이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 임신부를 대상으로 하는 PK/PD 시험을 설계하고 수행하기 위한 기본 틀을 설명한다. 이 가이던스는 임신이 의약품 또는 생물의약품의 약동학(PK)과, 적절한 경우 약력학(PD)에 미치는 영향을 평가하는 방법에 대해 의뢰자에게 권고를 제공한다.² 또한 이 가이던스는 시험책임자, 임상 연구자, 임상약리학자에게 임신부 대상 PK 시험을 설계하고 수행할 때 고려할 사항에 대한 권고를 제공한다.

This guidance describes a basic framework for designing and conducting PK/PD studies in pregnant women. It provides recommendations to sponsors on how to assess the influence of pregnancy on the pharmacokinetics (PK), and where appropriate, the pharmacodynamics (PD) of drugs or biologic products.² Additionally, this guidance provides recommendations to primary investigators, clinical researchers, and clinical pharmacologists about issues to consider when designing and conducting PK studies in pregnant women.

FDA는 약동학 시험의 설계, 수행, 해석에 관한 다른 FDA·ICH 가이던스와 약리학·임상 문헌과 함께 이 가이던스를 사용할 것을 권고한다. 임신부 대상 시험을 수행하려면 여러 분야의 전문 지식이 필요하므로, 이러한 시험을 설계하는 시험책임자는 산과학, 소아과학, 약리학, 임상약리학, 계량약리학, 통계학 및 그 밖의 해당 분야 전문가의 조언을 받는 것이 권장된다. 이 가이던스는 임신부 대상 PK 시험이 언제 적절한지에 대한 권고를 제공하지만, 임신 중 의약품의 유효성을 평가하는 방법이나 의약품이 임신 또는 신생아에 이상 결과를 일으키는지 평가하는 방법은 다루지 않는다.

The Agency recommends using this guidance in conjunction with other FDA and ICH guidances, and pharmacological and clinical literature, on the design, conduct, and interpretation of pharmacokinetic studies. Because the conduct of studies in pregnant women requires specialized knowledge in a variety of areas, investigators designing such studies are encouraged to obtain advice from experts in fields such as obstetrics, pediatrics, pharmacology, clinical pharmacology, pharmacometrics, statistics, and other applicable disciplines. Although this guidance provides recommendations on when PK studies in pregnant women are appropriate, it does not address ways to assess efficacy of a drug in pregnancy or how to assess whether the drug causes adverse pregnancy or neonatal outcomes.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이상적으로는 임신 중에 약물이 필요하지 않겠지만, 일부 여성은 지속적 또는 간헐적 치료가 필요한 질환(예: 천식, 뇌전증, 고혈압)을 가진 채 임신한다. 임신 중에는 새로운 의학적 문제가 생기거나 기존 문제가 악화되어(예: 편두통) 약물치료가 필요해질 수도 있다. 연구에 따르면 대부분의 임신부는 임신 중에 처방약이나 일반의약품을 사용한다(Bonati 1990, De Vigan 1999, Lacroix 2000, Mitchell 2001). 25년에 걸쳐 미국과 캐나다 여성 약 20,000명을 면담한 결과, 비타민과 무기질을 제외하고 임신 중 평균 2.3가지 약물을 사용한 것으로 보고되었다(Mitchell 2001). 면담한 여성의 28 퍼센트가 임신 중 네 가지가 넘는 약물을 사용했다고 보고했으며, 약물 사용은 산모 연령이 높을수록 증가하였다.

Ideally, pharmacologic agents would not be needed during pregnancy; however, some women enter pregnancy with medical conditions that require ongoing or episodic treatment (e.g., asthma, epilepsy, hypertension). During pregnancy, new medical problems can also develop, and old ones can be exacerbated (e.g., migraine headaches), requiring pharmacologic therapy. Studies have shown that most pregnant women do use either prescribed or over-the-counter medications during pregnancy (Bonati 1990, De Vigan 1999, Lacroix 2000, Mitchell 2001). Interviews of approximately 20,000 U.S. and Canadian women conducted over 25 years reported a mean of 2.3 medications used during pregnancy, excluding vitamins and minerals (Mitchell 2001). Of the women interviewed, 28 percent reported using more than four medications during pregnancy, and medication use increased with maternal age.

또한 연속된 5년 단위 기간마다 복용한 약물의 평균 수가 2.7에서 4.4로 점차 증가하여, 임신부의 약물 사용이 시대에 따라 늘어나는 경향을 보여 주었다. 유럽의 임신 중 치료 약물 사용을 비교한 결과 여성의 64 퍼센트가 임신 중 적어도 한 가지 약물을 사용했으며(De Vigan 1999), 프랑스에서는 임신부가 임신 제1삼분기에 평균 다섯 가지 약물을 처방받았다(Lacroix 2000).

In addition, the mean number of medications taken, in successive 5-year intervals, progressively increased from 2.7 to 4.4, indicating secular patterns of medication use by pregnant women. A comparison of therapeutic drug use during pregnancy in Europe showed that 64 percent of women used at least one drug during pregnancy (De Vigan 1999), while in France, pregnant women were prescribed an average of five drugs during the first trimester (Lacroix 2000).

일반적으로 의약품의 안전성과 유효성은 대상 환자군을 비교적 전형적으로 대표하는 사람들이 참여하는 후기(제3상) 임상시험에서 특정 용법·용량 또는 용법·용량 범위에 대해 확립된다. 임신부는 이러한 임상시험에서 적극적으로 제외되며, 임신이 되면 대개 치료를 중단하고 환자를 시험에서 탈락시킨다. 그 결과 임신 특유의 질환을 치료하기 위해 개발된 제품(예: 자궁수축제, 자궁경부 숙화제)을 제외하면, 의약품이 처음 시판될 때 임신 중 적절한 용량과 투여 빈도에 관한 사람 자료는 거의 없다. 시판 후 여러 해가 지나도 임신 중 PK와 용량 조절에 관한 제품 표시기재의 자료는 처음 시판될 때 있던 정보보다 임신 중 적절한 처방을 위한 정보를 더 제공하는 경우가 드물다.

Generally, the safety and efficacy of a drug are established for a particular dosage regimen or range of dosage regimens in late phase (Phase 3) clinical trials involving relatively typical representatives from the target patient population. Pregnant women are actively excluded from these trials, and, if pregnancy does occur, the usual procedure is to discontinue treatment and drop the patient from the study. Consequently, at the time of a drug’s initial marketing, except for products developed to treat conditions specific to pregnancy (e.g., oxytocics, cervical ripening agents), there are seldom human data on the appropriate dosage and frequency of administration during pregnancy. Even after years of marketing, data in product labels regarding PK and dose adjustments during pregnancy rarely provide more information for appropriate prescribing in pregnancy than was available at the time of initial marketing.

임신 중 적절한 용량과 투여 빈도를 다루는 몇 안 되는 자료도 임신 중 의약품 PK 변화에 대한 충분한 이해로 뒷받침되는 경우는 드물다. 예를 들어 임신 중 항감염제에 관해 발표된 PK 연구의 대다수는 임신중절 또는 분만(대개 제왕절개) 시점에 약물의 태반 통과를 확인하기 위해 수행되었다. 자료가 없을 때는 대개 통상 성인 용량을 임신부에게 처방한다. 임신에 따르는 생리적 변화 때문에 그 결과 상당한 과소 투여가, 또는 경우에 따라 과다 투여가 일어날 수 있다.

The few data to address appropriate dosage and frequency of administration in pregnancy are not usually supported by a full understanding of the alterations of the PK of the drug in pregnancy. For example, the majority of published PK studies of anti-infective drug products during pregnancy were conducted at the time of abortion or delivery (usually via cesarean section) and were done to determine the transplacental passage of drug. In the absence of data, the usual adult dose is typically prescribed for pregnant women. Because of the physiologic changes inherent in pregnancy, the result can be substantial under dosing, or, in some cases, excessive dosing.

비임신 성인 대상 시험의 PK 자료를 외삽하면 임신 중 일어나는 여러 생리적 변화의 영향을 고려하지 못한다. 생리적 변화의 대부분은 임신 제1삼분기에 나타나 제2삼분기에 최고조에 이른다. 생리적 변화는 임신 기간 내내 고정되어 있지 않고 임신이 진행됨에 따라 연속적으로 변하며, 산후 기간에 여러 속도로 기저 상태로 돌아간다. 이러한 생리적 변화는 의약품의 PK 및/또는 PD를 바꿀 가능성이 있다. 이러한 변화에는 다음과 같은 것이 있다.

Extrapolation of PK data from studies performed in nonpregnant adults fails to take into account the impact of the many physiologic changes that occur during pregnancy. Most of the physiologic changes manifest during the first trimester and peak during the second trimester of pregnancy. Physiologic changes are not fixed throughout pregnancy but rather reflect a continuum of change as pregnancy progresses, with return to baseline at various rates in the postpartum period. The physiologic changes have the potential to alter the PK and/or PD of drugs. Some of these changes include:

다른 변화된 생리 상태(예: 신장·간 질환 환자)와 다른 환자 하위집단(예: 소아 환자)에 대해서는 이용 가능한 자료의 질과 양을 높이기 위해 상당한 약리학 연구가 이루어져 왔다.³ 임신 중 PK/PD 시험의 필요성은 이러한 집단에 대한 필요성보다 작지 않으며, 임신부를 위한 치료법 개발의 필요성도 마찬가지이다.

A significant amount of pharmacologic research has been conducted to improve the quality and quantity of data available for other altered physiologic states (e.g., in patients with renal and hepatic disease) and for other patient subpopulations (e.g., pediatric patients).³ The need for PK/PD studies in pregnancy is no less than for these populations, nor is the need for the development of therapeutic treatments for pregnant women.

임신부를 대상으로 의약품 시험을 검토할 때는 윤리적 문제가 중요하다. 건강을 유지하기 위해 처방약이 필요한 임신부가 많다는 점을 들어, 이 하위집단에서 용량 정보를 얻지 않는 것이 비윤리적이라고 주장하는 이들도 있다(Faden 2000). 다른 이들은 “정상 임신부 자원자”를 대상으로는 의약품 시험을 할 수 없다는 점을 들어, 치료 목적으로 의약품이 필요한 임신부만 임상시험에 포함할 것을 권고한다(Stika 2001).

Ethical issues are important when considering studying drugs in pregnant women. Given the large number of pregnant women who need prescription medicines to maintain their health, some have argued that it is unethical not to obtain dosing information in this subpopulation (Faden 2000). Others recommend that only pregnant women who need a drug for therapeutic reasons be included in clinical studies, citing that drug studies cannot be done in “normal pregnant volunteers” (Stika 2001).

임신부 대상 모든 시험은 인간 대상자 보호를 포함하여 적용되는 모든 규정을 따라야 한다.⁴

All studies in pregnant women must conform to all applicable regulations, including human subject protection.⁴

FDA는 임신부 대상 모든 시험이 임상시험심사위원회(IRB)의 심사를 받고 모든 시험 참여자로부터 동의를 받을 것을 권고한다.

The Agency recommends that all studies in pregnant women have Institutional Review Board (IRB) review and informed consent for all study participants.

다음 조건이 충족되면 임신부가 PK 시험에 참여할 수 있다(45 CFR Subpart B 46.204).

Pregnant women may be involved in PK studies if the following conditions are met (45 CFR Subpart B 46.204):

최소 위험의 정의는 넓다. 태아에 대한 추정 위험이 합병증 없는 임신 또는 연구 대상과 비슷한 합병증이 있는 임신에서 일상적으로 사용하는 확립된 시술의 위험보다 크지 않으면 태아 위험은 최소 위험으로 본다.⁵ 임신 중 예상되는 사용과 생식독성시험 결과에 따라 제3상 개발 프로그램에서 임신 중 PK 시험을 검토할 수도 있지만, FDA는 임신부 대상 PK 시험 대부분이 시판 후 기간에 이루어지고, 이미 자신의 주치의에게서 그 의약품을 치료제로 처방받은 임신부를 대상으로 수행될 것으로 예상한다. 최소 위험 시험의 예로는 임신 중 고혈압을 치료하기 위해 항고혈압제를 복용하는 임신부에서 그 약의 PK/PD를 확인하는 시험을 들 수 있다. 항고혈압제 사용 결정은 PK/PD 시험 참여와 관계없이 환자와 주치의가 내린다.

The definition of minimal risk is broad. The fetal risk is considered minimal when the estimated risk to the fetus is no more than that from established procedures routinely used in an uncomplicated pregnancy or in a pregnancy with complications comparable to those being studied.⁵ Although PK studies in pregnancy can be considered in Phase 3 development programs depending on anticipated use in pregnancy and the results of reproductive toxicity studies, the FDA anticipates that most PK studies in pregnant women will occur in the postmarketing period and will be conducted using pregnant women who have already been prescribed the drug as therapy by their own physician. An example of a minimal risk study would be one to determine PK/PD of an antihypertensive medication in pregnant women who are taking that medication to treat hypertension during pregnancy. The decision to use the antihypertensive medication is made by the patient and her physician independent of participation in the PK/PD study.

사실상 모든 의약품에 대해 시판 후 단계에서 사람의 임신 경험과 노출에 관한 정보가 나오게 된다. 의뢰자는 정기적 안전성 정보 보고서(Periodic Safety Update Report)의 전반적 안전성 평가(Overall Safety Evaluation) 부분에서 안전성 문제의 하나로 임신 또는 수유 중의 긍정적·부정적 경험을 명시적으로 다루도록 요청된다.⁶ 이 정보원은 임신부 대상 PK 시험을 수행할지 결정하는 데 유용하다. 그 밖의 중요한 정보원으로는 임신 중 안전성(예: 임신 중 의약품 사용을 기술한 보고) 또는 유효성에 관한 발표 자료와 전문 의학 단체의 정보가 있다. 이러한 의약품의 시판 후 노출·안전성 자료는 임신부에서 의약품의 PK 평가가 필요한지 결정하는 근거가 된다.

Information on human pregnancy experiences and exposures will emerge during the postmarketing phase for virtually all drug products. Sponsors are requested to explicitly address positive or negative experiences during pregnancy or lactation as one of the safety issues in the Overall Safety Evaluation section of the Periodic Safety Update Report.⁶ This source of information is valuable in determining whether to conduct PK studies in pregnant women. Other important sources of information include publications concerning safety (e.g., reports that describe the use of the drug in pregnancy) or efficacy in pregnancy and information from medical specialty groups. These types of postmarketing exposure and safety data on drug products provide the basis for determining the need for PK assessment of a drug in pregnant women.

이 가이던스는 다음 중 어느 하나에 해당하면 임신부를 대상으로 PK 시험을 수행할 것을 권고한다.

This guidance recommends that PK studies be conducted in pregnant women in any of the following situations:

의약품이 임신부에게 사용되지 않거나 태아 위험이 알려져 있거나 강하게 의심되면 임신부 대상 PK 시험은 권고되지 않는다.

PK studies in pregnant women are not recommended if the drug is not used in pregnant women or the drug has known or highly suspect fetal risk.

허가된 제품의 경우 임신부 대상 시험을 임상시험계획(IND) 규정(21 CFR 312.2)에 따라 수행해야 하는지 검토한다. 환자군(즉 산모 또는 태아)에서 위험을 크게 높일(또는 위험의 수용 가능성을 낮출) 우려가 있으면 IND가 필요하다(21 CFR 312.2(b)(iii)). 또한 IND 규정에 따라 다른 투여 경로나 용량 수준을 사용하면 IND가 필요하다.

For approved products, consider whether a study in pregnant women must be conducted under the investigational new drug (IND) regulations (21 CFR 312.2). If there is a concern for significantly increasing the risk (or decreasing the acceptability of the risks) in a patient population (i.e., the mother or fetus), an IND would be needed (21 CFR 312.2(b)(iii)). Also, according to the IND regulations, if a different route of administration or dosage level is used, an IND would be needed.

임신부를 대상으로 PK 및/또는 PD가 확립된 용량에서 조절이 필요할 만큼 변하는지 확인하는 시험을 수행할 때는 시험 설계 고려사항이 중요하다. 이상적으로는 특히 장기 투여 의약품의 경우, 임신 중 PK 시험을 임신 전(기저 비교용)과 세 삼분기 모두에서 수행한다. 임신 전에 여성을 등록하는 시험 설계의 제약을 고려할 때, 대안으로 제2·제3삼분기에 PK/PD를 확인하고 임신 상태와 비교할 기저 평가는 산후 기간에 할 수 있다. FDA는 알려져 있다면 PK/PD 확인에 가장 적절한 산후 시점을 신중하게 선택할 것을 권고한다. 심혈관과 신장의 변화는 산후 3개월이 되어야 임신 전 상태로 돌아간다. 임신 중 PK/PD와 비교하기 위한 산후 PK/PD 평가는 여성이 임신 중도 수유 중도 아닐 때 하는 것이 가장 좋다.

Study design considerations are important when conducting a study in pregnant women to determine if the PK and/or PD are altered enough to require an adjustment from the established dosage. Ideally, PK studies in pregnancy would be done pre-pregnancy (for baseline comparison) and during all three trimesters, especially for chronically administered drugs. Given the constraints of a study design that enrolls women prior to pregnancy, an alternative can be to determine PK/PD in the second and third trimesters, with the baseline assessment for comparison to the pregnant state done in the postpartum period. The Agency recommends care be taken to select the most appropriate postpartum time for PK/PD determination, if known. Cardiovascular and renal changes do not return to the pre-pregnancy state until 3 months postpartum. Optimally, postpartum PK/PD assessments for comparative purposes to PK/PD in pregnancy would be done when the woman is neither pregnant nor lactating.

PK 및/또는 PD 시험은 안전성, 유효성, 관심 결과에 관한 더 큰 임상시험 안에 포함시켜 수행할 수도 있다(예: Prevost 등은 임신성 고혈압 치료를 평가하는 더 큰 임상시험에 참여한 환자 중 소수의 하위집단에서 니페디핀의 PK 시험을 수행하였다(Prevost 1992)).

The PK and/or PD study can also be nested within a larger clinical study on safety, efficacy, and outcomes of interest (e.g., Prevost et al. performed a study on the PK of nifedipine on a small subset of patients who were participating in a larger clinical study to assess treatment for pregnancy-induced hypertension (Prevost 1992)).

임신 중 장기 투여하거나 여러 치료 주기에 걸쳐 투여하는 의약품에는 종단 시험 설계가 임상적으로 가장 의미가 있다. 이 설계에서는 임신부 대상 집중 PK 시험을 연속적으로 수행하여 각 여성이 자기 자신의 대조가 되므로, 임신부 대상 PK/PD 시험은 사용하는 비교군 때문에 결함이 있다는 흔한 비판을 피할 수 있다(Reynolds 1991; Little 1999). 이러한 시험은 등록한 각 임신부의 한 삼분기 결과를 같은 환자의 다른 삼분기 및 산후 기간 결과와 비교하는 데 중점을 둔다. 어느 삼분기를 선택했는지 그 근거를 시험계획서에 명확히 기술할 것을 권고한다. 이 종단 설계는 임신 주수에 걸친 개체간 변동을 최소화하지만, 표본 크기를 정할 때는 개체내 변동을 고려한다. 분석 계획에서 종단 설계의 반복 측정 특성을 고려하는 것이 중요하다.

For drugs that are administered chronically or given for several treatment cycles during pregnancy, a longitudinal study design is most clinically meaningful. This allows for intensive PK studies in pregnant women conducted serially so that each woman serves as her own control, avoiding the common criticism that PK/PD studies in pregnant women are flawed because of the comparison group employed (Reynolds 1991; Little 1999). Such a study would focus on comparing each pregnant woman enrolled at one trimester of pregnancy to the same patient at a different trimester as well as during the postpartum period. We recommend that the rationale for which trimesters are chosen be stated clearly in the study protocol. This longitudinal design minimizes interindividual variability across gestational ages; however, intraindividual variability would be taken into account when determining the sample size. It is important that the analytical plan take into consideration the repeat measures characteristics of a longitudinal design.

생리적 변화는 임신 기간 내내 연속적으로 일어나고 급격한 변화가 반드시 삼분기가 바뀌는 시점과 일치하지는 않으므로, FDA는 시험책임자가 검체 채취 시기를 삼분기 단위에서 각 삼분기 안의 일정 기간으로 좁히는 것을 검토할 것을 권고한다. 예를 들어 제2삼분기(예: 24-28주)와 제3삼분기 평가(예: 34-38주)에 4주 기간을 선택할 수 있다.

Because physiologic changes are continuous throughout pregnancy, and abrupt changes do not necessarily coincide with each trimester shift, the Agency recommends that investigators consider narrowing the time of sampling from trimester to a window of time during each trimester. For example, 4-week windows can be selected for second trimester (e.g., 24-28 weeks) and third trimester assessments (e.g., 34-38 weeks).

FDA는 각 여성이 자기 자신의 대조가 되어 서로 다른 삼분기와 산후 기간에 PK/PD 확인을 받을 것을 권고한다. 급성으로 투여하는 일부 의약품(예: 단회 투여 또는 단기 치료)은 임신 중과 임신 후 내내 같은 대상자를 쓰는 종단 설계를 실행하기 어려울 수 있다. 예를 들어 경우에 따라 산후 기간에는 약물치료가 더 이상 의학적으로 필수적이지 않을 수 있다. 이런 경우에는 서로 다른 삼분기와 산후 기간의 서로 다른 임신부 대상자를 비교하는 다군 시험을 설계할 수 있다.

The Agency recommends that each woman serve as her own control and have PK/PD determinations performed at different trimesters and in the postpartum period. For certain drugs that are given acutely (e.g., single dose or short course of therapy) it can be difficult to implement a longitudinal design using the same subjects throughout and after pregnancy. For example, in certain circumstances drug therapy may no longer be medically essential in the postpartum period. In these situations, a multi-arm study can be designed to compare different pregnant subjects at different trimesters and in the postpartum period.

비선형 혼합효과 모델링 기법을 이용한 집단 PK 접근법은 임신부를 PK 시험에 등록하고 채혈 횟수와 PD 평가 횟수를 최소화하는 대안으로 사용할 수 있다. 집단 PK 접근법으로는 산모 특성(예: 연령, 임신 횟수, 출산 횟수, 인종, 임신 주수 또는 삼분기), 병용약물, 기저 질환 같은 여러 공변량이 의약품 PK에 미치는 영향을 평가할 수 있다. 예를 들어 임신 주수 같은 임신 상태의 척도를 공변량의 하나로 두면, 임신 주수와 의약품의 겉보기 청소율(CL/F) 같은 PK 파라미터 사이의 관계를 모델링할 수 있다.

A population PK approach with nonlinear mixed effects modeling techniques can be used as an alternate way to enroll pregnant women in PK studies and minimize the number of blood draws and PD assessments. The population PK approach can assess the impact on the PK of a drug on various covariates, such as maternal characteristics (e.g., age, gravity, parity, race, weeks or trimester of gestation), concomitant medications, and underlying medical conditions. For example, a measure of pregnancy status such as weeks gestation can be one of the covariates, making it possible to model the relationship between gestational age of pregnancy and PK parameters such as the apparent clearance of the drug (CL/F).

원칙적으로 시험에 등록한 임신부와 비임신 여성이 충분하고 제2·제3삼분기가 충분히 대표되어 있다면(임신 13주부터 40주까지 연속적인 임신 주수 분포), 집단 PK 시험 설계와 분석으로 용량 조절이 필요할 만큼 큰 PK 차이를 검출할 수 있다. 일반적으로 각 환자에서는 혈장 약물 농도 자료 및/또는 PD 자료를 얻기 위해 검체를 드물게만 채취한다. 집단 PK 시험의 본질적 특성 때문에 이 시험 설계의 대조군은 다른 시험 설계와 다를 수 있으며, 짝지은 건강한 비임신 여성 자원자를 포함할 수도 있다. 측정 시기간 변동을 확인할 수 있게 하고 평행군 시험 설계가 되지 않도록, 일부 시험대상자 코호트에서는 모든 삼분기와 산후 기간의 자료를 수집한다.

In principle, a population PK study design and analysis might detect PK differences large enough to warrant dosage adjustment if the study has enough pregnant and nonpregnant women enrolled with sufficient representation of second and third trimesters (with a continuum of gestational ages from 13 to 40 weeks). Typically, each patient is only sparsely sampled to obtain plasma drug concentration data and/or PD data. Due to the intrinsic characteristics of a population PK study, the controls for this study design can differ from other study designs and can potentially include matched healthy nonpregnant female volunteers. To ensure the ability to determine the inter-occasion variability and prevent a parallel group trial design, a cohort of study subjects would have data collected from all trimesters and the postpartum period.

시험의 대상자 수와 핵심 목적을 고려하여 병용약물 같은 영향력 있는 공변량의 수를 줄이도록 노력할 수 있다.

Considering the number of subjects in the study and the key objective of the study, efforts can be made to reduce the number of influential covariates such as concomitant medication.

일부 연구자는 예비 단계로 집단 PK 시험을 수행하고, 집단 PK 시험에서 임신부와 비임신 여성 사이에 변화가 시사되면 이어서 표준 집중 PK/PD 시험을 수행하는 방안을 제안하였다(Stika 2000). 집단 PK 접근법에 대한 자세한 내용은 산업계 가이던스 「집단 약동학(Population Pharmacokinetics)」을 참조한다.⁷

Some investigators have proposed conducting a population PK study as a preliminary step and to subsequently conduct a standard intensive PK/PD study if the population PK study suggests changes between the pregnant and nonpregnant women (Stika 2000). For further information about the population PK approach, see the Guidance for Industry Population Pharmacokinetics.⁷

시험 참여자는 인종, 민족, 임신 삼분기를 포함하여 시험 대상 의약품의 전형적인 환자군을 대표하여야 한다. 시험 대상 의약품의 PK에 상당한 영향을 줄 수 있는 요인(예: 연령, 체중, 식이, 흡연, 병용약물, 민족, 신기능, 그 밖의 질환)은 의약품의 약리학적 특성에 따라 고려할 수 있다. FDA는 투여하는 치료에 대한 진단의 유사성을 보장하고 PK의 질환 특이적 변동을 줄이기 위해 모든 임신부에게 같은 진단 기준을 적용할 것을 권고한다. FDA는 임신 주수를 산정하는 방법을 시험계획서에 명확히 기술하고 시험 기간 내내 일관되게 적용할 것을 권고한다. 선정 기준과 제외 기준은 시험에 맞게 정할 수 있다.

Study participants should be representative of a typical patient population for the drug to be studied including race, ethnicity, and trimester of pregnancy. Factors with significant potential to affect the PK of a drug to be studied (e.g., age, weight, diet, smoking, concomitant medications, ethnicity, renal function, other medical conditions) can be considered depending on the pharmacologic properties of the drug. The FDA recommends that uniform diagnostic measures be applied to all pregnant women to ensure similarity of diagnosis for the treatment being given and to reduce disease-specific variability in PK. The FDA recommends that measures used for dating the pregnancy be stated clearly in the study protocol and consistently applied throughout the study. Inclusion and exclusion criteria can be tailored to the study.

유전 다형성을 보이는 것으로 알려진 효소(예: CYP2D6 또는 CYP2C19)로 대사되는 의약품의 경우, FDA는 시험책임자가 시험 결과를 분석할 때 등록 대상자의 대사 상태를 고려할 것을 권고한다. 유전형은 임신에 따른 대사 변화에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다(Wadelius 1997).

For drugs that are metabolized by enzymes known to exhibit genetic polymorphism (e.g., CYP2D6 or CYP2C19), the FDA recommends that the investigator consider the metabolic status of the enrolled subjects when analyzing the results of the study. Genotype has been shown to have an effect on pregnancy-related changes in metabolism (Wadelius 1997).

생리 상태는 분만 시 빠르게 변하지만 임신 전 상태로 돌아가기까지는 몇 주에서 몇 달이 걸릴 수 있다. FDA는 분만 전후 기간(예: 진통과 분만)에만 사용하는 의약품은 그 시기에만 시험할 것을 권고한다. 분만 전후 기간에는 PK와 PD에 관련된 수용체 민감도가 변할 수 있으므로, 분만 전후 기간에 사용하는 의약품의 PK/PD 시험은 중요하다.

Physiology changes rapidly at delivery but can take from weeks to months to return to the pre-pregnancy state. The Agency recommends that drugs used only during the peripartum period (e.g., labor and delivery) be studied only at that time. In the peripartum period, PK and receptor sensitivity related to PD can change, so PK/PD studies for drugs used in the peripartum period are important.

여성 자신의 산후 PK/PD 평가는 임신 상태에 대한 대조 또는 비교 대상이 될 수 있다. 의약품을 장기 투여받고 있고 관심 약물을 복용하는 상태에서 임신을 계획하는 여성의 경우, 임신 전 PK/PD 평가가 비교 대상이 될 수 있다. 임신 기간 전체와 산후 기간에 사용하는 의약품은 산후 기간에 PK 시험을 수행하여 비교군 또는 대조군으로 삼을 수 있다. PK 변화가 비임신 상태로 돌아가는 시간 경과를 확인하기 위해 산후 평가를 종단적으로(예: 산후 2, 4, 6, 8주에) 할 수도 있다. 일부 임신 관련 질환은 분만 후 빠르게 호전되어 산후 기간에는 약물치료가 더 이상 필요하지 않다(예: 일부 임신성 고혈압 또는 임신성 당뇨병). 이런 경우 여성은 산후 기간에 단회 투여 PK/PD 시험에 참여할 수 있다.

A woman’s own postpartum PK/PD assessments can serve as a control or comparator for the pregnant state. For women to whom drugs are administered chronically and for whom a pregnancy on the medication of interest is planned, the pre-pregnancy PK/PD assessment can serve as the comparison. For drugs used throughout pregnancy and the postpartum period, PK studies can be performed during the postpartum period to serve as the comparator or control group. Postpartum assessments can potentially be done longitudinally (e.g., at 2, 4, 6, and 8 weeks postpartum) to determine the time course for PK changes to return to the nonpregnant state. Some pregnancy-related medical conditions rapidly improve after delivery such that pharmacologic therapy is no longer needed in the postpartum period (e.g., some cases of pregnancy-induced hypertension or gestational diabetes). In this scenario women can participate in a single-dose PK/PD study in the postpartum period.

의약품이 선형 동태를 보이면 단회 투여 PK 자료를 반복 투여 항정상태 동태로 외삽한 다음, 임신 중 장기 투여했을 때 얻은 항정상태 동태와 비교할 수 있다.

If a drug possesses linear kinetics, the single-dose PK data can be extrapolated to the multiple-dose steady state kinetics and then compared with steady state kinetics obtained during pregnancy when the drug was administered chronically.

시험의 산후 부분에서 대상자가 모유수유를 하고 있다면, FDA는 의약품의 모유 이행과 모유수유 영아에 대한 의약품의 영향에 관한 적절한 안전 예방조치를 시험에 포함할 것을 권고한다. 시험 설계는 의약품의 소아 약리와 이상반응에 관한 자료를 고려하여야 한다. 산후 검체 채취와 함께 수유 시험을 수행할 수도 있다.

If subjects are breast-feeding during the postpartum portion of the study, the FDA recommends that the study incorporate appropriate safety precautions concerning drug excretion into breast milk and the effects of the drug on the breast-fed infant. The study design should take into account data concerning the pediatric pharmacology and adverse effects of the drug. A lactation study might be performed in conjunction with postpartum sampling.

적절한 표본 크기를 정할 때는 시험의 목적과 설계가 결정 요인이다. 시험에 등록하는 대상자 수는 용량 조절이 필요할 만큼 큰 PK 차이를 검출하기에 충분하여야 한다. 표본 크기 고려사항에는 시험 대상 의약품의 PK·PD 변동, 시험 설계(즉 단회 투여 대 반복 투여), 임신에 따르는 생리적 변화가 포함된다. 집단 PK 접근법의 경우,⁸ 관심 임신 기간에 걸친 더 많은 대상자에서 드문 검체 채취(sparse sampling)를 하는 것이 권장된다.

The objective and design of a study are determining factors in deciding adequate sample size. The number of subjects enrolled in a study should be sufficient to detect PK differences large enough to warrant dosage adjustments. Sample size considerations include PK and PD variability for the drug being studied, the study design (i.e., single-dose versus multiple-dose), and the physiologic changes inherent in pregnancy. For a population PK approach,⁸ sparse sampling with a larger number of subjects that span the gestational time periods of interest is encouraged.

실무적으로는 시험 중도 탈락을 고려하여 최종 등록 대상자 수를 표준 표본 크기 계산으로 처음 정한 수보다 많게 하는 것이 신중하다. 어떤 대상자의 한 삼분기 자료가 빠지더라도, FDA는 산후 평가를 위해 그 대상자를 시험에 남겨 둘 것을 제안한다.

As a practical matter, it is prudent that the final number of subjects enrolled be in excess of that originally determined by standard sample size calculations to take into account withdrawal of subjects from the study. Even if data for a subject are missing for one trimester, the Agency suggests that the subject be retained in the study for the postpartum assessments.

단회 투여 시험에서는 보통 시험의 모든 여성에게 같은 용량을 투여할 수 있다. 시험 목적으로 의약품 복용에 자원한 임신부에서는 표준 용량에서 최소 위험만 있을 것으로 예상되더라도, 태아 위험을 최소화하기 위해 더 낮은 용량이나 더 적은 투여 빈도를 검토할 수 있다. 용법·용량은 시험 전에 얻을 수 있는 의약품과 그 활성 대사체의 PK에 대한 최선의 추정치와 의약품 소실에 관해 알려진 내용에 근거하여 조절할 수 있다. 농도 조절 시험 설계나 환자의 반응에 근거한 용량 조절도 검토할 수 있는 대안이다. 예를 들어 치료약물 모니터링 절차를 이용하여 특정 목표 농도에 도달하도록 시험을 수행할 수 있다.

In single-dose studies, the same dose can usually be administered to all women in the study. Lower or less frequent doses can be considered to minimize fetal risk in pregnant women who volunteer to take the medication for study purposes, even if it is expected to pose minimal risk at standard doses. The dosage regimen can be adjusted based on the best available pre-study estimates of the PK of the drug and its active metabolites and what is known about drug elimination. A concentration-controlled study design or a dosage adjustment based on the patient’s response are alternative methods to consider. For example, the study might be conducted to achieve a specific target concentration using therapeutic drug monitoring procedures.

시험약이 필요한 임신부 환자를 시험할 때는 적절한 반응(예: 혈압 강하)을 얻거나 이상사례(예: 항고혈압 치료 시 저혈압 발작)를 줄이기 위해, 임신이 진행됨에 따라 용량을 늘리거나 줄여 변경할 수 있다.

When studying pregnant patients who need the study drug, the dose can be modified, either increased or decreased as pregnancy progresses, to achieve the appropriate response (e.g., lowering of blood pressure, or to decrease adverse events such as hypotensive episodes with antihypertensive therapy).

FDA는 혈장 또는 전혈 검체와 소변 검체에서 모약물과, 치료 활성이든 이상 활성이든 활성이 알려져 있거나 의심되는 모든 대사체를 분석할 것을 권고한다. 혈장 검체 채취와 소변 수집의 빈도와 기간은 모약물과 그 활성 대사체의 관련 PK 파라미터를 정확히 추정하기에 충분할 것이 권장된다(VI항 자료 분석 참조).

The Agency recommends that plasma or whole blood samples and urine samples be analyzed for the parent drug and any metabolites with known or suspected activity, therapeutic or adverse. It is recommended that the frequency and duration of plasma sampling and urine collection be sufficient to estimate accurately the relevant PK parameters for the parent drug and its active metabolites (see Section VI, Data Analysis).

혈장 단백결합은 신기능과 마찬가지로 임신 중에 변하는 경우가 많다.⁹ 예를 들어 임신 중에는 알부민과 알파-1-산성 당단백질 농도가 감소하므로 의약품의 단백결합이 영향을 받을 수 있다. 전신 작용 의약품과 대사체에서는 일반적으로 비결합 농도가 작용 부위로 전달되는 속도와 정도를 결정한다고 본다. 혈장 단백결합 정도가 비교적 낮은(예: 결합 정도가 80 퍼센트 미만) 의약품과 대사체에서는 임신으로 인한 결합 변화가 상대적으로 작다. 이런 경우 총 농도로 PK를 기술하고 분석하면 충분하다. 주로 알부민에 대한 단백결합 정도가 80 퍼센트를 넘는 의약품에서는 의약품과 활성 대사체의 비결합 농도로 PK를 기술하고 분석할 것이 권장된다.

Plasma protein binding, like renal function, is often altered in pregnancy.⁹ For example, albumin and alpha-1-acid glycoprotein levels are reduced in pregnancy, consequently the protein binding of drugs can be affected. With systemically active drugs and metabolites, the unbound concentrations are generally believed to determine the rate and extent of delivery to the sites of action. For drugs and metabolites with a relatively low extent of plasma protein binding (e.g., the extent of binding is less than 80 percent), alterations in binding due to pregnancy are small in relative terms. In such cases, description and analysis of the PK in terms of total concentrations would be sufficient. For drugs where the extent of protein binding is greater than 80 percent, primarily to albumin, it is recommended that the PK be described and analyzed with respect to the unbound concentrations of the drug and active metabolites.

비결합 농도는 각 혈장 검체에서 측정하여야 하지만, 결합이 농도에 의존하지 않고 대사체나 그 밖의 시간에 따라 변하는 요인의 영향을 받지 않는다면, 각 삼분기마다 환자별로 제한된 수의 검체 또는 단 하나의 검체로 비결합 분율을 구할 수 있다. 그런 다음 각 검체의 비결합 농도는 총 농도에 해당 환자의 비결합 분율을 곱하여 추정하여야 한다.

Although unbound concentrations should be measured in each plasma sample, if the binding is concentration-independent and unaffected by metabolites or other time-varying factors, the fraction unbound can be determined using a limited number of samples or even a single sample from each patient during each trimester. The unbound concentration in each sample should then be estimated by multiplying the total concentration by the fraction unbound for the individual patient.

태아에 대한 위험이 최소 위험이라면 임신부에게 직접적인 치료적 이익을 의도하지 않는 의약품도 시험할 수 있다(45 CFR 46). 예를 들어 탐침 기질(probe substrate)을 사용하여 의약품 대사(예: 사이토크롬 P-450 활성)나 약물 수송체 상태(예: p-당단백질)를 조사할 수 있다. 이러한 시험의 자료는 다른 임신부에게 일반화할 수 있는 정보를 제공하지만 시험 참여자에게 직접적인 치료적 이익을 주지는 않는다. FDA는 이런 유형의 시험에 대해 의뢰자나 시험책임자가 인간 대상자 보호를 위한 추가 안전장치를 모색할 것을 권장한다.

It is possible to study drugs that have no intended direct therapeutic benefit to the pregnant woman provided that the risk to the fetus is minimal (45 CFR 46). For example, probe substrates can be used to investigate drug metabolism (e.g., cytochrome P-450 activity) or drug transporter status (e.g., p-glycoprotein). Data from these studies offer generalizable information to other pregnant women but do not offer direct therapeutic benefit to study participants. The Agency encourages sponsors or investigators to explore additional safeguards for human subject protection for this type of study.

비치료 목적 의약품에 대한 노출을 최소화하기 위해 비종단 설계(예: 한 여성 코호트는 제2삼분기와 산후에, 다른 여성 코호트는 제3삼분기와 산후에 검체 채취)를 적용하여 각 임신부가 임신 중과 산후 기간에 각각 한 번만 의약품에 노출되게 할 수 있다. 추가 안전장치의 예로는 임신 중 안전성 기록이 길거나 알려진 제품만 투여하기, 단회 투여만으로 제품 투여하기, 더 낮은 용량 사용하기, 한 시험대상자에게 사용하는 의약품(탐침 기질)의 수 줄이기, 시험 참여자를 제2 또는 제3삼분기 임신부로만 한정하기가 있다.

To minimize exposure to a nontherapeutic drug, each pregnant woman can be exposed to the drug once during pregnancy and in the postpartum period employing a nonlongitudinal design (e.g., one cohort of women sampled in second trimester and postpartum and another cohort of women sampled in third trimester and postpartum). Examples of additional safeguards include administering only products with a long or known record of safety in pregnancy, administering products using only a single dose of the drug, using lower doses of the drug, decreasing the number of drugs (probe substrates) used in any study subject, and limiting study participants to pregnant women only in second or third trimester.

PK 시험은 대개 PD 평가를 시험의 일부로 포함하면 더 충실해진다. FDA는 의뢰자가 PD 평가변수 선택을 해당 FDA 심사 담당자와 논의할 것을 권장한다. 평가변수는 의약품과 대사체의 약리학적 특성(예: 같은 약리학적 계열에 속하는 다른 의약품의 거동)에 근거하며, 관련 바이오마커를 고려한다.¹⁰ 태아 PD 평가변수도 시험할 가치가 있을 수 있다(예: 산모에게 항부정맥제를 투여했을 때 태아 심박수와 심장 리듬의 반응).

PK studies are usually enhanced by including PD assessments as part of the study. The Agency encourages sponsors to discuss the selection of the PD endpoints with the appropriate FDA review staff. Endpoints would be based on the pharmacological characteristics of the drug and metabolites (e.g., the behavior of other drugs in the same pharmacological class), and include consideration of relevant biomarkers.¹⁰ Fetal PD endpoints can warrant study as well (e.g., fetal heart rate and rhythm response to maternal administration of an antiarrhythmic drug).

자료 분석의 주된 목적은 임신부 환자에게 용량 조절이 필요한지 평가하고, 필요하다면 임신 주수 또는 삼분기에 따라 그러한 환자를 위한 용량 권고를 마련하는 것이다. 분석, 특히 모델링과 용량 권고는 시험 설계 특성에 따라 달라진다. 임신 상태를 명목형(예: 삼분기) 자료로 분류하는지 연속형(예: 임신 주수) 자료로 분류하는지에 따라 수행할 분석의 유형이 정해진다. FDA는 종단 시험 설계와 기저(예: 산후) 비교에 대해 특별한 분석상 고려를 할 것을 권장한다. 자료 분석은 일반적으로 다음 단계로 이루어진다.

The primary intent of the data analysis is to assess whether dosage adjustment is needed for pregnant patients, and, if so, to develop dosing recommendations for such patients based on gestational age or trimester. The analysis, specifically modeling and dosing recommendations, will depend on the study design characteristics. The categorization of pregnancy status, either as nominal (e.g., trimester) or continuous (e.g., week of gestation) data will direct the type of analysis performed. The Agency encourages giving special analytical considerations to longitudinal study designs and the baseline (e.g., postpartum) comparisons. The data analysis typically consists of the following steps:

FDA는 총 혈장 농도와 비결합 혈장 농도 자료(그리고 수집했다면 요중 배설 자료)를 사용하여 모약물과 대사체의 PK 파라미터를 추정할 것을 권고한다. 의약품의 표준 PK 파라미터에는 혈장 농도 곡선하 면적(AUC), 최고 농도(Cmax), 혈장 청소율(CL_T) 또는 겉보기 경구 청소율(CL/F), 신청소율(CL_R), 겉보기 분포용적(V_Z/F 또는 V_ss/F), 말단 반감기(t_1/2)가 있다. PK 파라미터는 총 농도와 비결합 농도로 나타내고, 해당하는 경우(예: 경구 청소율과 신청소율) 체중 기준(L/hr/kg)으로 나타낼 것이 권장된다.

The Agency recommends that total and unbound plasma concentration data (and urinary excretion data if collected) be used to estimate PK parameters of the parent drug and metabolite(s). Standard PK parameters of a drug include the area under the plasma concentration curve (AUC), peak concentration (Cmax), plasma clearance (CL_T) or apparent oral clearance (CL/F), renal clearance (CL_R), apparent volume of distribution (V_Z/F or V_ss/F), and terminal half-life (t_1/2). It is recommended that PK parameters be expressed in terms of total and unbound concentrations and when applicable (e.g., oral and renal clearance, expressed in terms of body weight, L/hr/kg).

혈장 단백결합 정도가 비교적 낮은(예: 결합 정도가 80 퍼센트 미만) 의약품과 대사체에서는 총 농도로 PK를 기술하고 분석하는 것으로 충분할 수 있다. 파라미터 추정에는 비구획 및/또는 구획 모델링 접근법을 사용할 수 있다.

For drugs and metabolites with a relatively low extent of plasma protein binding (e.g., extent of binding less than 80 percent), description and analysis of the PK in terms of total concentrations can be sufficient. Noncompartmental and/or compartmental modeling approaches to parameter estimation can be employed.

구체적인 용량 권고는 시험 결과에 근거하여 마련하여야 한다. 일반적으로 대조군과 임신부 환자 모두에서 의약품 또는 활성 대사체의 비결합 혈장 농도 범위가 비슷해지도록 용량을 조절하여야 한다. 서로 다른 삼분기 또는 임신 주수의 임신부 환자에서 그 목표를 달성하는 용량과 투여 간격을 찾는 수단으로 시뮬레이션이 권장된다.

Specific dosing recommendations should be constructed based on study results. Typically the dose should be adjusted to produce a comparable range of unbound plasma concentrations of drug or active metabolites in both controls and pregnant patients. Simulations are encouraged as a means to identify doses and dosing intervals that achieve that goal for pregnant patients at different trimesters or gestational ages.

한 가지 접근법은 의뢰자가 시험을 수행하기 전에 임신부 환자와 대조군의 PK 측정값 비, 예를 들어 (AUC_u,pregnant/AUC_u,control) 또는 (D_pregnant/D_control)에 대해 구체적인 무영향 경계(no effect boundary)를 제시하는 것이다. PK 측정값 비의 90 퍼센트 신뢰구간이 이 경계 안에 들어가면 의뢰자는 임신이 PK에 영향을 미치지 않는다고 주장할 수 있으며, 임신에 따른 용량 조절이 필요하지 않다고 결론 내리는 것이 타당하다. 의뢰자는 의약품 개발 과정에서 수행한 집단 또는 개인 PK/PD 관계, 용량 탐색 시험 및/또는 용량-반응 시험으로부터 무영향 경계를 정할 수 있다.

One approach might be for the sponsor to recommend, prior to the conduct of the studies, specific no effect boundaries for the ratio of a PK measurement from pregnant patients and controls, such as (AUC_u,pregnant/AUC_u,control) or (D_pregnant/D_control). If the 90 percent confidence interval for the ratio of PK measurements falls within these boundaries, the sponsor might claim no effect of pregnancy on PK, and it would be reasonable to conclude that no dosage adjustment is needed for pregnancy. The sponsor might determine no effect boundaries from population or individual PK/PD relationships, dose-finding studies and/or dose-response studies which are conducted as part of drug development.

또 다른 접근법은 의뢰자가 별도의 타당성 근거 없이 Cmax와 AUC에 80-125 퍼센트의 무영향 경계를 가정하는 것이며, 이때 임신 시험의 작은 표본 크기와 높은 개체간 변동 때문에 80-125 퍼센트 무영향 경계를 충족하지 못할 수 있다는 점을 인식하여야 한다.

Another approach might be for the sponsor to assume no effect boundaries of 80-125 percent for Cmax and AUC without further justification, recognizing that the small sample sizes in pregnancy studies coupled with high intersubject variability can preclude meeting the 80-125 percent no effect boundaries.

일부 의약품은 임신이 용량 조절이 필요할 만큼 PK를 바꾸지 않을 수 있다. 의뢰자는 임신부 환자에서 치료 결과와 가장 관련된 PK 측정값이 비교군과 비슷하거나 동등함을 보여 주는 시험 자료 분석을 제출하여 이를 주장할 수 있다.

For some drugs, pregnancy may not alter PK sufficiently to warrant dosage adjustment. A sponsor might make this claim by providing an analysis of the study data to show that the PK measurements most relevant to therapeutic outcome in pregnant patients are similar or equivalent to those in the comparator group.

FDA는 표시기재(labeling)에 임신 중 PK/PD 시험 자료와, 알려져 있다면 임신 중 용량 권고를 반영할 것을 권고한다. 표시기재에는 수행한 시험에서 얻은, 임신이 PK와 PD에 미치는 영향에 관한 자료를 반영한다. 시험을 수행하지 않았다면 FDA는 표시기재에 임신의 영향은 시험하지 않았다고 기재할 것을 권고한다. 임신 중 PK/PD가 변하면 그에 대한 적절한 설명과 용량 권고를 표시기재에 기재하여야 한다.

The Agency recommends that labeling reflect the data from PK/PD studies in pregnancy and, if known, dosing recommendations during pregnancy. The labeling would reflect the data pertaining to the effect of pregnancy on the PK and PD obtained from studies conducted. If no studies were conducted, the Agency recommends that the labeling indicate that the impact of pregnancy was not studied. If the PK/PD is altered during pregnancy, the appropriate description of such and recommendations for dosing should be stated in labeling.

의약품 고유 특성과 임신이 의약품 작용에 미치는 영향의 조합이 매우 다양하므로, 그러한 의약품의 표시기재 방법을 정확히 정할 수는 없다. 다음은 표시기재에 관한 일반적인 제안이다.

The various permutations of intrinsic drug characteristics and the effect of pregnancy on drug performance preclude precise specification of how such drugs would be labeled. The following comments offer general suggestions on labeling.

이 항에는 다음과 같은 임신 관련 정보를 포함할 것이 권장된다.

It is recommended that this section include information pertinent to pregnancy such as:

이 항에는 임신 중 확인된 PK 변화와, 필요하다면 임신부 환자의 용량 조절을 간략히 요약할 것이 권장된다. 이 정보는 이 가이던스에서 설명한 대로 수행한 시험에 근거하여야 한다. PRECAUTIONS/PREGNANCY(주의사항/임신) 항과 DOSAGE AND ADMINISTRATION(용법·용량) 항을 참조하도록 하여야 한다. 다음은 이들 항에 쓸 수 있는 문구의 예이다.

It is recommended that this section recapitulate, in brief, the PK changes found in pregnancy and, if needed, dosing adjustments for pregnant patients. This information should be based on the studies performed as described in this guidance. Reference should be made to the PRECAUTIONS/PREGNANCY and the DOSAGE AND ADMINISTRATION sections. The following text provides examples of possible wording for these sections.

가장 단순한 경우는 임신이 PK에 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않는 의약품이다.

The simplest situation involves drugs for which pregnancy has little or no effect on PK:

그 뒤에 PK/PD 자료의 간략한 요약(예: 평균, 범위)을 이어서 기재하여야 한다.

This should be followed by a brief summary of the PK/PD data (e.g., mean, range).

마찬가지로 임신이 PK에 영향을 미치는 의약품의 경우, 다음과 비슷한 문구를 의약품에 관해 알려진 내용(예: 활성 또는 독성 대사체)과 이 가이던스에 따라 수행한 시험 결과에 맞게 적절히 수정할 수 있다.

Similarly, for drugs whose PK is influenced by pregnancy, the statement similar to the following can be modified as appropriate and in accordance with what is known about the drug (e.g., active or toxic metabolite) and from the studies performed in accordance with this guidance:

임신 등급(Pregnancy Category)을 포함한 임신 중 사용에 관한 표준 표시기재에 더하여, 임신 중 PK/PD에 관한 간략한 설명을 DOSAGE AND ADMINISTRATION 항과 CLINICAL PHARMACOLOGY 항을 상호 참조하도록 하여 PRECAUTIONS/PREGNANCY 항에 포함한다. 임신 중 PK 시험을 수행하지 않았다면 FDA는 표시기재에 그 사실을 기재할 것을 권고한다.

In addition to standard labeling for use in pregnancy, including Pregnancy Category, a brief statement regarding PK/PD in pregnancy would be included in the PRECAUTIONS/PREGNANCY section with cross reference to DOSAGE AND ADMINISTRATION and CLINICAL PHARMACOLOGY sections. If PK studies in pregnancy were not conducted, the Agency recommends that the labeling indicate that.

적절한 경우 다음 정보를 포함할 수 있다.

As appropriate, the following information could be included: