이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 해당 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 문서 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance, represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternate approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this document.

제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 승인을 뒷받침하려면 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 정보를 제출하여야 한다.³ 이 가이던스는 원료의약품⁴이 여러 다형체로 존재할 때 신청자가 ANDA를 제출하는 데 도움을 주기 위한 것이다.⁵ 구체적으로 이 가이던스는 다음을 제공한다:

Chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information must be submitted to support the approval of an abbreviated new drug application (ANDA).³ This guidance is intended to assist applicants with the submission of ANDAs when a drug substance⁴ exists in polymorphic forms.⁵ Specifically, this guidance provides:

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 의무를 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규제 요건이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

ANDA 신청자는 해당 원료의약품이 여러 다형체로 존재할 수 있는지 조사할 것을 권고한다. 이 가이던스에서 다형체란 아래에 설명하는 결정형과 비결정형, 그리고 용매화물과 수화물 형태를 말한다.⁸

We recommend that ANDA applicants investigate whether the drug substance in question can exist in polymorphic forms. Polymorphic forms in the context of this guidance refer to crystalline and amorphous forms as well as solvate and hydrate forms, which are described below.⁸

원료의약품이 여러 다형체로 존재하면 결정다형을 나타낸다고 한다.

When a drug substance exists in polymorphic forms, it is said to exhibit polymorphism.

원료의약품의 다형체는 녹는점, 화학 반응성, 겉보기 용해도,¹⁰ 용출 속도, 광학적·기계적 성질, 증기압, 밀도를 비롯한 화학적·물리적 성질이 서로 다를 수 있다. 이러한 성질은 원료의약품과 완제의약품의 가공 및/또는 제조 가능성뿐 아니라 완제의약품의 안정성, 용출, 생체이용률에도 직접 영향을 줄 수 있다. 따라서 결정다형은 완제의약품의 품질, 안전성, 유효성에 영향을 줄 수 있다.

Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility,¹⁰ dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product.

원료의약품의 다형체 특성분석에 사용할 수 있는 방법은 여러 가지가 있다.¹¹ 단결정 X선 회절로 서로 다른 구조임을 입증하는 것이 현재 결정다형의 결정적 증거로 여겨진다. X선 분말 회절도 결정다형의 명백한 증거를 제공하는 데 사용할 수 있다. 현미경법, 열분석(예: 시차주사열량분석, 열중량분석, 가열대 현미경법), 분광법(예: 적외선[IR], 라만, 고체 핵자기공명[ssNMR]) 등 그 밖의 방법은 다형체의 특성을 추가로 분석하는 데 도움이 된다.

There are a number of methods that can be used to characterize polymorphs of a drug substance.¹¹ Demonstration of a nonequivalent structure by single crystal X-ray diffraction is currently regarded as the definitive evidence of polymorphism. X-ray powder diffraction can also be used to provide unequivocal proof of polymorphism. Other methods, including microscopy, thermal analysis (e.g., differential scanning calorimetry, thermal gravimetric analysis, and hot-stage microscopy), and spectroscopy (e.g., infrared [IR], Raman, solid-state nuclear magnetic resonance [ssNMR]) are helpful to further characterize polymorphic forms.

원료의약품의 고체 상태 성질은 원료의약품의 겉보기 용해도에 상당한 영향을 줄 수 있다. 다형체는 내부 고체 상태 구조가 서로 다르므로, 여러 다형체로 존재하는 원료의약품은 수용해도와 용출 속도가 서로 다를 수 있다.¹² 여러 다형체의 겉보기 용해도에 차이가 있을 때에는 그 차이가 완제의약품의 생체이용률(BA)과 생물학적 동등성(BE)에 줄 수 있는 잠재적 영향에 중점을 둘 것을 권고한다.¹³

The solid-state properties of a drug substance can have a significant influence on the apparent solubility of the drug substance. Since polymorphic forms differ in their internal solid-state structure, a drug substance that exists in various polymorphic forms can have different aqueous solubilities and dissolution rates.¹² When there are differences in the apparent solubilities of the various polymorphic forms, we recommend that you focus on the potential effect such differences can have on drug product bioavailability (BA) and bioequivalence (BE).¹³

여러 다형체의 겉보기 용해도 차이가 완제의약품의 BA/BE에 영향을 줄 수 있는지는 위장관 운동성, 약물 용출, 장 투과성 등 약물 흡수의 속도와 정도를 좌우하는 여러 생리학적 요인에 따라 달라진다. 이러한 맥락에서 생물약제학 분류체계(BCS)^{14, 15}는 원료의약품의 결정다형에 관한 규제 결정에 유용한 과학적 틀을 제공한다. 흡수가 용출에 의해서만 제한되는 약물의 경우, 여러 다형체의 겉보기 용해도 차이가 크면 BA/BE에 영향을 줄 가능성이 높다. 반면 흡수가 장 투과성에 의해서만 제한되는 약물의 경우, 여러 다형체의 겉보기 용해도 차이가 BA/BE에 영향을 줄 가능성은 낮다. 또한 다형체의 겉보기 용해도가 충분히 높고 위 배출에 비해 약물 용출이 빠르면, 다형체 간 용해도 차이가 BA/BE에 영향을 줄 가능성은 낮다.

Whether drug product BA/BE can be affected by the differences in apparent solubilities of the various polymorphic forms depends on the various physiological factors that govern the rate and extent of drug absorption including gastrointestinal motility, drug dissolution, and intestinal permeability. In this context, the Biopharmaceutics Classification System (BCS)^{14, 15} provides a useful scientific framework for regulatory decisions regarding drug substance polymorphism. For a drug whose absorption is only limited by its dissolution, large differences in the apparent solubilities of the various polymorphic forms are likely to affect BA/BE. On the other hand, for a drug whose absorption is only limited by its intestinal permeability, differences in the apparent solubilities of the various polymorphic forms are less likely to affect BA/BE. Furthermore, when the apparent solubilities of the polymorphic forms are sufficiently high and drug dissolution is rapid in relation to gastric emptying, differences in the solubilities of the polymorphic forms are unlikely to affect BA/BE.

제네릭 완제의약품¹⁶과 참조의약품(RLD)¹⁷ 사이의 생체내 생물학적 동등성이 입증되면, 이후에는 시험관내 용출시험으로 제네릭 완제의약품의 로트 간 품질을 평가한다. 완제의약품 용출시험은 생체이용률과 물리적(안정성) 관점 모두에서 제품의 품질을 확인하고 관리하는 적절한 수단이 되는 경우가 많다. 특히 완제의약품의 BA/BE에 영향을 줄 수 있는 의도치 않은 다형체 변화는 완제의약품 용출시험으로 검출할 수 있는 경우가 많다.

Upon demonstration of in-vivo bioequivalence between the generic drug product¹⁶ and the reference listed drug (RLD),¹⁷ in-vitro dissolution testing is then used to assess the lot-to-lot quality of the generic drug product. Drug product dissolution testing frequently provides a suitable means to identify and control the quality of the product from both the bioavailability and physical (stability) perspectives. In particular, inadvertent changes to the polymorphic form that may affect drug product BA/BE can often be detected by drug product dissolution testing.

원료의약품의 다형체는 흡습성, 입자 모양, 밀도, 흐름성, 압축성 등 물리적·기계적 성질도 서로 다를 수 있으며, 이는 다시 원료의약품의 가공 및/또는 완제의약품의 제조에 영향을 줄 수 있다. ANDA 신청자는 밸리데이션된 공정으로 제네릭 완제의약품을 안정적으로 제조할 수 있음을 입증하여야 하므로, 제약 공정과 관련된 결정다형에 세심한 주의를 기울일 것을 권고한다.¹⁸

Drug substance polymorphic forms can also exhibit different physical and mechanical properties, including hygroscopicity, particle shape, density, flowability, and compactibility, which in turn may affect processing of the drug substance and/or manufacturing of the drug product. Since an ANDA applicant should demonstrate that the generic drug product can be manufactured reliably using a validated process, we recommend that you pay close attention to polymorphism as it relates to pharmaceutical processing.¹⁸

결정다형이 제약 공정에 미치는 영향은 제형과 제조공정에 따라서도 달라진다.¹⁹ 직접 타정으로 제조하는 완제의약품의 경우, 특히 유효성분이 정제 질량의 대부분을 차지할 때 유효성분의 고체 상태 성질이 완제의약품 제조에 핵심적일 가능성이 높다. 반면 습식 과립으로 제조하는 완제의약품의 경우, 유효성분의 고체 상태 성질은 과립화 결과에 가려지는 경우가 많고, 유효성분의 고체 상태 성질이 완제의약품 제조에 영향을 줄 가능성도 낮다. 결정다형이 제약 공정에 미치는 영향이라는 맥락에서 가장 중요한 것은 해당 공정 중 관리와 출하 기준에 적합한 완제의약품을 일관되게 제조할 수 있는 능력이다.

The effect of polymorphism on pharmaceutical processing also depends on the formulation and the manufacturing process.¹⁹ For a drug product manufactured by direct compression, the solid-state properties of the active ingredient will likely be critical to the manufacture of the drug product, particularly when it constitutes the bulk of the tablet mass. On the other hand, for a drug product manufactured by wet granulation, the solid-state properties of the active ingredient are often masked by the resultant granulation, and the solid-state properties of the active ingredient are less likely to affect the manufacture of the drug product. In the context of the effect of polymorphism on pharmaceutical processing, what is most relevant is the ability to consistently manufacture a drug product that conforms to applicable in-process controls and release specifications.

원료의약품의 다형체는 건조, 분쇄, 미분화, 습식 과립, 분무 건조, 압축 등 여러 제조공정에 노출될 때 상전이를 일으킬 수 있다. 습도와 온도 같은 환경 조건에 노출되어도 다형체 전이가 일어날 수 있다. 전이 정도는 일반적으로 다형체의 상대적 안정성, 상전이에 대한 동역학적 장벽, 가해진 스트레스에 따라 달라진다.²⁰ 그렇더라도 핵심 제조공정 변수를 잘 이해하고 관리하는 밸리데이션된 제조공정의 일부로서 전이가 일관되게 일어나고, 완제의약품의 BA/BE가 입증되었다면 상전이는 일반적으로 심각한 문제가 되지 않는다.

Polymorphic forms of the drug substance can undergo phase conversion when exposed to a range of manufacturing processes, such as drying, milling, micronization, wet granulation, spray-drying, and compaction. Exposure to environmental conditions such as humidity and temperature can also induce polymorph conversion. The extent of conversion generally depends on the relative stability of the polymorphs, kinetic barriers to phase conversion, and applied stress.²⁰ Nonetheless, phase conversion generally is not of serious concern, provided that the conversion occurs consistently, as a part of a validated manufacturing process where critical manufacturing process variables are well understood and controlled, and when drug product BA/BE has been demonstrated.

다형체는 물리적·화학적(반응성) 성질이 서로 다를 수 있다. 개발 단계에서는 다른 다형체로 전이될 가능성이 가장 낮고 화학적 안정성이 더 크다는 점을 근거로 원료의약품의 열역학적으로 가장 안정한 다형체를 선택하는 경우가 많다. 그러나 생체이용률 향상 등 여러 이유로 준안정형을 선택할 수도 있다. ANDA 신청자는 제네릭 완제의약품이 적절한 안정성을 나타냄을 입증하여야 하므로,²¹ 다형체가 완제의약품 안정성에 줄 수 있는 잠재적 영향에 중점을 둘 것을 권고한다. 그렇더라도 완제의약품 안정성은 제형, 제조공정, 포장 등 여러 다른 요인의 영향을 받으므로, 의약품 품질의 가장 적절한 척도는 원료의약품 다형체의 안정성이 아니라 완제의약품의 안정성이어야 한다.

Polymorphs can have different physical and chemical (reactivity) properties. The most thermodynamically stable polymorphic form of a drug substance is often chosen during development based on the minimal potential for conversion to another polymorphic form and on its greater chemical stability. However, a metastable form can be chosen for various reasons, including bioavailability enhancement. Since an ANDA applicant must demonstrate that the generic drug product exhibits adequate stability,²¹ we recommend that you focus on the potential effect that a polymorphic form can have on drug product stability. Nonetheless, because drug product stability is affected by a multitude of other factors, including formulation, manufacturing process, and packaging, it is the stability of the drug product and not stability of the drug substance polymorphic form that should be the most relevant measure of drug quality.

법 505(j)(2)항은 ANDA에 무엇보다도 제네릭 완제의약품의 유효성분이 RLD의 유효성분과 "같다"는 것을 보여 주는 정보가 포함되어야 한다고 규정한다. 법 505(j)(4)항에 따라 FDA는 무엇보다도 ANDA에 유효성분이 RLD의 유효성분과 같음을 보여 주는 정보가 불충분하다고 판단하지 않는 한 ANDA를 승인하여야 한다. 법 505(j)항을 시행하는 FDA 규정은 제네릭 완제의약품이 RLD와 "같으면" ANDA가 검토와 승인에 적합하다고 규정한다. 구체적으로 21 CFR 314.92(a)(1)은 "같다"라는 용어가 무엇보다도 "유효성분이 동일하다"는 뜻이라고 규정한다. 제네릭 완제의약품의 원료의약품이 확인에 관한 동일한 기준을 충족하면 RLD의 원료의약품과 같은 것으로 간주된다.²²

Section 505(j)(2) of the Act specifies that an ANDA must contain, among other things, information to show that the active ingredient in the generic drug product is the "same as" that of the RLD. Under section 505(j)(4) of the Act, FDA must approve an ANDA unless the agency finds, among other things, that the ANDA contains insufficient information to show that the active ingredient is the same as that in the RLD. FDA regulations implementing section 505(j) of the Act provide that an ANDA is suitable for consideration and approval if the generic drug product is the "same as" the RLD. Specifically, 21 CFR 314.92(a)(1) provides that the term "same as" means, among other things, "identical in active ingredient(s)." The drug substance in a generic drug product is considered to be the same as the drug substance in the RLD if it meets the same standards for identity.²²

특정 원료의약품에 대한 미국약전(USP) 각조가 있으면, 확인에 관한 기준은 일반적으로 각조 첫머리의 정의(예: 화학명, 실험식, 분자 구조, 성상)를 말한다. 다만 FDA는 원료의약품의 동일성에 중요한 추가 기준을 정할 수 있다.²³

When a United States Pharmacopeia (USP) monograph exists for a particular drug substance, standards for identity generally refer to the definition (e.g. chemical name, empirical formula, molecular structure, description) at the beginning of the monograph. However, FDA may prescribe additional standards that are material to the sameness of a drug substance.²³

원료의약품의 다형체는 내부 고체 상태 구조는 다르지만 화학 구조는 다르지 않다. FDA는 1992년 최종 규칙의 전문에서 유효성분의 동일성과 관련하여, ANDA 신청자에게 제네릭 완제의약품의 유효성분과 RLD의 유효성분이 "같은 물리적·화학적 특성을 나타내고, 다른 제조 또는 합성 공정으로 인해 추가 잔류물이나 불순물이 생길 수 없으며, 의약품의 입체화학적 특성과 고체 형태가 바뀌지 않았다"는 것을 보이도록 요구하려던 제안을 명시적으로 거부하였다.²⁴ 따라서 법과 FDA 규정의 의미에서 ANDA 승인 목적상 원료의약품의 다형체가 다르다고 해서 서로 다른 유효성분이 되는 것은 아니다.

Polymorphic forms of a drug substance differ in internal solid-state structure, but not in chemical structure. In the context of sameness of active ingredient(s) in the preamble to the 1992 final rule, FDA specifically rejected a proposal that would have required an ANDA applicant to show that the active ingredient in its generic drug product and the active ingredient in the RLD "exhibit the same physical and chemical characteristics, that no additional residues or impurities can result from the different manufacture or synthesis process and that the stereochemistry characteristics and solid state forms of the drug have not been altered."²⁴ Therefore, differences in drug substance polymorphic forms do not render drug substances different active ingredients for the purposes of ANDA approvals within the meaning of the Act and FDA regulations.

각 ANDA 신청자는 확인에 관한 기준을 충족하는 것에 더하여, 무엇보다도 완제의약품이 충분한 안정성을 나타내고 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증하여야 한다.²⁵ 다형체는 완제의약품의 안정성과 생물학적 동등성에 영향을 줄 수 있지만, 이러한 성능 특성은 제형, 제조공정, 그리고 원료의약품과 제형 첨가제 모두의 다른 물리화학적 성질(예: 입자 크기, 수분)에도 좌우된다. RLD와 다른 원료의약품 다형체를 사용하더라도 ANDA 신청자가 생물학적 동등성과 안정성을 나타내는 제네릭 완제의약품을 제제화하는 것이 불가능해지는 것은 아니며, 제네릭 완제의약품의 원료의약품이 RLD의 원료의약품과 같은 다형체일 필요는 없다.

In addition to meeting the standards for identity, each ANDA applicant is required to demonstrate that, among other things, the drug product exhibits sufficient stability and is bioequivalent to the RLD.²⁵ While the polymorphic form can affect drug product stability and bioequivalence, these performance characteristics are also dependent on the formulation, the manufacturing process, and other physicochemical properties (e.g., particle size, moisture) of both the drug substance and formulation excipients. Using a drug substance polymorphic form that is different from that of the RLD may not preclude an ANDA applicant from formulating a generic drug product that exhibits bioequivalence and stability, and the drug substance in the generic drug product need not have the same polymorphic form as the drug substance in the RLD.

FDA는 그동안 제네릭 완제의약품의 원료의약품이 해당 RLD의 원료의약품과 다른 다형체인 ANDA를 여러 건 승인하였다(예: 와파린나트륨, 파모티딘, 라니티딘). FDA는 또한 제네릭 완제의약품의 원료의약품이 해당 RLD의 원료의약품과 용매화물 또는 수화물 형태가 다른 ANDA도 일부 승인하였다(예: 테라조신염산염, 암피실린, 세파드록실).

Over the years, FDA has approved a number of ANDAs in which the drug substance in the generic drug product had a different polymorphic form from the drug substance in the respective RLD (e.g., warfarin sodium, famotidine, and ranitidine). FDA also has approved some ANDAs in which the drug substance in the generic drug product differed in solvate or hydrate forms from the drug substance in the corresponding RLD (e.g., terazosin hydrochloride, ampicillin, and cefadroxil).

부록 1~3에 제시한 의사결정도는 고형 경구 완제의약품과 경구 현탁제에서 다형체 기준 설정의 중요성과 접근 방법을 평가하는 권장 절차를 ANDA 신청자에게 제공한다. 이 의사결정도가 채택한 개념 틀은 주로 다형체가 완제의약품 BA/BE에 영향을 줄 가능성에 근거하지만, 다형체가 완제의약품의 제조 가능성과 완제의약품의 안정성에 미칠 수 있는 영향도 고려할 것을 권고한다.

The decision trees shown in Attachments 1 to 3 provide ANDA applicants with a suggested process for evaluating the importance of and approaches to setting specifications for polymorphic forms in solid oral drug products and oral suspensions. Although the conceptual framework adopted by these decision trees is based primarily on the potential for polymorphic forms to affect drug product BA/BE, we recommend that you still consider the influence polymorphic forms may have on the ability to manufacture the drug product and on the stability of the drug product.

다음 항에서 각 의사결정도를 설명한다.

The following sections describe each of the decision trees.

의사결정도 1은 원료의약품 및/또는 완제의약품에 대한 다형체 기준²⁶이 언제 적절할 수 있는지에 관한 권고를 제시한다. 모든 형태의 겉보기 용해도가 같거나 모든 형태가 고용해성이면 다형체가 BA/BE에 유의한 영향을 줄 가능성은 낮다.

Decision Tree 1 provides recommendations on when specifications for polymorphic form(s)²⁶ for the drug substance and/or the drug product may be appropriate. Polymorphs are unlikely to have a significant effect on BA/BE when all forms have the same apparent solubilities or all forms are highly soluble.

ANDA 신청자는 원료의약품 다형체에 관해 충분한 지식을 갖추고 있을 것으로 기대된다. 결정다형에 관한 정보는 과학 문헌, 특허, 공정서, 그 밖의 참고자료, 또는 경우에 따라 다형체 스크리닝에서 얻을 수 있다.

ANDA applicants are expected to have adequate knowledge about drug substance polymorphs. Information on polymorphism can come from the scientific literature, patents, compendia, other references, or in some cases, polymorph screening.

의사결정도 2는 BCS에 근거하여 적어도 한 가지 형태가 저용해성으로 알려져 있을 때 원료의약품 중 다형체 기준을 설정하는 접근 방법을 제시한다. USP에 관련 있고 적절한 다형체 기준이 수재되어 있으면, ANDA 신청자는 원료의약품 다형체에 대해 그 기준을 채택할 수 있다. 그렇지 않으면 원료의약품 다형체에 대한 새로운 기준을 설정할 것을 권고한다.

Decision Tree 2 provides an approach for setting specifications for polymorphs in the drug substance when at least one form is known to have low solubility based on the BCS. If relevant and adequate specifications for polymorphs are included in the USP, ANDA applicants may adopt these specifications for the drug substance polymorphic form. Otherwise, we recommend that a new specification for the drug substance polymorphic form be established.

의사결정도 3은 완제의약품 중 다형체 기준을 설정할지 검토할 때의 접근 방법을 제시한다. 일반적으로 열역학적으로 가장 안정한 다형체를 사용하거나, 같은 제형의 승인된 제품에 쓰인 것과 같은 형태를 사용하면 완제의약품 중 다형체 기준은 필요하지 않다. 그러나 제조공정이 다형체에 영향을 줄 수 있으므로, 준안정형을 사용할 때에는 주의할 것을 권고한다.

Decision Tree 3 provides an approach when considering whether to set specifications for polymorphs in the drug product. Generally, specifications for polymorphs in drug products are not necessary if the most thermodynamically stable polymorphic form is used or if the same form is used in an approved product of the same dosage form. However, since manufacturing processes can affect the polymorphic form, we recommend that you use caution if a metastable form is used.

난용성 약물의 경우, 완제의약품 성능 시험(예: 용출시험)으로도 일반적으로 완제의약품 BA/BE에 영향을 줄 수 있는 다형체 비율 변화를 적절히 관리할 수 있다. 그런 경우 완제의약품 중 다형체 기준을 설정하는 것은 일반적으로 적절한 제품 성능을 보증하는 데 중요하다고 보지 않는다. 완제의약품 중 다형체 기준 설정을 권고하는 것은 드문 경우뿐이다.

Drug product performance testing (e.g., dissolution testing) can also generally provide adequate control of polymorph ratio changes that can influence drug product BA/BE for poorly soluble drugs. In such instances, setting specifications for polymorphs in the drug product would generally not be considered important for ensuring adequate product performance. Only in rare cases would we recommend setting specifications for polymorphic forms in drug products.