 같은 제형의 서로 다른 함량 간 용출률을 비교하기 위해 수행하는 시험관내 시험은 BE를 입증하는 데가 아니라 생물학적 동등성 시험 면제(biowaiver)의 자격 기준으로 쓰이므로 보관 검체 규정의 적용을 받지 않는다.

Also, in vitro studies conducted to compare dissolution rates for different strengths of the same formulation are not subject to the reserve sample regulations because they are used as qualifying criteria for a biowaiver, not to establish BE.

FDA는 T와 RS를 시험기관에 보낼 책임이 있는 당사자(대개 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자)가 시험기관이 BA 또는 BE 시험용 검체와 보관 검체로 유지할 검체를 원래 용기 그대로 무작위로 선정할 수 있도록 포장하여 T와 RS 배송분을 시험기관에 보낼 것을 권고한다. 보관 검체는 시험기관에 도착하기 전에 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자나 그 밖의 포장 장소가 선정해서는 안 된다.¹³ 보관 검체는 각 시험기관에서 각 배송분의 검체를 BA 또는 BE 시험용으로 투여하거나 조제하기 전에 그 배송분에서 무작위로 선정하여야 한다.

We recommend that the party responsible for sending the T and RS to the testing site (usually study sponsor and/or drug manufacturer) send shipment(s) of the T and RS to the testing site packaged in such a way that the testing site can randomly select samples for BA or BE testing and samples to maintain as reserve samples in the original container(s). Reserve samples should not be selected by the study sponsor and/or drug manufacturer or other packaging site prior to reaching the testing site(s).¹³ The reserve samples should be randomly selected from each shipment at each testing site before administering or dispensing samples from that shipment for use in the BA or BE study.

FDA 실태조사에서, 남은 시험 검체(시험대상자에게 투여되지 않았거나 시험에 사용되지 않은 검체)에서 보관 검체를 선정한 결과 일부 시험기관은 보관 검체로 보관할 양이 부족해졌고, 보관 검체가 원래 용기가 아닌 곳이나 여러 개봉 용기에 부적절하게 보관된 것으로 드러났다. 따라서 아래에서 설명하는 단회투여 단위 제품의 벌크 포장 단일 용기를 사용하는 시험이 아닌 한, 남은 검체를 보관 검체로 보관해서는 안 된다. 이는 보관 검체가 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 제공하고 BA 또는 BE 시험에 사용한 의약품을 실제로 대표하고, 충분한 양으로 보관 요건에 따라 보관되며, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 원래 용기에 보관되도록 보장하는 데 도움이 된다.

FDA inspections have revealed that selecting reserve samples from leftover testing samples (samples not administered to subjects or used in the study) has left some study sites with insufficient quantities to retain as reserve samples, and improper storage of reserve samples not in the original containers or in multiple open containers. As such, leftover samples should not be retained as reserve samples, unless the study involves use of a single container of bulk packaged single-dose unit product as described below. This will help ensure that the reserve samples are in fact representative of the drug product provided by the study sponsor and/or drug manufacturer and used in the BA or BE study, that they are retained in sufficient quantity and in accordance with storage requirements, and that they are retained in the study sponsor’s and/or drug manufacturer’s original container.

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 시험기관에 다양한 크기의 용기와 포장을 제공할 수 있으므로, FDA는 § 320.38(a)에 기술된 대표성 요건에 의약품 포장의 크기와 종류에 따라 보관 검체를 무작위로 선정하는 방법을 유연하게 정할 수 있다는 점이 본래 포함되어 있다고 본다. 예를 들어 시험기관은 아래에 기술한 용기 크기와 포장에 대해 다음 무작위 검체 채취 방법 중 어느 것이든 사용할 수 있다(기울임꼴 글자는 특히 관련이 있는 부분이다).

Because the study sponsor and/or drug manufacturer may provide a testing site with a variety of container sizes and packaging, FDA considers the representativeness requirement described in § 320.38(a) to inherently include flexibility in the technique used to randomly select the reserve samples depending on the size and type of packaging used for the drug product. For example, any of the following random sampling techniques might be used by the testing site for the container size and packaging described (italicized text is particularly relevant).

단회투여 단위 제품의 벌크 포장 단일 용기 – T와 RS 각각에 대해 단회투여 단위 제품의 벌크 포장 단일 용기(예: 500정들이 병 하나)가 시험기관에 제공되는 경우, 시험기관은 시험을 수행하는 데 충분한 양의 T와 RS를 각 용기에서 꺼내야 하며, 각 용기에 남은 것은 아래에서 다루는 보관 검체 취급·보관 권고(양, 접근, 보관 등)에 따라 원래 용기 그대로 보관 검체로 보관하여야 한다. 다만 시험 수행에 필요한 양을 꺼낸 뒤 용기에 남은 양이 IV.B항에 기술된 권장 최소량보다 적으면, 시험기관에 둘 이상의 용기를 보내야 하며 아래에 기술한 복수 용기 방법을 적용하여야 한다.

Single Container of Bulk Packaged Single-Dose Unit Product – If a single container of bulk packaged single-dose unit product for each of the T and RS are provided to the testing site (e.g., one bottle of 500 tablets), the testing site should remove a sufficient quantity of the T and RS from their respective containers to conduct the study; the remainder in each container should be retained as reserve samples in the original containers in accordance with the recommendations for handling and retaining reserve samples (quantity, access, storage, etc.) discussed below. However, if removal of the quantity necessary to conduct the study leaves the container with a remainder that is less than the recommended minimum quantity as described in section IV.B., more than one container should be shipped to the testing site and the techniques for multiple containers described below should be applied.

복수 용기 – T와 RS가 여러 용기로 시험기관에 제공되는 경우, 시험기관은 원래 용기 그대로 보관 검체로 보관할 충분한 수의 T와 RS 용기를 무작위로 선정하여야 하며, 나머지 T와 RS 용기는 시험 수행에 사용하여야 한다.

Multiple Containers – If multiple containers of the T and RS are provided to the testing site, the testing site should randomly select a sufficient number of containers of the T and RS to retain as reserve samples in the original containers; the remaining containers of the T and RS should be used to conduct the study.

단위 용량 – T와 RS가 단위 용량 포장으로 시험기관에 제공되는 경우, 시험기관은 원래 단위 용량 포장 그대로 보관 검체로 보관할 충분한 양의 T와 RS 단위 용량을 무작위로 선정하여야 하며, 나머지 T와 RS 단위 용량은 시험 수행에 사용하여야 한다. 시험약(T와 RS)은 단위 용량 포장으로, 보관 검체(T와 RS)는 모두 벌크 용기로 제공하는 것은 시험기관이 보관 검체를 무작위로 선정하지 못하게 하는 부적절한 방식이므로 권장되지 않는다.

Unit Dose – If the T and RS are provided to the testing site in unit dose packaging, the testing site should randomly select a sufficient quantity of unit doses of the T and RS to retain as reserve samples in the original unit dose packaging; the remaining unit doses of the T and RS should be used to conduct the study. Providing the study medications (T and RS) in unit dose packaging and all the reserve samples (T and RS) in bulk containers is not recommended because it inappropriately precludes the testing site from randomly selecting reserve samples.

공동 포장 제품 – BA 또는 BE 시험이 공동 포장 제품(예: 주입기와 바이알)을 시험하는 경우, 시험기관은 원래 용기 그대로 보관 검체로 보관할 충분한 양의 T와 RS 공동 포장 제품(예: 의약품과 기기 모두)을 무작위로 선정하여야 하며, 나머지 공동 포장 제품 검체(예: 의약품과 기기)는 시험 수행에 사용하여야 한다.

Co-Packaged Products – If the BA or BE study involves testing co-packaged products (e.g., injector and vial), the testing site should randomly select a sufficient quantity of the T and RS co-packaged products (e.g., both drug and device) to retain as reserve samples in the original containers; the remaining samples of co-packaged products (e.g., drug and device) should be used to conduct the study.

눈가림 시험 – 시험을 눈가림으로 하고 T와 RS(해당하면 위약(P)도)가 단위 용량마다 무작위배정 코드가 표시된 단위 용량 포장으로 시험기관에 제공되는 경우, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 시험을 수행하는 데 충분한 T와 RS(해당하면 P도)의 표시된 세트와 함께, 시험기관이 아래 IV.B항에 제시된 보관 검체 권장 최소량을 보관하는 데 충분한, 똑같이 표시된 추가 세트를 시험기관에 제공하여야 한다.

Blinded Study – If the study is to be blinded and the T and RS (and placebo, (P), as applicable) are provided to the testing site in unit dose packaging with each unit dose labeled with a randomization code, the study sponsor and/or drug manufacturer should provide the testing site with a labeled set of the T and RS (and P, as applicable) sufficient to conduct the study and with additional, identically labeled sets sufficient for the testing site to retain the recommended minimum quantities for reserve samples identified in section IV.B. below.

FDA는 현재 많은 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자(또는 그 SMO)가 무작위배정에 대화형 응답 기술(IRT)을 사용한다는 것을 알고 있다. 실태조사에서 FDA는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자나 SMO가 IRT를 이용해 보관 검체로 선정할 용기를 정하거나, 그 밖의 방식으로 시험기관에 미리 번호가 매겨진 특정 용기를 보관 검체로 선정하도록 지시하는 사례를 보았다. 앞에서 밝힌 바와 같이, 보관 검체는 시험기관에 도착하기 전에 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자나 그 밖의 포장 장소가 선정해서는 안 된다.

FDA is aware that many study sponsors and/or drug manufacturers (or their SMOs) now use interactive response technology (IRT) for randomization. During inspections, we have seen instances where the study sponsor and/or drug manufacturer or SMO uses IRT to determine which containers to select as reserve samples or otherwise instructs the testing site to select specific pre-numbered containers as reserve samples. As noted above, reserve samples should not be selected by the study sponsor and/or drug manufacturer or other packaging site prior to reaching the testing sites.

T와 RS(해당하면 P도)의 포장에 관여한 SMO는 개별 번호가 매겨진 용기의 정체를 알게 되므로 그러한 사전 선정은 시험의 완전성을 손상시킬 수 있다. 따라서 SMO는 (IRT 사용에 근거한 선정이라 하더라도) 보관 검체를 선정하거나 미리 번호가 매겨진 어느 용기를 보관 검체로 보관할지 시험기관에 알려 주어서는 안 된다. 이는 무작위 선정을 방해하며, 눈가림 해제가 필요한 임상 안전성 문제가 없는데도 때로 검체의 눈가림을 깨뜨린다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자, SMO 또는 그 밖의 개인은 시험기관에 미리 번호가 매겨진 특정 용기를 보관 검체로 선정하도록 지시해서는 안 되며, 시험기관이 보관 검체로 보관할 충분한 양의 미리 번호가 매겨진 용기를 무작위로 선정하여야 한다.

SMOs should not select reserve samples or tell testing sites which pre-numbered containers to retain as reserve samples (even when the selection is based on the use of IRT), because SMOs involved in packaging the T and RS (and P, as applicable) would know the identity of the individually numbered containers, and therefore such pre-selection could compromise the integrity of the study. This disrupts random selection and sometimes breaks the blinding of samples absent a clinical safety issue necessitating the unblinding. Study sponsors and/or drug manufacturers, SMOs, or other individuals should not instruct testing sites to select a specific pre-numbered container(s) as reserves; rather, testing sites should randomly select a sufficient quantity of the pre-numbered containers to retain as reserve samples.

또한 눈가림 시험에서는 T와 RS(해당하면 P도)가 흔히 블록(눈가림 키트 또는 표시된 세트라고도 한다) 단위로 시험기관에 배송되므로, 시험기관이 (T, RS, 해당하면 P로 구성된) 제품 블록을 온전한 채로 선정·보관하거나, 보관 검체 선정 과정에서 검체의 눈가림을 해제하지 않고도 T, RS, P 블록에서 대표성 있는 검체를 충분히 보관할 수 있도록 하는 것이 중요하다. FDA는 시험기관이 시험에 사용하는 제품의 각 배송분에서 원래 포장 그대로 보관 검체로 보관할 충분한 양의 블록을 무작위로 선정한 다음, 나머지 블록으로 시험을 수행할 것을 권고한다.

Additionally, for blinded studies, the T and RS (and P, as applicable) are often shipped to the testing site in blocks (also referred to as blinded kits or labeled sets), so it is important that the testing site selects and retains intact blocks of product (which consist of T, RS, and P, as applicable) or that the process for selecting reserve samples permits the site to retain sufficient representative samples from blocks of T, RS, and P without un-blinding the samples. FDA recommends that the testing site randomly select a sufficient quantity of blocks from each shipment of product used in the study to retain as reserve samples in their original packaging and then use the remaining blocks to conduct the study.

FDA는 또한 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 시험 시작 시 눈가림 의약품과 함께, FDA가 코드를 해제할 필요가 있을 때 사용할 봉인된 코드(예: IRT 눈가림 코드 또는 눈가림 라벨)를 시험기관에 제공할 것을 권고한다. 봉인된 코드는 시험기관에 보관하여야 한다. 또는 시험이 완료된 뒤 봉인된 코드를 시험 문서와 함께 외부에 보존할 수 있으나, FDA가 요청하면 즉시 사용할 수 있어야 한다.

We also recommend that the study sponsor and/or drug manufacturer provide to the testing site a sealed code (e.g., IRT blinded code or blinded label) with the blinded drug product at the beginning of the study for use by FDA should it be necessary to break the code. The sealed code should be maintained at the testing site. Alternatively, the sealed code may be archived with the study documents offsite once the study has been completed but should be readily accessible for use upon request by FDA.

재포장 제품 – T 또는 RS 의약품을 시험기관에 배송하기 전에 재포장하는(예: RS가 원래 제조업자의 포장 그대로 구한 시판 의약품일 때 시험을 효과적으로 눈가림하기 위해) 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는, 보관 검체가 시험에 사용한 것을 대표한다는 것을 확실히 식별할 수 있도록 재포장 제품에 그 제품의 해당 배치 또는 로트 번호와 사용기한이 유지되도록 보장하여야 한다. 아울러 다시 강조하면, 다른 의약품과 마찬가지로 재포장 제품의 용기는 21 CFR 211에 따른 모든 용기·마개 요건과 제품의 표시기재(labeling)에 관한 모든 요건을 충족하여야 한다.

Repackaged Products – Study sponsors and/or drug manufacturers that repackage T or RS drug products prior to shipping them to the testing sites (for example, in order to effectively blind a study when the RS is a commercially marketed drug product obtained in its original manufacturer’s packaging) should ensure that the repackaged product retains the appropriate batch or lot number and expiration date associated with the product to allow for positive identification that the reserve samples are representative of what was used in the study. Additionally, as a reminder, as with other drug products, the containers of the repackaged product must meet all container closure requirements in accordance with 21 CFR 211 and all requirements related to the product’s labeling.

BA 또는 BE 시험을 수행하는 각 시험기관(재포장업자, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 아니라)은 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 원래 용기(다른 제조업자의 용기에서 미리 재포장된 것일 수 있다)에서 시험에 사용한 의약품의 보관 검체를 무작위로 선정·보관하여야 한다. T와 RS의 재포장 여부와 관계없이, 각 보관 검체는 제품 표시기재에 맞는 조건에서 보관하여야 하며, 특정 BA 또는 BE 시험에 사용한 것과 같은 검체에서 나온 것임을 확실히 식별할 수 있도록 적절히 표시하여야 한다.

Each testing site (not the repackager, study sponsor and/or drug manufacturer) conducting a BA or BE study should randomly select and retain reserve samples of the drug product used for the study from the study sponsor’s and/or drug manufacturer’s original container (which may have been previously repackaged from another manufacturer’s container). Regardless of whether the T and RS are repackaged, each reserve sample must be stored under conditions consistent with product labeling, and must be adequately labeled so that the reserve sample can be positively identified as having come from the same sample as used in the specific BA or BE study.

재포장업자, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 보관 검체가 특정 BA 또는 BE 시험에 사용한 것과 같은 검체에서 얻은 것임을 확실히 식별하는 데 도움이 되도록 적절한 재포장 기록(원래 제조업자의 용기에서 재포장 용기까지)을 유지하고, 요청 시 FDA에 제공하여야 한다.

Adequate repackaging records (original manufacturer’s container to repackaged container) should be maintained by the repackager, study sponsor and/or drug manufacturer and made available to the Agency upon request to help make a positive identification that the reserve sample was obtained from the same sample as used in the specific BA or BE study.

§§ 320.38 및 320.63 규정은 신청자 또는, 시험을 계약에 따라 수행한 경우 그 CRO가 특정 생체내 BA 시험 또는 생체내·시험관내 BE 시험을 수행하는 데 사용한 T와 RS의 보관 검체를, 신청서 또는 변경신청서에서 요구하는 모든 출하 시험을 FDA가 5회 수행할 수 있을 만큼 충분한 양으로 보관하도록 요구한다. 덜 파괴적이고 더 민감한 방법으로 이들 제품을 시험하는 FDA의 기술 역량이 발전하여, FDA는 이제 더 적은 양의 검체로 시험약과 대조약의 확인과 조성을 검출할 수 있다.

The regulations at §§ 320.38 and 320.63 require the applicant or, if testing is performed under contract, its CRO to retain reserve samples of the T and RS used in conducting certain in vivo BA studies or an in vivo or in vitro BE study in a sufficient quantity to permit FDA to perform five times all the release tests required in the application or supplemental application. Because of technological advances in FDA’s ability to test these products using methods that are less destructive and more sensitive, FDA can now detect the identity and composition of the test article and reference standard with smaller volumes of samples.

따라서 FDA는 규정이 의도한 대로 “시험약과 대조약의 확인과 조성을 보증하기 위한 검체의 화학적·물리적 검사”를 FDA가 수행하는 데 여전히 충분하다면, 신청자(또는 그 CRO)가 § 320.38(c)에 규정된 것보다 적은 양의 검체를 보관하는 것이 적절할 수 있다고 본다.¹⁵ 현재의 물리화학적 시험방법으로는 FDA가 검체에 필요한 시험을 수행하는 데 일반적으로 아래에 기술한 양이 필요하다. 이에 따라 현재로서는, 그리고 관련 위험에 대한 FDA의 현재 이해에 근거하여, 아래에 제시한 더 적은 양을 보관하는 한 FDA는 신청서 또는 변경신청서에서 요구하는 모든 출하 시험을 5회 수행하기에 충분한 양을 보관하도록 한 요건을 일반적으로 집행할 의향이 없다.

As such, FDA finds it may be appropriate for applicants (or their CROs) to retain a lesser quantity of samples than what is specified in § 320.38(c), as long as it is still sufficient for FDA to conduct the necessary “chemical and physical examination of the samples to assure the identity and composition of the test article and reference standard” as intended by the regulation.¹⁵ Under current physicochemical testing methods, the Agency generally needs the quantities described below to conduct the necessary testing of the samples. Accordingly, at this time and based on our current understanding of the risks involved, FDA generally does not intend to enforce the requirement to retain a sufficient quantity to perform five times all the release tests required in the application or supplemental application, so long as the identified lower quantities below are retained:

이 준수 정책은 이미 완료된 BA 또는 BE 시험의 보관 검체를 포함하여, 현재까지 보관 중인 BA 및 BE 시험의 모든 보관 검체에 적용된다.

This compliance policy is applicable to all reserve samples for BA and BE studies held to date, including reserve samples from previously completed BA or BE studies.

위의 양은 시험관내 시험과 생체내 시험의 차이를 반영한 것이다. 예를 들어 생체내 시험은 시험관내 시험과 달리 여러 시험기관이 관여하는 경우가 많으므로, 생체내 시험의 더 적은 양은 모든 시험기관을 통틀어 그 시험에 대해 보관할 권장 최소 총량을 반영한다. 또한 FDA는 시험관내 BE 시험에서 서로 다른 의약품 배치 3개를 시험하도록 권고하는 경우가 많으므로, 무작위 선정을 보장하고 의뢰자에 의한 검체 조작을 막으며 편향된 시험이나 검체 채취의 가능성을 피하는 데 도움이 되도록 시험기관이 BE 시험에 사용한 각 배치에서 보관 검체를 무작위로 선정할 것을 권고한다.

The quantities above reflect differences between in vitro and in vivo studies. For example, because, unlike in vitro studies, in vivo studies often involve multiple testing sites, the lower quantities are reflective of the recommended minimum total quantity to be retained for the study across all testing sites for in vivo studies. Additionally, because FDA often recommends testing three different batches of drug product in in vitro BE studies, we recommend that the testing site randomly select reserve samples from each batch used in the BE study to help ensure random selection, prevent sample manipulation by sponsors, and avoid the potential for biased testing or sampling.

전체적으로 위에 기술한 더 적은 양은 필요할 때 FDA가 각 BA 또는 BE 시험에 사용한 의약품의 확인과 조성을 시험하기에 충분한 양의 보관 검체를 수거할 수 있도록 보장하는 데 도움이 된다.

Overall, the lower quantities described above help ensure the Agency will be able to collect a sufficient quantity of reserve samples for testing the identity and composition of the drug products used in each BA or BE study when necessary.

시험기관은 보관 검체 권장 최소량을 꺼내기 위해 용기를 개봉해서는 안 된다. 보관 검체는 용어 정의에 정의된 원래 용기 그대로 보관하여야 한다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 시험 설계(즉, 시험기관 수, 각 시험기관에 보내는 의약품 배송 횟수 등)와 의약품 포장에 따라, 보관하여야 하는 보관 검체의 양은 위에 제시한 SD 단위 30개 또는 MD 단위 3개의 권장량을 넘을 수 있다. 예를 들어 MD 단위 제품의 생체내 BE 시험에 시험기관이 10곳이고 각 시험기관이 의약품 배송분을 5회 받는다면, 각 배송분에서 투여군(또는 해당하면 눈가림 키트)마다 MD 단위를 최소 1개 보관하여 시험 전체에서 투여군(또는 해당하면 눈가림 키트)마다 총 최소 50개 단위를 보관하는 것이 권장된다.

Testing sites should not open containers to retrieve the recommended minimum quantity for reserve samples. Rather, reserve samples should be retained in the original container as defined in the glossary. Depending on the study sponsor’s and/or drug manufacturer’s study design (i.e., number of testing sites, number of shipments of drug product to each testing site, etc.) and packaging of the drug product, the reserve quantity necessary to be retained may exceed the recommended quantity of 30 SD units or 3 MD units listed above. For example, if an in vivo BE study for a MD unit product has ten testing sites and each testing site receives five shipments of drug products, then it is recommended that at least one MD unit per treatment (or blinded kit, as applicable) be retained from each shipment, resulting in a total of at least 50 units per treatment (or blinded kits, as applicable) to be retained for the entire study.

또 다른 예로, SD 단위 제품의 생체내 BE 시험에 시험기관이 5곳이고 각 시험기관이 10개들이 병에 포장된 의약품 배송분을 2회 받는다면, 각 배송분에서 투여군(또는 해당하면 눈가림 키트)마다 SD 단위 1병 이상을 보관하여 시험 전체에서 투여군(또는 해당하면 눈가림 키트)마다 총 최소 100개 단위를 보관하는 것이 권장된다.

As another example, if an in vivo BE study for a SD unit product has five testing sites and each testing site receives two shipments of drug products that are packaged into ten-count bottles, then it is recommended that at least one bottle of SD unit per treatment (or blinded kit, as applicable) be retained from each shipment, resulting in a total of at least 100 units per treatment (or blinded kits, as applicable) to be retained for the entire study.

FDA는 모든 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자에게 위에 기술한 권장 최소량 이상을 보관하거나 보관하도록 지시할 것을 강력히 권고한다. BA 또는 BE 시험에서 어느 시험기관이 검체를 전혀 보관하지 않으면, 그 시험기관에서 생성된 시험 데이터는 FDA의 BA 또는 BE 평가에 포함되지 않을 수 있으며, 그 결과 필요한 BA 또는 BE 시험의 표본 크기가 부족해져 시험을 다시 해야 할 수 있다.

FDA strongly advises all study sponsors and/or drug manufacturers to retain or direct the retention of no fewer than the recommended minimum quantities as described above. If a testing site fails to retain any samples in a BA or BE study, the study data generated from that particular testing site may not be included in the Agency’s assessment for BA or BE, which may result in an inadequate sample size for the required BA or BE study and trigger the need to redo the study.

§§ 320.38(a) 및 320.63이 요구하는 바와 같이 보관 검체가 BA 또는 BE 시험에 사용한 것을 대표하도록 보장하기 위해, 일반적으로 각 시험기관은 각 BA 또는 BE 시험마다 각 배송분에서 위 IV.B항에 기술한 충분한 양을 무작위로 선정하여야 한다. FDA는 비교 약력학 BE 시험이나 비교 임상 평가변수 BE 시험 같은 일부 BE 시험은 시험을 완료하기 위해 대개 여러 시험기관과 시험기관으로의 여러 차례 의약품 배송이 필요하다는 것을 인정한다. FDA는 과도한 양의 보관 검체를 보관해야 하는 일을 피하기 위해, 신청자가 시험기관으로의 의약품 배송 횟수를 가능한 한 최소화하도록 배송 방식 및/또는 시험 설계를 계획하거나 수정하는 것을 고려할 것을 권고한다.

To ensure that reserve samples are representative of what was used in the BA or BE study as required by §§ 320.38(a) and 320.63, generally each testing site should randomly select a sufficient quantity as described above in section IV.B. from each shipment for each BA or BE study. We recognize that certain BE studies, such as comparative pharmacodynamic or comparative clinical endpoint BE studies, usually require multiple testing sites and multiple shipments of drug product to testing sites to complete the study. FDA recommends that applicants consider planning or modifying shipping patterns and/or the study design to minimize the number of shipments of drug products to testing sites to the extent possible in order to avoid having to retain excessive quantities of reserve samples.

드물게 특수한 상황 때문에 시험에서 위 IV.B항에 기술한 보관 검체 권장 최소량을 보관하지 못할 수 있는 경우, FDA는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 시험 수행 전에 보관 검체 계획안과 그 근거를 FDA에 제출하여 의견을 받을 것을 권고한다.¹⁸

In the rare instance where there may be unusual circumstances that prevent a study from retaining the recommended minimum quantity of reserve samples as described in section IV.B. above, FDA recommends study sponsors and/or drug manufacturers submit their reserve sample plan proposal and justification for the proposal to the Agency for feedback prior to conducting the study.¹⁸

생체내 시험의 경우, 시험기관은 BA 또는 BE 시험에 사용한 T와 RS의 모든 로트 또는 배치에서, 하나의 배송분 안에서든 여러 배송분에 걸쳐서든, 보관 검체를 보관하지 않아도 된다. 다만 FDA는 모범 사례로서 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 시험기관이 같은 배치에서 보관 검체를 무작위로 선정할 수 있도록 시험기관에 검체를 보낼 것을 권고한다. 예를 들어 생체내 BE 시험에 서로 다른 의약품 배치 3개를 사용할 경우, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 시험기관으로 가는 각 배송분이 한 배치의 제품으로만 구성되도록 할 수 있다. 이렇게 하면 시험기관이 무작위로 선정한 보관 검체가 시험에 사용한 의약품을 대표하도록 보장하는 데 도움이 된다.

For in vivo studies, testing sites do not need to retain reserve samples from every lot or batch, within a single shipment or across multiple shipments, of T and RS used in a BA or BE study. However, FDA recommends as a best practice that study sponsors and/or drug manufacturers should send samples to testing sites in such a manner that the testing sites are able to randomly select reserve samples from the same batch. For example, if there are three different batches of drug product to be used in an in vivo BE study, the study sponsor and/or drug manufacturer could ensure that each shipment to the testing site(s) consists of only one batch of product. This would help ensure that the randomly selected reserve samples by the testing sites are representative of the drug products used in the study.

IV.B항에 기술한 생체내 시험의 양은 시험마다 보관하여야 하나, 다음과 같은 제한된 상황은 예외이다. 같은 시험기관에서 같은 T와 RS 제품으로 둘 이상의 시험을 수행하고(예: 공복 조건의 생체내 BE 또는 BA 시험과 식후 조건의 생체내 BE 또는 BA 시험), 그 시험들의 T와 RS가 같은 배송분으로 시험기관에 제공되며, 각 시험에 사용한 T와 RS가 같은 배치에서 나온 경우이다. 그 경우 시험기관은 모든 시험을 통틀어 충분한 양의 T와 RS 보관 검체 한 세트를 보관할 수 있다. 다시 말해, 최초 배송분으로 시험기관에 제공된 같은 T와 RS 제품을 둘 이상의 시험 수행에 사용한다면, 충분한 양의 T와 RS 보관 검체 한 세트만 보관하면 된다. 보관 검체는 각 시험에 사용한 것과 같은 배치에서 나온 것으로 식별되어야 한다.

The quantity described in section IV.B. for in vivo studies should be kept per study, except in the limited circumstances where: more than one study with the same T and RS products is conducted at the same testing site (e.g., an in vivo BE or BA study under fasting conditions and an in vivo BE or BA study under fed conditions); the T and RS for the studies are provided to the testing site in the same shipment; and the T and RS used in each study are from the same batch or batches. In that case, the testing site could retain a single set of reserve samples of the T and RS in sufficient quantity across all the studies. In other words, if the same T and RS products provided to the testing site in the initial shipment are used in performing more than one study, only one set of reserve samples of the T and RS in sufficient quantity needs to be retained. The reserve samples should be identified as having come from the same batch or batches as used in each study.

다만 시험기관이 그 최초 배송분에서 보관 검체를 보관한 시험 중 하나 이상이 이후 시험을 완료하기 위해 T와 RS를 추가로 배송받아야 한다면, 시험기관은 보관 검체가 BA 또는 BE 시험에 사용한 것을 대표하도록 보장하기 위해 이후의 각 배송분에서 충분한 양의 보관 검체를 보관하여야 한다.

However, if one or more of those studies for which the testing site retained reserve samples from that initial shipment subsequently need an additional shipment(s) of the T and RS to complete the study(ies), the testing site should retain a sufficient quantity of reserve samples from each subsequent shipment to ensure that the reserve samples are representative of what was used in the BA or BE study(ies).

여러 시험기관을 둔 CRO가 같은 의약품으로 둘 이상의 BA 또는 BE 시험(예: 식후 및 공복 BE 시험)을 수행하고 T와 RS가 여러 배송분으로 시험기관에 배송되는 경우, FDA는 IV.B항에 기술한 대로 각 시험기관에서 시험마다 충분한 양의 보관 검체를 따로 보관할 것을 권고한다.

If a CRO with multiple testing sites conducts more than one BA or BE study (e.g., fed and fasted BE studies) for the same drug product, and the T and RS are shipped to the testing sites in multiple shipments, we recommend that a sufficient quantity of reserve samples be kept separately for each study at each testing site, as described in section IV.B.

이러한 접근 방법은 보관 검체가 시험기관에 제공되어 시험에 사용된 의약품을 실제로 대표하도록 보장하기 위한 것이다.

These approaches are to ensure that the reserve samples are in fact representative of the drug product provided to the testing site and used in the study.

§§ 320.38(e) 및 320.63에 따라 보관 검체는 신청서 또는 변경신청서가 허가된 날부터, 또는 그 신청서나 변경신청서가 허가되지 않은 경우에는 BA 또는 BE 시험이 완료된 날부터 최소 5년 동안 보관하여야 한다. 또한 보관 검체는 제품 표시기재에 맞는 조건에서, 시험을 수행하는 구역과 분리되고 권한 있는 인원으로 접근이 제한된 구역에 보관하여야 한다. 배송분이 여러 개인 경우 각 배송분에서 선정한 보관 검체를 섞어서는 안 되며, 분리하고 검체를 꺼낸 배송분을 식별할 수 있도록 표시하여야 한다. 시험기관이 보관 검체를 무작위로 선정한 뒤에는, § 320.38(h) 및 (i)에 따라 적절한 추적과 문서화를 거쳐 독립적인 제3자가 소유한 별도 보관 시설로 보낼 수 있다.

In accordance with §§ 320.38(e) and 320.63, reserve samples must be stored for a period of at least 5 years following the date on which the application or supplemental application is approved, or the date of completion of the BA or BE study if such application or supplemental application is not approved. Additionally, reserve samples must be stored under conditions consistent with product labeling and in an area segregated from the area where testing is conducted and with access limited to authorized personnel. When there are multiple shipments, reserve samples selected from each shipment should not be commingled, but rather should be segregated and labeled to identify the shipment from which the samples were pulled. After the reserve samples have been randomly selected by the testing site, they may be sent to a separate facility for storage owned by an independent third party in accordance with § 320.38(h) and (i), with appropriate tracking and documentation.

독립적인 제3자란 최소한 검체 바꿔치기가 일어나지 않도록 신청자/시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자로부터 독립된 경영(관리)을 갖추고 있는 것을 뜻한다. 시험기관은 별도 보관 시설로 옮긴 보관 검체가 다른 시험기관의 보관 검체와 섞이지 않도록 하여, 어느 보관 검체든 그것이 나온 시험기관과 명확하게 연결될 수 있도록 보장하여야 한다.

An independent third party means, at a minimum, having independent management (control) from the applicant/study sponsor and/or drug manufacturer to ensure that substitution of samples does not take place. Testing sites should ensure that any reserve samples transferred to a separate storage facility are not commingled with reserve samples from other testing sites so that any given reserve sample can be unambiguously associated with the testing site from which it came.

일부 시험관내 BE 시험은 시험약을 제조하는 곳과 같은 장소에서 수행된다(자체 시험관내 BE 시험). 더 드물게는 일부 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 자체 생체내 BA 및 BE 시험을 수행한다. 이러한 경우 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 § 320.38(e)에 따라 보관 구역이 시험약을 제조하고 시험을 수행하는 구역과 분리되어 있고 보관 구역에 대한 접근이 권한 있는 인원으로 제한되는 한, 보관 검체를 같은 시설에 보관할 수 있다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 접근 제한을 포함하여 적절한 추적과 수불 관리 체계를 갖추어야 한다.

Some in vitro BE studies are conducted at the same place where the test articles are manufactured (in-house in vitro BE study). More rarely, some study sponsors and/or drug manufacturers conduct in-house in vivo BA and BE studies. In these cases, the study sponsor and/or drug manufacturer may store the reserve samples in the same facility, as long as the storage area is segregated from the area where the test articles are manufactured and testing is conducted, and access to the storage area is limited to authorized personnel in accordance with § 320.38(e). The study sponsor and/or drug manufacturer should have proper tracking and accountability, including access restrictions.

일반적으로 보관 검체를 보관하는 제조소는 part 211(21 CFR part 211)에 따라 요구되는 제조·포장 활동의 검체와 part 320(21 CFR part 320)에 따라 요구되는 보관 검체를 섞어서는 안 된다. 다만 part 211 검체가 자체 시험관내 BE 시험(또는 더 드물게 자체 생체내 BA 또는 BE 시험)에 사용한 배치와 같은 배치에서 나온 것이라면, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 같은 검체로 part 211과 part 320의 검체 요건을 모두 충족할 수 있다.

Generally, manufacturing sites that store reserve samples should not commingle samples from manufacturing and packaging activities required under part 211 (21 CFR part 211) and reserve samples required under part 320 (21 CFR part 320). However, if the part 211 samples are from the same batch as the batch used in an in-house in vitro BE study (or, in the more rare case, an in-house in vivo BA or BE study), the study sponsor and/or drug manufacturer can use the same samples to satisfy the samples requirements for both parts 211 and 320.

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 part 211과 part 320 모두를 위해 보관하는 검체가 § 211.172와 § 320.38(e)에서 요구하는 기간 중 더 긴 기간 동안 보관되고, § 211.170(a)의 요건과 이 가이던스 IV.B항의 권고 중 더 많은 양을 충족할 만큼 충분한 양이 되도록 보장하여야 한다.

The study sponsor and/or drug manufacturer must ensure the samples retained for both parts 211 and 320 are retained for the required duration in § 211.172 and § 320.38(e), whichever is longer, and are of sufficient quantity to meet the requirement at § 211.170(a) and the recommendations in section IV.B. of this guidance, whichever is greater.

보관 검체에 대한 접근은 보관 검체를 관리·보관할 권한이 있는 인원으로 제한하여야 한다. FDA는 또한 의약품 수불 관리를 위해 각 시험기관이 누가 언제, 왜 보관 검체 보관 구역에 출입했는지를 적절히 추적하는 체계를 수립·유지할 것을 권고한다. 보관 검체를 보관하는 모든 시설(예: 시험기관 또는 독립적인 제3자 보관 시설)은 FDA의 확인을 위해 이전 기록을 문서화하고 유지하여야 한다. 보관 검체 이전의 적절한 추적과 문서화를 보장하기 위해, FDA는 이전 기록이 시험에 사용한 것에서부터 제품의 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자까지 거슬러 올라가 그 검체의 취급을 FDA가 추적할 수 있을 만큼 충분한 관리 연속성(chain of custody)을 확립할 것을 권고한다. 이전 기록에는 그 밖의 뒷받침 정보와 함께 다음이 포함되어야 한다.

Access to reserve samples should be limited to personnel authorized to manage and store the reserve samples. FDA also recommends that each testing site establish and maintain appropriate tracking of who accessed the reserve sample storage area, including when and why, for drug accountability. Any facility (e.g., testing site or independent third-party storage facility) storing reserve samples should document and maintain the transfer records for Agency verification. To ensure appropriate tracking and documentation of transfers of reserve samples, FDA recommends that the transfer records establish a chain of custody that is sufficient to allow FDA to trace the handling of those samples from what was used in the study back to the study sponsor and/or drug manufacturer of the product. Transfer records should include, among other supportive information:

궁극적으로 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 시험기관으로 가는 배송분의 완전성과 보관 검체의 적절한 보관을 보장하여야 한다.

Ultimately, the study sponsor and/or drug manufacturer should ensure the integrity of the shipments to the testing sites and proper storage of reserve samples.

BA 및 BE 시험 수행에는 다양한 시험 환경이 관여할 수 있으므로, 여기서는 몇 가지 시험 환경의 예와 그에 따른 각 주체의 일반적인 역할을 제시한다. 이 예들만이 가능한 시험 환경은 아니다. 그러나 어느 경우든 시험에 사용한 보관 검체의 관리 연속성은 유지되어야 한다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 시험기관에 배송하기 전에 검체를 재포장하는 경우, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 적절한 재포장 기록(원래 제조업자의 용기에서 재포장 용기까지)을 유지하여야 한다. 그러한 기록은 보관 검체가 특정 BA 또는 BE 시험에 사용한 것과 같은 검체에서 얻은 것임을 확실히 식별하는 데 도움이 되도록 FDA에 제공되어야 한다.

Because of the variety of study settings potentially involved in conducting BA and BE studies, several examples of study settings and associated typical roles for different entities are provided here. These examples are not the only possible study settings. However, in all instances, the chain of custody of the reserve samples used in the study should be preserved. Where the study sponsor and/or drug manufacturer repackages samples prior to shipping them to the testing sites, the study sponsor and/or drug manufacturer should maintain adequate repackaging records (original manufacturer’s container to repackaged container). Such records should be made available to the Agency to help make a positive identification that the reserve sample was obtained from the same sample as used in the specific BA or BE study.

BA 또는 BE 시험에 T와 RS 외에 P가 포함되는 경우(예: 비교 임상 평가변수 시험), 검체가 눈가림되어 있거나 P가 T 및 RS와 공동 포장되어 있으면 이 항에서 T와 RS에 적용되는 설명은 P에도 적용된다. 시험기관은 P를 보관 검체로 보관하지 않으려고 검체의 눈가림을 해제하거나 공동 포장된 검체를 개봉해서는 안 된다.

If a BA or BE study includes a P in addition to T and RS (e.g., comparative clinical endpoint study), the discussion in this section applicable to T and RS also applies to P where samples are blinded or where P is co-packaged with T and RS. Testing site(s) should not unblind samples or open co-packaged samples to avoid retaining P as reserve samples.

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 때로 대학 교수진, 병원, 개업의인 시험책임자 같은 CRO를 통해 BA 및 BE 시험을 수행한다. 예를 들어 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 대학, 병원 또는 의사가 운영하는 진료소의 임상시험 부서와 계약할 수 있다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 대학, 병원 또는 진료소에서 독립적으로 시험을 수행하는 의사(시험책임자)와 직접 계약할 수도 있다.

Study sponsors and/or drug manufacturers sometimes conduct BA and BE studies through CROs such as university faculty, hospitals, or investigators in private practice. For example, a study sponsor and/or drug manufacturer may contract with clinical study units in universities, hospitals, or clinics run by physicians. A study sponsor and/or drug manufacturer may also contract directly with a physician (investigator), who independently conducts a study at universities, hospitals, or clinics.

경구 제형의 많은 BA/BE 시험이 ANDA와 NDA(ANDA·NDA 변경신청 포함)의 허가를 뒷받침하기 위해 이러한 CRO에서 수행된다. 이러한 시험은 흔히 건강한 지원자를 시험대상자로 하는 단일기관, 공개, 교차 설계 시험으로 수행된다. 이러한 BA/BE 시험을 수행하는 CRO는 시험기관으로 간주되며, 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 역할에 대비한 이들의 일반적인 역할은 아래와 같다.

Many BA/BE studies of oral dosage forms are conducted at such CROs to support approval of ANDAs and NDAs (including ANDA and NDA supplements). Such studies are often conducted as single-site, open-label, crossover design studies with healthy volunteers as participants. These CROs conducting such BA/BE studies are considered the testing sites and their typical roles, relative to the role of the study sponsor and/or drug manufacturer, are described below.

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 일반적인 역할은 다음과 같다.

The typical role of the study sponsor and/or drug manufacturer includes:

시험기관의 일반적인 역할은 다음과 같다.

The typical role of the testing site includes:

참고: 대학, 병원 또는 의원에서 시험을 수행하는 경우, 시험을 수행하는 시험책임자나 의사는 보관 검체를 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자나 T와 RS의 제조, 배분 또는 포장을 다루는 그 밖의 어떤 조직에도 돌려보내서는 안 된다. 그 목적은 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자에 의한 검체 바꿔치기 가능성을 없애고, 보관 검체를 FDA에 넘기기 전에 다른 주체가 수행한 시험의 보관 검체가 변조되는 것을 막는 것이다.

Note: When studies are conducted at universities, hospitals, or physicians’ offices, the investigator or physician conducting the study should not send the reserve samples back to the study sponsor and/or drug manufacturer or any other organization that deals with manufacturing, distributing, or packaging the T and RS. The goal is to eliminate the possibility for sample substitution by the study sponsor and/or drug manufacturer, and to preclude the alteration of a reserve sample from a study conducted by another entity before the release of the reserve sample to the FDA.

SMO가 관리하는 생체내 BA 및 BE 시험은 흔히 환자를 대상으로 한 경구 제형의 다기관 공개 시험이지만, 비경구 제형의 다기관 눈가림 또는 공개 비교 약력학 BE 시험이나 비교 임상 평가변수 BE 시험일 수도 있다. 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 흔히 시험책임자를 모집하고 시험을 모니터링하도록 SMO와 계약한다. SMO는 T와 RS를 포장하여 시험기관에 배송하는 일에 직접 또는 간접적으로(즉, 다른 당사자에게 재위탁하여) 관여한다. 시험기관은 대개 대학, 병원, 그 밖의 의료기관 또는 다른 CRO의 임상시험 부서이다. 이러한 임상시험 부서 중 일부는 기관 내 약국을 이용해 SMO나 재위탁 포장 시설로부터 의약품을 받고, 시험에 쓰도록 의약품을 시험책임자에게 조제해 주며, 보관 검체를 보관하기도 한다.

In vivo BA and BE studies managed by an SMO are frequently multisite, open-label studies of oral dosage forms in patients, but may also be multisite, blinded or open-label comparative pharmacodynamic or comparative clinical endpoint BE studies of nonoral dosage forms. Often, the study sponsor and/or drug manufacturer contracts with an SMO to recruit investigators and to monitor a study. The SMO is involved directly or indirectly (i.e., by subcontracting to another party) in packaging and shipping the T and RS to the testing sites. The testing sites are usually the clinical study units of universities, hospitals, other healthcare facilities, or other CROs. Some of these clinical study units may utilize a pharmacy on site to receive the drug products from the SMO or subcontracted packaging facility, dispense the drug products to the investigator for use in the study, and store the reserve samples.

다기관 눈가림 BE 시험에서 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 시험 설계가 §§ 320.38 및 320.63에 따른 보관 검체의 선정과 보관을 허용하는지 고려하여야 한다. 시험 설계가 너무 복잡하여 보관 검체에 관한 규제 요건을 충족할 수 없다면 시험 설계를 재검토해야 할 수 있다.

In multisite, blinded BE studies, the study sponsor and/or drug manufacturer needs to consider whether the study design will allow for selection and retention of reserve samples in accordance with §§ 320.38 and 320.63. If the study design is too complex to meet the regulatory requirements for reserve samples, the study design may need to be reconsidered.

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자의 일반적인 역할은 T와 RS를 계약한 SMO나 SMO가 재위탁한 포장 시설로 배송하는 것이다. SMO가 T와 RS를 포장하여 시험기관에 배송하는 일에 직접 또는 간접적으로 관여하더라도, 시험기관으로 배송되는 동안 의약품(T, RS, 해당하면 P)의 완전성을 유지할 책임은 계속 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자에게 있어야 한다.

The typical role of the study sponsor and/or drug manufacturer is to ship the T and RS to the SMO under contract, or to the packaging facility under subcontract to the SMO. Although the SMO is either directly or indirectly involved in packaging and shipping the T and RS to the testing sites, the study sponsor and/or drug manufacturer should remain responsible for maintaining the integrity of the drug products (T, RS, and, where applicable, P) during shipment to the testing sites.

SMO의 일반적인 역할은 다음과 같다.

The typical role of the SMO includes:

SMO는 보관 검체를 무작위로 선정·보관해서는 안 된다. 또한 SMO와 T 및 RS의 제조, 배분 또는 포장을 다루는 그 밖의 어떤 조직도 보관을 위해 보관 검체를 돌려받아서는 안 된다. 1993년 최종 규칙의 전문에서 설명한 바와 같이, FDA는 시험기관이 보관 검체로 보관할 T와 RS를 무작위로 선정하고 시험을 수행하기에 충분한 T와 RS를 공급받도록 의도하였다.¹⁹

The SMO should not randomly select and retain reserve samples. In addition, the SMO, and any other organization that deals with manufacturing, distributing, or packaging the T and RS, should not have the reserve samples transferred back to them for storage. As explained in the preamble to the 1993 final rule, the Agency intended for a testing site to be supplied with sufficient T and RS for the testing site to randomly select T and RS for retention as reserve samples and to conduct the study.¹⁹

시험기관의 일반적인 역할은 다음과 같다.

The typical role of the testing sites includes:

다음은 SMO가 관여하는 정제 제품의 다기관 공개 시험에 대한 포장 및 무작위 선정 계획의 예시이다.

Below is a suggested packaging and random selection plan for an open-label, multisite study of a tablet product involving an SMO:

다음은 SMO가 관여하는 MD 단위 피부과용 크림 제품의 다기관 눈가림 시험에 대한 포장 및 무작위 선정 계획의 예시이다.

Below is a suggested packaging and random selection plan for a blinded, multisite study of a MD unit dermatological cream product involving an SMO:

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 자체 BA 또는 BE 시험을 수행하는 경우, 위 IV.D항에 기술한 제한된 상황을 제외하고는 (§ 211.170에 따라 요구되는) 제조·포장 활동의 검체와 (§§ 320.38 및 320.63에 따라 요구되는) BA 또는 BE 시험 보관 검체를 따로 보관하여야 한다. 이 가이던스에서 자체 임상연구 부서는 시험기관으로 간주되며, 검체 보관 목적상 독립된 부서로 운영되어야 한다. T와 RS에 관한 모든 사항(예: 제조, 구매, 포장, 이전 기록)은 명확히 문서화하여 실태조사 때 FDA 조사관이 볼 수 있도록 하여야 한다. 검체 바꿔치기 가능성을 없애기 위해 각 시험의 T와 RS의 보안과 수불 관리에 관한 표준 절차를 수립하여야 한다.

If a study sponsor and/or drug manufacturer conducts an in-house BA or BE study, samples from manufacturing and packaging activities (required under § 211.170) and BA or BE study reserve samples (required under §§ 320.38 and 320.63) should be stored separately, except in the limited circumstances described in section IV.D. above. The in-house clinical research unit, for purposes of this guidance, is considered to be the testing site and should operate as an independent unit for the purposes of sample retention. All matters (e.g., manufacturing, purchasing, packaging, transfer records) concerning the T and RS should be clearly documented and available to FDA investigators during an inspection. Standard procedures concerning security and accountability of the T and RS for each study should be established to eliminate the possibility of sample substitution.

자체 시험을 수행하는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자는 위 IV항에 기술한 권고에 따라 보관 검체를 보관하도록 독립적인 제3자를 둘 수 있다. 자체 시험을 수행하는 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 보관 검체 보관에 독립적인 제3자를 이용하지 않기로 한다면, 위 IV항에 따라 보관 검체가 보관되도록 보장하여야 하며, (1) 완전히 분리되고 요건을 모두 충족하는 자체 보관 구역, (2) 적절한 T와 RS가 보관되고 있음을 보여 주는 절차와 방침, (3) 보관 검체를 관리·보관할 권한이 있는 인원으로 제한된 보관 검체 접근 통제, (4) 의약품 수불 관리를 위해 누가 언제, 왜 보관 검체 보관 구역에 출입했는지에 대한 적절한 추적, (5) 보관 검체에 대한 엄격하고 끊김 없는 관리 연속성을 갖추어야 한다.

Study sponsors and/or drug manufacturers conducting in-house studies can engage an independent third party to store reserve samples in accordance with the recommendations described in section IV. above. If a study sponsor and/or drug manufacturer conducting in-house studies chooses not to utilize an independent third party to store reserve samples, they should ensure that reserve samples are retained in accordance with section IV. above and there should be (1) a totally segregated and fully compliant in-house storage area; (2) procedures and policies in place to show that adequate T and RS are retained; (3) controlled access to the reserve samples limited to personnel authorized to manage and store the reserve samples; (4) appropriate tracking of who accessed the reserve sample storage area, including when and why, for drug accountability; and (5) a rigorous and unbroken chain of custody for the reserve samples.

시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자(임상연구 부서)의 일반적인 역할에는 T와 RS를 포장하여 시험기관(자체 임상시험 부서)에 이전하는 것이 포함된다.

The typical role of the study sponsor and/or drug manufacturer (clinical research department) includes packaging and transferring the T and RS to the testing site (in-house clinical study unit).

시험기관(자체 임상시험 부서)의 일반적인 역할은 다음과 같다.

The typical role of the testing site (in-house clinical study unit) includes:

시험관내 BE 시험에서 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자와 시험기관의 일반적인 역할은 위에서 CRO가 수행하는 생체내 BA 및 BE 시험에 대해 기술한 역할, 그리고 시험 의뢰자 및/또는 의약품 제조업자가 자체 수행하는 생체내 BA 및 BE 시험의 예에서 기술한 역할과 비슷하다. 위 IV.B항에서 다룬 바와 같이, 시험기관은 그 시험기관에서 수행한 모든 시험관내 시험을 통틀어 T와 RS 각각 배치당 원래 용기에 담긴 SD 단위 30개 또는 MD 단위 3개의 권장 최소량을 무작위로 선정·보관하되, BE 시험에 사용한 각 배송분에서 T와 RS 각각 최소 1단위를 보관하여야 한다.

For an in vitro BE study, the typical roles of the study sponsor and/or drug manufacturer and the testing site are similar to those described above for in vivo BA and BE studies conducted by CROs and in the examples of in vivo BA and BE studies conducted in-house by a study sponsor and/or drug manufacturer. As discussed above in section IV.B., the testing sites should randomly select and retain a recommended minimum quantity of 30 SD or three MD units in the original containers per batch each of the T and RS in total for all in vitro studies conducted at the testing site with at least one unit each of the T and RS retained from each shipment used in the BE studies.

T와 RS의 서로 다른 배치 3개를 시험하는 일반적인 시험관내 BE 시험에서는, 세 T·RS 배치 각각에 대해 원래 용기에 담긴 SD 단위 30개 또는 MD 단위 3개를 보관 검체로 보관하되, 각 배송분에서 T와 RS 각각 최소 1단위를 보관하여야 한다. FDA는 시험관내 BE 시험을 조사하거나 평가하는 과정에서 RS와 서로 다른 T 배치 3개를 구별해야 할 수 있다. FDA는 또한 시험관내 시험 목적상 배치가 공개적으로 식별되는 경우 가능한 한 무작위 선정을 보장하고, 의뢰자에 의한 검체 조작을 막으며, 편향된 시험이나 검체 채취의 가능성을 피하는 데 도움이 되도록 시험관내 시험의 보관 검체를 배치별로 보관할 것을 권고한다.

In a typical in vitro BE study that involves testing three separate batches of the T and RS, there should be 30 SD or three MD units in the original containers retained for each of the three T and RS batches as reserve samples, with at least one unit each of the T and RS retained from each shipment. FDA may need to differentiate between the RS and the three different batches of T in the course of investigating or assessing an in vitro BE study. We also recommend retaining reserve samples per batch for in vitro studies to help ensure random selection to the extent possible where the batches are openly identified for purposes of the in vitro studies, prevent sample manipulation by sponsors, and avoid the potential for biased testing or sampling.

이 가이던스에서 위 각 항에서 다룬 시험책임자의 일반적인 역할은 시험관내 시험에 적용 가능한 범위에서 시험관내 BE 시험의 시험책임자(principal investigator)에게 적용된다.

For purposes of this guidance, the typical roles of an investigator as discussed in the above sections apply to the principal investigator of an in vitro BE study to the extent applicable to an in vitro study.

이 가이던스에서²⁰ 주요 용어는 다음과 같이 정의한다.

For purposes of this guidance,²⁰ key terms are defined as follows: